CN113234028B - 一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途 - Google Patents

一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途。所述共晶体的分子式为[2C4H3FN2O2·C3H7NO2]，所述共晶体具有由两个5‑氟尿嘧啶分子与一个肌氨酸分子构成的基本结构单元，所述共晶体结晶于三斜晶系，空间群为P‑1，晶胞参数为
Figure DDA0003046210110000011
Figure DDA0003046210110000012
α＝67.862(8)°、β＝78.308(8)°、γ＝77.131(7)°。本发明的5‑氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体提能大大改善5‑氟尿嘧啶的皮肤膜渗透性能，有利于其生物利用度的提高；并且制备方法简单易行，绿色高效，产率高，成本低，且无溶剂残留，适合大规模生产。

Description

一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法与用途
技术领域
本发明具体涉及一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法，以及该5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体在制备抗癌药物中的用途，属于化学医药及药物共晶技术领域。
背景技术
药物的理化性质决定了药物的价值和药效，会进一步影响药物的生产、储存、运输和临床效果，也是药物能否上市的重要原因之一。为了改善药物的理化性质，药物共结晶提供了一种有前景的方式。药物共晶通过改善药物活性成分的溶解度、溶解速率、渗透性和稳定性等，从而提高药物的生物利用度。随着对药物共晶的研究，已有多种共晶药物相继上市。
5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，分子式为C4H3FN2O2。5-氟尿嘧啶属于嘧啶类抗代谢肿瘤药，可干扰胸腺嘧啶的合成，阻止DNA合成和细胞增殖，能有效治疗大肠癌、胃癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌和皮肤癌等。作为BCS III类药物，5-氟尿嘧啶的渗透性差，药代动力学性能较差，半衰期短且生物利用度低，极大地限制了治疗效果。例如，5-氟尿嘧啶的低渗透性限制其在皮肤中的渗透，导致较长的治疗周期和深层皮肤治疗的部分无效。这些缺陷凸显了采用替代方法来增强药物对皮肤的渗透的必要性，利用共结晶技术可以提高5-氟尿嘧啶的渗透性，改善其生物利用度，从而增强疗效。
CN108373451A公开了一种5-氟尿嘧啶与脯氨酸的共晶及其制备方法，CN110790712A公开了一种5-氟尿嘧啶与L-苯丙氨酸的共晶及其制备方法，这两个专利都是提供了一种共晶的制备方法，以及共晶晶体结构的表征和溶解性能的测试，没有涉及到渗透性的改变。而5-氟尿嘧啶的溶解度本身就不低，提高其溶解度的意义不大，主要是其渗透性差。另外，该两个专利的制备方法都是溶液法，需要较多溶剂。因此，如何寻求一种能够可以提高5-氟尿嘧啶的渗透性的物质，已然成为业界研究人员长期以来一直努力的方向。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体及其制备方法，以克服现有技术中的不足，改善5-氟尿嘧啶的体外渗透性。
本发明的另一目的还在于提供前述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体的用途。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体，所述共晶体的分子式为[2C4H3FN2O2·C3H7NO2]，所述共晶体具有由两个5-氟尿嘧啶分子与一个肌氨酸分子构成的基本结构单元，所述共晶体结晶于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
Figure BDA0003046210090000021
Figure BDA0003046210090000022
α＝67.862(8)°、β＝78.308(8)°、γ＝77.131(7)°。
进一步地，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的X-射线特征衍射峰出现在2θ衍射角度为9.22°±0.2°、9.76°±0.2°、14.13°±0.2°、15.63°±0.2°、16.02°±0.2°、17.61°±0.2°、18.49°±0.2°、20.74°±0.2°、21.73°±0.2°、23.46°±0.2°、23.73°±0.2°、26.53°±0.2°、26.78°±0.2°、27.41°±0.2°、28.84°±0.2°、30.11°±0.2°、34.07°±0.2°、35.12°±0.2°、37.48°±0.2°、38.78°±0.2°处。
进一步地，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体在228.4±5℃处存在吸热峰。
本发明实施例还提供了一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的制备方法，其包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，至少采用机械化学法和溶液法，获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
在一些实施方案中，所述制备方法具体包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，得到混合物，并加入溶剂研磨，反应获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
在另一些实施方案中，所述制备方法具体包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，得到混合物，并加入溶剂，于室温搅拌2～3天后将所获混合液过滤，再对所得固形体进行干燥，获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包含生理学可接受介质中的治疗有效量的前述任一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
进一步地，本发明实施例还提供了所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体或药物组合物在制备抗癌药物中的用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果至少在于：
本发明所制备的5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体拥有较高的纯度和结晶度，可在常温干燥的条件下保持长期稳定不变质，并且该5-氟尿嘧啶-肌氨酸共晶体提能大大改善5-氟尿嘧啶的皮肤膜渗透性能，渗透性有大幅提升，有利于其生物利用度的提高；同时，本发明使用机械化学法和溶液法制备5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体，所用制备方法的实验操作简单易行，反应绿色高效，产率高，成本低廉，且无溶剂残留，适合大规模生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是本发明实施例1、2所获5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的粉末XRD谱图；
图2是本发明实施例1、2所获5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的DSC曲线图；
图3为5-氟尿嘧啶和本发明实施例1所获5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的单位面积累积渗透量(Qn)与时间的关系图；
图4为5-氟尿嘧啶和本发明实施例1所获5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体相对于时间的通量图。
具体实施方式
鉴于现有技术的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，主要是提供一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体，该共晶体是由5-氟尿嘧啶和肌氨酸组成，5-氟尿嘧啶与肌氨酸的化学计量比为2:1。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供的一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的分子式为[2C4H3FN2O2·C3H7NO2]，所述共晶体具有由两个5-氟尿嘧啶分子与一个肌氨酸分子构成的基本结构单元，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体结晶于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为
Figure BDA0003046210090000031
Figure BDA0003046210090000032
α＝67.862(8)°、β＝78.308(8)°、γ＝77.131(7)°。
进一步地，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体是由5-氟尿嘧啶和肌氨酸组成，5-氟尿嘧啶与肌氨酸的化学计量比为2:1。
进一步地，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的X-射线特征衍射峰出现在2θ衍射角度为9.22°±0.2°、9.76°±0.2°、14.13°±0.2°、15.63°±0.2°、16.02°±0.2°、17.61°±0.2°、18.49°±0.2°、20.74°±0.2°、21.73°±0.2°、23.46°±0.2°、23.73°±0.2°、26.53°±0.2°、26.78°±0.2°、27.41°±0.2°、28.84°±0.2°、30.11°±0.2°、34.07°±0.2°、35.12°±0.2°、37.48°±0.2°、38.78°±0.2°处。
进一步地，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体在228.4±5℃处存在吸热峰。
本发明采用的肌氨酸是一种在肝脏产生的酸性物质，其作用是给肌肉细胞提供能量，有氨基和羧基，可作为氢键供体和受体，是良好安全无毒副作用的共晶形成物，它通过与5-氟尿嘧啶共结晶，形成的共晶体在保留5-氟尿嘧啶药效的前提下，可改善5-氟尿嘧啶的渗透性能，改善了药物的体外渗透性，且制备方法简单高效，绿色环保。
本发明实施例的另一个方面还提供了所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的制备方法，其包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，至少采用机械化学法和溶液法，获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
在一些实施方案中，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的制备方法具体包括以下步骤：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，得到混合物，并加入溶剂研磨，反应获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
进一步地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、环己烷和正己烷等中的任意一种或至少两种的组合，但不限于此。
进一步地，所述反应的温度为20～30℃。
进一步地，所述混合物与溶剂的固液比为100mg：20～40μL，亦即，换一种角度讲，所述溶剂的添加量为每100mg混合物添加溶剂20～40μL。
进一步地，所述研磨的时间为20～60min。
在另一些实施方案中，所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的制备方法具体包括以下步骤：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，得到混合物，并加入溶剂，于室温搅拌2～3天后将所获混合液过滤，再对所得固形体进行干燥，获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
进一步地，所述混合物与溶剂的固液比为(0.1～0.25)g:(1.0～3.0)mL。
进一步地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、环己烷和正己烷等中的任意一种或至少两种的组合，但不限于此。
本发明采用的共晶制备方法有机械化学法和溶液法，机械化学法只需微量的溶剂，更加环保绿色，而且高效。
本发明实施例的另一个方面还提供了一种药物组合物，其包含生理学可接受介质中的治疗有效量的前述任一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
进一步地，所述药物组合物还包含药学可接受的稀释剂。
进一步地，所述药物组合物还可包含药学可接受的溶剂、赋形剂、载体或增溶剂，例如水、林格溶液、等渗盐水、5％葡萄糖和等渗氯化钠溶液。
其中，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣(或涂层)、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和惰性成分。这类药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂在活性药物成分中的应用是本领域公知的。除了任何常规药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容的情况下，它在本发明的药物组合物中的用途被考虑。其他活性药物成分，如其他药物，也可以掺入所述组合物和方法。
进一步地，药物组合物还可以包括共晶体的等渗盐水、5％葡萄糖或其他熟知的药学可接受的赋形剂的水溶液。增溶剂例如环糊精，或其它本领域技术人员熟知的增溶剂可以用作递送治疗化合物VX-950的药物赋形剂。
在另一方面，本发明的共晶体或药物组合物的施用可以通过任何常见的途径，只要靶标可以通过该途径到达。合适的途径包括口服、颊、吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、局部、鼻或肠道施用；组合物可以通过气囊导管静脉递送，肠胃外施用，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、原位、皮内、腹膜内、静脉内、关节内、胸骨内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送方式。优选的药物递送途径取决于待治疗的特定疾病和受试者的具体情况。
进一步地，本发明的共晶体或药物组合物也可以通过使用可植入装置植入(例如外科手术)递送。可植入装置的实例包括，但不限于，支架、输送泵、血管滤器和可植入的控释组合物。任何可植入装置可以用于递送作为本发明共晶体或药物组合物中活性成分的化合物VX-950，条件为1)该装置、化合物VX-950和任何包含该化合物的药物组合物是生物相容的，和2)该装置可以递送或释放有效量的化合物来赋予受治疗的患者治疗作用。
进一步地，本发明实施例的另一个方面还提供了所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体或药物组合物在制备抗癌药物中的用途。
综上所述，本发明所制备的5-氟尿嘧啶与肌氨酸的药物共晶体拥有较高的纯度和结晶度，可在常温干燥的条件下保持长期稳定不变质，并且该5-氟尿嘧啶-肌氨酸共晶体提能大大改善5-氟尿嘧啶的皮肤膜渗透性能，渗透性有大幅提升，有利于其生物利用度的提高；同时，本发明使用机械化学法和溶液法制备5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体，所用制备方法的实验操作简单易行，反应绿色高效，产率高，成本低廉，且无溶剂残留，适合大规模生产。
下面结合若干优选实施例及附图对本发明的技术方案做进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本实施例提供的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的制备方法包括以下步骤：
将摩尔比为2:1的130.0mg 5-氟尿嘧啶和44.5mg肌氨酸置于Pulverisette 23微型球磨机中，再加入52μL乙醇，在40Hz、25℃下，研磨20min，得到5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体。
实施例2
本实施例提供的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的制备方法包括以下步骤：
将摩尔比为2:1的520mg 5-氟尿嘧啶和178mg肌氨酸置于20mL玻璃瓶中，加入5mL乙醇，在室温下搅拌反应72h，将混合液离心过滤，固体在真空干燥箱内干燥24h，得到5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体。
实施例3
本实施例与实施例1不同的是研磨时间为60min，5-氟尿嘧啶和肌氨酸的混合物与溶剂(甲醇及甲苯)的固液比为100mg：40μL，其他步骤及实验参数与实施例1相同。
实施例4
本实施例与实施例1不同的是研磨时间为40min，5-氟尿嘧啶和肌氨酸的混合物与溶剂(甲醇及二氯甲烷)的固液比为100mg：20μL，其他步骤及实验参数与实施例1相同。
实施例5
本实施例与实施例1不同的是温度为20℃，溶剂为异丙醇及丙酮，其他步骤及实验参数与实施例1相同。
实施例6
本实施例与实施例1不同的是温度为30℃，溶剂为乙腈及乙酸乙酯，其他步骤及实验参数与实施例1相同。
实施例7
本实施例提供的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的制备方法包括以下步骤：
将摩尔比为2:1的130.0mg 5-氟尿嘧啶和44.5mg肌氨酸置于20mL玻璃瓶中，加入1.5mL甲醇和1.5mL乙腈，60℃水浴加热至完全溶解，趁热过滤，滤液于50℃静置挥发3天，得到块状的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的晶体。
实施例8
将摩尔比为2:1的5-氟尿嘧啶和肌氨酸置于20mL玻璃瓶中，加入甲醇和乙腈，5-氟尿嘧啶和肌氨酸的混合物与溶剂的固液比为0.1g：1mL，于室温搅拌2天后将所获混合液过滤，滤液于50℃静置挥发3天，得到块状的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的晶体。
实施例9
将摩尔比为2:1的5-氟尿嘧啶和肌氨酸置于20mL玻璃瓶中，加入甲醇和乙腈，5-氟尿嘧啶和肌氨酸的混合物与溶剂的固液比为0.25g：3mL，于室温搅拌3天后将所获混合液过滤，滤液于50℃静置挥发3天，得到块状的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的晶体。
测试例1
(1)5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的粉末X-射线衍射测试
取实施例1和实施例2所获得的共晶粉末样品进行粉末XRD测试。使用德国BrukerD8Advance粉末X-射线衍射仪，以Cu Kα为射线源，配备LynxEye检测器，管电压为40kV，管电流为40mA，扫描步长为0.02°，2θ范围为3～40°。所得粉末XRD图谱如图1所示，由图1可知：两种方法制得的粉末XRD图谱至少在2θ衍射角度9.22°±0.2°、9.76°±0.2°、14.13°±0.2°、15.63°±0.2°、16.02°±0.2°、17.61°±0.2°、18.49°±0.2°、20.74°±0.2°、21.73°±0.2°、23.46°±0.2°、23.73°±0.2°、26.53°±0.2°、26.78°±0.2°、27.41°±0.2°、28.84°±0.2°、30.11°±0.2°、34.07°±0.2°、35.12°±0.2°、37.48°±0.2°、38.78°±0.2°处具有特征峰。
(2)5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的差示扫描量热法(DSC)测试
称取3～5mg实施例1所获得的共晶粉末样品放置在铝坩埚中，使用非密封盖密封后，在美国TA公司DSC 250仪器上进行差示扫描量热图谱的测定，在氮气保护下，样品以10℃/min扫描速度，从30℃加热到250℃。所获数据如图2所示，在228.4℃下出现吸热峰。
(3)5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的单晶-X射线衍射(SXRD)测试
在实施例7的产物中挑选大小合适、质量好的晶体，使用美国Agilent公司Xcalibur Atlas Gemini单晶衍射仪进行测试，采用Mo Kα靶作为X射线源
Figure BDA0003046210090000071
测试温度为291K。使用CrysAlisPro(Agilent Technologies,版本1.171.37.35,2014)软件采集数据。使用SHELXL 2017程序，利用直接法求解晶体结构，通过全矩阵最小二乘法进行精修，碳上的氢原子坐标按理论计算加入，氮和氧原子上的氢原子坐标根据差值傅里叶图加入，晶胞参数结果如表1所示。
表1 5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体的晶胞参数
Figure BDA0003046210090000072
Figure BDA0003046210090000081
测试例2
对5-氟尿嘧啶与实施例1所获5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的体外渗透率进行测定：
使用Franz型扩散池通过Strat-M膜(直径25mm，厚度300μm)对5-氟尿嘧啶及其共晶进行渗透研究。将Strat-M膜安装在供体池和接受池之间，接受池中加满15mL脱气的磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)，将150mg当量的5-氟尿嘧啶与5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶粉末分别添加到1mL PEG400中，所得到的悬浮液放置在Strat-M膜上作为供体池，温度为37.0±0.1℃，磁力搅拌转速为350rpm。每隔一定时间从接受池进行取样测定浓度，同时补加等量介质使接受池溶液的体积保持恒定，实验平行做三组。通过高效液相色谱法(HPLC)测定溶液中5-氟尿嘧啶的浓度，使用液相色谱(Waters 2535,Milford,MA)配以C18色谱柱(Apollo C18,4.6mm×250mm,5μm)和PDA检测器，在检测波长为266nm，流动相为甲醇：水＝1：9，流动相流速为1mL/min的条件下进行浓度测定。实验结果如图3和4所示，图3表示5-氟尿嘧啶与5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶(图中简称为“共晶”)的单位面积累积渗透量(Qn)，由图可知，8h时5-氟尿嘧啶的Qn值为246.3μg/cm2，而5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶Qn值为1066.7μg/cm2，是5-氟尿嘧啶原料最大可观测单位面积累积渗透量的4.33倍。图4表示的是5-氟尿嘧啶与5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶的通量，8h时的通量分别为30.8μg/cm2/h和133.3μg/cm2/h。因此5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶比纯的5-氟尿嘧啶有更大更快的稳定渗透率。
综上所述，本发明所获得的5-氟尿嘧啶-肌氨酸的共晶体，具有独特的粉末XRD、DSC指纹图谱以及晶胞参数，在常温常压条件下能够稳定存在，且其体外渗透性能有大幅度的提升。
此外，本案发明人还参照前述实施例，以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验，并均获得了较为理想的结果。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。

Claims (10)

1.一种5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体，其特征在于，所述共晶体的分子式为[2C4H3FN2O2·C3H7NO2]，所述共晶体具有由两个5-氟尿嘧啶分子与一个肌氨酸分子构成的基本结构单元，所述共晶体结晶于三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为a=7.5927(6)Å、b=9.8850(8)Å、c=10.4056(10)Å，α=67.862(8)°、β=78.308(8)°、γ=77.131(7)°。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的X-射线特征衍射峰出现在2θ衍射角度为9.22°±0.2°、9.76°±0.2°、14.13°±0.2°、15.63°±0.2°、16.02°±0.2°、17.61°±0.2°、18.49°±0.2°、20.74°±0.2°、21.73°±0.2°、23.46°±0.2°、23.73°±0.2°、26.53°±0.2°、26.78°±0.2°、27.41°±0.2°、28.84°±0.2°、30.11°±0.2°、34.07°±0.2°、35.12°±0.2°、37.48°±0.2°、38.78°±0.2°处。
3.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体，其特征在于：所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体在228.4±5℃处存在吸热峰。
4.如权利要求1-3中任一项所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体的制备方法，其特征在于包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，采用机械化学法和溶液法，获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于具体包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，得到混合物，并加入溶剂研磨，反应获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为20 ~30℃；和/或，所述混合物与溶剂的固液比为100mg：20~40 μL；和/或，所述研磨的时间为20~60 min。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于具体包括：在结晶条件下，将5-氟尿嘧啶与肌氨酸按照摩尔比为2:1混合，得到混合物，并加入溶剂，于室温搅拌2~3天后将所获混合液过滤，再对所得固形体进行干燥，获得所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体；
所述混合物与溶剂的固液比为(0.1~ 0.25) g: (1.0~3.0) mL。
8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、环己烷和正己烷中的任意一种或两种以上的组合。
9.一种药物组合物，其特征在于，其包含生理学可接受介质中的治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体，所述药物组合物还包含药学可接受的稀释剂。
10.权利要求1-3中任一项所述5-氟尿嘧啶与肌氨酸的共晶体或权利要求9所述的药物组合物在制备抗癌药物中的用途。
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