CN110746459A - 一种艾伏磷酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备艾伏磷酰胺(evofosfamide)，即N,N'‑双(2‑溴乙基)二氨基膦酸(1‑甲基‑2‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酯(I)的合成方法，属于有机合成领域，本发明具有路线安全稳定，操作方便容易纯化，收率高等优势。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备艾伏磷酰胺(evofosfamide)N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯(I)的新的合成方法。
背景技术
艾伏磷酰胺(evofosfamide)是Molecular Templates公司研发的拓扑异构酶II抑制剂异环磷酰胺的前药，在低氧肿瘤细胞中转化为其DNA烷化活性形式，化学名为N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯(I)，目前处于临床三期，用于潜在治疗胆道癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤和胰腺癌等实体瘤的药物，其中的文献LiamJ.O’Connor 等，Efficient synthesis of 2-nitroimidazole derivatives and thebioreductive clinical candidate Evofosfamide(TH-302)，Org.Chem.Front.,2015,2,1026–1029中公开了其工艺的合成方法。
肌氨酸乙酯盐酸盐(化合物A)经过两步转化得到1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(化合物B)，酯基还原后得到1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲醇(化合物C)，其与双(2-溴乙基)二氨基膦酸(化合物E)发生Mitsunobu反应得到N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯(化合物I)。
该方法采用分步策略，以Mitsunobu反应将两个片段C和E进行拼接，合成效率低下，产品提纯繁琐。此外，合成磷酰胺片段E时对反应温度及条件要求严苛，反应收率低，且非常难以纯化。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种制备艾伏磷酰胺(evofosfamide)，化学名为N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯(I)或其可药用的盐的合成方法：
其中：
(i)在碱性条件下，低温下，三氯氧磷在溶剂中与通式(IA)化合物或其盐反应；反应液中加入2-溴乙胺或其盐；
(ii)反应液升温反应，得到式(I)所示的化合物。
本发明的优选方案，式(I)所示的化合物的制备方法，其中步骤(i)中：
提供碱性条件的试剂选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选试剂为三乙胺。
本发明的优选方案，式(I)所示的化合物的制备方法，其中步骤(i)中：
所述的2-溴乙胺或其盐选自2-溴乙胺，2-溴乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐，优选为2-溴乙胺氢溴酸盐。
本发明的优选方案，式(I)所示的化合物的制备方法，其中步骤(i)中：
所述的通式(IA)、三氯氧磷和2-溴乙胺氢溴酸盐的投料摩尔比为1:1:2～1:2:4，优选比例为1:1.25:3.75。
本发明的优选方案，式(I)所示的化合物的制备方法，其中步骤(i)中：
所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。
本发明的优选方案，式(I)所示的化合物的制备方法，其中步骤(i)中：
反应温度范围-70～0℃，优选为-40～0℃，更优选为-30℃。
本发明的优选方案，式(I)所示的化合物的制备方法，其中步骤(ii)中：
反应温度范围-30～80℃，优选为0～40℃，更优选为25℃。
本发明的合成方法，是通过一锅法将三氯氧磷于溶剂中依次与1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲醇和2-溴乙胺或其盐反应合成N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯(化合物I)。避免磷酰胺片断的合成，减少了反应步骤，同时用简单酰氯加成反应取代了Mitsunobu反应，提高了反应整体产率。
本发明中，化合物(IA)、化合物C和化合物(Id)表征同一个结构的化合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；D：石油醚：二氯甲烷体系；E：二氯甲烷和丙酮体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
第一步
1-甲基-2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
将肌氨酸乙酯盐酸盐1a(200g，1.3mol)分散于2L甲酸甲酯中，室温下分批加入氢化钠(182g，60％，4.5mol，3.5eq)。加完后室温下反应1小时，浓缩反应液，剩余物加入1L乙醇及800mL浓盐酸加热回流反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用2N氢氧化钠溶液调节pH至3～4，加入氰胺(109g，2.6mol，2.0eq)，回流反应2小时。反应液冷却至室温，用30％碳酸钾溶液调pH＝9。反应液用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚打浆(500mL)，收集固体烘干得到1-甲基-2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯1b(80g，0.52mol，黄色固体)产率：40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),3.79(s,3H),3.67(s,3H)LCMS：M/Z＝156(M+1)
第二步
1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
将亚硝酸钠(201g，3.1mol，6.0eq)溶解于500mL乙酸及750mL水中，0～5℃下分批加入1-甲基-2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯1b(80g，0.52mol)，反应液缓慢升至室温反应1小时。加入饱和碳酸钾溶液调pH＝9，二氯甲烷萃取(500mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)进一步分离纯化，得到1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯1c(31g，0.17mol，白色固体)，产率：33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),4.18(s,3H),3.87(s,3H)LCMS：M/Z＝186(M+1)
第三步
1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲醇
将1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯1c(50g，0.27mol)溶于500mL四氢呋喃，0℃下依次滴入甲醇(13g，0.4mol，1.5eq)，硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2M，202mL，1.5eq)，滴完后，在0℃保温反应1小时。反应液中加水500mL淬灭，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物加入二氯甲烷打浆(200mL)，过滤得到1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲醇1d(31g，0.2mol，黄色固体)，产率：73％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(s,1H),5.51(t,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,2H),3.91(s,3H)
LCMS：M/Z＝158(M+1)
第四步
N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
将三氯氧磷(30.5g，0.2mol，1.25eq)溶解于2L二氯甲烷中，-30℃下依次加入三乙胺(40.1g,0.4mol，2.5eq)，1-甲基-2-硝基-1-咪唑-5-甲醇1d(25g，0.16mol)，保温反应1小时后再依次加入三乙胺(80.2g,0.8mol，5.0eq)，2-溴乙胺氢溴酸盐(122.2g，0.6mol，3.75eq)。室温反应2小时，加入1N盐酸调节pH＝7，分液，有机相依次用饱和食盐水洗涤(1L×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物加入乙腈打浆(46mL)，得到N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯(I)(25g，56mmol，白色固体)，产率：35％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.26(s,1H),5.04(dt,J＝11.2,7.0Hz,2H),4.98(d,J＝7.5Hz,2H),3.42(t,J＝7.0Hz,4H),3.11(dq,J＝13.9,7.0Hz,4H)
LCMS：M/Z＝450(M+1)
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种制备式(I)所示的化合物或其可药用的盐的合成方法，所述的方法包括：
其中：
(i)在碱性条件下，低温下，三氯氧磷在溶剂中与通式(IA)化合物或其盐反应；反应液中加入2-溴乙胺或其盐；
(ii)反应液升温反应，得到式(I)所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(i)中：
提供碱性条件的试剂选自三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，优选试剂为三乙胺。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(i)中：
所述的2-溴乙胺或其盐选自2-溴乙胺，2-溴乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐，优选为2-溴乙胺氢溴酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(i)中：
所述的通式(IA)、三氯氧磷和2-溴乙胺氢溴酸盐的投料摩尔比为1:1:2～1:2:4，优选比例为1:1.25:3.75。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(i)中：
所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈或乙酸乙酯，优选为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(i)中：
反应温度范围-70～0℃，优选为-40～0℃，更优选为-30℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中步骤(ii)中：
反应温度范围-30～80℃，优选为0～40℃，更优选为25℃。
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| CN104628772A (zh) * | 2013-11-07 | 2015-05-20 | 四川恒康发展有限责任公司 | 一种抗肿瘤前药及其激活剂、组合物和应用 |
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