CN105367492B - 他喹莫德的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及他喹莫德的新晶型，与他喹莫德已知的固态形式相比，本发明的新晶型在结晶度、稳定性、吸湿性、纯度等方面具有优势。本发明还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防恶性肿瘤和自身免疫疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及他喹莫德的晶型以及其制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
实体肿瘤，原发性的或转移肿瘤由几种细胞组成，其中的肿瘤细胞是起中心作用的细胞，并具有驱动力，当微肿瘤达到一定的大小时，依靠一般的扩散作用不能满足营养需要，新的血管插入肿瘤，形成微环境，为肿瘤的进一步增殖和生长提供最佳的营养。这种肿瘤所引起的血管生成，包括来自附近细小血管的正常内皮细胞的增生、迁移和分化是实体肿瘤生长的先决条件，相应地，抑制血管生成会有效抑制实体肿瘤的生长。
实体肿瘤穿透组织边缘而蔓延，生成子细胞群落或迁移瘤。单个肿瘤细胞和小的细胞集合体通过血液或淋巴系统扩散到远的部位，在这一过程中，肿瘤细胞是脆弱的，能够被天然杀伤(NK)细胞所消灭，该细胞是细胞毒性淋巴细胞的一种异型。增强NK细胞活性或增加其数目会减少或抑制实体肿瘤疾病的迁移过程。
他喹莫德(英文名称为Tasquinimod，又名ABR-215050)，是活跃生物技术有限公司(Active Biotech)针对肿瘤微环境研制的一种新型小分子抑制剂,具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤作用，前期临床研究发现对前列腺癌具有较好的疗效和安全性，目前进入临床III期实验。他喹莫德可用于抑制多种恶性肿瘤尤其是血管生成型实体肿瘤的发展，还可用于治疗自身免疫疾病和病理炎性疾病。
他喹莫德属于N-烷基-N-苯基-喹啉-3-羧酰胺类衍生物，化学名称为4-羟基 -5-甲氧基-N,1-二甲基-2-氧代-N-[(4-三氟甲基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺，其化学结构式如下所示：
专利文献WO2000/003991A1公开了他喹莫德及其制备方法，据称其中实施例8得到了他喹莫德的结晶沉淀，并公开了其1HNMR和13CNMR数据。本发明人重复该专利文献方法得到了文献所述的“结晶沉淀”，经偏振光显微镜 (PLM)检测确认该“结晶沉淀”为外观类似晶态物质的玻璃态固体，经X-射线粉末衍射(XRPD)表征确认该“结晶沉淀”无衍射峰，为无定型物。
专利文献WO2012/004338A1报道了N-烷基-N-苯基-喹啉-3-羧酰胺的一些衍生物及其制备方法，其中包括他喹莫德。本发明人研究发现，按照WO2012/004338Al制备得到的他喹莫德也为无定型物，具有纯度低、热稳定性差和易吸湿的缺点。
鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的他喹莫德，以满足药物制剂对于活性物质的形态、纯度等物化性质的严格要求。
发明内容
本发明目的是提供他喹莫德的新晶型，以解决现有技术存在的问题。所述新晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、纯度、吸湿性、制剂可加工性、稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、包含所述新晶型的药物组合物及其用途。
根据本发明目的，本发明提供结构式如下所示的他喹莫德晶型I(为了方便，本发明中称其为“晶型I”)：
使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、16.2±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°和23.7±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.2±0.2°、10.1±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°、 16.2±0.2°、16.5±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°和23.7±0.2°。
在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的X- 射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图5所示的XRPD图谱。
所述晶型I具有至少一种如下的特性：
所述晶型I的PLM图谱显示为颗粒状晶体；
所述晶型I的TGA图谱显示：在100℃之前失重约0.05％，说明晶型I为无水物；分解温度约为166.5℃；
所述晶型I的DSC图谱显示：在190℃～220℃之间有一个吸热峰；
所述晶型I的等温吸附曲线显示：在20％～80％相对湿度范围内的重量变化约为0.06％，说明晶型I不易吸湿。
与现有技术的他喹莫德无定型物相比，本发明的晶型I具有以下有益性质：
1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，晶型I为结晶态固体，结晶度高；
2)由DSC图谱和TGA图谱可知，他喹莫德无定型物在100℃左右会发生转晶；而晶型I的分解温度高，热稳定性好；
3)由等温吸附曲线可知，晶型I具有比无定型物更低的吸湿性；
4)以现有技术的他喹莫德无定型物为原料(其HPLC纯度约96.0％)制备得到的晶型I具有更高的纯度，其HPLC纯度至少为99.0％；
5)通过在水中的竞争性实验，说明本发明的他喹莫德晶型I比已知的他喹莫德无定型物具有更好的稳定性。
上述有益性质表明：与现有技术的他喹莫德无定型物相比，晶型I具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分。无定型物不稳定，易受外来因素影响发生晶型转化，进而影响制剂的质量和稳定性，而晶型I为结晶态固体，晶型稳定性明显优于无定型物。结晶态固体具有更好的流动性和更优良的后续加工(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高制剂均一性。晶型 I在水中更稳定，更适合湿法制粒。晶型I具有更高的纯度，可减少杂质可能产生的不期望的毒性效应。晶型I具有更好的热稳定性和更低的吸湿性，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。
所述他喹莫德晶型I的制备方法，采用下述制备方法(1)～(4)中的任意一种：
(1)将他喹莫德于溶剂中形成悬浮液，其中所述溶剂选自水、正丙醇、正丁醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、C3～C5酮或C3～C5酯，搅拌析晶，得到所述他喹莫德晶型I。
优选地，所述溶剂选自水、正丙醇、正丁醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙酸乙酯。
优选地，所述制备方法(1)的操作温度为-10℃～60℃；更优选为10℃～50℃。
优选地，所述析晶的时间为1～3天。
优选地，所述他喹莫德与溶剂的重量体积比为10mg:1mL～50mg:1mL；更优选为25mg:1mL～50mg:1mL。
(2)60℃～70℃下将他喹莫德于溶剂中形成溶液，将溶液降温至-10℃～10℃，析出晶体，得到所述他喹莫德晶型I，其中所述溶剂选自正丙醇、正丁醇、C3～C5酮或C3～C5酯。
优选地，所述溶剂选自正丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮或乙酸乙酯。
优选地，所述降温的速率为2℃/小时～30℃/小时；更优选为10℃/小时～20℃/小时。
优选地，所述60℃～70℃的他喹莫德溶液的浓度为25mg/mL～100mg/mL；更优选为25mg/mL～50mg/mL。
(3)将他喹莫德于溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，搅拌析晶，得到所述他喹莫德晶型I，其中所述溶剂选自甲醇、氯仿、乙腈、C3～C5酮或C3～C5酯，所述抗溶剂选自水或C6～C8直链烷烃。
优选地，所述溶剂选自甲醇、氯仿、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
优选地，所述抗溶剂选自水或正庚烷。
优选地，所述抗溶剂与溶剂的体积比为3:1～10:1；更优选为5:1～10:1。
优选地，所述他喹莫德溶液的浓度为7.5mg/mL～75mg/mL；更优选为 30mg/mL～75mg/mL。
优选地，所述制备方法(3)的操作温度为室温。
优选地，所述析晶的时间为0.5小时～3小时。
(4)将他喹莫德的溶液挥发至干，其中所述溶液的溶剂选自正丙醇、1,4- 二氧六环、C3～C5酮或C3～C5酯，得到所述他喹莫德晶型I。
优选地，所述溶剂选自正丙醇、1,4-二氧六环、丙酮或乙酸乙酯。
优选地，所述制备方法(4)的操作温度为10℃～60℃；更优选为室温。
上述他喹莫德晶型I的制备方法(1)～(4)中，所述C3～C5酮可以是丙酮、丁酮、2-戊酮或3-戊酮，所述C3～C5酯可以是甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、甲酸异丙酯、异丙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯或异丙酸乙酯，所述C6～C8直链烷烃可以是正己烷、正庚烷、正辛烷。
上述他喹莫德晶型I的制备方法(1)～(4)中，起始原料他喹莫德是已知的，例如参照专利文献WO2000/003991A1实施例8制备的他喹莫德(类似晶态的玻璃态固体，为无定型物)或参照专利文献WO2012/004338Al实施例4 制备的他喹莫德。
根据本发明目的，本发明还提供结构式如下所示的他喹莫德乙醇溶剂化物 (为了方便，本发明中称其为“乙醇溶剂化物”)：
使用Cu-Kα辐射，所述乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.9±0.2°、10.6±0.2°、12.1±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°和21.2±0.2°。
在本发明优选的一个实施方案中，所述乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.9±0.2°、9.9±0.2°、10.6±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、16.3±0.2°、17.1±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°、21.2±0.2°、22.6±0.2°和24.4±0.2°。
在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述乙醇溶剂化物以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述乙醇溶剂化物的一个典型实例具有如图10所示的XRPD 图谱。
所述乙醇溶剂化物具有至少一种如下的特性：
所述乙醇溶剂化物的PLM图谱显示为颗粒状晶体；
所述乙醇溶剂化物的DSC图谱显示：在100～120℃和180～210℃各有一个吸热峰；
所述乙醇溶剂化物的TGA图谱显示：在150℃之前，有一台阶失重约为9.0％，约合一摩尔乙醇溶剂化物含有一摩尔乙醇，因此推测所述乙醇溶剂化物是他喹莫德和乙醇以约1:1摩尔比形成的化合物；
所述乙醇溶剂化物的等温吸附曲线显示在20％～80％相对湿度范围内的重量变化约为0.98％，说明乙醇溶剂化物不易吸湿。
与现有技术的他喹莫德无定型物相比，本发明的乙醇溶剂化物具有以下有益性质：
1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，乙醇溶剂化物为结晶态固体，结晶度高；
2)由DSC图谱和TGA图谱可知，他喹莫德无定型物在100℃左右会发生转晶；而乙醇溶剂化物的分解温度高，热稳定性好；
3)由等温吸附曲线可知，乙醇溶剂化物具有比他喹莫德无定型物更低的吸湿性；
4)以现有技术的他喹莫德无定型物为原料(其HPLC纯度约96.0％)制备得到的乙醇溶剂化物具有更高的纯度，其HPLC纯度至少为99.0％；
5)通过在水或水和乙醇的混合溶剂(水和乙醇的体积比为1:1～1:4)中的竞争性实验，说明本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物比已知的他喹莫德无定型物具有更好的稳定性。
上述有益性质表明：与现有技术的他喹莫德无定型物相比，本发明的乙醇溶剂化物具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分。无定型物不稳定，易受外来因素影响发生晶型转化，进而影响制剂的质量和稳定性，而乙醇溶剂化物为结晶态固体，晶型稳定性明显优于无定型物。结晶态固体具有更好的流动性和更优良的后续加工(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高制剂均一性。乙醇溶剂化物在含水体系中更稳定，更适合湿法制粒。乙醇溶剂化物具有更高的纯度，可以减少杂质可能产生的不期望的毒性效应。乙醇溶剂化物具有更好的热稳定性和更低的吸湿性，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。
所述乙醇溶剂化物的制备方法，采用下述制备方法(1)～(6)中的任意一种：
(1)50℃～70℃下形成他喹莫德的乙醇溶液，将溶液降温至-10℃～10℃，析出晶体，得到所述他喹莫德乙醇溶剂化物。
优选地，所述降温的速率为2℃/小时～10℃/小时。
优选地，所述50℃～70℃的他喹莫德乙醇溶液的浓度为40mg/mL～80mg/mL。
(2)将他喹莫德的乙醇溶液挥发至干，得到所述他喹莫德乙醇溶剂化物。
优选地，所述制备方法(2)的操作温度为室温。
(3)将他喹莫德溶解于乙醇中形成溶液，加入选自水或C6～C8直链烷烃的抗溶剂，搅拌析晶，得到所述他喹莫德乙醇溶剂化物。
优选地，所述抗溶剂为水或正庚烷。
优选地，所述乙醇与抗溶剂的体积比为1:1～1:4。
优选地，所述制备方法(3)的操作温度为室温。
优选地，所述搅拌析晶的时间为0.5～10小时。
优选地，所述他喹莫德的乙醇溶液的浓度为12.5mg/mL～25mg/mL。
所述C6～C8直链烷烃可以是正己烷、正庚烷、正辛烷。
(4)将他喹莫德于乙醇中形成悬浮液，搅拌析晶，得到所述他喹莫德乙醇溶剂化物。
优选地，所述制备方法(4)的操作温度为室温。
优选地，所述搅拌析晶的时间为1天～3天。
优选地，所述他喹莫德与乙醇的重量体积比为50mg:1mL～80mg:1mL。
(5)向他喹莫德中加入乙醇，研磨至干，得到所述他喹莫德乙醇溶剂化物。
优选地，所述他喹莫德与乙醇的重量体积比为75mg:1mL～100mg:1mL。
优选地，所述制备方法(5)的操作温度为室温。
所述“研磨”的操作例如：将样品置于玛瑙研钵中添加适量溶剂进行常规研磨。
(6)将他喹莫德静置于充满乙醇气体的密闭环境中，得到所述他喹莫德乙醇溶剂化物。
优选地，所述静置的时间为1～3天。
优选地，所述制备方法(6)的操作温度为室温。
制备方法(6)的操作方式例如：在装有乙醇的大容器中，放入装有他喹莫德的小容器，小容器敞口，大容器密封。
上述他喹莫德乙醇溶剂化物的制备方法(1)～(6)中，起始原料他喹莫德可以是已知的，例如参照专利文献WO2000/003991A1实施例8制备的他喹莫德 (类似晶态的玻璃态固体，为无定型物)或参照专利文献WO2012/004338Al实施例4制备的他喹莫德；或者起始原料他喹莫德也可以是本发明的他喹莫德晶型I。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物A。非限制性地，所述他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物A的一个典型实例具有如图15 所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物A的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的1,4-二氧六环溶液降温析晶，得到所述他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物A，其中所述降温是从60℃降至10℃，降温的速率为20℃/小时～30℃/小时，他喹莫德的1,4-二氧六环溶液的起始浓度为10mg/mL～30mg/mL。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B。非限制性地，所述他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B的一个典型实例具有如图16 所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的1,4-二氧六环溶液降温析晶，得到所述他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B，其中所述降温是从60℃降至10℃，降温的速率为2℃/小时～10℃/小时，他喹莫德的1,4-二氧六环溶液的起始浓度为30mg/mL～50mg/mL。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德四氢呋喃溶剂化物。非限制性地，所述他喹莫德四氢呋喃溶剂化物的一个典型实例具有如图17所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德四氢呋喃溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的四氢呋喃溶液降温析晶，得到所述他喹莫德四氢呋喃溶剂化物。优选地，所述降温是从60℃降至10℃。优选地，所述降温的速率为2℃/小时～30℃/小时。优选地，所述他喹莫德的四氢呋喃溶液的起始浓度为10mg/mL～50mg/mL。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德甲醇溶剂化物。非限制性地，所述他喹莫德甲醇溶剂化物的一个典型实例具有如图18所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德甲醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的甲醇溶液降温析晶，得到所述他喹莫德甲醇溶剂化物。优选地，所述降温是从60℃降至10℃。优选地，所述降温的速率为2℃/小时～30℃/小时。优选地，所述他喹莫德的甲醇溶液的起始浓度为10mg/mL～50mg/mL。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德异丙醇溶剂化物。非限制性地，所述他喹莫德异丙醇溶剂化物的一个典型实例具有如图19所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德异丙醇溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的异丙醇溶液降温析晶，得到所述他喹莫德异丙醇溶剂化物。优选地，所述降温是从60℃降至10℃。优选地，所述降温的速率为2℃/小时～30℃/小时。优选地，所述他喹莫德的异丙醇溶液的起始浓度为10mg/mL～50mg/mL。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德甲苯溶剂化物A。非限制性地，所述他喹莫德甲苯溶剂化物A的一个典型实例具有如图20所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德甲苯溶剂化物A的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的甲苯溶液降温析晶，得到所述他喹莫德甲苯溶剂化物A，其中所述降温是从70℃降至-10℃，降温的速率为2℃/小时～10℃/小时，他喹莫德的甲苯溶液的起始浓度为10mg/mL～25mg/mL。
根据本发明目的，本发明还提供他喹莫德甲苯溶剂化物B。非限制性地，所述他喹莫德甲苯溶剂化物B的一个典型实例具有如图21所示的XRPD图谱。
所述他喹莫德甲苯溶剂化物B的制备方法，包括以下步骤：将他喹莫德的甲苯溶液降温析晶，得到所述他喹莫德甲苯溶剂化物B，其中所述降温是从70℃降至-10℃，降温的速率为20℃/小时～30℃/小时，他喹莫德的甲苯溶液的起始浓度为30mg/mL～50mg/mL。
与现有技术的他喹莫德无定型物相比，本发明他喹莫德的1,4-二氧六环溶剂化物A、1,4-二氧六环溶剂化物B、四氢呋喃溶剂化物、甲醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲苯溶剂化物A或甲苯溶剂化物B均具有以下的有益性质：
1)由XRPD图谱可知，上述溶剂化物均为结晶态固体，结晶度高；
2)由现有技术的他喹莫德无定型物为原料(其HPLC纯度约96.0％)制备得到的上述溶剂化物均具有更高的纯度，其HPLC纯度均高于98.0％；特别是形成他喹莫德甲醇溶剂化物或他喹莫德异丙醇溶剂化物的纯化效果更为明显，其HPLC纯度均高于99.5％。
上述有益性质表明：与现有技术的他喹莫德无定型物相比，本发明他喹莫德的1,4-二氧六环溶剂化物A、1,4-二氧六环溶剂化物B、四氢呋喃溶剂化物、甲醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲苯溶剂化物A或甲苯溶剂化物B具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分。无定型物不稳定，易受外来因素影响发生晶型转化，进而影响制剂的质量和稳定性，而上述溶剂化物为结晶态固体，晶型热稳定性明显优于无定型物，能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由环境温度、湿度等引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。结晶态固体具有更好的流动性和更优良的后续加工(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高制剂的均一性。上述溶剂化物具有更高的纯度，可以减少杂质可能产生的不期望的毒性效应。
本发明他喹莫德的新晶型的制备方法中：
所述“搅拌”可以采用本领域常规的搅拌方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
析晶得到的他喹莫德的新晶型，可采用本领域的常规方法进行分离和干燥。所述“分离”，例如过滤或离心，优选室温下以小于大气压的压力减压抽滤，一般压力小于0.09MPa。所述“干燥”，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行；可以减压或不减压，优选压力小于0.09MPa。干燥温度为10～40℃，干燥时间为10～72小时，优选为2～24小时，更优选为2～8小时。
本发明采用的结晶方式包括挥发结晶、晶浆结晶、冷却结晶和抗溶剂结晶。
所述“挥发”，是指将装有样品溶液的反应瓶在相应温度下敞口进行挥发结晶。
所述“晶浆”，是指将样品的过饱和溶液(有不溶固体存在，即悬浮液)在特定溶剂体系、特定温度下搅拌结晶。
所述“冷却结晶”，是指相应温度下将样品溶液按照一定的降温速度降温结晶。
所述“抗溶剂结晶”，是指在样品溶液中，加入一定量的抗溶剂，析出固体进行结晶。其中抗溶剂是指对样品微溶或基本不溶的溶剂。
本发明中，所述“室温”，是指10～30℃。
本发明中，所述“无水物”，是指经TGA测量含有不多于1.5％(重量比) 或不多于1.0％(重量比)的水的样品。
本发明中，“晶型”是指被所示X-射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。图谱通常会随着仪器条件而有所改变。峰的相对强度可能随实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素；峰角度的实验误差也应该被考虑进去，通常允许±0.2°的误差；样品高度等因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明 X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。
本发明的他喹莫德的新晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或非晶态少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)；所述本发明的他喹莫德的新晶型，包括他喹莫德的晶型I、乙醇溶剂化物、1,4-二氧六环溶剂化物A、1,4-二氧六环溶剂化物B、四氢呋喃溶剂化物、甲醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲苯溶剂化物A 和甲苯溶剂化物B。
根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的他喹莫德的新晶型或者由本发明制备方法得到的他喹莫德的新晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂；所述本发明的他喹莫德的新晶型，包括他喹莫德的晶型I、乙醇溶剂化物、 1,4-二氧六环溶剂化物A、1,4-二氧六环溶剂化物B、四氢呋喃溶剂化物、甲醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲苯溶剂化物A和甲苯溶剂化物B。此外，所述药物组合物还可以包含他喹莫德或其可药用盐的其它的晶型或无定型物。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分。
优选所述药物组合物根据常规的给药途径，制成常规的药物组合物。给药途径包括口服、通过胃喂食管、通过十二指肠喂食管、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、骨内、皮肤内、阴道内、直肠内、腹膜内、透皮、鼻内、眼滴、耳滴等。所述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、散剂、丸剂、粉剂，可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂和乳剂；可注射制剂，包括无菌注射溶液、注射前可复配的无菌密封粉末；吸入的气雾剂；直肠给药用栓剂或适宜的局部制剂。配方可适于活性成分的速释、缓释或控释。优选地，所述药物组合物为口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、锭剂、散剂、丸剂、粉剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂和乳剂。
所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂是本领域技术人员熟知的，可具有各种公知的形式，例如包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体或助剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。口服片剂的情况中，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，还可以加入润滑剂如硬脂酸镁；口服胶囊剂的情况中，有用的载体/稀释剂包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明胶胶囊剂的情况下，粉末载体或助剂例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸与类似物；当以混悬液口服给药时，所述活性成分与乳化剂和悬浮剂混合；如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。每一个载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的他喹莫德的新晶型与一种或多种药学上可接受的载体或助剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
根据本发明目的，本发明提供本发明的他喹莫德的新晶型或者由本发明制备方法得到的他喹莫德的新晶型在制备用于治疗和/或预防肿瘤疾病、自身免疫疾病或病理炎性疾病的药物中的用途；所述本发明的他喹莫德的新晶型，包括他喹莫德的晶型I、乙醇溶剂化物、1,4-二氧六环溶剂化物A、1,4-二氧六环溶剂化物 B、四氢呋喃溶剂化物、甲醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲苯溶剂化物A和甲苯溶剂化物B。所述肿瘤疾病包括但不限于乳腺癌、结肠癌、卡波济氏肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和皮肤癌；自身免疫疾病是被全身的免疫系统袭击或直接袭击身体各个器官的疾病，它们是由免疫系统出错、由介导保护功能变为攻击者造成的，所述自身免疫疾病包括但不限于多发性硬化(MS)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、全身性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)、炎性肠疾病(IBD) 和牛皮癣；所述病理炎性疾病例如哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默症。
根据本发明目的，本发明提供一种治疗和/或预防上述的肿瘤疾病、自身免疫疾病或病理炎性疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的本发明的他喹莫德的新晶型或其组合或包含本发明他喹莫德的新晶型的前述药物组合物；所述本发明的他喹莫德的新晶型，包括他喹莫德的晶型I、乙醇溶剂化物、1,4-二氧六环溶剂化物A、1,4-二氧六环溶剂化物B、四氢呋喃溶剂化物、甲醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲苯溶剂化物A和甲苯溶剂化物 B。所述患者为哺乳动物、包括人。用于治疗疾病的适宜的日剂量范围为 0.002mg/kg-约100mg/kg体重，特别是0.02mg/kg-10mg/kg体重，这依赖于具体治疗的病症、特定患者的年龄和体重以及特定患者对药物治疗的反应，准确的剂量要在医师指导下根据标准的医疗原则来确定。
附图说明
图1为参照WO2000/003991Al制备得到的他喹莫德的XRPD图谱
图2为参照WO2000/003991Al制备得到的他喹莫德的PLM图谱
图3为参照WO2000/003991Al制备得到的他喹莫德的DSC图谱
图4为参照WO2000/003991Al制备得到的他喹莫德的等温吸附曲线
图5为本发明的他喹莫德晶型I的XRPD图谱
图6为本发明的他喹莫德晶型I的PLM图谱
图7为本发明的他喹莫德晶型I的DSC图谱
图8为本发明的他喹莫德晶型I的TGA图谱
图9为本发明的他喹莫德晶型I的等温吸附曲线
图10为本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物的XRPD图谱
图11为本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物的PLM图谱
图12为本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物的DSC图谱
图13为本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物的TGA图谱
图14为本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物的等温吸附曲线
图15为本发明的他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物A的XRPD图谱
图16为本发明的他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B的XRPD图谱
图17为本发明的他喹莫德四氢呋喃溶剂化物的XRPD图谱
图18为本发明的他喹莫德甲醇溶剂化物的XRPD图谱
图19为本发明的他喹莫德异丙醇溶剂化物的XRPD图谱
图20为本发明的他喹莫德甲苯溶剂化物A的XRPD图谱
图21为本发明的他喹莫德甲苯溶剂化物B的XRPD图谱
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用金刚砂校准。采集软件是 Diffrac Plus XRD Commander。样品在室温条件下测试，把样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
差热分析(DSC)：数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克样品置于铝盘内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2保护下将样品从室温升至250℃。
热重分析(TGA)：数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在 40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃。
等温吸附曲线(DVS)：数据采自于TA Instruments Q5000TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度0％～80％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。
核磁氢谱数据(1HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400MHZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代氯仿(CDCl3)溶解，配成 2mg/mL-10mg/mL的溶液。
高效液相色谱(HPLC)：分析数据采自于Agilent 1260，化学工作站是B.04。相应参数如下：采用C18色谱柱，5μm 4.6×250mm，柱温30℃，流速1.0ml/min，波长265nm，进样量20μl和运行时间30分钟。流动相A为水，流动相B为乙腈，梯度条件见表1。
表1HPLC梯度条件
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例中如无特别说明均为室温操作。
实施例中所述“过夜”，是指该步骤跨越晚上的时间，期间没有积极主动地观察实验现象。这段时间可以为8～22小时，或者10～18小时，通常是16小时。
制备例1他喹莫德的制备(现有技术)
参照WO2000/003991Al实施例8的方法制备得到他喹莫德，具体操作如下：在0.5小时内，向冰冷却的1,2-二氢-4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-喹啉-3-羧酸 (8g，0.032mol)、三乙胺(15.5mL，0.11mol)和4-三氟甲基-N-甲基苯胺(6.1g， 0.035mol)的150mL二氯甲烷溶液中滴加亚硫酰氯(3.0mL，0.042mol)的10mL 二氯甲烷溶液，4℃继续搅拌4小时，以10mL二氯甲烷稀释溶液，以冷的1M硫酸洗涤，再以1M氢氧化钠萃取，调节水相的pH至8-8.5，过滤出澄清液，然后以盐酸酸化至pH4，滤出放置形成的沉淀，以水洗涤和干燥，得到8.5g他喹莫德。
产物的1H-NMR(CDCl3)数据如下：9.9(s，1H),7.50(bs，4H)，7.46(t， 1H)，6.94(d，1H)，6.70(d，1H)，4.06(s，3H)，3.54(s，3H)，3.48(s，3H)。
其XRPD图谱如图1所示，无衍射峰，为无定型物。
其PLM图谱如图2所示，为无偏振光的不规则块状物；外观为类似晶态的玻璃态固体。
其DSC图谱如图3所示：在80℃～110℃之间出现放热和吸热峰。
其等温吸附曲线如图4所示：在20％～80％相对湿度范围内重量变化为4.1％。
以上表征结果表明：参照WO2000/003991Al实施例8制备方法得到的他喹莫德为无定型物，在100℃左右会发生转晶，易吸湿。
实施例1
取50mg制备例1的他喹莫德，加2mL乙酸乙酯形成悬浮液，10℃搅拌3 天，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得44mg他喹莫德晶型I，产率为88％。
实施例2
取50mg制备例1的他喹莫德，加1.5mL1,4-二氧六环形成悬浮液，25℃搅拌3天，过滤，40℃鼓风干燥8小时，得35mg他喹莫德晶型I，产率为70％。
实施例3
取50mg制备例1的他喹莫德，加2mL正丙醇形成悬浮液，-10℃搅拌1 天，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得36mg他喹莫德晶型I，产率为72％。
实施例4
取50mg制备例1的他喹莫德，加1mL正丁醇形成悬浮液，50℃搅拌1 天，过滤，40℃鼓风干燥8小时，得39mg他喹莫德晶型I，产率为78％。
实施例5
取50mg制备例1的他喹莫德，加5mL水形成悬浮液，60℃搅拌3天，过滤，40℃鼓风干燥4小时，得34mg他喹莫德晶型I，产率为68％。
实施例6
取50mg制备例1的他喹莫德，加1mL四氢呋喃形成悬浮液，10℃搅拌1 天，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得23mg他喹莫德晶型I，产率为46％。
实施例7
取50mg制备例1的他喹莫德，加1mL丙酮形成悬浮液，-10℃搅拌1天，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得33mg他喹莫德晶型I，产率为66％。
实施例8
取50mg制备例1的他喹莫德，加1mL丁酮形成悬浮液，-10℃搅拌1天，过滤，40℃鼓风干燥4小时，得35mg他喹莫德晶型I，产率为70％。
实施例9
取500mg制备例1的他喹莫德，加20mL正丙醇升温至60℃溶清，以10℃每小时的降温速度降至10℃，析出晶体，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得420mg 他喹莫德晶型I，产率84％。
XRPD图谱如图5所示。
PLM图谱如图6所示，为颗粒状晶体。
DSC图谱如图7所示：在190～220℃有一个吸热峰。
TGA图谱如图8所示：在100℃之前失重约0.05％，为无水物；分解温度约为166.5℃。
等温吸附曲线如图9所示：在20％～80％相对湿度范围内的重量变化约为0.06％，不易吸湿。
实施例10
取100mg制备例1的他喹莫德，加2.5mL正丁醇升温至70℃溶清，以30℃每小时的降温速度降至10℃，析出晶体，过滤，40℃鼓风干燥8小时，得66mg 他喹莫德晶型I，产率66％。
实施例11
取100mg制备例1的他喹莫德，加1mL丙酮升温至60℃溶清，以20℃每小时的降温速度降至-10℃，析出晶体，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得63mg 他喹莫德晶型I，产率63％。
实施例12
取100mg制备例1的他喹莫德，加1mL丁酮升温至65℃溶清，以2℃每小时的降温速度降至0℃，析出晶体，过滤，40℃鼓风干燥4小时，得71mg 他喹莫德晶型I，产率71％。
实施例13
取100mg制备例1的他喹莫德，加2mL乙酸乙酯升温至60℃溶清，以10℃每小时的降温速度降至10℃，析出晶体，过滤，40℃鼓风干燥2小时，得76mg 他喹莫德晶型I，产率76％。
实施例14
取15mg制备例1的他喹莫德，加1mL甲醇溶清，加入3mL水，析出白色晶体，搅拌2小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥1小时，得9mg他喹莫德晶型 I，产率为60％。
实施例15
取15mg制备例1的他喹莫德，加0.5mL丙酮溶清，加入2mL水，析出白色晶体，搅拌3小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥半小时，得8mg他喹莫德晶型 I，产率为53％。
实施例16
取75mg制备例1的他喹莫德，加1mL乙腈溶清，加入5mL水，析出白色晶体，搅拌3小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥半小时，得52mg他喹莫德晶型I，产率为69％。
实施例17
取30mg制备例1的他喹莫德，加1mL丁酮溶清，加入3mL正庚烷，析出白色晶体，搅拌0.5小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥1小时，得18mg他喹莫德晶型I，产率为60％。
实施例18
取75mg制备例1的他喹莫德，加1mL氯仿溶清，加入10mL正庚烷，析出白色晶体，搅拌0.5小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥1小时，得58mg他喹莫德晶型I，产率为77％。
实施例19
取15mg制备例1的他喹莫德，加1mL乙酸乙酯溶清，加入4mL正己烷，析出白色晶体，搅拌0.5小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥1小时，得9mg他喹莫德晶型I，产率为60％。
实施例20
取15mg制备例1的他喹莫德，加2mL乙酸异丙酯溶清，加入5mL正辛烷，析出白色晶体，搅拌0.5小时析晶，过滤，40℃鼓风干燥1小时，得7mg 他喹莫德晶型I，产率为47％。
实施例21
取50mg制备例1的他喹莫德，60℃加2mL1,4-二氧六环溶解，置于60℃挥发结晶，挥发干溶剂后得48mg他喹莫德晶型I，产率为96％。
实施例22
取50mg制备例1的他喹莫德，加10mL正丙醇溶解，室温挥发结晶，挥发干溶剂后得46mg他喹莫德晶型I，产率为92％。
实施例23
取30mg制备例1的他喹莫德，加2mL丙酮溶解，室温挥发结晶，挥发干溶剂后得26mg他喹莫德晶型I，产率为87％。
实施例24
取30mg制备例1的他喹莫德，加5mL乙酸乙酯溶解，室温挥发结晶，挥发干溶剂后得25mg他喹莫德晶型I，产率为83％。
实施例1～8和10～24制备的样品与实施例9样品具有相同或相似的XRPD 图谱、PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例1～8和10～24 的样品和实施例9样品是相同的晶型。
实施例25
取800mg制备例1的他喹莫德，加10mL乙醇，升温至70℃搅拌溶解，以 10℃每小时的降温速度降至10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥2小时，得 755mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为85％。
XRPD图谱如图10所示。
PLM图谱如图11所示，显示为颗粒状晶体。
DSC图谱如图12所示，显示在100～120℃和180～210℃各有一个吸热峰。
TGA图谱如图13所示。显示在150℃之前失重约9.0％，约合一摩尔他喹莫德乙醇溶剂化物含有一摩尔乙醇。
等温吸附曲线如图14所示，显示在20％～80％相对湿度范围内重量变化为0.98％，不易吸湿。
实施例26
取100mg制备例1的他喹莫德，加2.5mL乙醇，升温至50℃搅拌溶解，以2℃每小时的降温速度降至10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得77mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为69％。
实施例27
取120mg制备例1的他喹莫德，加2mL乙醇，升温至60℃搅拌溶解，以 5℃每小时的降温速度降至-10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得 95mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为71％。
实施例28
取50mg制备例1的他喹莫德，加4mL乙醇溶解，室温挥发干溶剂得52mg 他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为93％。
实施例29
取100mg制备例1的他喹莫德，加4mL乙醇溶解，搅拌下缓慢加入32mL 正庚烷，搅拌0.5小时，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得78mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为70％。
实施例30
取100mg制备例1的他喹莫德，加8mL乙醇溶解，搅拌下缓慢加入8mL 水，搅拌10小时，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得66mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为59％。
实施例31
取50mg制备例1的他喹莫德，加入1mL乙醇形成悬浮液，室温下搅拌析晶 3天，过滤，室温鼓风干燥1小时，得46mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为83％。
实施例32
取80mg制备例1的他喹莫德，加入1mL乙醇形成悬浮液，室温下搅拌析晶 1天，过滤，室温鼓风干燥1小时，得41mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为46％。
实施例33
取150mg制备例1的他喹莫德置于玛瑙研钵中，加入2mL乙醇，研磨至干，得155mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为93％。
实施例34
取200mg制备例1的他喹莫德置于玛瑙研钵中，加入2mL乙醇，研磨至干，得197mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为89％。
实施例35
取200mg制备例1的他喹莫德平铺于培养皿中，将培养皿放置于密闭的充满乙醇气体的广口瓶内，静置3天，得220mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为99％。
实施例36
取50mg制备例1的他喹莫德平铺于培养皿中，将培养皿放置于密闭的充满乙醇气体的广口瓶内，静置1天，得55mg他喹莫德乙醇溶剂化物，产率为99％。
实施例26～36制备的样品与实施例25样品具有相同或相似的XRPD图谱、 PLM图谱、DSC图谱和TGA图谱(未示出)。说明实施例26～36样品和实施例25样品是相同的晶型。
实施例37
取100mg制备例1的他喹莫德，在60℃下用5mL溶解，搅拌下以10℃/ 小时的降温速率降至10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥2小时，得92mg 他喹莫德甲苯溶剂化物A，产率为75％，其XRPD图谱如图20所示。
实施例38
取100mg制备例1的他喹莫德，在70℃下用3.3mL甲苯溶解，搅拌下以 30℃/小时的降温速率降至-10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥2小时，得 97mg他喹莫德甲苯溶剂化物B，产率为79％。XRPD图谱如图21所示。
实施例39
取100mg制备例1的他喹莫德，在60℃用2mL 1,4-二氧六环溶解，搅拌下以 2℃/小时的降温速率降至约10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥2小时，得88mg 他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B，产率为72％。XRPD图谱如图16所示。
实施例40
取100mg制备例1的他喹莫德，在60℃用10mL 1,4-二氧六环溶解，搅拌下以 20℃/小时的降温速率降至约10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥2小时，得37mg 他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物A，产率为30％。XRPD图谱如图15所示。
实施例41
取200mg制备例1的他喹莫德，在60℃加入4mL甲醇溶解，在搅拌下以 10℃/小时的降温速率降至约10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥半小时，得105mg他喹莫德甲醇溶剂化物，产率为49％，其XRPD图谱如图18所示。
实施例42
取160mg制备例1的他喹莫德，在60℃用4mL异丙醇溶解，在搅拌下以 10℃/小时的降温速率降至约10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得 157mg他喹莫德异丙醇溶剂化物，产率为86％，其XRPD图谱如图19所示。
实施例43
取100mg制备例1的他喹莫德，在60℃用2mL四氢呋喃溶解，在搅拌下以 10℃/小时的降温速率降至约10℃，析出晶体，过滤，室温鼓风干燥1小时，得 24mg他喹莫德四氢呋喃溶剂化物，产率为20％，其XRPD图谱如图17所示。
实施例44
取实施例9制备的他喹莫德晶型I、实施例25制备的他喹莫德乙醇溶剂化物、实施例41制备的他喹莫德甲醇溶剂化物、实施例42制备的他喹莫德异丙醇溶剂化物、实施例39制备的他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B、实施例43 制备的他喹莫德四氢呋喃溶剂化物、实施例37制备的他喹莫德甲苯溶剂化物A 和制备例1制备的他喹莫德无定型物，进行HPLC纯度测试，结果见表2。
表2纯度对比表
| 样品 | HPLC纯度 |
| 他喹莫德无定型物(制备例1) | 96.27％ |
| 他喹莫德晶型I(实施例9) | 99.14％ |
| 他喹莫德乙醇溶剂化物(实施例25) | 99.08％ |
| 他喹莫德甲醇溶剂化物(实施例41) | 99.52％ |
| 他喹莫德异丙醇溶剂化物(实施例42) | 99.84％ |
| 他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B(实施例39) | 98.31％ |
| 他喹莫德四氢呋喃溶剂化物(实施例43) | 98.03％ |
| 他喹莫德甲苯溶剂化物A(实施例37) | 98.62％ |
表2结果显示：以他喹莫德无定型物为原料制备形成的他喹莫德晶型I、他喹莫德乙醇溶剂化物、他喹莫德甲醇溶剂化物、他喹莫德异丙醇溶剂化物、他喹莫德1,4-二氧六环溶剂化物B、他喹莫德四氢呋喃溶剂化物、他喹莫德甲苯溶剂化物A，其HPLC纯度均有较大提高，达到高于98.0％，其中他喹莫德晶型I和他喹莫德乙醇溶剂化物的HPLC纯度均高于99.0％，特别是形成他喹莫德甲醇溶剂化物或他喹莫德异丙醇溶剂化物的纯化效果更为明显，其HPLC纯度均高于99.5％。
实施例45
取制备例1制备的他喹莫德无定型物、本发明的他喹莫德晶型I和他喹莫德乙醇溶剂化物，进行竞争性实验，考查其稳定性。具体方法如下：
(1)各取20mg制备例1制备的他喹莫德无定型物和本发明的他喹莫德晶型I 混合后，加入至0.5mL水中，形成悬浊液，室温搅拌，3天后取样进行XRPD表征比较。
(2)各取20mg制备例1制备的他喹莫德无定型物和本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物，混合后，加入至0.5mL水或0.5mL水和乙醇的混合溶剂(水和乙醇的体积比为1:1～1:4)中，室温搅拌，3天后取样进行XRPD表征比较。
结果显示：
(1)含他喹莫德无定型物和本发明的他喹莫德晶型I的混合物在水中晶浆3 天后，经XRPD检测，已转变成本发明的他喹莫德晶型I，说明本发明的他喹莫德晶型I比已知的他喹莫德无定型物在水中具有更好的稳定性。
(2)含他喹莫德无定型物和本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物的混合物在水或水和乙醇的混合溶剂(水和乙醇的体积比为1:1～1:4)中晶浆3天后，经XRPD检测，已转变成本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物，说明本发明的他喹莫德乙醇溶剂化物比已知的他喹莫德无定型物在水或水-乙醇体系中具有更好的稳定性。
以上结果表明，与已知的他喹莫德无定型物相比，本发明的他喹莫德晶型I和他喹莫德乙醇溶剂化物在含水体系中更加稳定，更适合湿法制粒。
实施例46
制备含本发明他喹莫德晶型I或他喹莫德乙醇溶剂化物的片剂，规格为 0.5mg/片(以他喹莫德计)。片剂配方见表3。
表3 片剂配方
制备步骤：
1：在三维混合机中将他喹莫德晶型I或他喹莫德乙醇溶剂化物和微晶纤维素采用等量倍增法混合均匀、加入乳糖、二氧化硅过筛混合。
2：将硬脂酸镁过筛后与步骤1中混合物混合。
3：将步骤2的混合物于旋转压片机上压制成片剂，共1000片。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
本说明书中引用的所有专利文献，均通过引用以其全文的方式并入本文中。
Claims (27)
1.结构式如下所示的他喹莫德晶型I，
使用Cu-Kα辐射，所述他喹莫德晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：8.2±0.2°、10.1±0.2°、11.3±0.2°、11.7±0.2°、14.3±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、16.9±0.2°、17.8±0.2°、18.6±0.2°、23.0±0.2°和23.7±0.2°。
2.根据权利要求1所述的他喹莫德晶型I，其特征在于，所述他喹莫德晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
3.权利要求1～2中任一项所述他喹莫德晶型I的制备方法，采用下述制备方法(1)～(4)中的任意一种：
(1)将他喹莫德于溶剂中形成悬浮液，其中所述溶剂选自水、正丙醇、正丁醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、C3～C5酮或C3～C5酯，搅拌析晶，得到所述他喹莫德晶型I；
(2)60℃～70℃下将他喹莫德于溶剂中形成溶液，将溶液降温至-10℃～10℃，析出晶体，得到所述他喹莫德晶型I，其中所述溶剂选自正丙醇、正丁醇、C3～C5酮或C3～C5酯；
(3)将他喹莫德于溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，搅拌析晶，得到所述他喹莫德晶型I，其中所述溶剂选自甲醇、氯仿、乙腈、C3～C5酮或C3～C5酯，所述抗溶剂选自水或C6～C8直链烷烃；
(4)将他喹莫德的溶液挥发至干，其中所述溶液的溶剂选自正丙醇、1,4-二氧六环、C3～C5酮或C3～C5酯，得到所述他喹莫德晶型I。
4.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)的溶剂选自水、正丙醇、正丁醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮、丁酮或乙酸乙酯。
5.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)的操作温度为-10℃～60℃。
6.根据权利要求5所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)的操作温度为10℃～50℃。
7.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)的析晶时间为1～3天。
8.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中，他喹莫德与溶剂的重量体积比为10mg:1mL～50mg:1mL。
9.根据权利要求8所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中，他喹莫德与溶剂的重量体积比为25mg:1mL～50mg:1mL。
10.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)的溶剂选自正丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮或乙酸乙酯。
11.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)的降温速率为2℃/小时～30℃/小时。
12.根据权利要求11所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)的降温速率为10℃/小时～20℃/小时。
13.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中，60℃～70℃的他喹莫德溶液的浓度为25mg/mL～100mg/mL。
14.根据权利要求13所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中，60℃～70℃的他喹莫德溶液的浓度为25mg/mL～50mg/mL。
15.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)的溶剂选自甲醇、氯仿、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
16.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)的抗溶剂选自水或正庚烷。
17.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中，抗溶剂与溶剂的体积比为3:1～10:1。
18.根据权利要求17所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中，抗溶剂与溶剂的体积比为5:1～10:1。
19.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中，他喹莫德溶液的浓度为7.5mg/mL～75mg/mL。
20.根据权利要求19所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中，他喹莫德溶液的浓度为30mg/mL～75mg/mL。
21.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)的操作温度为室温。
22.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)的析晶时间为0.5小时～3小时。
23.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(4)的溶剂选自正丙醇、1,4-二氧六环、丙酮或乙酸乙酯。
24.根据权利要求3所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(4)的操作温度为10℃～60℃。
25.根据权利要求24所述的他喹莫德晶型I的制备方法，其特征在于，所述制备方法(4)的操作温度为室温。
26.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～2中任一项所述的他喹莫德晶型I以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。
27.权利要求1～2中任一项所述的他喹莫德晶型I在制备用于治疗和/或预防恶性肿瘤、自身免疫疾病或病理炎性疾病的药物中的用途；其中，所述恶性肿瘤选自乳腺癌、结肠癌、卡波济氏肉瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌和皮肤癌，所述自身免疫疾病选自多发性硬化、胰岛素依赖型糖尿病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠疾病和牛皮癣，所述病理炎性疾病选自哮喘、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默症。
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