CN111875619A - 巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法 - Google Patents

巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法，使用Cu‑Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。所述新晶型的溶出速度较快，利于在人体胃肠道内的吸收，提高药物的生物利用度。

Description

巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶型领域，尤其涉及一种巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法。
背景技术
流感具有传染性强、传播速度快的特点。每年有大约300-500万严重流感患者。流感对公众健康及安全构成重大威胁，因此安全有效的治疗方案至关重要。由于流感病毒可对药物产生耐药性，因此提供更多以不同机制抑制病毒的治疗方案对人类公共卫生至关重要。
巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)，其化学名为(((R)-12-((S)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂卓-11-基)-6,8-二氧-3,4,6,8,12,12a-六氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)氧代)甲基碳酸甲酯，化学式为C27H23F2N3O7S，相对分子质量571.55，化学结构如下所示：
Figure BDA0002609978590000011
2018年2月，由日本盐野义制药(Shionogi)研发并与瑞士罗氏共同研究的新型抗流感药物巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil，商品名：Xofluza)在日本得到了加速批准并获批上市。巴洛沙韦酯是一款创新的cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是少数可以抑制流感病毒增殖的新药之一。
2018年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)接受巴洛沙韦酯的新药上市申请，并授予其优先审评资格。
Xofluza是近20年以来，FDA批准的第一个具有新型作用机制的抗流感新药。
巴洛沙韦酯是一种小分子前体药物，其作用机制与目前已有的抗病毒疗法不同，它可以选择性抑制cap依赖型核酸内切酶，可阻止聚合酶功能和流感病毒mRNA复制。
已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶。与这些药物相比，巴洛沙韦酯靶向病毒复制周期的更早阶段。
日本专利JP 6249434B1及其同族专利公开了巴洛沙韦酯的三种晶型及制备方法，并命名为I型，II型，III型。其中，I型结晶为专利JP 6590436B1及其同族专利中制备固体制剂所采用的晶型。
药物分子在同一晶格中形成有规律的排布而形成多晶型现象。多晶型修饰属于分子级别的修饰，其影响药物的物理性质。通过多晶型修饰，可改善药物的成药性能，包括但不限于：溶出速度、溶解度、稳定性、结晶度、流动性、可压性等，从而获得的晶型在制剂方面有优势。
Xofluza作为一种口服制剂，其生物利用度受到溶解度和溶出速度的影响。固体口服药物的吸收必须考虑的因素之一是药物在胃肠道中的溶解，药物通过溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此，药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。
综上，通过对巴洛沙韦酯分子在晶型方面的修饰，可持续改善其成药性质，从而获得制剂性能方面的提升。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，对巴洛沙韦酯进行晶型修饰，从而提升它的溶出速度，同时保持一定的物理稳定性，提供一种巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种巴洛沙韦酯的新晶型，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：
Figure BDA0002609978590000031
Figure BDA0002609978590000041
优选地，所述新晶型还可包含质量比小于20％的巴洛沙韦酯的其他固态形式。
一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，包括以下步骤：
取日本专利JP 6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入甲基叔丁基醚；
将所得悬浊液进行搅拌，过滤后所得固体即为所述巴洛沙韦酯的新晶型。
一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP 6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入良溶剂溶清；
再加入抗溶剂，然后保温搅拌析晶得所述新晶型。
优选地，所述良溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、丙酮、环己酮中的一种。
优选地，所述抗溶剂包括：甲基叔丁基醚、二甲苯、环己烷中的一种。
一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP 6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入环己酮溶清，敞口搅拌挥干，得所述新晶型。
一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP 6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入乙酸乙酯，加热搅拌溶清后低温静置，析出的固体即为所述新晶型。
一种所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，取日本专利JP 6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入溶剂溶清，加入1-10％质量的吐温80，挥发溶剂得所述新晶型，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯。
实施本发明的巴洛沙韦酯的新晶型及其制备方法，具有以下有益效果：新晶型的溶出速度较快，利于在人体胃肠道内的吸收，提高药物的生物利用度。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为本发明新晶型的X射线粉末衍射图。
图2为本发明新晶型的拉曼光谱图。
图3为巴洛沙韦酯无定型的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图详细说明本发明的具体实施方式。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与晶格空间排列的多种晶体结构。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X射线粉末衍射峰，其X射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在仪器参数、设备型号和制样过程之间，X射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是±0.2个单位或±0.1个单位或±0.05个单位，因此，所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的X射线粉末衍射峰，其X射线粉末衍射图谱的衍射峰相对强度受到粉末粒径、形态等的影响，如本领域人员所知，该现象称为“择优取向”。因此，所述衍射峰的相对强度数值不能视为绝对的。
如图1所示，本发明一个优选实施例中的巴洛沙韦酯的新晶型，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰。
进一步地，新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。
新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：
Figure BDA0002609978590000061
Figure BDA0002609978590000071
本发明提供的巴洛沙韦酯的新晶型，可包含质量比小于20％的巴洛沙韦酯的其他固态形式。
本发明还提供巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，下面结合实施例对本发明进行更进一步详细说明，但不应理解为是对本发明的限定。另外，除非另有说明，在本说明书中，温度是指摄氏温度(℃)，室温是指25±3℃：
在以下实施例中，取日本专利JP 6590436B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品。
实施例1
在所述起始样品中加入甲基叔丁基醚；
在室温下将所得悬浊液进行搅拌12个小时，过滤后所得固体即为所述巴洛沙韦酯的新晶型。
优选地，过滤后所得固体在室温下或-0.1MPa、25-35℃的负压烘箱中将残余溶剂全部挥发后，得所述新晶型。
实施例2
在所述起始样品中加入良溶剂溶清，超声确保溶清；
再加入抗溶剂，然后室温下保温搅拌12个小时析晶得所述新晶型。
在实施例2中，所述良溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、丙酮、环己酮中的一种，抗溶剂包括：甲基叔丁基醚、二甲苯、环己烷中的一种。
实施例3
室温下在所述起始样品中加入环己酮溶清，敞口搅拌加速挥干，得所述新晶型。
实施例4
在所述起始样品中加入乙酸乙酯，于60℃加热搅拌溶清后立即置于-20℃环境下低温静置，析出的固体即为所述新晶型。
实施例5
在所述起始样品中加入溶剂溶清，加入1-10％质量的吐温80，室温下敞口挥发溶剂得所述新晶型，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯。
X射线粉末衍射：使用帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure BDA0002609978590000081
发散狭缝1°，X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.013°，步长时间：78.795s。将粉末样品压平置于微量样品盘后检测。
结合图2所示，拉曼光谱：使用雷尼绍inVia拉曼显微光谱仪，配置近红外二极管激光源和Rencam电荷耦合器件(CCD)硅检测器。将样品置于显微镜载玻片上，于20倍物镜下聚焦观察并做拉曼单点检测，检测条件如下：检测波长785nm，检测范围200cm-1——1800cm-1，激光强度100％，曝光时间为1s，累计次数：1次；数据采集分析软件wire 4.3。
对比例
使用溶出仪对实施例1制得的新晶型进行溶出测试。取20mg实施例1制得的新晶型，另取I型结晶20mg作为对照组,两组测试样品均过200目筛。
溶出介质为500mL的纯水，或pH＝1的0.1M HCl溶液，或pH＝6.8的磷酸缓冲溶液，温度保持在37℃±0.5℃，调节转浆转速为100转/分。从加入所测物质至溶出杯后开始计时，分别于2、5、10、15、20、30min取样5mL(同时补加等量等温的溶出介质)，滤过(0.45μm微孔滤膜)，作为供试品溶液。
用紫外分光光度计在260nm波长测量吸光度，按外标法以紫外吸收计算各样品在不同时间的溶解度，每组平行测试3次结果取平均值。
对比例1：
溶出介质为纯水时，对比新晶型和I型结晶的瞬时溶解度，结果见表1。可以看出，新晶型在纯水中2min时的即时溶解度是I型结晶的6.13倍，在5min时为10.10倍，在10min时为8.26倍，并且新晶型在30min内任一取样时间点的溶解度均高于I型结晶。
对比例2：
溶出介质为pH＝1的0.1M HCl溶液时，对比新晶型和I型结晶的瞬时溶解度，结果见表2。可以看出，新晶型在pH＝1HCl介质中2min时的即时溶解度是I型结晶的9.01倍，在5min时为12.06倍，在10min时为12.10倍，并且新晶型在30min内任一取样时间点的溶解度均高于I型结晶。
对比例3
溶出介质为pH＝6.8的磷酸缓冲溶液时，对比新晶型和I型结晶的瞬时溶解度，结果见表3。可以看出，新晶型在pH＝6.8磷酸缓冲液介质中2min时的即时溶解度是I型结晶的12.62倍，在5min时为9.44倍，在10min时为6.83倍，并且新晶型在30min内任一取样时间点的溶解度均高于I型结晶。
上述对比例说明在纯水、pH＝1的0.1M HCl溶液、pH＝6.8的磷酸缓冲溶液三种溶出介质中，新晶型的溶出速度均优于I型结晶。
体外溶出与口服生物利用度具有一定的相关性。pH＝1的0.1M HCl溶液为模拟人体胃环境的溶出介质，对于新晶型在该介质中溶出速度的提升，可使得其作为口服胃溶制剂的生物利用度更具优势；pH＝6.8的磷酸缓冲溶液为模拟人体肠环境的溶出介质，对于新晶型在该介质中溶出速度的提升，可使得其作为口服肠溶制剂的生物利用度更具优势。
Figure BDA0002609978590000101
表1
Figure BDA0002609978590000102
表2
Figure BDA0002609978590000111
表3
取本发明实施例1中制备的新晶型20mg分装到玻璃小瓶中。将其在无盖的情况下置于40℃/75％相对湿度的恒温恒湿箱内保存；另取样在室温条件下密封存放，以测试物理稳定性。
在7天，14天，30天，45天，60天的时间点进行XRPD采样，并使用上述XRPD方法进行鉴别检查。在整个研究过程中，本发明提供的新晶型未出现晶型转变，证明本发明新晶型物理稳定性优。
可以理解地，上述各技术特征可以任意组合使用而不受限制。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
本发明巴洛沙韦酯新晶型溶出速度的提升使其在用作口服制剂时获得一定的优势。可以将所述新晶型与药物介质来制备口服剂型，例如水、乙二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成混悬口服液体制剂；载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成如粉剂、胶囊剂和片剂的口服固体制剂。
由于便于给药，片剂和胶囊剂是优选的口服制剂，其使用固体药物载体。可选地，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。
例如在使用本发明巴洛沙韦酯新晶型制备片剂时，可通过压制或模制来制备，可选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起。可以通过在合适的机器中将可自由流动的活性成分例如粉末或颗粒压缩，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物成模来制备。
在制备过程中，本发明巴洛沙韦酯新晶型还可包含质量比小于20％的巴洛沙韦酯的其他固态形式，其他固态形式包含了其他的晶型，或无定型，无定型具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱。

Claims (10)

1.一种巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°,8.7±0.2°，15.2±0.2°，19.7±0.2°处具有特征峰；或，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，在衍射角2θ为5.1±0.2°，8.7±0.2°，12.4±0.2°，13.5±0.2°，15.2±0.2°，16.7±0.2°，18.4±0.2°，19.7±0.2°，22.2±0.2°，26.5±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，所述新晶型的粉末X射线衍射图谱中，衍射角2θ对应峰及强度如下表所示：
Figure FDA0002609978580000011
Figure FDA0002609978580000021
3.根据权利要求1或2所述的巴洛沙韦酯的新晶型，其特征在于，还包含质量比小于20％的巴洛沙韦酯的其他固态形式。
4.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取日本专利JP 6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入甲基叔丁基醚；
将所得悬浊液进行搅拌，过滤后所得固体即为所述巴洛沙韦酯的新晶型。
5.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，取日本专利JP6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入良溶剂溶清；
再加入抗溶剂，然后保温搅拌析晶得所述新晶型。
6.根据权利要求5所述的巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，所述良溶剂包括：乙腈、四氢呋喃、丙酮、环己酮中的一种。
7.根据权利要求5所述的巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，所述抗溶剂包括：甲基叔丁基醚、二甲苯、环己烷中的一种。
8.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，取日本专利JP6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入环己酮溶清，敞口搅拌挥干，得所述新晶型。
9.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，取日本专利JP6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入乙酸乙酯，加热搅拌溶清后低温静置，析出的固体即为所述新晶型。
10.一种权利要求1或2所述巴洛沙韦酯的新晶型制备方法，其特征在于，取日本专利JP6590436 B1及其同族专利中公开的巴洛沙韦酯I型结晶作为起始样品，在所述起始样品中加入溶剂溶清，加入1-10％质量的吐温80，挥发溶剂得所述新晶型，所述溶剂包括：丙酮、乙酸乙酯。
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