CN110128356A - 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种吉非替尼与3‑羟基苯甲酸共晶体,具体涉及一种吉非替尼与3‑羟基苯甲酸共晶体及其制备方法与应用。吉非替尼与3‑羟基苯甲酸的共晶体以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°,14.08±0.2°,15.92±0.2°,24.66±0.2°,25.06±0.2°,28.33±0.2°处有特征峰。该共晶具有较好的化学稳定性、具有高于吉非替尼晶体或其溶剂合物的溶解度及较优异的生物利用度;并且通过简便的研磨法即可获得所述的共晶体,操作简便,收率稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域,具体涉及一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体及其制备方法与应用。
背景技术
吉非替尼,商品名为易瑞沙(Iressa),化学名为4-(3-氯–4-氟苯基胺基)-7-甲氧基–6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉,是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,适用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化学治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),它是第1个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物,2005年2月经批准正式在中国上市。
目前有很多文献都报道了吉非替尼存在多晶型问题,由于药物的不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、与靶点的作用等进而影响药效的发挥,鉴于吉非替尼治疗作用的重要性和不菲的价格,虽然可药用的吉非替尼已经上市多年,但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。
专利WO9633980首次公开了吉非替尼化合物的制备方法,但该专利没有具体公开所制备的化合物是结晶型还是非晶型,也没有具体公开所述化合物是否可以溶剂化的形式存在。
专利CN100404032C公开了吉非替尼Form 1(多晶型物)、Form 2(甲醇溶剂合物)、Form 3(DMSO溶剂合物)、Form 5(三水合物)四种晶型及其制备方法。该专利指出用溶剂或溶剂混合物洗涤Form 3、Form 2或Form 5后,分离即可获得Form 1多晶型物,研究发现Form1稳定性好,适合吉非替尼的固体制剂如片剂和胶囊剂,但在实际制备过程中,Form 1的获得存在重现性差的现象,可能是该形式的晶体存在多晶型现象所致。Form 2甲醇溶剂合物和Form 3DMSO溶剂合物的稳定性都低于Form 1,并且Form 2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3%),Form 3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5%),可见Form 2和Form 3形式的晶型也比较容易制备,但是过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型。Form 5三水合物的稳定性同样不如Form 1好,仅仅在水中十分稳定,适合以水性混悬剂的剂型给药,这也极大的限制Form 5晶型的应用。
专利WO2006090413A1公开了吉非替尼Form 6晶型及制备方法,其制备方法为将无水吉非替尼与水混合,环境温度下搅拌18-20h,过滤空气干燥得到Form 6,该晶型为单水合物晶型,稳定性低于Form 1,并且同样存在与Form 5晶型相似的应用受限的问题。
专利CN103896863B公开了吉非替尼的新晶型Form 7形式及其制备方法,并且研究了该晶型在大鼠体内的药代动力学,结果表明该晶型与市售Form 1晶型的药代动力学参数并无显著差异,但是并未对该晶型的其它性质进行研究。
专利CN103896861A公开了无定形吉非替尼即Form8形式及其制备方法,但是由于无定形物存在的理化缺陷,一般并不会被选为药用晶型。专利CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法,但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062%),如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。
虽然现有文献已经公开了众多的吉非替尼晶型,但是对其晶型的系统研究还是有待完善,尤其是关于吉非替尼共晶化合物的研究尚未见报道。药物共晶新盐型是指通过质子转移引入了新的共晶物质(CCF),在氢键的作用力下与药物活性有效成分(APT)自组装形成具有固定化学计量比的超分子晶体。由于在溶出、渗透、吸湿和稳定性等方面具有潜在的优势,药物共晶体在药物制备领域引起越来越多研究者的兴趣。专利WO2014016848虽然有提到吉非替尼与对羟基苯甲酸可以形成共晶,但是并未给出相应的制备方法,更没有对该共晶的性质进行研究,发明人在在研究中尝试多种方法均未成功获得该专利所述的吉非替尼与对羟基苯甲酸的共晶;专利WO2015170345也提到了吉非替尼与苯甲酸的共晶,但是研究发现其方法并不具有通用性,并且该专利制备的苯甲酸共晶相比于现有的吉非替尼晶型并没有突出的性质。
发明内容
针对现有的吉非替尼晶型存在的溶解度低、稳定性差、制备过程中重现性差和有机溶剂残留过多的问题,本发明旨在提供一种可替代现有晶型的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,该共晶具有较好的化学稳定性、具有高于现有晶型的溶解度,较优异的生物利用度,并且通过共晶体的形成有效避免了现有晶型的转晶现象及溶剂残留的问题。
本发明的具体技术内容如下:
本发明第一方面,提供了一种吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体。所述的共晶体中,吉非替尼和3-羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
优选的,所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°,14.08±0.2°,15.92±0.2°,24.66±0.2°,25.06±0.2°,28.33±0.2°处有特征峰。
优选的,所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°,14.08±0.2°,15.92±0.2°,20.99±0.2°,23.59±0.2°,24.66±0.2°,25.06±0.2°,25.57±0.2°,28.33±0.2°,40.86±0.2°处有特征峰。
优选的,所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的,所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在一个吸热峰,对应温度范围为187.94~214.85℃,特别优选为204.96℃。
优选的,所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其晶体学参数是:单斜晶系,空间群为P21/c;晶胞参数为:α=90.00°,β=92.1030(10)°,γ=90.00°,晶胞体积
本发明第二方面,提供一种吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的制备方法,具体制备步骤包括:将吉非替尼和3-羟基苯甲酸放入研钵中,滴加少量有机溶剂A研磨至白色粉末,后再次加入适量溶剂A继续研磨,得到透明溶液,控温静置析晶,过滤,真空干燥得吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体。
优选的,所述的有机溶剂A选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或其组合;进一步地优选的,所述有机溶剂A选自乙醇、甲醇的一种或其组合。
优选的,所述吉非替尼与3-羟基苯甲酸的摩尔比为1.0~1.5:1;进一步优选的,吉非替尼和3-羟基苯甲酸的摩尔比为1.0~1.2:1。
优选的,所述的制备方法中,第一次研磨的时间为30~50min;第二次研磨的时间为10~20min。
优选的,所述的制备方法中,吉非替尼与第一次研磨所需有机溶剂A的质量体积比为70~90:1,mg/ml。
优选的,所述的制备方法中,第二次研磨所需有机溶剂A与第一次研磨所需有机溶剂A的体积比为2:1。
优选的,所述的制备方法中,控温析晶温度为5~10℃。
优选的,所述的制备方法中,析晶时间为48~72小时。
优选的,所述的制备方法中,干燥温度为50~60℃,干燥时间为8~10小时。
本发明第三方面,提供一种含有本发明所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的药物组合物及该共晶在制备治疗癌症等疾病用药物中的用途。
本发明的药物组合物制备方法可以如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
本发明的药物组合物可以是喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂、冻干粉针及其它药学上可用的剂型。
晶体结构的确认
本发明提供的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,对其进行X-射线单晶衍射测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为:理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪,测试温度293(2)K,用CuKa辐射,以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体所得晶体学数据是(表1):其晶体学参数是:单斜晶系,空间群为P21/c;晶胞参数为: α=90.00°,β=92.1030(10)°,γ=90.00°,晶胞体积本发明的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图表明(图1),一分子的吉非替尼结合了一分子3-羟基苯甲酸。图2所示的氢键图表明吉非替尼和3-羟基苯甲酸通过分子间氢键连接,形成了三维立体结构。
表1吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的主要晶体学数据
本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件:X-射线粉末衍射仪:PANalytical E;Cu-Kα;样品台:平板;入射光路:BBHD;衍射光路:PLXCEL;电压45kv,电流40mA;发散狭缝:1/4;防散射狭缝:1;索拉狭缝:0.04rad;步长:0.5s;扫描范围:3~50°。
依据上述晶体学数据,其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见图3及表2。
表2吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的PXRD峰
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件:TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+;动态温度段:30~300℃;加热速率:10℃/min;程序段气体N2;气体流量:50mL/min;坩埚:铝坩埚40μl。
本发明提供的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的TGA/DSC测试结果如图4所示,DSC检测图谱显示该共晶有一个吸热峰,对应温度为187.94~214.85℃,峰值为204.96℃。根据TGA检测结果可以看出该共晶存在一个失重台阶,表明吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体在熔融的同时进行了分解,因此,DSC/TGA检测结果表明,本发明成功制备了吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,并且在其晶体结构中并不存在有机溶剂的残留。
与现有技术相比,本发明取得的技术效果是:
1.本发明提供的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体具有较好的化学稳定性、较高的溶解度和生物利用度。
2.本发明提供的制备方法重现性好,操作方便,根据该方法制备的吉非替尼-3羟基苯甲酸共晶体的溶解度高于现有稳定晶体的溶解度,并且可以有效抑制溶剂化物的形成及转晶现象。
3.本发明制备方法得到的吉非替尼-3羟基苯甲酸共晶体具有与Form 1晶型相近的药物活性,但有效避免了单一药物晶型含有有机溶剂残留的问题,保持了较好的用药安全性。
附图说明
图1:吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图。
图2:吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的氢键图。
图3:吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的X射线粉末衍射图谱。
图4:吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的DSC-TGA图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将45.0mg吉非替尼和11.6mg 3-羟基苯甲酸加入到研钵中,并向其中滴加0.5mL的甲醇,充分研磨35min,再加入1mL的甲醇继续研磨15min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶48小时,过滤,55℃下真空干燥8h,得到吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,收率91.12%,HPLC:99.94%。
实施例2
将35.0mg吉非替尼和11.0mg 3-羟基苯甲酸加入到研钵中,并向其中滴加0.5mL的乙醇,充分研磨30min,再加入1mL的乙醇继续研磨10min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶48小时,过滤,55℃下真空干燥10h,得到吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,收率90.52%,HPLC:99.92%。
实施例3
将45.0mg吉非替尼和11.6mg 3-羟基苯甲酸加入到研钵中,并向其中滴加0.5mL的甲醇,充分研磨50min,再加入1mL的甲醇继续研磨20min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶48小时,过滤,55℃下真空干燥8h,得到吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,收率90.76%,HPLC:99.93%。
实施例4
将35.0mg吉非替尼和11.0mg 3-羟基苯甲酸加入到研钵中,并向其中滴加0.5mL的异丙醇,充分研磨20min,再加入1mL的异丙醇继续研磨15min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶72小时,过滤,60℃下真空干燥8h,得到吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,收率83.99%,HPLC:96.15%。
实施例5
将35.0mg吉非替尼和11.0mg 3-羟基苯甲酸加入到研钵中,并向其中滴加0.5mL的甲醇醇,充分研磨35min,再加入1mL的甲醇继续研磨30min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶72小时,过滤,50℃下真空干燥10h,得到吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,收率81.66%,HPLC:95.72%。
实施例6
将45.0mg吉非替尼和9.0mg 3-羟基苯甲酸加入到研钵中,并向其中滴加0.5mL的乙醇,充分研磨60min,再加入1mL的乙醇继续研磨30min,得到透明溶液,控温5~10℃静置析晶72小时,过滤,55℃下真空干燥8h,得到吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,收率80.25%,HPLC:96.02%。
对比实施例1
25~30℃环境下将446.9mg吉非替尼加入到10ml乙醇中溶解,后加入3-羟基苯甲酸(138.1mg),加热回流搅拌至获得澄清溶液后,继续回流搅拌2h,将反应液冷却至25-30℃后继续搅拌过夜,过滤,未有固体析出,重新冷却静置析晶,仍未见有固体析出;调整相关的实验条件,也未析出晶体。
对比实施例2
25~30℃环境下将446.9mg吉非替尼加入到10ml乙醇中溶解,后加入对羟基苯甲酸(138.1mg),加热回流搅拌至获得澄清溶液后,继续回流搅拌2h,将反应液冷却至25-30℃后继续搅拌过夜,过滤,未有固体析出,重新冷却静置析晶,仍未见有固体析出;调整相关的实验条件,也未析出晶体。
对比实施例3
将100mg吉非替尼和3-羟基苯甲酸(30.9mg)加入研钵中粉碎,后将研磨的混合物转移至装有丙酮-CCl4(15ml,体积比1:1)的烧瓶中,60℃下加热30min使其溶解,后加入5ml乙醇和水的混合溶液至烧瓶中,后过滤收集滤液,将滤液静置析晶24小时,抽滤未有晶体析出。
对比实施例4
将100mg吉非替尼和27.35mg苯甲酸在研钵中粉碎,后将研磨的混合物转移至装有丙酮-CCl4(15ml,体积比1:1)的烧瓶中,60℃下加热30min使其溶解,后加入5ml乙醇和水的混合溶液至烧瓶中,后过滤收集滤液,将滤液静置析晶24小时,抽滤,真空干燥所得固体,收率69.1%,HPLC:97.26%。
性质考察实验中使用的现有技术记载的吉非替尼晶型购买自市售产品或根据文献在实验室制备获得。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行,纯度检测用HPLC法进行检测,具体的试验结果见下表。
表3吉非替尼晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
经实验可知,本发明制备得到的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体均具有近似的效果,在光照、高温及高湿的条件下其纯度、外观均未发生比较明显的变化,而现有晶型Form1、Form 7、α晶型和β晶型在相同的实验条件下其纯度大幅降低,其杂质含量都有较明显的升高,对比实施例4制备的吉非替尼-苯甲酸共晶其纯度低于本发明的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶,并且其在高温、高湿的环境中纯度大幅降低,可见本发明制备的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶相比于现有的吉非替尼晶型或共晶体具有较好的稳定性。
溶解性实验
实验中测定了实施例、对比例和现有技术公开的Form 1、Form 7、α晶型和β晶型在水及不同pH溶液中的溶解度。具体为分别量取10ml的介质(水、0.01mol/L HCl溶液和pH=6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中,加入过量的待测样品,将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时,经0.45μm滤膜过滤,取滤液;在247nm的波长处分别测定吸光度,通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表4吉非替尼晶型在不同介质中的溶解度
通过实验结果可以看出,本发明制备的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体相比于现有晶型Form 1、Form 7、α晶型和β晶型的溶解度都有很大的提高;虽然对比实施例4制备的吉非替尼-苯甲酸共晶相比于Form 1晶型的溶解度有了很大的提高,但是也低于吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶,这也体现了本发明提供的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体显著的提高了吉非替尼的溶解性。
生物利用度实验
用0.2M的磷酸缓冲溶液溶解待测样品,配制成2mg/ml的溶液为给药配方,雄性SD大鼠,体重200-240g,购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司。雄性SD大鼠6只,分成A、B两组,禁食但可自由饮水12小时后,采取0时刻空白血浆;取A组大鼠,分别灌胃给药吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶(配制溶液),给药剂量为10mg/kg;取B组大鼠经由尾巴静脉给药化合物吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶(配制溶液),给药剂量为2mg/kg;于给药后5min,30min,1h,2h,4h,8h,12h,24h,从眼底静脉丛连续取血300μl置于分布有肝素抗凝的试管中,8000rpm/min离心10min后取上层血浆;精密量取100μl血浆样品于空白离心管中,加入10μl银杏内酯B内标溶液(5.85μg/ml),混合混匀,再加入1ml乙酸乙酯提取液,涡旋振荡3min,14000r/min离心10min,提取上层有机相,LC-MS/MS分析;根据试验所得的血药浓度-时间数据,采用WinNonlin的非房室模型来处理药动数据求算药代动力学参数,吉非替尼Form 1、Form 7、α晶型和β晶型采用同样的实验方法进行药代动力学及生物利用度的考察,具体实验结果见下表:
表5吉非替尼晶型在大鼠体内的药代动力学参数
通过对吉非替尼系列晶型的药代动力学的研究,实验结果证实本发明提供的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体的药代动力学参数相比于现有晶型Form 1和Form 7有一定的提高,并且本发明共晶的相对生物利用度达到了56.2%,较对比晶型有一定程度的提高。
成片性质实验
按照现有技术CN100404032实施例4制备吉非替尼Form 1晶型;按照现有技术CN103896863制备吉非替尼Form 7晶型;按照现有技术CN103319422制备吉非替尼α晶型;按照现有技术CN106083739制备吉非替尼β晶型;对比例4制备的吉非替尼-苯甲酸共晶的纯度仅为97.26%,且其在稳定性、溶解度等方面也未表现出较好的性质,因此不再对其成片性质进行考察。
按照现有技术CN1326569C实施例2记载的吉非替尼片剂的制备方法获得分别以吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶、Form 1晶型、Form 7晶型、α晶型和β晶型为活性成分的片剂,根据中国药典标准的指导方法考察各晶型成片的相关性质。结果比较见下表。
表6吉非替尼片剂稳定性实验结果
注:表中6个月的测试结果为40℃,75%RH条件下的加速实验
可见,本发明以吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体制备的片剂和现有技术公开的Form 1、Form 7、α晶型和β晶型制备的片剂相比,前者片剂形状均一,外观色泽均较好,裂片等问题较少,次品率低;本发明共晶制备的片剂的溶出度明显优于现有晶型片剂,即使在加速6个月后其溶出度未出现明显变化,并且本发明的共晶体制备的片剂有关物质含量均较低且加速6个月后也未出现较大变化,说明本发明吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶制备的片剂具有较优的稳定性。以上实验结果表明本发明提供的共晶体具有良好的制剂成型性能,且有良好的溶出性和稳定性,适宜用于制备口服固体制剂。
Claims (10)
1.一种吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其特征在于,所述的共晶体中吉非替尼与3-羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
2.如权利要求1所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°,14.08±0.2°,15.92±0.2°,24.66±0.2°,25.06±0.2°,28.33±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求1所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°,14.08±0.2°,15.92±0.2°,20.99±0.2°,23.59±0.2°,24.66±0.2°,25.06±0.2°,25.57±0.2°,28.33±0.2°,40.86±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其特征在于,使用Cu-Kα辐射,特征峰符合如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
5.如权利要求1所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体,其特征在于,其在差示扫描量热曲线DSC中存在一个吸热峰,对应温度范围为187.94~214.85℃。
6.一种制备权利要求1所述的吉非替尼3-羟基苯甲酸共晶体的方法,其特征在于,具体制备步骤包括:将吉非替尼和3-羟基苯甲酸放入研钵中,滴加少量有机溶剂A研磨至白色粉末,后再次加入适量溶剂A继续研磨,得到透明溶液,控温静置析晶,过滤,真空干燥得吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂A选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或其组合;其中吉非替尼和第一次加入的有机溶剂A的质量体积比为70~90:1,mg/ml;第二次研磨使用的有机溶剂A与第一次使用的溶剂A的体积比为2:1。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的吉非替尼和3-羟基苯甲酸的摩尔比为1.0~1.5:1,优选1.0~1.2:1。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的第一次研磨的时间为30~50min;第二次研磨的时间为10~20min。
10.权利要求1-5所述的吉非替尼-3-羟基苯甲酸共晶体在用于制备治疗疾病的药物中的用途,优选用于制备治疗抗肿瘤药物中的用途。
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