CN104628772A - 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用，所述的激活剂如式（I）所示；本发明的抗肿瘤前药在治疗肿瘤时具有出乎意料的高度选择性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及治疗肿瘤的化合物，具体的，涉及对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用的低氧选择性抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用。
背景技术
目前临床使用的绝大多数抗肿瘤药都是能直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长、增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。这类药物在杀死或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体正常细胞（尤其是代谢旺盛的细胞）产生影响：它们没有选择性，在杀死肿瘤细胞的同时，也大量杀死增殖期的正常细胞，如骨髓、内脏上皮细胞等，因而在药效剂量下就会导致病人出现不良反应，产生严重的毒副作用。
肿瘤组织学和氧电极测量表明，肿瘤中存在氧浓度的梯度差异，低氧广泛存在于人和动物的实体瘤中，低氧区的肿瘤细胞对生物还原性药物特别敏感。因而，低氧也是肿瘤治疗的一个特异性靶点，利用肿瘤低氧微环境将无活性的药物前体转化为细胞毒性药物，可选择性的杀伤或抑制肿瘤细胞，从而使正常细胞免受伤害。
细胞的生长和增殖有赖于充分的氧气和能量供应，在供氧量正常的组织中，细胞的能量来源约90%依赖于线粒体的有氧氧化，仅有10%来源于葡萄糖酵解。然而，肿瘤组织内，肿瘤细胞失控性生长和增殖消耗大量的营养和氧气，其内部不能及时、有效的建立新生血管网，或新生血管网的结构和功能异常，存在暂时性封闭或“盲端”;并且通透性较高，液体外渗至组织间隙导致血流黏滞阻力增加。这些因素使肿瘤内部血流减少，氧的供应远少于氧的需求，肿瘤细胞处于急性(灌注缺乏)或慢性(弥散障碍)低氧状态。此外，恶性肿瘤的自身进程以及抗肿瘤治疗所造成的贫血亦加剧了肿瘤的低氧。
1972年，Sartorelli等利用正常组织和低氧肿瘤细胞间的不同预想开发设计了低 氧选择性药物（J.Med.Chem.,1972,15:1247-1252）。随后几十年，一系列的低氧选择性药物被开发出来（Advanced Drugs Delivery Review,1996,19:241-273），主要包括以下几种：硝基芳香类化合物(如RSU1069，RB6145)；醌类，与之相关的丝裂霉素(EO-9，甲基丝裂霉素)；N-O类(如SR4233)；钴、铬等金属的络合物等。
但是仍有许多相关问题还没有解决，如药物的毒性还没有得到较好的控制，对正常细胞也有毒性，对人体伤害很大。
发明内容
为了降低药物对人体的伤害，申请人进行了艰苦探索，寻找对低氧肿瘤细胞具有高度选择性杀伤作用的药物，从而得到本发明。
本发明的一个目的在于提供一种激活剂；
本发明的另一目的在于提供一种抗肿瘤前药，本发明的抗肿瘤前药在治疗肿瘤时具有出乎意料的高度选择性，大大降低了释放出的细胞毒素药物对人体的伤害。
为达上述目的，一方面，本发明提供了一种如式（I）所示的激活剂，
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
表示单键、双键或三键；
当为单键时，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环 基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为或
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述的碳原子数为3-6的杂环基优选为
其中优选当为单键时，X为OH、SH、NH2、Cl、
当为双键时，X为O、碳原子数为1-5的亚烷基、N-O-R9、N-R10、N-NR11-COR12；其中优选为O或亚甲基；
当为三键时，X为C-R13、N、C-(CH2)p-O-R14；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；
m为0或1；
p为0～5的正整数；优选为1或2。
由于实体瘤中的低氧细胞存在于易于引发生物还原性反应的环境中，因此对生物还原性药物特别敏感。利用这一特性得到本发明的低氧选择性抗肿瘤前药，经还原作用活化后在肿瘤区内对低氧细胞具有选择性杀灭作用，而在氧供应充足的正常细胞中，还原反应终止，使体内正常组织免受伤害。
本发明的前药，在低氧条件下，硝基被还原为胺；并同时释放出与之相连的细胞毒素药物。过程用下式表示：
下式说明本发明提供的一个实施例的前药在低氧条件下还原释放相应的细胞毒素药物：
其中所述抗肿瘤前药具体为：
另一方面，本发明还提供了如式（II）所示的抗肿瘤前药，
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
表示单键、双键或三键；
当为单键时，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为或
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为
其中优选当为单键时，X为OH、SH、NH2、Cl、或
当为双键时，X为O、碳原子数为1-5的亚烷基、N-O-R9、N-R10、N-NR11-COR12；其中优选为O或亚甲基；
当为三键时，X为C-R13、N、C-(CH2)p-O-R14；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；
n为1、2、3、4或5，优选为2；
m为0或1；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
p为0～5的正整数；优选为1或2。
其中应当理解的是，其中所述的当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为3-6的杂环基，当形成杂环基时，其中R4的甲基、乙基或羟乙基成环的相应位置的碳原子或氧原子脱掉其上连接的H，从而形成键以连接成环；
其中同样应当理解的是，其中所述不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环，指的是当形成六元杂环时，R4的乙基或羟乙基成环的相应位置的碳原子或氧原子脱掉其上连接的H，从而形成键以连接成环。
另一方面，本发明提供式(Ⅲ)所示的抗肿瘤前药：
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、 -CH=CH-CH=CH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
表示单键、双键或三键；
当为单键时，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为或
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为
其中优选当为单键时，X为OH、SH、NH2、Cl、
当为双键时，X为O、碳原子数为1-5的亚烷基、N-O-R9、N-R10、N-NR11-COR12；其中优选为O或亚甲基；
当为三键时，X为C-R13、N、C-(CH2)p-O-R14；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；
n为1、2、3、4或5，优选为2；
m为0或1；
c为0或1；
p为0～5的正整数；优选为1或2。
另一方面，本发明提供式(Ⅳ)所示的抗肿瘤前药：
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
表示单键、双键或三键；
当为单键时，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为或
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为
其中优选当为单键时，X为OH、SH、NH2、Cl、
当为双键时，X为O、碳原子数为1-5的亚烷基、N-O-R9、N-R10、N-NR11-COR12；其中优选为O或亚甲基；
当为三键时，X为C-R13、N、C-(CH2)p-O-R14；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；
n为1、2、3、4或5，优选为2；
m为0或1；
c为0或1；
p为0～5的正整数；优选为1或2。
另一方面，本发明提供式(Ⅴ)所示的抗肿瘤前药：
其中，R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
q=1-6。
另一方面，本发明提供式(Ⅵ)所示的抗肿瘤前药：
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
p=0-5。
另一方面，本发明提供式(VII)所示的抗肿瘤前药：
其中，R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
r=0-5。
另一方面，本发明提供式(VIII)所示的抗肿瘤前药：
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1。
另一方面，本发明提供优选所示的抗肿瘤前药为：
其中所述抗肿瘤前药具体为：
本发明的低氧选择性抗肿瘤前药可以用于治疗癌症。
本发明治疗患有肿瘤的个体的方法包括将治疗有效量的低氧选择性抗肿瘤前药施加到需要治疗的患者。
治疗患有肿瘤的个体的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的低氧选择性抗肿瘤前药或施用所述前药的任意组合。
本发明中，治疗患有肿瘤的个体的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的低氧选择性抗肿瘤前药的药物组合物，该药物组合物包括：式（II）表示的低氧选择性抗肿瘤前药或其任意组合；
以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
一种方案中，本发明的低氧选择性抗肿瘤前药用于治疗人类或其他非人类动物。
本发明的低氧选择性抗肿瘤前药可以与放疗或化疗联合使用、与肿瘤血流抑制剂或作用于血管的药物联合给药。联合给药可以以相同或不同的剂型，以及相同或不同的给药途径。
一种方案中，例如，本发明的低氧选择性抗肿瘤前药可以与顺铂、卡铂、依托泊苷、阿霉素、长春新碱、5-FU、秋水仙碱、吉西他滨、喜树碱、伊马替尼、格尔德霉素、沙利度胺等组合使用。
一种方案中，本发明的低氧选择性抗肿瘤前药与其他抗肿瘤药物同时给药。
一种方案中，本发明的低氧选择性抗肿瘤药物与其他抗肿瘤药物分开给药，例如，相隔一定的间隔时间先后给药。
本发明中的“治疗有效量”是指当向需要的个体给药时的有效量，如人类或非人类，以减轻症状。
本发明中，式II表示的低氧选择性抗肿瘤前药达到预期生物效应的有效量可能取决于多项因素，如预期用途、给药模式和病人的临床。
本发明提供了式II表示的低氧选择性抗肿瘤前药在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
用本发明的低氧选择性抗肿瘤前药治疗的肿瘤包括但不限于乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、平滑肌瘤、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤或其他肉瘤；优选肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和多发性骨髓瘤。
优选的，用本发明的低氧选择性抗肿瘤前药治疗肺癌、胰腺癌、卵巢癌。
本发明的药物可以是经口服或非肠道的任何剂型，如注射剂，十二指肠内途径给药、皮下给药、肌内给药、局部给药等。从方便患者使用的角度考虑，该药物为口服剂，如片剂、胶囊、干混悬剂。实际的给药途径和剂型取决于用于治疗的癌症的类型、患者特点等因素。
本发明中，所述的低氧选择性抗肿瘤前药为活性成分的药物组合物可制备成慢释、控释、缓释、脉冲释放和持续释放剂型。
本发明所述低氧选择性抗肿瘤前药每日剂量可分成多次给药。例如分两次、三次或四次给药。并在需要时根据癌症类型、患者的病情、性别、年龄以及体重等具体情况调节用药量。
本发明中，对于肿瘤的治疗，所述低氧选择性抗肿瘤前药可以化合物形式使用，也可与药用辅剂例如药学上可接受的载体组成药物组合物的形式使用。所述载体应与组合物的其他成分符合相容性试验且对病人健康无害。该载体可以是固体或液体或两者的结合，并能与所述的低氧选择性抗肿瘤前药制备成单一剂型。
所述药物组合物应有至少一种活性成分，其中包括所述的低氧选择性抗肿瘤前药或其任意组合。所述的药物组合物可通过公知方法制备，如将活性成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂等药用辅剂混合。
本发明中，所述赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)，增溶剂（低分子聚乙二醇、吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、 丙二醇、羟丙基-β-环糊精），pH调节剂（磷酸二氢钠、碳酸氢钠）。
本发明中，所述的低氧选择性抗肿瘤前药还可与甜味剂、矫味剂、色素、染料或乳化剂及其混合物相结合。
本发明中，对于含有手性碳原子或不对称双键的化合物，其外消旋物、几何异构体或分离的异构体都被包括在本发明的保护范围之内。
本发明所涉及的化合物，其药学上可接受的盐被包括在本发明的保护范围之内。
本发明所涉及的化合物可以以多晶型形式存在时，其所有的晶型被包括在本发明的保护范围之内。
本发明所涉及的化合物，其溶剂化物，如水合物，被包括在本发明的保护范围之内。
本发明中，细胞毒素药物是指对细胞产生毒性影响的化合物。
前药是指在体外仅有很小或没有药理活性，在体内经过生物转化成代谢产物原药后才具有药理活性的药物。设计前药的主要目的是为了改变药物的理化性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，提高生物利用度，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用等。
本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的直链亚烯基指的是具有至少一个双键的两端为开链的两端能够分别连接其他基团的直链脂肪烃，譬如-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-；
本发明所述的直链亚烷基指的是两端开链的两端能够分别连接其他基团的饱和直链脂肪烃，譬如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
综上所述，本发明提供了一种抗肿瘤前药激活剂及其抗肿瘤前药。本发明的抗肿瘤前药至少具有如下优点之一：
（1）本发明的抗肿瘤前药具有显著的抗肿瘤活性，抑瘤率高达68.76%，T/C%可达到28.34%。
（2）本发明的抗肿瘤前药能高度选择性的杀死肿瘤细胞，而不影响到正常细胞，极大的降低了对人体的毒性，有利于提高患者的总生存率。
（3）本发明的抗肿瘤前药在具有低氧选择性抗肿瘤活性的同时，还具有较好的水溶性。
（4）本发明的抗肿瘤前药在具有低氧选择性抗肿瘤活性的同时，还具有较好的 稳定性。
附图说明
图1：YS-6/YS-9/TH302 H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下老鼠照片；
图2：YS-6/YS-9/TH302 H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下肿瘤照片；
图3：YS-6/YS-9/TH302对人肺腺癌H460细胞裸鼠皮下移植瘤肿瘤瘤重的影响；
图4：YS-6对H460人肺腺癌皮下移植瘤肿瘤体积的影响；
图5：YS-9对H460人肺腺癌皮下移植瘤肿瘤体积的影响；
图6：YS-6对H460人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型老鼠体重的影响；
图7：YS-9对H460人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型老鼠体重的影响；
图8：TH302/YS-13/YS-14/YS-15/YS-16 H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下老鼠照片；
图9：TH302/YS-13/YS-14/YS-15/YS-16 H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下肿瘤照片；
图10：TH302/YS-13/YS-14/YS-15/YS-16对人肺腺癌H460细胞裸鼠皮下移植瘤肿瘤瘤重的影响；
图11：YS-13对H460人肺腺癌皮下移植瘤肿瘤体积的影响；
图12：YS-14对H460人肺腺癌皮下移植瘤肿瘤体积的影响；
图13：YS-15对H460人肺腺癌皮下移植瘤肿瘤体积的影响；
图14：YS-16对H460人肺腺癌皮下移植瘤肿瘤体积的影响；
图15：YS-13对H460人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型老鼠体重的影响；
图16：YS-14对H460人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型老鼠体重的影响；
图17：YS-15对H460人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型老鼠体重的影响；
图18：YS-16对H460人肺腺癌裸鼠皮下移植瘤模型老鼠体重的影响。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
下面通过实验和实施例进一步说明本发明。
下述简写对应的物质如下：
DMF：二甲基甲酰胺
NBS：N-溴代丁二酰亚胺
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
TEA：三乙胺
TBAF·3H2O：三水合四丁基氟化胺
DCM:二氯甲烷
DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯
PET：石油醚
EA：乙酸乙酯
LiHMDS:六甲基二硅基胺基锂
米氏酸：2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮
初始原料来源：HK-QS购自湖北楚威化工有限公司，其余原料均市购。
实施例1：
HK-1的制备：
1、将甲酸乙酯、肌氨酸乙酯盐酸盐（m/v=1/3，m为肌氨酸乙酯盐酸盐的质量）于室温下加入反应瓶中
2、将TEA加入瓶中；
3、升温至50～55℃回流反应8～10小时；
4、TLC中控：DCM/MeOH=10/1，PE/EA=2/1，碘显、茚三酮显色、UV；
5、冷却至室温、滤除固体，滤饼用EA搅洗，洗液合并，40～50℃减压浓缩至干；
6、冷却后、再次滤除固体，滤液称重，即得黄色液体HK-1，收率≥90%。
1）YS-1的制备：
第一步：在氮气保护下，10升四口瓶中加入590克（4.5mol）HK-1和甲酸乙酯6L，搅拌下加入氢化钠200克。加毕，继续搅拌下补加甲酸乙酯2L，持续搅拌10小时后，停通氮气，室温搅拌过夜。反应液中加入正己烷，搅拌、过滤，滤饼用正己烷搅拌洗涤后入盘吹干，得740克灰白色固体。将该固体移入10升四口瓶中，加入HCl 1.2L和乙醇7.5L，加热回流1小时后冷却至室温，过滤。用无水乙醇2.5L洗涤滤饼，合并滤液并旋蒸得棕黄色粘稠液842克。所得粘稠液中加入单氰胺413克、无水乙酸钠1062克和10%冰乙酸4.5L，加热回流1小时后，冷却至室温，加入碳酸钾至pH值为8～9。得到的料液搅拌反应2小时，过滤，滤饼用水洗涤，得土黄色固体440克。用乙酸乙酯（2.4L）重结晶得土黄色固体239克（HK-2），产率：33%。
第二步：5升四口瓶中加入HK-2（238.5克，1.41mol）、645克亚硝酸钠和2L水，冷却至-10℃，滴加1.29L冰乙酸，室温搅拌过夜。反应液中加入1L水，用乙酸乙酯2L×3萃取，合并有机层。有机层加水3L搅拌洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤，旋蒸除去有机溶剂得血红色油状液体260克（HK-3），产率：93%。
第三步：5升四口瓶中加入HK-3（260克，1.31mol）和2.5N氢氧化钠溶液2.4L，室温下搅拌过夜。反应结束后用浓盐酸调节至pH=1。用乙酸乙酯3L×3萃取，收集有机层，并用无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，加入正己烷1.8L。过滤，用正己烷洗涤滤饼。70℃下真空烘干得117克橙黄色固体（HK-4），产率：79%。
HK-4：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：4.36(s,3H),7.87(s,1H).
第四步：5升四口瓶中加入HK-4（116克，0.68mol）和四氢呋喃1.8L。冷却至-20℃，在氮气保护下，滴加三乙胺200mL。搅拌0.5小时后，滴加氯甲酸异丁酯130mL。滴毕， 继续搅拌1小时，然后加入硼氢化钠固体138克。反应液冷至-35℃，搅拌0.5小时后加水260mL。升至室温，抽滤，用四氢呋喃（2L）洗涤橙黄色滤渣，收集滤液。旋蒸滤液，加入正己烷1.5L。过滤，用正己烷500mL洗涤滤饼。70℃真空烘干得81克亮黄色固体物HK-7，产率：76%。
HK-7：
1H NMR（DMSO,400MHz)：3.92(s,3H),4.54(s,2H),7.11(s,1H).
第五步：HK-7 16克、NBS 20克及12mL DMF加入50mL单口瓶中，搅拌过夜，得到的反应液倒入120mL水中，继续搅拌1小时，过滤，滤饼烘干得16克HK-8，收率66.6%。
HK-8：
1H NMR(400MHz,CD3OD)：4.08（s,3H）,4.66(s,2H).
第六步：500mL单磨口反应瓶中加入31g（0.132mol）HK-8，129g三丁基乙烯基锡，11.5g四（三苯基膦）钯和二氧六环240mL，用氮气保护，100℃下反应5h。反应液冷却至室温，旋蒸，加入乙酸乙酯1000mL和饱和食盐水1000mL，水层用300mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，用饱和食盐水300mL×2洗涤。旋蒸有机相，过柱（正己烷：乙酸乙酯=2:1），得淡黄色固体12.5g（YS-1），收率51.2%。
YS-1：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.92(s,3H),4.59(d,J=5.2,2H),5.26(dd,J=10.9,2.0,1H),5.49(t,J=5.6,1H),5.85(dd,J=17.2,2.0,1H),6.76(dd,J=17.2,10.9,1H).
2）YS-2的合成：
第一步：将11.8g HK-8（50.0mmol）溶于150ml THF中，加入6.8g咪唑(100.0mmol)和9.0g叔丁基二甲基氯硅烷(60.0mmol)，加毕，室温搅拌3小时后，将反应液倒入约500ml水中，EA萃取（250ml*2），EA相用饱和食盐水洗（100ml*2），无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体HK-111 20g。
HK-111：
1H NMR(400MHz,DMSO)：0.10（s,6H）,0.86(s,9H),3.96（s,3H）,4.72(s,2H).
第二步：将20g HK-111(57.1mmol)，28.5g三叔丁基乙烯基锡（90.0mmol），250ml二氧六环和7g四三苯基膦钯(6mmol)加入反应瓶，N2置换三次后，在N2保护下回流反应6小时，浓缩得到的残余液中加入300ml EA，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕黑色油状物，过柱（PET:EA=5:1）得黄色油状物，加入约30ml PET，室温静置3小时，过滤得黄色固体18g(HK-10)。收率66.7%。
HK-10：
1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.09（s,6H）,0.89(s,9H),4.04（s,3H）,4.74(s,2H),5.36(dd,J=11.0,1.4,1H),6.08(dd,J=17.2,J=1.4,1H),6.55(dd,J=17.2,J=11.0,1H).
第三步：将6g HK-10(20.0mmol)溶于100ml二氧六环中，加入高碘酸钠水溶液（8.5g/150ml），滴入约0.2ml 4%的四氧化锇水溶液，室温搅拌2小时后，将反应液倒入约300ml水中，EA萃取（100ml*2），饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩过柱得3.5g黄色固体YS-2，收率58%。
YS-2：(400MHz,CDCl3)：0.10(s,6H),0.89(s,9H),4.14(s,3H),5.15（s,2H）9.95(s,1H).
3）YS-3的合成：
在N2保护下，10L反应瓶中加入144g2-氯乙胺盐酸盐和3.3L二氯甲烷。降温至-78℃，滴加57mL三氯氧磷，然后保持-78℃滴加350mL Et3N/700mL二氯甲烷的混合溶液。滴毕，在-78℃左右反应1小时，再在室温下搅拌过夜。过滤，用二氯甲烷 （500mL×3）洗涤滤饼。浓缩母液，过滤，滤饼用乙酸乙酯（200mL×2）淋洗。浓缩干母液得白色固体，合并滤饼和白色固体。加入150mL THF使其溶解，降温至0℃，滴加2L含有100g溴化钠的水溶液。滴毕，搅拌过夜，反应液抽滤，滤饼用1L水和乙酸乙酯分别洗涤，鼓风干燥（30℃），得白色固体32.3g。收率为22%。
4）YS-4的合成：
10L三口反应瓶中加入2-溴乙胺盐酸盐381.3g(1.86mol)，二氯甲烷3300mL，-78℃下滴加85.2mLPOCl3(0.93mol)。滴毕，向反应液中滴加TEA/CH2Cl2溶液(525mL/900mL)；滴毕，-78℃下搅拌反应1h；升至室温，继续搅拌2h；过滤，滤液浓缩，加入300mL乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩，加入210mLTHF，在0℃下滴加NaBr（150g/3000mL）水溶液，滴毕，搅拌反应15h；-20℃下冷冻2h析晶；过滤得白色粉末状固体，用水（2*1500ml）和乙酸乙酯（2*1500ml）洗涤；自然干燥48h，得YS-490.3g。
YS-4：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.41(t,4H),3.04(m,4H).
5）YS-6的合成：
第一步：250mL单磨口反应瓶中加入1.5g YS-1，3.7g YS-3，三苯基膦3.2g和THF80mL。用氮气保护，搅拌下滴加DEAD/THF（2.1g/20mL）溶液。滴毕，反应3小时。旋蒸反应液，过柱，用洗脱剂（正己烷：乙酸乙酯=2:1）冲洗。冲洗完毕后用洗脱剂（二氯甲烷/甲醇=9:1）冲洗，收集，旋干得纯品2.6g（黄色液体，HK-47），收率83.9%。
第二步：250mL单磨口反应瓶中加入HK-47 2.6g，NaIO4水溶液（10.1g NaIO4/100mLH2O)和4%OsO4水溶液4.5mL(0.7mmol)。搅拌下加入乙酸乙酯300mL和饱和食盐水300mL。摇匀后分液，水层用300mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，用饱和食盐水300mL×2洗涤。旋蒸，过柱，用洗脱剂（正己烷：乙酸乙酯=2:1）冲洗。冲洗完毕后用洗脱剂（正己烷：乙酸乙酯=1:2）冲洗，收集溶液。旋蒸后加入1克重金属吸附硅胶，搅拌4小时，过滤，用乙酸乙酯润洗。旋蒸溶液得0.7克淡黄色油状物体YS-6，收率27.1%。HPLC：99.04%。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ:3.25-3.38（m,4H）,3.40-3.55(brs,2H),3.60-3.68（t,4H）,4.06（s,3H）,5.37-5.42（d,2H）,9.95（s,1H）.
YS-18、YS-31、YS-102、YS-108、YS-112、YS-113、YS-114可以用类似的方法合成得到。
6）YS-5的合成：
第一步：将10g YS-2（0.033mol）溶于100mL乙醇和100mL丙酮的混合溶剂中，加入13.0g碳酸钾（0.094mol），回流反应6小时后，将反应液浓缩，加入200mL水，乙酸乙酯萃取（100ml*3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，过柱(PET:EA=5:1)得HK-32（8.0g。收率：71.5%）。
第二步：将5.5g HK-32（0.016mmol）溶于120mL THF中，加入6g TBAF·3H2O（0.019mol），室温下搅拌反应30min后，将反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯萃取（50ml*3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，过柱(MeOH in DCM，0-5%)得HK-33（3.0g，收率：82%）。
第三步：将100mL THF，3.0g HK-33（0.013mol），4.5g YS-3(0.020mol)，5.2g三苯基膦(0.020mol)在氮气保护下加入反应瓶，室温下滴加DEAD的四氢呋喃 (3.5g/40mL)溶液。滴毕，室温下搅拌反应30分钟后，将反应液浓缩，上样过柱（MeOH in DCM，0—2%）得淡黄色粘稠状物YS-5(3.0g，收率：54%)。HPLC：98.12%。
YS-27、YS-103可以用上述方法制备得到。
用同样方法将HK-33与YS-4反应制备得到YS-12，收率：60%，HPLC：98.99%。
YS-12：
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:2.36(s,3H),3.13-3.21(brs,2H),3.31-3.38(m,4H),3.41-3.50(t,4H),4.12(s,3H),5.13-5.20(d,2H),7.15-7.23(d,1H),7.49-7.53(d,1H).
YS-28、YS-107可以用上述方法制备得到。
7）YS-15的合成：
将0.6g YS-5溶于甲醇中，加入0.6g七水三氯化铈、NaBH4，室温下搅拌10min，将反应液倒入100mL饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.4g黄色油状物，过柱（MeOH in DCM=0-10：1）得YS-15(0.3g，收率：50%)。HPLC：98.78%。
YS-15：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(d,J=6.6Hz,3H),3.21-3.25(m,4H),3.38(brs,2H),3.56-3.62(m,4H),4.06(s,3H),4.49-4.52(m,1H),5.12(d,J=9.2Hz,2H),6.59(dd,J=15.6,1.28,1H),6.74(dd,J=15.6,4.8,1H).
YS-34、YS-36、YS-38、YS-39、YS-40、YS-41、YS-101、YS-124、YS-125、YS-126、YS-127、YS-128可以用上述方法合成得到。
用同样方法将YS-12与七水三氯化铈、NaBH4反应制备得到YS-20，收率：55%。
YS-35、YS-37、YS-42可以用上述方法合成得到。
8）YS-7的合成：
250mL单磨口反应瓶中加入1.5g YS-1，3.7g YS-4，三苯基膦3.2g和干燥THF80mL，氮气保护下滴加DEAD/THF溶液（2.1g/20mL）。滴毕后室温反应3小时。反应液加硅胶旋干拌样，过柱，先用洗脱剂（正己烷：乙酸乙酯=2:1）冲洗。冲洗完毕后用洗脱剂（二氯甲烷/甲醇=9:1）冲洗，收集，旋干得2.6g（黄色液体，YS-7）收率83.9%。HPLC：98.56%。
用相似方法将YS-1与YS-3反应制备得到HK-1111，收率：85%。HPLC：98.26%。
YS-11、YS-73、YS-91、YS-98、YS-122、YS-128、YS-129、YS-136、YS-137、YS-140、YS-141、YS-142、YS-143可以用类似的方法合成得到。
9）YS-13的合成：
250mL单磨口反应瓶中加入YS-7（2.6g，5.5mmol)，55mL二氧六环和NaIO4水溶液（6.3g NaIO4/45mL）。搅拌下加入1.3mL4%的OsO4溶液。室温反应1小时。反应液用乙酸乙酯（150mL×3）萃取。有机相用饱和食盐水（100mL×4）洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸，加入50mL乙酸乙酯，加入1g重金属吸附硅胶，搅拌5小时后过滤。浓缩有机相，过柱（正己烷：乙酸乙酯=5:1），得黄色液体1.2g，收率46%。HPLC：99.10%。
YS-13：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.21-3.38(m,4H),3.40-3.50(brs,2H),3.52-3.60(t,4H),4.13(s,3H),5.38-5.62(d,2H),9.97(s,1H).
YS-24、YS-32、YS-105、YS-109、YS-110、YS-111、YS-115可以用类似的方法合成得到。
10）YS-17的合成：
第一步：将3g YS-2(0.01mol)溶于40mL四氢呋喃中，加入2mL乙醇、0.25g硼氢化钠(0.006mol)，保持冰水浴下搅拌反应30分钟，将反应液倒入200mL饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入石油醚，搅拌，过滤得淡黄色固体2.5g HK-112，收率83.3%。
HK-112：
1H NMR(CDCl3,400MHz):0.11(s,6H),0.90(s,9H),4.05(s,3H),4.64(s,2H),4.78(s,2H).
第二步：将2.5g HK-112、40mL丙酮、2.0g三乙胺加入反应瓶，室温下滴入2.0g甲基磺酰氯，搅拌反应2小时，加0.5g三乙胺、0.5g甲基磺酰氯，继续搅拌反应1小时，加入1g三乙胺、0.5g无水氯化锂，室温搅拌过夜，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入10mL二氯甲烷，过滤，滤液浓缩得2.3g HK-113。收率：86.1%
第三步：将2.3g HK-113(0.0072mol)溶于30mL THF中，加入1.1g四丁基氟化铵三水合物(0.0036mol)，加毕，冰水浴下搅拌30分钟，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体1.3g（HK-114）。收率：88.4%。
HK-114：
1H NMR(CDCl3,400MHz):3.93(s,3H),4.61(s,2H),4.78(s,2H),5.53(s,1H).
第四步：将0.62g HK-114(0.003mol)、1.4g YS-4(0.0045mol)、1.3g三苯基氧膦(0.0045mol)、20mL THF在氮气保护下加入反应瓶，冰水浴下滴加DIAD的四氢呋喃溶液(0.9g/10mL)，滴毕，保持冰水浴下搅拌30分钟，将反应液浓缩，加入10mL二氯甲烷，上样过柱（MeOH in DCM:0-2%）得淡黄色粘稠状物1.1g（YS-17），HPLC：98.48%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.08-3.18(brs,2H),3.30-3.38(m,4H),3.42-3.51(m,4H),4.14(s,3H),4.71（s,2H）,5.15(d,J=8.8Hz,2H).
YS-106、YS-117、YS-118、YS-119、YS-123可以用上述方法合成得到。
11）YS-9的合成：
将0.5g HK-114，0.9g YS-3，1.1g三苯基氧膦，15mL THF在氮气保护下加入反应瓶，冰水浴下滴加DIAD的四氢呋喃溶液(0.8g/5mL)，滴毕，保持冰水浴下搅拌30分钟， 将反应液浓缩，加入10mL二氯甲烷，上样过柱（MeOH in DCM:0-2%）得淡黄色粘稠状物0.7g（HK-116），HPLC：98.8%。收率：70%。HPLC：98.54%。
YS-9：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.09(brs,2H),3.21-3.30(m,4H),3.60(t,J=5.4,4H),4.10(s,3H),4.70(s,2H),5.14(d,J=8.7,2H).
YS-10、YS-104、YS-23、YS-116、YS-120、YS-121、YS-122可以用上述方法合成得到。
12）YS-14的合成：
将1.3g YS-9溶于30mL DMF中，加入0.4g2-硝基咪唑，0.52g碳酸钾，0.1g碘化钾，室温搅拌反应4小时，将反应液倒入150mL水中，乙酸乙酯萃取（50mL*3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品1.2g，过柱（MeOH in DCM=0-20:1）得纯品0.4g。收率：26%。HPLC：98.78%。
YS-14：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.66(brs,2H),3.25-3.31（m,4H）,3.59(t,J=5.6,4H),4.08（s,3H）,5.17(d,J=8.4,2H),5.69(s,2H),7.18（d,J=0.8,1H）7.49(d,J=0.8,1H).
YS-62、YS-63可以用上述方法合成得到。
13）YS-21的合成：
将1.6g YS-17溶于30ml DMF中，加入0.4g2-硝基咪唑，0.52g碳酸钾，0.1g碘化钾，升温至40℃左右搅拌反应4小时后，将反应液倒入约150ml水中，乙酸乙酯萃取三 次（50ml*3），有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品1.2g，过柱（MeOH：DCM=0—20:1）得纯品0.6g。收率：30%。HPLC：99.08%。
YS-94可以用上述方法合成得到。HPLC：98.32%。
14）YS-16的合成：
第一步：将1.0g HK-113，10mL DMF，0.5g 2-硝基咪唑，1.2g碳酸钾，0.1g碘化钾依次加入反应瓶，室温搅拌30分钟后，升温至100℃搅拌反应2小时。将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取（20mL*3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体1.4g，过柱（EA in PET，0-30%）得1.0g黄色固体HK-121。收率：80%。
HK-121：
1H NMR(CDCl3,400MHz)：0.14(s,6H),0.89(s,9H),4.04(s,3H),4.83(s,2H),5.61(s,2H),7.15(s,1H),7.41(s,1H).
第二步：将1.0g HK-121(0.0025mol)溶于20mL THF中，加入0.5g TBAF·3H2O(0.0016mol)，室温搅拌反应30min，将反应液倒入50mL水中，乙酸乙酯萃取（20mL*3），有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，得0.6g黄色固体HK-122。收率：75%。
第三步：将氯乙二胺盐酸盐（13g，0.0053mol）于室温下加入至POCl3(80mL)中，加热至105℃回流，反应14小时。反应液冷却至室温，50℃减压浓缩，浓缩液加入乙醚（80mL），搅拌，过滤，滤液浓缩，加入乙醚（50mL)，5℃冷藏析晶过夜。倒出上层清液，剩余固体30℃减压干燥，得HK-126（11.0g，Y=58%），无色透明晶体。
第四步：将HK-122（1.5g，0.0053mol）于室温下加入至THF(50mL)中，溶解，氮气保护下将LiHMDS（5.8mL，0.0058mｏl）于-78℃滴加至反应液中。滴加结束后，保温搅拌10分钟。将HK-126（1.5g，0.0053mol）用THF（10mL）溶解，于-78℃滴加至反应液中。滴加结束后，反应液升温至T=-40℃，将氨气通入反应液中，持续2分钟后停止。将反应液倒入水中（150mL），用乙酸乙酯（80mL×2）萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，有机相用硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到1.9g粗品，湿法加压柱（200～300目硅胶，23g），洗脱剂（DCM/MeOH：100/1～50/1～20/1），得到YS-16（0.8g，Y=28%)。HPLC：98.83%。
YS-16：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.96(brs,2H),3.46-3.52(m,4H),3.66(t,J=6.3Hz,4H),4.08(s,3H),5.10-5.30(m,2H),5.61-5.74(m,2H),7.17(d,J=0.9,1H),7.48(d,J=0.9,1H).
YS-56、YS-61、YS-65、YS-66、YS-68、YS-69、YS-71、YS-76、YS-145、YS-146、YS-147可以用上述方法合成得到。
15）YS-19的合成：
第一步：N2保护下将双（2-溴乙基）胺氢溴酸(10g，32mmol)和DCM（220ml）加入反应瓶，降温至-40℃左右，缓慢加入POCl3，然后保持此温度下滴加三乙胺（12ml，86mmol），滴毕，将反应液升温至0℃，然后保持此温度下搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液（80ml），分出DCM层，水相用DCM萃一次，合并DCM层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，过柱得（PET：EA=4：1）白色固体7g（HK-176），收率62%。
第二步：将HK-122（1.5g，0.0053mol）于室温下加入至THF(50mL)中，溶解，氮气保护下将LiHMDS（5.8mL，0.0058mol）于-78℃滴加至反应液中。滴加结束后， 保温搅拌10分钟。将HK-176（0.0053mol）用THF（10mL）溶解，于-78℃滴加至反应液中。滴加结束后，反应液升温至T=-40℃，将氨气通入反应液中，持续2分钟后停止。将反应液倒入水中（150mL），用乙酸乙酯（80mL×2）萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，有机相用硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到1.9g粗品，湿法加压柱（200～300目硅胶，23g），洗脱剂（DCM/MeOH：100/1～50/1～20/1），得到YS-19，收率30%。HPLC：98.46%。
YS-64、YS-72、YS-73、YS-74、YS-75、YS-127、YS-135、YS-138、YS-139可以用上述方法合成得到。
16）YS-99的合成：
第一步：HK-32的合成
将YS-2（10g，0.033mol）溶于100ml乙醇和100ml丙酮的混合溶剂中，加入13.0g碳酸钾（0.094mol），加毕，回流反应6小时。将反应液浓缩至约50ml后，倒入约200ml水中，乙酸乙酯萃取三次（100ml*3），有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，过快速柱(PET:EA=5:1)得纯品8.0g。收率：71.5%。
第二步：HK-33的合成
将5.5g HK-32（0.016mmol）溶于120ml THF中，冰水浴冷却至5℃，加入6g TBAF.3H2O（0.019mol），搅拌反应30min后，将反应液倒入约300ml水中，乙酸乙酯萃取三次（50ml*3），有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物，过柱(MeOH：DCM，0-5%)得纯品3.0g.收率：82%。
第三步：HK-176的合成
N2保护下将双（2-溴乙基）胺氢溴酸(10g，32mmol)和DCM（220ml）加入反应瓶，降温至-40℃左右，缓慢加入POCl3，然后保持此温度下滴加三乙胺（12ml，86mmol），滴毕，将反应液升温至0℃，然后保持此温度下搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液（80ml），分出DCM层，水相用DCM萃一次，合并DCM层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，过柱得（PET：EA=4：1）白色固体7g（HK-176），收率62%。
第四步：YS-99的合成
将HK-33（3.0g，0.0094mol）于室温下加入至THF(100ml)中，冷却至-78℃。将LiHMDS（10ml，0.01mol）滴加至反应液中，滴毕，搅拌10分钟。将HK-176（3.27g，0.0094mol）的THF（20ml）溶液于-78℃滴加至反应液中。滴加结束后，将氨气通入反应液中，持续2分钟后停止。将反应液倒入水中（150ml），乙酸乙酯（80ml×2）萃取两次，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到3.9g粗品，湿法加压柱（200～300目硅胶，23g），洗脱剂（DCM/MeOH：100/1～50/1～20/1），得到固体1.6g，Y=28%。
将上述所得固体（1.6g，0.003mol），溶于甲醇中，加入七水三氯化铈，搅拌20min后加入NaBH4，搅拌10min，将反应液倒入约100ml饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取(50ml)，有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得1.4g黄色油状物，过柱（MeOH：DCM=0-10；1）得YS-990.8g，收率：50%。HPLC：98.20%。
YS-100的合成：将HK-33与HK-126在上述第四步同样条件下反应可以得到YS-100，收率：56%。HPLC：98.44%。
YS-45、YS-47、YS-49、YS-50、YS-52、YS-30、YS-29、YS-26、YS-25、YS-33、YS-44、YS-43、YS-46、YS-48、YS-51、YS-53、YS-54可以用上述方法合成得到。
17）YS-82的合成：
第一步：N2保护下将甲酸（10g，0.2mol），和DMF(500ml)加入反应瓶，室温下滴加三乙胺(20g，0.2mol)，滴毕，搅拌10分钟后，加入米氏酸(15g，0.1mol)和YS-2(0.1mol)，升温至80℃，反应6小时后，将反应液浓缩，残余液倒入约500ml水中，用1mol/L的稀盐酸调pH=3左右，乙酸乙酯萃取反应液（300ml*3），合并有机相，用水洗（300ml*2），饱和食盐水洗（200ml*3），无水硫酸钠干燥4小时后，浓缩得粗品25g，过柱（二氯甲烷）得HK-131纯品12g，收率：34%。
第二步：N2保护下将HK-131（4g，0.011mol）溶于无水四氢呋喃中，降温至-20℃，加入三乙胺(1.5g，0.015mol)，搅拌1小时，加入硼氢化钠(1.8g，0.0044mol)，搅拌反应30分钟后加入约3ml水，继续搅拌反应2小时后，将反应液倒入氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和食盐水洗(30ml*3)，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗品4g，过柱（二氯甲烷）得HK-1322g。收率：55%。
第三步：将HK-132（2.0g，0.006mol），溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2g，0.02mol)搅拌10分钟后，滴入甲基磺酰氯(2g，0.017)滴毕，室温搅拌反应30分钟，将反应液用100ml二氯甲烷稀释后倒入约100ml水中分出二氯甲烷层，用饱和食盐水洗（30ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物1.7g。直接用于下一步反应。收率：68%。
第四步：将上述黄色油状物（1.7g，0.0041mol）溶于THF中，冷却至10℃，加入TBAF.3H2O，反应30分钟后，将反应液倒入约100ml水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物0.6g。收率：49%。
第五步：将第四步所得黄色油状物（0.6g，0.002mol）、三苯基膦(0.78g，0.003mol)，THF(20ml)，YS-3(0.66g，0.003mol)在N2保护下加入反应瓶，室温下滴加DEAD(0.5g，0.003mol)，滴毕，搅拌30min，将反应液浓缩，过柱（DCM），得纯品0.5g。收率： 52%。
第六步：将第五步所得纯品（0.5g，0.001mol）溶于DMF(20ml)中，加入碘化钾(0.1g)，碳酸钾(0.3g，0.0022)和2-硝基咪唑(0.26，0.002mol)，升温至40℃左右搅拌反应2小时，将反应液倒入约50ml水中，乙酸乙酯萃取（30ml*3），合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品0.5g。过柱（二氯甲烷）得YS-82 0.3g。收率：55%。HPLC：98.74%。
YS-95的合成：将上述第四步所得油状物与YS-4在同样条件下反应，并经上述第六步同样条件下反应，得到YS-95，收率60%。HPLC：98.91%。
YS-84、YS-98、YS-130、YS-131、YS-132、YS-133、YS-134可以用上述方法合成得到。
18）YS-77的合成：
第一步：N2保护下将甲酸（10g，0.2mol），和DMF(500ml)加入反应瓶，室温下滴加三乙胺(20g，0.2mol)，滴毕，搅拌10分钟后，加入米氏酸(15g，0.1mol)和YS-2(0.1mol)，升温至80℃，反应6小时，将反应液浓缩，残余液倒入约500ml水中，用1mol/L的稀盐酸调pH=3左右，乙酸乙酯萃取反应液（300ml*3），合并有机相，用水洗（300ml*2），饱和食盐水洗（200ml*3），无水硫酸钠干燥4小时后，浓缩得粗品25g，用约50ml DCM溶解后直接上样过柱得HK-131纯品12g，收率：34%。
第二步：N2保护下将HK-131（4g，0.011mol）溶于无水四氢呋喃中，降温至-20℃，加入三乙胺(1.5g，0.015mol)，搅拌1小时，加入硼氢化钠(1.8g，0.0044mol)，搅拌反应30分钟后加入约3ml水，继续搅拌反应2小时后，将反应液倒入氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相用饱和食盐水洗(30ml*3)，无水硫酸钠干燥。浓缩得粗品4g，过柱（二氯甲烷）得HK-132 2g。收率：55%。
第三步：将HK-132（2.0g，0.006mol），溶于二氯甲烷中，加入三乙胺(2g，0.02mol)搅拌10分钟后，滴入甲基磺酰氯(2g，0.017)滴毕，室温搅拌反应，30分钟后，将反应液用100ml二氯甲烷稀释后倒入约100ml水中，分出二氯甲烷层，用饱和食盐水洗（30ml*3），无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物HK-173 1.7g。直接用于下一步反应。收率：68%。
第四步：将HK-173(1.6g，0.004mol)，DMF(30ml)，2-硝基咪唑(1.0g，0.008mol)，碳酸钾(1.38g，0.01mol)，0.2g碘化钾依次加入反应瓶，60℃搅拌反应2小时。将反应液倒入约50ml水中，乙酸乙酯萃取（20ml*3），有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体1.4g，过柱（EAinPET，0-30%）得1.0g黄色固体HK-144。收率：60%。
第五步：将HK-144(1.0g，0.0024mol)溶于20ml THF中，加入0.5gTBAF.3H2O(0.0016mol)，室温搅拌反应30min，将反应液倒入约50ml水中，乙酸乙酯萃取（20ml*3），有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得0.6g黄色固体HK-145。收率：83%。
第六步：将HK-145（0.6g，0.002mol）于室温下加入至THF(20ml)中，氮气保护，将溶液冷却至-78℃。将LiHMDS（2ml，0.002mol）于-78℃滴加至反应液中。滴毕，搅拌10分钟。将HK-126（0.52g，0.002mol）的THF（20ml）溶液，于-78℃滴加至反应液中。滴加结束后，升温至T=-40℃，将氨气通入反应液中，持续2分钟后停止。 将反应液倒入水中（50ml），乙酸乙酯（30ml×2）萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗一次，有机相用硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到1g粗品，湿法加压柱（200～300目硅胶，23g），洗脱剂（DCM/MeOH：100/1～50/1～20/1），得到YS-77（0.3g），Y=29%。HPLC：98.65%。
YS-96的合成：将HK-145与HK-176在上述第六步同样条件下反应，得到YS-96，收率：34%。HPLC：98.97%。
YS-55、YS-70、YS-93、YS-91、YS-92、YS-97、YS-57、YS-58、YS-59、YS-60、YS-67、YS-78、YS-79、YS-80、YS-81、YS-83、YS-85、YS-86、YS-87、YS-88、YS-89、YS-90可以用上述方法合成得到。
实施例2：活性实验及结果
材料与方法：
1、化合物及配制方法：本发明编号为YS-6，YS-9，TH302，5%DMSO+5%吐温-80溶液配制成所需浓度。
2、动物：裸鼠(Balb/C nu/nu)，4-6周龄，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，生产许可证号：SCXK（京）2009-0004。
3、肿瘤细胞株：人肺腺癌细胞株NCI-H460（H460）来自四川大学生物治疗国家重点实验室。
4、细胞培养：H460细胞在RPMI 1640培养基（HyClone）中培养，培养基中含有10%胎牛血清（呼和浩特市草原绿野生物工程材料有限公司）和100U/ml的青霉素和链霉素。取对数生长期细胞，用0.25%胰蛋白酶消化、计数，将单细胞悬液用不含胎牛血清的培养基稀释至6×107个细胞/ml备用。
5、移植瘤种植及药物治疗：
接种、分组和治疗：混匀细胞悬液，用1ml注射器往裸鼠右侧胁腹（flank）位置皮下注射100ul细胞悬液（6×106个细胞）。待肿瘤长到10mm×10mm左右，肿瘤没有溃烂时，无菌条件下对老鼠进行颈椎脱臼处死老鼠，用酒精消毒操作部位皮肤。切开皮肤，选择生长良好无坏死或液化的瘤组织，在无菌平皿里，将肿瘤剪成2～3mm3的瘤块。平皿中放置少许灭菌的缓冲液，以保存瘤块。然后将瘤块接种于裸鼠右前腋窝的皮下。待瘤块成瘤后，体积达到100mm3以上的时候，淘汰肿瘤体积过大、过小的荷瘤裸鼠，将合格动物随机分组，每组8只，开始给予化合物治疗。
表1实验分组表
7、观察指标和有效判定标准
(1)、肿瘤体积（TV）、相对肿瘤体积（RTV）和相对肿瘤增殖率：每2天用1/50mm精度游标卡尺测肿瘤的长径和短径，动态观察受试药抗肿瘤的效应。
肿瘤体积（tumor volume，TV）的计算公式为：
TV(mm3)=a×b2×π/6
其中a、b分别表示长径和短径。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV），计算公式为：
RTV=Vt/V0，
其中V0为每一组在分笼给药时（即d0）测量所得TV，Vt为该组每一次测量时的TV。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(%)，计算公式如下：
TRTV：治疗组相对肿瘤体积；CRTV：阴性对照组相对肿瘤体积。
疗效评价标准：T/C(%)>60为无效；T/C(%)≤60，并经统计学处理P<0.05为有效。
(2)、肿瘤重量测定及抑瘤率（%）的计算
于治疗终点时处死动物，解剖剥离瘤块，称瘤重，并照像。按下式计算抑瘤率（%）:
有效判定标准：抑瘤率（即肿瘤生长抑制率）<40%为无效；抑瘤率≥40%并经统 计学处理P<0.05为有效。
（3）综合判定标准：上述2项有效判定标准（相对肿瘤增殖率和抑瘤率）中，有一项符合有效标准判为有效。
8、统计分析：各组数据均为计量资料，用EXCEL软件进行t检验分析。
实验结果：
1、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤肿瘤体积的影响
表2、对H460人肺腺癌细胞裸鼠皮下移植瘤体积(mm3)，RTV，T/C变化的影响
2、H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下老鼠照片和肿瘤照片，见图1、图2。
3、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤肿瘤瘤重的影响，见图3、表3。
表3对H460人肺腺癌细胞裸鼠皮下移植瘤肿瘤瘤重的影响及抑瘤率
4、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤肿瘤体积的影响，见图4-5。
5、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤老鼠体重的影响，见图6-7。
实施例3
材料与方法：
1、化合物及配制方法：编号为TH-302、YS-13、YS-14、YS-15、YS-16，5%DMSO+5%吐温-80溶液配制成所需浓度。
2、动物：裸鼠(Balb/C nu/nu)，4-6周龄，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，生产许可证号：SCXK（京）2009-0004。
3、肿瘤细胞株：人肺腺癌细胞株NCI-H460（H460）来自四川大学生物治疗国家重点实验室。
4、细胞培养：H460细胞在RPMI 1640培养基（HyClone）中培养，培养基中含有10%胎牛血清（呼和浩特市草原绿野生物工程材料有限公司）和100U/ml的青霉素和链霉素（HyClone）。取对数生长期细胞，用0.25%胰蛋白酶消化、计数，将单细胞悬液用不含胎牛血清的培养基稀释至6×107个细胞/ml备用。
5、移植瘤种植及药物治疗：
接种、分组和治疗：混匀细胞悬液，用1ml注射器往裸鼠右侧胁腹（flank）位置皮下注射100ul细胞悬液（6×106个细胞）。待肿瘤长到10mm×10mm左右，肿瘤没有溃烂时，无菌条件下对老鼠进行颈椎脱臼处死老鼠，用酒精消毒操作部位皮肤。切开皮肤，选择生长良好无坏死或液化的瘤组织，在无菌平皿里，将肿瘤剪成2～3mm3的瘤块。平皿中放置少许灭菌的缓冲液，以保存瘤块。然后将瘤块接种于裸鼠右前腋窝的皮下。待瘤块成瘤后，体积达到100mm3以上的时候，淘汰肿瘤体积过大、过小的荷瘤裸鼠，将合格动物随机分组，每组8只，开始给予化合物治疗。
表4实验分组表
6、观察指标和有效判定标准：
(1)肿瘤体积（TV）、相对肿瘤体积（RTV）和相对肿瘤增殖率：每2天用1/50mm精度游标卡尺测肿瘤的长径和短径，动态观察受试药抗肿瘤的效应。
肿瘤体积（tumor volume，TV）的计算公式为：
TV(mm3)=a×b2×π/6
其中a、b分别表示长径和短径。根据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV），计算公式为：
RTV=Vt/V0，
其V0为每组在分笼给药时（即d0）测量所得TV，Vt为该组每次测量时的TV。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(%)，计算公式如下：
TRTV：治疗组相对肿瘤体积；CRTV：阴性对照组相对肿瘤体积。
疗效评价标准：T/C(%)>60为无效；T/C(%)≤60，并经统计学处理P<0.05为有效。
(2)肿瘤重量测定及抑瘤率（%）的计算。
于治疗终点时处死动物，解剖剥离瘤块，称瘤重，并照像。按下式计算抑瘤率（%）：
有效判定标准：抑瘤率（即肿瘤生长抑制率）<40%为无效；抑瘤率≥40%并经统计学处理P<0.05为有效。
（3）综合判定标准：上述2项有效判定标准（相对肿瘤增殖率和抑瘤率）中，有一项符合有效标准判为有效。
7、统计分析：各组数据均为计量资料，用EXCEL软件进行t检验分析。
实验结果：
1、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植肿瘤体积、/RTV、T/C%的影响见表4。
表5对H460人肺腺癌细胞裸鼠皮下移植瘤体积(mm3)，RTV，T/C%变化的影响
2、H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下老鼠照片和肿瘤照片，见图8、图9。
3、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤肿瘤瘤重的影响，见图10、表5。
表6对人肺腺癌SPC-A-1细胞裸鼠皮下移植瘤肿瘤瘤重的影响及抑瘤率
4、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤肿瘤体积的影响，见图11-14。
5、对H460人非小细胞性肺癌裸鼠皮下移植瘤老鼠体重的影响，见图15-18。
实施例4：溶解度测试
YS-15:
称取10.24mg样品至100mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，配置成YS-15-1，浓度为0.1024mg/mL；用1mL移液管量取1mL YS-15-1至10mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，得到YS-15-2，浓度为0.01024mg/mL；用1mL移液管量取1mL YS-15-1至25mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，得到YS-15-3，浓度为0.004096mg/mL。
取适量YS-15-1至进样瓶中，进样量分别为1uL，3uL，5uL和10uL，得到YS-15-1-L1，YS-15-1-L2，YS-15-1-L3，YS-15-1-L4；取适量YS-15-2至进样瓶中，进样量分别为1uL，3uL，5uL得到YS-15-2-L5，YS-15-2-L6，YS-15-2-L7；取适量YS-15-3至进样瓶中，进样量分别为1uL，3uL，5uL，得到HK-3-36-L8，YS-15-3-L9，YS-15-3-L10。数据结果统计如下：
以质量为纵坐标，面积为横坐标，得到线性方程为y=0.0002x-0.0035,R2=0.9998。
配制YS-15的饱和水溶液YS-15-H2O，用移液枪精确量取20uL YS-15-H2O，加水稀释至1mL，得到HK-H2O-3；用移液枪精确量取50uL YS-15-H2O-3，加水稀释至500uL，得到YS-15-H2O-4；YS-15-H2O-4置于进样瓶中，进样量为1uL，波长为254nm，x=1376.1，计算得到y=0.272，所以YS-15的饱和水溶液浓度为0.272x50=136mg/mL。
YS-12：
称取5.32mg样品至50mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，配置成YS-12-1，浓度为0.1064mg/mL；用1mL移液管量取1mL YS-12-1至10mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，得到YS-12-2，浓度为0.01064mg/mL。
取适量YS-12-1至进样瓶中，进样量分别为2uL，5uL和10uL，得到YS-12-1-L1，YS-12-1-L2，YS-12-1-L3；取适量YS-12-2至进样瓶中，进样量分别为2uL和5uL得到YS-12-2-L5，YS-12-2-L6。数据结果统计如下：
以质量为纵坐标，面积为横坐标，得到线性方程为y=0.0002x+0.0010，R2=1.0000。
配制YS-12的饱和水溶液YS-12-H2O，进样量1uL，波长254nm,x=3838.5，计算得到y=0.7687，所以YS-12的饱和水溶液浓度为0.7687mg/mL。
YS-6：
参考HK-35的线性方程y=0.0002x+0.0010，R2=1.0000。
配制YS-6的饱和水溶液得到YS-6-H2O，用移液枪精确量取50uL YS-6-H2O，加水稀释至1mL，得到YS-6-H2O-2。YS-6-H2O-2置于进样瓶中，进样量为1uL，波长为254nm，x=3764.1，计算得到y=0.763，所以YS-6的饱和水溶液浓度为0.763x20=15.26mg/mL。
YS-13:
称取10.65mg样品至25mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，配置成YS-13-1，浓度为0.426mg/mL；用1mL移液管量取1mL YS-13-1至10mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，得到YS-13-2，浓度为0.0426mg/mL。
取适量YS-13-1至进样瓶中，进样量分别为2uL，5uL和10uL，得到YS-13-1-L1，YS-13-1-L2，YS-13-1-L3；取适量YS-13-2至进样瓶中，进样量分别为2uL和5uL得到YS-13-2-L4，YS-13-2-L5。数据结果统计如下：
以质量为纵坐标，面积为横坐标，得到线性方程为y=0.0005x-0.0042，R2=1.0000。
配制YS-13的饱和水溶液YS-13-H2O，稀释5倍得到YS-13-H2O-2。YS-13-H2O-2置于进样瓶中，进样量为1uL，波长为254nm，x=7746.9，计算得到y=3.87，所以YS-13的饱和水溶液浓度为3.87x5=19.35mg/mL。
YS-14:
称取10.65mg样品至25mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，配置成YS-14-1，浓度为0.426mg/mL；用1mL移液管量取1mL YS-14-1至10mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，得到YS-14-2，浓度为0.0426mg/mL。
取适量YS-14-1至进样瓶中，进样量分别为2uL，5uL和10uL，得到YS-14-1-L1，YS-14-1-L2，YS-14-1-L3；取适量YS-14-2至进样瓶中，进样量分别为2uL和5uL得到YS-14-2-L4，YS-14-2-L5。数据结果统计如下：
以质量为纵坐标，面积为横坐标，得到线性方程为y=0.0009x-0.0024，R2=1.0000。
配制YS-14的饱和水溶液YS-14-H2O，稀释5倍得到YS-14-H2O-2。YS-14-H2O-2置于进样瓶中，进样量为1uL，波长为254nm，x=3914.6，计算得到y=3.52，所以YS-14的饱和水溶液浓度为3.52x5=17.6mg/mL。
YS-16:
称取10.07mg样品至25mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，配置成YS-16-1，浓度为0.4028mg/mL；用1mL移液管量取1mL YS-16-1至10mL容量瓶中，乙腈稀释至刻度，得到YS-16-2，浓度为0.04028mg/mL。
取适量YS-16-1至进样瓶中，进样量分别为2uL，5uL和10uL，得到YS-16-1-L1，YS-16-1-L2，YS-16-1-L3；取适量YS-16-2至进样瓶中，进样量分别为2uL和5uL得到YS-16-2-L4，YS-16-2-L5。数据结果统计如下：
以质量为纵坐标，面积为横坐标，得到线性方程为y=0.0007x-0.001，R2=1.0000。
配制YS-16的饱和水溶液YS-16-H2O，稀释5倍得到YS-16-H2O-2。YS-16-H2O-2置于进样瓶中，进样量为1uL，波长为254nm，x=3034.9，计算得到y=2.12，所以HK-124的饱和水溶液浓度为2.12x5=10.6mg/mL。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对哪些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (21)
1.一种如式（I）所示的激活剂，
其中，R1为C1-5烷基、NR7R8或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
表示单键、双键或三键；
当为单键时，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为或
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述的碳原子数为3-6的杂环基优选为
其中优选当为单键时，X为OH、SH、NH2、Cl、
当为双键时，X为O、碳原子数为1-5的亚烷基、N-O-R9、N-R10、N-NR11-COR12；其中优选为O或亚甲基；
当为三键时，X为C-R13、N、C-(CH2)p-O-R14；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14各自独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；
m为0或1；
p为0～5的正整数；优选为1或2。
2.根据权利要求1所述的激活剂，其中式（I）所示的激活剂具体为：
3.一种如式（II）所示的抗肿瘤前药，
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R2为碳原子数为1-5的直链亚烯基或亚烷基；其中优选为-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-；
R3为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
表示单键、双键或三键；
当为单键时，X为OY、NY2、SY、Cl、Br、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为或
其中Y为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；所述碳原子数为3-6的杂环基优选为
其中优选当为单键时，X为OH、SH、NH2、Cl、或
当为双键时，X为O、碳原子数为1-5的亚烷基、N-O-R9、N-R10、N-NR11-COR12；其中优选为O或亚甲基；
当为三键时，X为C-R13、N、C-(CH2)p-O-R14；
R7-R14各自独立的为H、碳原子数为1-6的烷基、芳香基、碳原子数为3-6的杂环基；
n为1、2、3、4或5，优选为2；
m为0或1；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
p为0～5的正整数；优选为1或2。
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
b=0，a=2时
5.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
b=1，a=1时
6.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
q=1-6。
7.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
p=0-5。
8.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1；
r=0-5。
9.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
其中，R1为C1-5烷基或H；其中优选为甲基、乙基、正丙基或H；
R3为H、F、Cl或Br；其中优选为Cl或Br；
R4为H、甲基、乙基、羟乙基、乙酰基、乙酸乙酯基、苯基或碳原子数为3、4、5或6的环烷基，或为-(CH2)n-R3；其中当R4为甲基、乙基或羟乙基时，在同一N原子上的R4可以与R3之间形成一碳原子数为2-6的杂环基，其中优选为吖丙啶基或吡咯烷基；或者不同N原子上的R4之间可以与P形成六元杂环；
R5为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基；其中优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或环丙基；
R6为碳原子数为1-5的烷基，或碳原子数为3-6的环烷基，或乙酸乙酯基；其中优选为甲基、异丙基、正丁基或环丙基，或乙酸乙酯基；
n为1、2、3、4或5；
a为1或2；b为0或1；且a为2时b不为1；
当a为2时，其中不同N原子上连接的R3之间，以及不同N原子上连接的R4之间可以相同或不同；
c为0或1。
10.根据权利要求6所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
11.根据权利要求6所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
12.根据权利要求7所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
13.根据权利要求7所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
14.根据权利要求8所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
15.根据权利要求8所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
16.根据权利要求9所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
17.根据权利要求9所述的抗肿瘤前药，所述抗肿瘤前药为：
18.根据权利要求3所述的抗肿瘤前药，其中所述抗肿瘤前药具体为：
19.含有权利要求3-18任意一项所述抗肿瘤前药的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求3-18任意一项所述抗肿瘤前药；优选还包括至少一种药学上可接受的辅料；更优选还包括至少一种其他抗肿瘤药物。
20.权利要求1或2所述激活剂或权利要求3～18任意一项所述抗肿瘤前药在制备治疗肿瘤药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其中肿瘤包括：乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、白血病、淋巴瘤、结直肠癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌、头颈癌、前列腺癌、平滑肌瘤、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤或其他肉瘤；优选肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和多发性骨髓瘤。
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