CN106397298A

CN106397298A - 含吲哚布芬的药物组合物和用途

Info

Publication number: CN106397298A
Application number: CN201610663448.0A
Authority: CN
Inventors: 傅立峰; 余睿; 周玉宝; 徐仲军; 周屹峰
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-08-11
Filing date: 2016-08-11
Publication date: 2017-02-15
Anticipated expiration: 2036-08-11
Also published as: CN106397298B

Abstract

本发明公开了吲哚布芬的新组合物以及在制备防治血栓形成的药物中的用途。本发明采用新晶型，与现有晶型相比，在水中溶解性增强、稳定性好、吸湿性低、流动性好、结晶度高、晶型形貌好、便于长期贮存和运输。本发明的药物组合物稳定、安全，品质有较大提升。

Description

含吲哚布芬的药物组合物和用途

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种抗血小板药吲哚布芬晶型，还涉及所述晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备治疗抗血小板疾病的药物中的应用。

背景技术

吲哚布芬是新一代强效抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁作用相当；在血液透析时，它能显著减少透析膜上的血小板沉积物，本品还可预防一过性缺血发作或轻度中风后的继发血栓形成。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。

专利文献PL172906B1公开了吲哚布芬化合物的两种结晶形式，其中一种结晶形式为异丙醇冷却结晶得到晶型I，熔点：183.3～184.9℃，该晶型的红外光谱图在2965、1725、1646、1606、1515、1470、1397、1178和741cm^-1处具有特征峰。经试验发现其具有结晶度低、颗粒小、流动性差、粘附性强的缺陷。另一种结晶形式为甲醇冷却结晶得到Form 4，熔点：180～182℃，该晶型的红外光谱图在1723、1707、1690和1646cm-1处具有特征峰。由甲醇冷却结晶得到的晶型，经试验发现其为甲醇溶剂化合物，具有溶剂毒性的缺陷。

中国发明专利CN104744339A，公开了一种吲哚布芬的生产方法，发明人按照该发明实施例中公开的重结晶方法，用95％的乙醇重结晶，获得吲哚布芬晶型I。

中国发明专利CN101270072A，公开了右旋吲哚布芬及其用于制备药物的用途，发明人分别按照该发明实施例1和实施例2中公开的制备方法，用乙醇重结晶两次，获得吲哚布芬晶型I。

中国发明专利CN101914055A，公开了一种亚酰胺还原制备方法，发明人按照该发明实施例中公开的制备方法，用90％的乙醇重结晶，获得吲哚布芬晶型I。

吲哚布芬晶型I，不溶于水，微溶于乙醇。以晶型I为原料制备固体制剂时，为了符合制剂的溶出度等要求，必须在处方中添加较多的增溶辅料；对原料进行微粉处理使原料的粒径达到60－70um或更小。因此现有技术中，除了添加较多增溶辅料外，一般通过气流粉碎，将晶型I进行微粉化后再进行湿法制粒。在大生产中采用气流粉碎会产生许多技术缺陷，比如气流粉碎设备较普通设备如机械粉碎设备要求高、耗电量大，同时噪音和粉尘较大；更严重的是气流粉碎时物料温度会升高而导致原料有关物质增多和含量上升；而在气流粉碎结束后清洗气流粉碎设备时需用到大量乙醇。这些都将造成所制备得到的制剂质量不稳定、成本高、生产时间长等技术缺陷。

因此，为了满足吲哚布芬固体制剂对于药物溶解性的要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域急需开发新的吲哚布芬晶型。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种稳定性、溶解性、吸湿性、流动性、纯度、结晶度和晶型形貌均具有优势，且适于工业化大生产和长期储存的吲哚布芬的晶型。

本发明公开了一种吲哚布芬晶型A，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。

优选的，所述晶型A使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：6.2、12.5、14.5、14.9、18.9、20.0、23.6、24.5、26.1和26.5。

更优选的，所述晶型A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：见表1：

进一步的，所述晶型A的红外光谱图在2942、1682、1610、1467、1446、1381、1305、1269、1218、1156、959、810和730cm-¹处具有特征峰。

进一步的，所述晶型A的动态吸附曲线图见图5，显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.06％。

本发明提供的晶型A的TGA图谱见图2，显示在120℃之前约有0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为264℃。

本发明提供的晶型A的偏正光显微镜(PLM)图谱见图6，显示其形貌较好，为均匀的颗粒状固体。

本发明提供的晶型A的室温干燥放置6个月晶型不变，见图8。

本发明还公开了所述晶型A的制备方法，为如下a)～c)制备方法中任一种：

a)将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为8～18:1mg/ml，超声溶清，置于室温～60℃挥发得到晶型A。

b)或将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为6～50:1mg/ml，置于室温～40℃水气氛中扩散得到晶型A。

c)或将吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与极性溶剂的重量体积比为70～80:1mg/ml；搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间为30～60min；所述吲哚布芬粗品与抗溶剂的重量体积比为5～6:1mg/ml，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型A。

所述的吲哚布芬粗品是按照现有技术中常规方法制备的吲哚布芬晶型I。

优选的，所述a)方法中溶剂选乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丁酮、水中一种或者两种以上以任意比例的混合物，优选乙醇和水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、乙酸乙酯和丁酮以任意比例混合的溶剂，更优选乙醇和水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、乙酸乙酯和丁酮体积比分别为2～8:1，最优选乙醇和水、乙腈和水、乙酸乙酯和丁酮体积比分别为5:1。

所述b)方法中溶剂选自异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈中的任一种，优选异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯。

所述c)方法中极性溶剂为异丙醇、乙酸乙酯中任一种，优选异丙醇；所述抗溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷任一种，优选甲基叔丁基醚、正己烷。

采用上述晶型A的制备方法，结晶度高、晶貌规则，制备不同批次重现性好、晶型30min的HPLC归一化纯度高,不同批次均达99％以上。

本发明还公开了一种吲哚布芬晶型B，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:8.5、8.8、11.8、12.5、15.0和18.2。

优选的，所述晶型B使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：8.5、8.8、10.3、11.8、12.5、15.0、18.2、19.8、20.6、23.7、23.9和24.7。

更优选的，所述晶型B具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度:见表2：

进一步的，所述晶型B的红外光谱图在2930、1727、1649、1612、1514、1439、1397、1307、1263、1176、929、833和739cm-¹处具有特征峰。

进一步的，所述晶型B的动态吸附曲线图显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.14％，见图13。

本发明提供的晶型B的TGA图谱见图10，显示在120℃之前约有0.3％的缓慢失重，为无水物，分解温度为266℃。

本发明提供的晶型B的偏正光显微镜(PLM)图谱见图14，显示其形貌较好，为均匀的棒状固体。

本发明提供的晶型B的室温干燥放置6个月晶型不变，见图16。

本发明还公开了所述晶型B的制备方法，为如下d)～e)制备方法中任一种：

d)将吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与极性溶剂的重量体积比为30～100:1mg/ml；搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间为30～60min；所述吲哚布芬粗品与抗溶剂的重量体积比为5～8:1mg/ml，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型B。

e)将吲哚布芬粗品,用DSC以10℃/min升温至189℃，再以10℃/min降温至20℃，取出固体得到晶型B。

优选的，所述d)方法中极性溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、1,4-二氧六环中任一种，更优选四氢呋喃；所述抗溶剂为正己烷、正庚烷中一种，优选正庚烷。

采用上述晶型B的制备方法，结晶度高、晶貌规则，制备不同批次重现性好、晶型30分钟的HPLC归一化纯度高，不同批次均达100％。

本发明还公开了一种药物组合物，包含吲哚布芬晶型A或者吲哚布芬晶型B。

所述吲哚布芬晶型A或者吲哚布芬晶型B的量可以是占药用组合物总重量的40％-70％。

其中所述的药物组合物还包括除吲哚布芬晶型A或者吲哚布芬晶型B以外的常规药用载体；其中所述常规药用载体包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。

所述填充剂可以但不限于一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的一种或几种；其中，所述填充剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有经验容易确定的。例如填充剂的量可以是占药用组合物总重量的20％-50％。

所述粘合剂可以但不限于聚乙烯比咯烷酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中任意一种；所述粘合剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有经验容易确定的。例如粘合剂的量可以是占药用组合物总重量的2％-8％。

所述崩解剂可以但不限于交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠一种或几种；所述崩解剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有经验容易确定的。例如崩解剂的量可以是占药用组合物总重量的3％-10％。

所述润滑剂可以但不限于硬脂酸镁或滑石粉。所述润滑剂的量是可以根据本领域技术人员在制备药物组合物特别是片剂时根据已有经验容易确定的。例如润滑剂的量可以是占药用组合物总重量的0.2％-3％。

其中，所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂，优选地，所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂或颗粒剂；更优选地，所述适合经口给药的片剂；或适合胃肠外给药的静脉注射、肌内注射或皮下注射的注射液、输液或冻干粉，优选地，所述适合胃肠外给药的冻干粉。

其中所述适合经口给药的片剂通过湿法制粒工艺制备，采用一步制粒法获得，干燥颗粒水分控制在4％以内。

本发明还公开了所述的吲哚布芬晶型A或者吲哚布芬晶型B在制备预防和/或治疗抗血小板疾病的药物中的用途，所述疾病为动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成或者用于血液透析时预防血栓形成。

上述技术方案中公开的吲哚布芬晶型A或者吲哚布芬晶型B与现有晶型相比，具有如下意料不到的技术效果：本发明公开的晶型A、晶型B吸湿性低、稳定性好，便于长期储存和运输；其结晶度高、晶貌规则，不同批次重现性好；其溶解性明显优于已公开的晶型I，在制剂时可以少用增溶辅料，在工业化生产制剂时对粒径无特殊要求，采用常规粉碎设备即可满足要求，从而避免了现有技术中使用气流粉碎而产生的有关物质增加和含量上升、生产成本高、生产周期长等技术缺陷，有利于药品质量的提升及于工业化生产。

本发明还公开了一种吲哚布芬晶型C，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:8.5、8.8、12.1、12.8、13.8、16.2、17.4、17.8、19.7、20.3和23.9。

优选的，所述晶型C具有基本上如图20所示的X-射线粉末衍射图。

吲哚布芬晶型C的TGA图谱见图21，显示该晶型在120℃之前约有1.2％的失重，为无水物，分解温度为262℃。其DSC图谱见图22，显示熔点为181℃。

本发明还公开了吲哚布芬晶型C的制备方法如下：

取20mg吲哚布芬晶型加入3.0ml二氯甲烷，超声溶清，过滤，40℃快速减压挥发得到吲哚布芬晶型C。

吲哚布芬晶型C的制备方法不稳定，放大至100mg规模时得到的是吲哚布芬晶型B，见图23。

附图说明

图1是本发明吲哚布芬晶型A的X-射线粉末衍射(PXRD)图。

图2是本发明吲哚布芬晶型A的热重分析(TGA)图。

图3是本发明吲哚布芬晶型A的差示扫描分析(DSC)图。

图4是本发明吲哚布芬晶型A的动态水分吸附(DVS)图。

图5是本发明吲哚布芬晶型A的动态吸附曲线图。

图6是本发明吲哚布芬晶型A的偏正光显微镜(PLM)图。

图7是本发明吲哚布芬晶型A的傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图。

图8是本发明吲哚布芬晶型A室温干燥放置6个月后的X-射线粉末衍射(PXRD)对照图。

图9是本发明吲哚布芬晶型B的X-射线粉末衍射(PXRD)图。

图10是本发明吲哚布芬晶型B的热重分析(TGA)图。

图11是本发明吲哚布芬晶型B的差示扫描分析(DSC)图。

图12是本发明吲哚布芬晶型B的动态水分吸附(DVS)图。

图13是本发明吲哚布芬晶型B的动态吸附曲线图。

图14是本发明吲哚布芬晶型B的偏正光显微镜(PLM)图。

图15是本发明吲哚布芬晶型B的傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图。

图16是本发明吲哚布芬晶型B室温干燥放置6个月后的X-射线粉末衍射(PXRD)对照图。

图17是专利文献PL172906B1中采用异丙醇冷却结晶得到晶型I的X-射线粉末衍射(PXRD)图。

图18是专利文献PL172906B1中采用异丙醇冷却结晶得到晶型I的偏正光显微镜(PLM)图。

图19是专利文献PL172906B1中采用异丙醇冷却结晶得到晶型I的动态吸附曲线图。

图20是本发明吲哚布芬晶型C的X-射线粉末衍射(PXRD)图。

图21是本发明吲哚布芬晶型C的热重分析(TGA)图。

图22是本发明吲哚布芬晶型C的差示扫描分析(DSC)图。

图23是本发明吲哚布芬晶型C制备时放大100mg时X-射线粉末衍射(PXRD)对照图。

具体实施方式

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

热重分析(TGA)：仪器型号：TA/TGA Q500，吹扫气：氮气，气体流速：40ml/min，升温速率：10℃/min，检测方法：高分辨灵敏度值设定为3.00，以每分钟10℃的升温速率和5.00的分辨率升温至150℃，再以每分钟10℃的固定升温速率升温至300℃或者350℃。

差示扫描量热分析仪(DSC)：仪器型号：TA/DSC Q200，吹扫气：氮气，气体流速：40ml/min，升温速率：10℃/min，检测方法：温度平衡至20℃，然后以每分钟10℃的速率升温至250℃或300℃。

动态水分吸附仪(DVS)：仪器型号：TA/TGA Q5000，吹扫气：氮气，气体流速：10ml/min，升温速度：10℃/min；检测方法：温度恒定在25℃，初始湿度为0％RH，保持该湿度最长时间为90或180分钟，如该过程内连续15分钟内样品重量变化小于1％，则进行下一步试验；以每90分钟或者120分钟跳跃式增加10％RH的方式增加湿度至80％RH，再以同样的方式将湿度将至0％RH，如在该过程内连续15分钟内样品重量变化小于1％，则进行下一步试验。

傅里叶红外光谱仪(FT-IR)：仪器型号：Bruker Tensor 27，采集波长范围为600-4000cm^-1，检测方法为ATR法，扫描时间：32秒，分辨率：4cm^-1。

偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

通过下属实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。所述实施例详细描述本发明吲哚布芬晶型A和晶型B的制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于原料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

本发明实施例中所述的吲哚布芬粗品是按照中国发明专利CN104744339A实施例提供的方法制备的吲哚布芬晶型I。

实施例1

取20mg粗品加入1.6ml乙醇和0.32ml水，超声溶清，过滤，置于60℃挥发得到晶型A。

该晶型A的X-射线粉末衍射(PXRD)图见图1，热重分析(TGA)图见图2，显示在120℃之前约有0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为264℃；差示扫描分析(DSC)图见图3；动态水分吸附(DVS)图见图4；动态吸附曲线图见图5，显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.06％，不吸湿；偏正光显微镜(PLM)图见图6，显示其形貌较好，为均匀的颗粒状固体；傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图见图7；室温干燥放置6个月后的X-射线粉末衍射(PXRD)对照图见图8，该晶型不变，稳定性好。

实施例2

取10mg粗品加入0.2ml丁酮和1.0ml乙酸乙酯，超声溶清，过滤，置于40℃挥发得到晶型A。

该晶型的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱与图1基本相同，其他谱图与实施例1的相一致。

实施例3

取10mg粗品加入1.0ml乙腈和0.2ml水，超声溶清，过滤，置于40℃挥发得到晶型A。

实施例4

取10mg粗品加入0.4ml 1,4-二氧六环和0.2ml水，超声溶清，过滤，置于40℃挥发得到晶型A。

实施例5

取10mg粗品加入0.4ml 1,4-二氧六环，超声溶清，过滤，置于室温挥发得到晶型A。

实施例6

取10mg粗品加入1.4ml异丙醇，超声溶清，过滤，40℃下置于水气氛中扩散得到晶型A。

实施例7

取10mg粗品加入0.2ml二甲亚砜，超声溶清，过滤，室温下置于水气氛中扩散得到晶型A。

实施例8

取10mg粗品加入0.5ml乙酸乙酯，超声溶清，过滤，30℃下置于水气氛中扩散得到晶型A。

实施例9

取100mg粗品加入1.4ml异丙醇超声溶清，过滤，室温搅拌条件下滴加18.0ml甲基叔丁基醚，滴加时间为30min，析出大量固体，减压抽滤干燥，得到晶型A。

实施例10

取100mg粗品加入1.25ml乙酸乙酯超声溶清，过滤，室温搅拌条件下滴加16.7ml正己烷，滴加时间为60min，析出大量固体，减压抽滤干燥，得到晶型A。

实施例11

取20mg吲哚布芬粗品，加入1.0ml四氢呋喃，超声溶清后，过滤，在40℃下快速旋干，对固体进行PXRD表征，得到晶型A。

实施例12

取100mg粗品加入1.4ml四氢呋喃超声溶清，过滤，搅拌条件下滴加至14.0ml正庚烷中，滴加时间为30min，析出大量固体，减压抽滤干燥得到晶型B。

该晶型B的X-射线粉末衍射(PXRD)图见图9，热重分析(TGA)图见图10，显示在120℃之前约有0.3％的缓慢失重，为无水物，分解温度为266℃；差示扫描分析(DSC)图见图11，动态水分吸附(DVS)图见图12，动态吸附曲线图见图13，图13显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.14％，不吸湿；偏正光显微镜(PLM)图见图14，显示其形貌较好，为均匀的棒状固体；傅里叶变换红外光谱学(FT-IR)图见图15，该晶型B室温干燥放置6个月后的X-射线粉末衍射(PXRD)对照图见图16，该晶型不变，稳定性好。

实施例13

取100mg粗品加入1.0ml二甲亚砜超声溶清，过滤，搅拌条件下滴加至20.0ml正庚烷中，滴加时间为45min，析出大量固体，减压抽滤干燥得到晶型B。

该晶型的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱与图9基本相同，其他谱图与实施例12的相一致。

实施例14

取100mg粗品加入3.0ml1,4-二氧六环，超声溶清，过滤，搅拌条件下滴加至15.0ml正己烷中，滴加时间为60min，析出大量固体，减压抽滤干燥得到晶型B。

实施例15

取适量粗品，用DSC以10℃/min升温至189℃，再以10℃/min降温至20℃，取出固体得到晶型B。

实施例16：吲哚布芬晶型A片剂处方和制备

表3配方

制备方法：将吲哚布芬晶型A、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮加入流化床中，启动流化床，进行预混，将进风温度控制在60摄氏度，进行预热。运行约5分钟，开始喷液，进行制粒，调整喷液速度和进风风量，保证流化状态。取样观察流化床中的颗粒大小，颗粒大小在30目到80目之间时停止喷雾，继续干燥，直至水分降至5％以下，完成一步制粒。将制好的干颗粒整粒，与滑石粉、硬脂酸镁混合，压片，即得。

另外，用同样的制备方法制备规格为0.1g/片吲哚布芬晶型A片剂，区别为把表3中的成分质量减少一半。

实施例17:吲哚布芬晶型B片剂处方和制备

表4配方

吲哚布芬晶型B片的制备方法参考实施例16即得。

用同样的制备方法制备规格为0.1g/片吲哚布芬晶型B片剂，区别为把表4中的成分质量减少一半。

实施例18：吲哚布芬晶型A的稳定性试验

1、强光照射、高湿实验稳定性考察

将吲哚布芬晶型A取适量置于编号为1、2的平皿中，分别置于光照(强度4500lx)、高湿(相对湿度92.5)下晶型稳定性试验，结果见表5。

表5、强光照射、高湿实验稳定性考察：

与试验开始前相比，晶型未发生变化，证明吲哚布芬晶型A稳定，适合长期储存和制成制剂。

2、室温放置稳定性

将吲哚布芬晶型A置于西林瓶中密封，室温下放置，分别在1个月末，2个月末、3个月末、6个月末取样品、检测其X-射线粉末衍射(XPRD)，结果与图1一致，晶型均无变化，说明吲哚布芬晶型A稳定，适合长期储存、便于运输。

实施例19：吲哚布芬晶型B的稳定性试验

采用与实施例18同样的方法，对晶型B进行强光照射、高湿实验稳定性考察，结果与试验开始前相比，晶型未发生变化，证明吲哚布芬晶型B稳定，适合长期储存和制成制剂。

采用与实施例18同样的方法，对晶型B进行室温放置稳定性试验，结果，6个月末取样品、检测其X-射线粉末衍射(XPRD)，结果与图9一致，晶型均无变化，说明吲哚布芬晶型B稳定，适合长期储存、便于运输。

实施例20

吲哚布芬晶型A和晶型B的溶解性试验

吲哚布芬新晶型37℃在水中的溶解度情况，见表6：

根据药代动力学资料，吲哚布芬在两小时达到血药峰值，故对新晶型进行两小时以内的37℃水中溶解度比较。

检测结果说明：在37℃水中，新晶型A和晶型B溶解度相对于晶型I均有大幅度提高；而晶型C的溶解度与晶型I相差不大，在水中不溶解。

在溶解度测试过程中，吲哚布芬晶型A、晶型B和晶型C均保持晶型不变。

因吲哚布芬新晶型A、晶型B的溶解性明显优于已公开的晶型I，可以避免增溶剂的大量使用。也避免了在工业化生产制剂时需要把吲哚布芬晶型I进行气流粉碎，用机械粉碎代替即可满足要求；从而规避气流粉碎时附属设备多、操作复杂、耗电量大、噪音和粉尘较大、原料有关物质增加和含量上升、气流粉碎结束后需用大量的乙醇冲洗气流粉碎设备，避免了生产成本高、生产时间长、药用不安全等缺陷，有利于药品的质量的提升。

因晶型C的溶解度与晶型I相差不大，在水中不溶解，在工业化生产吲哚布芬固体制剂时无法规避进行气流粉碎，与晶型I相比，没有制剂制备上的优势。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种吲哚布芬晶型A，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。

2.根据权利要求1所述晶型A，其特征在于，在以下位置具有特征峰：6.2、12.5、14.5、14.9、18.9、20.0、23.6、24.5、26.1和26.5。

3.根据权利要求1或2所述晶型A，其特征在于，具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

4.根据权利要求1至3任一项所述晶型A，其特征在于，所述晶型的红外光谱图在2942、1682、1610、1467、1446、1381、1305、1269、1218、1156、959、810和730cm^-1处具有特征峰。

5.根据权利要求1至3任一项所述晶型A，其特征在于，所述晶型的动态吸附曲线图显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.06％。

6.一种吲哚布芬晶型B，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:8.5、8.8、11.8、12.5、15.0和18.2。

7.根据权利要求6所述晶型B，其特征在于，在以下位置具有特征峰：8.5、8.8、10.3、11.8、12.5、15.0、18.2、19.8、20.6、23.7、23.9和24.7。

8.根据权利要求6或7所述晶型B，其特征在于，具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图。

9.根据权利要求6至8任一项所述晶型B，其特征在于，所述晶型的红外光谱图在2930、1727、1649、1612、1514、1439、1397、1307、1263、1176、929、833和739cm^-1处具有特征峰。

10.根据权利要求6至8任一项所述晶型B，其特征在于，所述晶型的动态吸附曲线图显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.14％。

11.权利要求1-5任一项所述晶型A的制备方法，为如下a)～c)制备方法中任一种：

a)将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为8～18:1mg/ml，超声溶清，置于室温～60℃挥发得到晶型A；

b)或将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为6～50:1mg/ml，置于室温～40℃水气氛中扩散得到晶型A；

c)或将吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与极性溶剂的重量体积比为70～80:1mg/ml；搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间为30-60min；所述吲哚布芬粗品与抗溶剂的重量体积比为5～6:1mg/ml，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型A。

12.根据权利要求11所述晶型A的制备方法，其特征在于，所述a)方法中溶剂选乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丁酮、水中一种或者两种以上以任意比例的混合液，优选乙醇和水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、乙酸乙酯和丁酮以任意比例的混合液，更优选乙醇和水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、乙酸乙酯和丁酮体积比为2～8:1，最优选乙醇和水、乙腈和水、乙酸乙酯和丁酮体积比分别为5:1；

所述b)方法中溶剂选自异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈中的任一种，优选异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯；

所述c)方法中极性溶剂为异丙醇、乙酸乙酯中任一种，优选异丙醇；所述抗溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中任一种，优选甲基叔丁基醚、正己烷。

13.权利要求6-10任一项所述晶型B的制备方法，为如下d)或e)制备方法中一种：

d)将吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与极性溶剂的重量体积比为30～100:1mg/ml；搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间为30～60min；所述吲哚布芬粗品与抗溶剂的重量体积比为5～8:1mg/ml，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型B；

e)将吲哚布芬粗品，用DSC以10℃/min升温至189℃，再以10℃/min降温至20℃，取出固体得到晶型B。

14.根据权利要求13所述晶型B的制备方法，其特征在于，所述d)方法中极性溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、1,4-二氧六环中任一种，优选四氢呋喃；所述抗溶剂为正己烷、正庚烷中一种，优选正庚烷。

15.一种药物组合物，包含权利要求1至5任一项所述的吲哚布芬晶型A或者权利要求6至10任一项所述的吲哚布芬晶型B。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂，优选地，所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂或颗粒剂；更优选地，所述适合经口给药的片剂；或适合胃肠外给药的静脉注射、肌内注射或皮下注射的注射液、输液或冻干粉，优选地，所述适合胃肠外给药的冻干粉。

17.权利要求1至5任一项所述的吲哚布芬晶型A或者权利要求6至10任一项所述的吲哚布芬晶型B在制备预防和/或治疗抗血小板疾病的药物中的用途，所述疾病为动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成或者用于血液透析时预防血栓形成。