CN110577479A - 一种消旋羟蛋氨酸钙的新晶型a及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A及其制备方法和应用。所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A的制备方法是将消旋羟蛋氨酸钙粗品溶解于50％乙醇，加活性炭脱色，然后热过滤，降温、养晶再过滤得消旋羟蛋氨酸钙湿粉，最后将消旋羟蛋氨酸钙湿粉进行干燥得到消旋羟蛋氨酸钙。所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A具有比市售消旋羟蛋氨酸钙更好的稳定性；制备方法收率高，成本低；该工艺制备的产品晶型很容易实现固液分离，残留溶剂也很容易达标。

Description

一种消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A 及其制备方法和应用。
背景技术
消旋羟蛋氨酸钙是复方α-酮酸片的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。蛋氨酸作为人体必需的氨基酸之一，其能充当胆碱和肌酸的前体，并还用作合成半胱氨酸和牛磺酸的原材料，并且与大脑中各种神经递质的合成有关。
关于消旋羟蛋氨酸钙的晶型，在专利CN201310115420中提到用喷雾干燥的方法，将消旋羟基蛋氨酸钙溶于乙醇和水的混合溶剂中,乙醇和水的体积比为2：98～10：90，进行喷雾干燥，可得到一种流动性好，易粉碎的产品，但是需要在生产现场安装喷雾干燥器，操作成本较高。
在专利CN200810196358中，其先将D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇 CH3OH进行酯化反应，得到D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯，然后D，L-2- 羟基-4-甲硫基丁酸甲酯与氢氧化钙在溶剂中水解生成D，L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，其后处理操作步骤较为繁琐，收率较低，不利于工业化生产。
综上，为得到稳定性更好的消旋羟蛋氨酸钙晶型，本发明提供了一种消旋羟蛋氨酸钙新晶型及其制备新晶型的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一是提出了一种消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A 及其应用，所得到的新晶型A具有很好的稳定性，经过对比，比市场上销售的消旋羟蛋氨酸钙的稳定性要好。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A在X射线衍射角2θ＝5.6±0.2°、 11.0±0.2°、11.5±0.2°、14.3±0.2°、19.7±0.2°、22.1±0.2°、24.7±0.2°、29.0±0.2°、 31.0±0.2°、33.3±0.2°处有特征吸收峰，其X-衍射图谱如图1所示。
由于所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A稳定好，因此可以制备含消旋羟蛋氨酸钙药物，所述药物也具有较好的稳定性。
本发明的目的之二在于提供一种所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A的制备方法，该方法收率高，成本低，所使用的设备较少，便于工业大规模生产。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述制备方法为将消旋羟蛋氨酸钙粗品溶解于50％乙醇，加活性炭脱色，然后热过滤，降温、养晶再过滤得消旋羟蛋氨酸钙湿粉，最后将消旋羟蛋氨酸钙湿粉进行干燥得到消旋羟蛋氨酸钙；所述消旋羟蛋氨酸钙粗品与50％乙醇的质量比为1：10～20。
产品不溶于水和乙醇，水作为溶剂能将粗品中的无机盐有效的除去，乙醇能将粗品中有机杂质去除，对产品质量和收率均有提高作用。
进一步，所述溶解的温度为70～80℃，活性性炭脱色的时间为30-60 min。
进一步，所述降温的温度为0～10℃，养晶时间为2～3h。
进一步，所述干燥的方法为将消旋羟蛋氨酸钙湿粉置于低温真空干燥箱，在50～70℃下，减压干燥至水分≤5％，合格后得到消旋羟蛋氨酸钙。
优选的，所述消旋羟蛋氨酸钙粗品与50％乙醇的质量比为1：20。
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物具有良好的稳定性。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述药物组合物含有所述的消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A和药学上可接受的载体和/辅料。
进一步，所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A和药学上可接受的载体和/或助剂的重量百分比在1：50。
本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药、局部给药或注射给药。适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂等。
本发明的目的之四在于提供一种所述制备方法的应用，具体为在制备所述的药物组合物中的应用。
本发明的有益效果在于：
1)所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A具有比市售消旋羟蛋氨酸钙更好的稳定性；
2)本发明的制备方法收率高，成本低；该工艺制备的产品晶型很容易实现固液分离，残留溶剂也很容易达标(乙醇残留≤0.5％)，产品具有流动性，便于制剂厂商进行“一致性评价”，具有良好的市场竞争优势；
3)制备中使用的溶剂为乙醇水溶液，便于回收套用；
4)制备所使用的设备简单，数量较少，在便于规模化生产的同时也降低了生产的成本。
附图说明
图1为消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A的X-衍射图谱
图2为市售消旋羟蛋氨酸钙的X-衍射图谱
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
消旋羟蛋氨酸钙的制备
向2L三口瓶中加入500g纯化水，500g无水乙醇，搅拌均匀，将消旋羟蛋氨酸钙粗品50g投入三口瓶，升温至70～80℃回流1h±30min，溶清后，加入0.4g活性炭，脱色30min，热过滤，将滤液降温至0～10℃，养晶3h，过滤，用25g无水乙醇洗涤滤饼，得到消旋羟蛋氨酸钙湿品，湿品在50～60℃下干燥6～8h，得到32.5g消旋羟蛋氨酸钙，收率65％，将得到的消旋羟蛋氨酸钙进行X-衍射测定，特征峰位置为2θ＝5.6±0.2°、11.0±0.2°、11.5 ±0.2°、14.3±0.2°、19.7±0.2°、22.1±0.2°、24.7±0.2°、29.0±0.2°、 31.0±0.2°、33.3±0.2°。
对比实施例1
消旋羟蛋氨酸钙的制备
向2L三口瓶中加入125g纯化水，125g无水乙醇，搅拌均匀，将消旋羟蛋氨酸钙粗品50g投入三口瓶，升温至70～80℃回流1h±30min，溶清后，加入0.4g活性炭，脱色30min，热过滤，将滤液降温至0～10℃，养晶3h，过滤，用25g无水乙醇洗涤滤饼，得到消旋羟蛋氨酸钙湿品，湿品在50～60℃下干燥6～8h，得到21.6g消旋羟蛋氨酸钙，收率43.2％。
本实施例与实施例1相比，消旋羟蛋氨酸钙粗品与50％乙醇的质量比不同。
实施例2
1.加速试验考察数据
消旋羟蛋氨酸钙含量采用电位滴定法(中国药典2015年版四部通则 0702)，有关物质采用高效液相法(中国药典2015年版四部通则0512)。
有关物质按照主成分自身对照法计算，十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的不锈钢柱(Welch Materials LP-C18,4.6mm*250mm,5um)，以0.05mol/L 磷酸氢二钠(用磷酸调节PH值至2.5)-乙腈(88：12)为流动相，检测波长205nm，柱温40℃，流速1.0ml/min。
含量用高氯酸滴定的点位滴定法。梅特勒-托利多电位滴定仪。
试验样品的准备：试验样品分为A、B两组，A组为按照实施例1制备的消旋羟蛋氨酸钙新晶型A，B组为市售的消旋羟蛋氨酸钙，含量均≥99％，取A、B两组样品三批，按市售包装分别在40±2℃，相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于1，2，3，6个月取样检测，测得结果如下表：
表1消旋羟蛋氨酸钙含量变化
表2消旋羟蛋氨酸钙有关物质变化
结果表明，在6个月试验结束后，采用本发明实施例制得的消旋羟基蛋氨酸钙结晶A组的稳定性显著高于采用市售消旋羟基蛋氨酸钙B组和对比实施例1(P＜0.05)。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A，其特征在于，在X射线衍射角2θ＝5.6±0.2°、11.0±0.2°、11.5±0.2°、14.3±0.2°、19.7±0.2°、22.1±0.2°、24.7±0.2°、29.0±0.2°、31.0±0.2°、33.3±0.2°处有特征吸收峰。
2.权利要求1所述新晶型A的制备方法，其特征在于，将消旋羟蛋氨酸钙粗品溶解于50％乙醇，加活性炭脱色，然后热过滤，降温、养晶再过滤得消旋羟蛋氨酸钙湿粉，最后将消旋羟蛋氨酸钙湿粉进行干燥得到消旋羟蛋氨酸钙；所述消旋羟蛋氨酸钙粗品与50％乙醇的质量比为1：10～20。
3.根据权利要求2所述新晶型A的制备方法，其特征在于，所述溶解的温度为70～80℃，活性性炭脱色的时间为30-60min。
4.根据权利要求2所述新晶型A的制备方法，其特征在于，所述降温的温度为0～10℃，养晶时间为2～3h。
5.根据权利要求2所述新晶型A的制备方法，其特征在于，所述干燥的方法为将消旋羟蛋氨酸钙湿粉置于低温真空干燥箱，在50～70℃下，减压干燥至水分≤5％，合格后得到消旋羟蛋氨酸钙。
6.根据权利要求2所述新晶型A的制备方法，其特征在于，所述消旋羟蛋氨酸钙粗品与50％乙醇的质量比为1：20。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A和药学上可接受的载体和/辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A和药学上可接受的载体和/或助剂的重量百分比在1：50。
9.权利要求1所述的消旋羟蛋氨酸钙的新晶型A在制备含消旋羟蛋氨酸钙药物中的应用。
10.权利要求2-6任一项所述的制备方法在制备权利要求7所述的药物组合物中的应用。
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