CN112552315A - 一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法，该方法包括下述步骤，将低分子醇类溶剂加入巴洛沙韦玛波酯及其衍生物中，升温至溶解后，析晶，过滤，干燥，即得。该方法所得的纯化产品具有纯度高、粒径分布合适且无静电吸附现象，利于提高药物及其制剂的质量与质量均一性，并利于制剂加工。

Description

一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法。

背景技术

WHO统计显示，全球每年感染流感的病例数约为300万至500 万，并由此导致约有25万至50万流感感染患者死亡。巴洛沙韦玛波酯(Baloxavir Marboxil)为用于治疗流感的Cap-核酸内切酶抑制剂。该药物于2018年2月23日在日本上市。CN107709321A BaloxavirMarboxil及其活性结构巴洛沙韦。

WO2018030463A1公开了巴洛沙韦玛波酯的纯化方法，该方法通过滴加2次不同浓度的二甲亚砜(DMSO)与水的混合液进行溶析结晶。该方法存在操作繁琐，不适合工业化大生产，且获得的产品粒径偏小，粘附性强，静电强易凝结成小球，流动性差等缺陷，不利于制剂加工和保障药品的质量均一性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法，包括如下步骤：

(1)将低分子醇类溶剂加入到巴洛沙韦玛波酯及其衍生物中，升温，搅拌，溶解；

(2)降温，析晶；

(3)过滤，洗涤，干燥，即得。

本发明所述巴洛沙韦玛波酯衍生物选自CN107709321A、 CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A公开的任一衍生物。本发明的优选技术方案中，所述低分子醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合，优选为选自甲醇、乙醇中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述低分子醇类溶剂基本上不含水，优选含水量不超过1％。

本发明的优选技术方案中，所述低分子醇类溶剂：巴洛沙韦玛波酯及其衍生物体积重量比不低于20倍，优选二者的体积重量比为 25-35倍。

本发明的优选技术方案中，所述升温步骤为升温回流。

本发明的优选技术方案中，所述降温选自自然降温或冷却降温的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述析晶为保温析晶，析晶温度为 0℃-40℃，优选析晶温度为0℃-5℃或室温。

本发明的优选技术方案中，所述析晶为梯度保温析晶，优选第一梯度保温温度为20℃-30℃，第二梯度保温温度为0℃-5℃。

本发明的优选技术方案中，所述析晶选自静置析晶或者搅拌析晶的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述淋洗溶剂选自纯化水、离子水的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述干燥步骤采用真空干燥或减压干燥的任一种。

本发明的优选技术方案中，所述干燥步骤的干燥温度为 30℃-50℃，优选干燥温度为40℃。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语做如下界定：

1、本发明所述的“升温回流”是指升温至溶剂沸点以上产生回流状态。

2、本发明所述“室温”是指自然室温条件，一般是指20℃-30℃。

除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。

与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

1.本发明采用低分子醇类溶剂纯化巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的方法，该方法所得精制产品具有纯度高(纯度不低于99.5％)、粒径合适、无静电吸附现象等优点，利于提高药物及其制剂的质量并保障其质量均一性，利于制剂加工及工业化生产。

2.本发明的巴洛沙韦玛波酯及其衍生物纯化方法，显著降低了精制产品中的溶剂残留，利于提高产品质量，为保障药品的有效性、安全性并实现质量可控提供了技术保障。

3.本发明的纯化方法具有操作简便，生产周期短、绿色环保、适合工业化大生产，成本效益显著等优点。

附图说明

图1对比例1巴洛沙韦玛波酯纯化品的HPLC图谱

图2实施例1巴洛沙韦玛波酯纯化品的HPLC图谱

图3实施例2巴洛沙韦玛波酯纯化品的HPLC图谱

图4实施例3巴洛沙韦玛波酯纯化品的HPLC图谱

图5对比例2纯化品的粒径分布图

图6实施例4纯化品的粒径分布图

具体实施方式

下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。

本发明对比例和实施例所采用的巴洛沙韦玛波酯粗品均采用 CN107709321A实施例4公开的方法制备得到。采用本发明的HPLC 法检测该粗品的纯度为94.47％。

本发明采用HPLC法检测本发明对比例及实施例所用的巴洛沙韦玛波酯粗品及纯化方法制得的纯化产品的纯度。

除非另有说明，本发明所述HPLC法的检测条件如下：

色谱柱：C18(Kromasil 100-5-C18 4.6×250mm)；

流动相A：含0.1％甲酸的水溶液；

流动相B：含0.1％甲酸的乙腈溶液；

参考CN107709321A第【0556】-【0559】段公开方法进行梯度洗脱。

对比例1

对比例1采用WO2018030463A1实施例10公开的巴洛沙韦玛波酯纯化方法制备巴洛沙韦玛波酯纯品。该方法包括下述步骤：

向50mL三口瓶中加入巴洛沙韦玛波酯粗品1g，加入7mL DMSO，搅拌，升温至60℃，滴加0.5mLDMSO和1.2mL纯化水混合液；滴毕，再滴加4.5mLDMSO和7.1mL纯化水混合液；滴毕，降温至室温后，继续搅拌析晶2小时；抽滤，滤饼用2mLDMSO和 1.2mL纯化水混合液淋洗，滤饼于60℃真空干燥6小时，得类白色固体巴洛沙韦玛波酯产品。采用本发明的HPLC法检测其纯度为99.33％ (见图1)。

实施例1-3本发明的巴洛沙韦玛波酯纯化方法

实施例1-3的纯化参数见表1。

实施例1-3的纯化方法包括下述步骤：向2L三空瓶中加入约65g 巴洛沙韦玛波酯粗品，加入纯化溶剂，搅拌，升温，回流至溶解；自然降温至所需温度，保温，静置析晶约2小时；抽滤，100mL*2次纯化水淋洗滤饼；于40℃真空干燥15小时，制得纯化产品1-3。结果见表1。

表1

实施例4本发明巴洛沙韦玛波酯的纯化方法

向2L三口瓶中加入巴洛沙韦玛波酯粗品65g，加入1755mL甲醇，搅拌，升温至65℃，至完全溶解，降温至0～5℃后，保温析晶2 小时；过滤，滤饼用纯化水100mL*2次淋洗，滤饼于40℃真空干燥 15小时，得类白色固体巴洛沙韦玛波酯。HPLC纯度为99.9％。

对比例2

向2L三口瓶中加入巴洛沙韦玛波酯粗品150g，加入900mL DMSO，搅拌，升温至60℃，滴加600mL纯化水；滴毕，降温至室温后，继续搅拌析晶2小时；抽滤，滤饼用甲醇100mL*2次淋洗，滤饼于40℃真空干燥15小时，得类白色固体巴洛沙韦玛波酯。

实施例5

采用下述方法检测实施例4和对比例2制得的巴洛沙韦玛波酯纯化品的粒径分布。

测定仪器：Mastersizer 3000，主要参数：湿法测定，搅拌速度 1000rpm，超声时间4min，遮光度5％-20％，颗粒折射率1.52％。结果见表2及图5-图6。

表2

Claims (11)

1.一种巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的纯化方法，包括下述步骤：

(1)将低分子醇类溶剂加入到巴洛沙韦玛波酯及其衍生物中，升温，搅拌，溶解；

(2)降温，析晶；

(3)过滤，洗涤，干燥，即得。

2.如权利要求1所述的纯化方法，所述的巴洛沙韦玛波酯衍生物选自CN107709321A、CN102803260A、CN10322865A、CN107709321A公开的任一衍生物。

3.如权利要求1或2任一所述的纯化方法，所述低分子醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合，优选为选自甲醇、乙醇中的任一种或其组合。

4.如权利要求1-3任一项所述的纯化方法，所述低分子醇类溶剂基本上不含水，优选低分子醇类溶剂的含水量不超过1％。

5.如权利要求1-4任一项所述的纯化方法，所述低分子醇类溶剂：巴洛沙韦玛波酯及其衍生物的体积重量比不低于20倍，优选二者的体积重量比为25-35倍。

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，所述升温步骤为升温回流。

7.如权利要求1-6任一项所述的方法，所述析晶步骤为保温析晶，优选析晶温度为0℃-40℃；更优选为0℃-5℃或室温。

8.如权利要求1-6任一项所述的方法，所述析晶步骤为梯度保温析晶，第一梯度保温温度为20℃-30℃，第二梯度保温温度为0℃-5℃。

9.如权利要求7或8所述的方法，所述析晶步骤选自静置析晶或搅拌析晶的任一种。

10.如权利要求1-9任一项所述的方法，所述干燥步骤采用真空干燥或减压干燥的任一种，优选干燥温度为30℃-50℃，更优选干燥温度为40℃。

11.如权利要求1-10任一项所述的方法，所述洗涤溶剂选自纯化水、离子水的任一种或其组合。

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