ES2959967T3 - Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida - Google Patents
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Abstract
La presente invención proporciona intermedios útiles para la síntesis de un derivado de aminopirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora selectiva contra proteínas quinasas, especialmente contra las proteínas quinasas para receptores del factor de crecimiento epidérmico mutantes; y procesos para preparar los mismos. Y también, la presente invención proporciona nuevos intermedios útiles para dicho proceso y procesos para prepararlos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación deN-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida
Campo técnico
[0001] La presente invención se refiere a intermedios útiles para la síntesis de un derivado de aminopirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tenga una actividad inhibidora selectiva contra la proteína quinasa; y a procesos para preparar los mismos.
Fondo
[0002] El documento WO 2016/060443 ha divulgado un derivado de aminopirimidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una actividad inhibidora selectiva contra las proteínas quinasas, especialmente contra las proteínas quinasas para receptores mutantes del factor de crecimiento epidérmico. Dicho derivado de aminopirimidina o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede proporcionar una terapia eficaz y segura contra los cánceres de pulmón de células no pequeñas. El documento WO 2016/060443 ha divulgado, como derivado de aminopirimidina, por ejemplo, N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida de la siguiente Fórmula 1 y un procedimiento para preparar la misma.
[0003] El documento WO 2016/060443 también ha divulgado un proceso para preparar el derivado de aminopirimidina de Fórmula (I), por ejemplo un proceso según el siguiente Esquema de Reacción. En el siguiente Esquema de Reacción, R1 puede ser metoxi, R2 puede ser hidrógeno, R3 puede ser morfolinilo, R4 puede ser hidrógeno, R5 puede ser fenilo, R6 puede ser hidrógeno y R7 puede ser dimetilamino.
[0004] Específicamente, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula (I) según el Esquema de Reacción anterior comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (a) con un compuesto de Fórmula (b) mediante el uso de hidruro de sodio para obtener un compuesto de Fórmula (c); hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (c) con un compuesto de Fórmula (d) mediante el uso de hidruro de sodio para obtener un compuesto de Fórmula (e); realizar una aminación reductora del compuesto de Fórmula (e) para obtener un compuesto de Fórmula (f); reducir el compuesto de Fórmula (f) utilizando hierro y cloruro de amonio para obtener un compuesto de Fórmula (g); y hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (g) con cloruro de acriloilo para obtener un compuesto de Fórmula (I).
[0005] Dicho proceso incluye las reacciones utilizando hidruro de sodio, para preparar el compuesto de Fórmula (c) y el compuesto de Fórmula (e). Sin embargo, como el hidruro de sodio tiene una alta posibilidad de incendio y explosión, existe el problema de que es difícil utilizarlo en la producción industrial en serie.
[0006] Y también, dicho proceso incluye el uso de hierro en la etapa para reducir el grupo nitro del compuesto de Fórmula (f) al grupo amino del mismo. Sin embargo, el uso de hierro puede provocar corrosión y contaminación en un reactor, lo que dificulta su aplicación a la producción en masa. Además, durante la reducción utilizando hierro y cloruro de amonio para obtener el compuesto de la Fórmula (g), se producen alquitranes desconocidos y productos de degradación; y el producto (es decir, el compuesto de la Fórmula (g)) se obtiene de color negro. Por lo tanto, para obtener el producto final, el compuesto de fórmula (I), con una pureza adecuada, se requiere realizar el proceso de purificación mediante cromatografía en columna, que es difícil de aplicar a la producción en masa.
[0007] Además, dado que el cloruro de acriloilo utilizado en la etapa final para preparar el compuesto de Fórmula (I) tiene baja estabilidad, es difícil de manipular en el lugar de producción. Y también, puesto que se producen varios productos de degradación durante la reacción del compuesto de fórmula (g) con cloruro de acriloilo, es difícil preparar el compuesto de Fórmula (I) que tenga una pureza adecuada.
Divulgación de la Invención
Problema Técnico
[0008] La presente invención proporciona un proceso mejorado que es adecuado para la producción industrial en masa y que es capaz de producir N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con alta pureza y rendimiento. Especialmente, la presente invención proporciona intermedios útiles para la síntesis del compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y procesos para preparar los mismos.
[0009] Y también, la presente invención proporciona intermedios novedosos útiles para dicho proceso y procesos para preparar los mismos.
Solución al Problema
[0010] Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfo linofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 2), el procedimiento comprende hacer reaccionar (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) o N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) con un compuesto de Fórmula 13:
en el que Z es halógeno.
[0011] La N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) puede obtenerse haciendo reaccionar
(5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) con un ácido. Por ejemplo, la reacción de
(5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de un ácido.
Y también, por ejemplo, la reacción de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico, un ligando y una base. Y también, por ejemplo, la reacción de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de un ácido.
[0012] En una realización, el
(5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) puede obtenerse mediante un proceso que comprende (i) hacer reaccionar
(5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 6) con un compuesto de Fórmula 11 para formar un compuesto de Fórmula 5; y (ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 5 con una base para obtener
(5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (compuesto de Fórmula 4):
en el que X e Y son, independientemente entre sí, halógenos.
[0013] En otra realización, el
(5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 6) puede obtenerse realizando una reducción de
(2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (compuesto de Fórmula 7). El (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 7) puede obtenerse haciendo reaccionar
(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 8) con morfolina. El (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 8) se obtiene haciendo reaccionar 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 9) con dicarbonato de dibutilo.
[0014] En otra realización, el compuesto de Fórmula 13 puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 14 con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 15).
en el que Z y Z' son, independientemente entre sí, halógeno.
[0015] En otro aspecto de la presente invención, se proporciona N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3).
[0016] En otro aspecto de la presente invención, se proporciona (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenilo)carbamato de terc-butilo (compuesto de Fórmula 4).
[0017] En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula 5 o una sal del mismo:
en el que Y es halógeno.
[0018] En otro aspecto de la presente invención, se proporciona (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenilo)carbamato de tercbutilo (compuesto de Fórmula 6).
[0019] En otro aspecto de la presente invención, se proporciona (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de tercbutilo (el compuesto de Fórmula 7).
Efectos Ventajosos de la Invención
[0020] El proceso de la presente invención puede resolver eficazmente los problemas que plantea el proceso de la técnica anterior, preparando N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-feniMH-pirazoM-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 1) a través de intermedios novedosos, es decir, los compuestos de las Fórmulas 2, 3, 4, 5, 6 y 7. Es decir, el proceso de la presente invención incluye preparar el compuesto de Fórmula 5 a partir del compuesto de Fórmula 6; y luego convertir el compuesto de Fórmula 5 en el compuesto de Fórmula 4, alternativamente seguido de convertir el compuesto de Fórmula 4 en el compuesto de Fórmula 3, pudiendo así evitar el uso de cloruro de acriloilo. Además, en el proceso de la presente invención, la eliminación y el control de las impurezas pueden realizarse fácilmente. Además, dado que la presente invención puede evitar el uso de hierro y cloruro de amonio en la etapa para preparar el compuesto de Fórmula 6 (es decir, en la etapa de reducción), dicho proceso es capaz de resolver los problemas de corrosión y contaminación en un reactor que es causada por el uso de hierro; y por lo tanto es adecuado para la producción industrial en masa.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
[0021] La presente invención proporciona un proceso novedoso para preparar N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfo linofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 2), que es uno de los intermediarios sintéticos clave de la N-(5-((4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4 -metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (el compuesto de Fórmula 1). Es decir, la presente invención proporciona un proceso novedoso para preparar el compuesto de Fórmula 2 a través de intermedios novedosos; y un proceso para preparar el compuesto de Fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo utilizando el mismo. El esquema de reacción global del proceso de la presente invención se representa como el siguiente Esquema de Reacción 1.
[0023] En lo sucesivo, los procesos de la presente invención se describirán en detalle con referencia a las etapas respectivas del Esquema de Reacción 1.
[0024] La presente invención proporciona un proceso para preparar N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfo linofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 2), el procedimiento comprende hacer reaccionar (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) o N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) con un compuesto de Fórmula 13:
en el que Z es halógeno.
[0025] En el proceso de la presente invención, la N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) puede obtenerse haciendo reaccionar (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) con un ácido. El ácido puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfónico y ácido ptoluenosulfónico. Preferiblemente, el ácido puede ser ácido p-toluenosulfónico o ácido clorhídrico. Aunque la cantidad de ácido a utilizar no está particularmente limitada, el ácido puede utilizarse, por ejemplo, en una proporción que oscila entre 1 y 10 equivalentes por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 4. Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 4 con el ácido puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C1~C5, acetato de etilo y tolueno. Preferiblemente, el disolvente puede ser alcohol C1~C5, como metanol, etanol, alcohol isopropílico o butanol.
[0026] La reacción del (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (compuesto de Fórmula 4) con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de un ácido. El ácido puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Preferiblemente, el ácido puede ser ácido p-toluenosulfónico o ácido clorhídrico. Aunque la cantidad de ácido a utilizar no está particularmente limitada, el ácido puede utilizarse, por ejemplo, en una proporción que oscila entre 0,01 y 1 equivalente por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 4. Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 4 con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C-i-Cs, acetato de etilo y tolueno. Preferiblemente, el disolvente puede ser alcohol C-i-Cs, como metanol, etanol, alcohol isopropílico o butanol.
[0027] Y también, la reacción de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3) con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador metálico, un ligando y una base. El catalizador metálico puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en paladio, cobre, hierro, cadmio, zinc y níquel. Preferentemente, el catalizador metálico puede ser acetato de paladio, acetilacetonato de paladio, bis(dibencilideneacetona)paladio o tris(dibencilideneacetona)dipaladio. El ligando puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF), y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). Preferiblemente, el ligando puede ser 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). El catalizador metálico y el ligando pueden utilizarse en una proporción que oscila entre 0,05 y 1 equivalente por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 3, aunque las cantidades de los mismos pueden variar en función de ello. Y también, la base puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en tert-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio (incluyendo fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio tribásico), fosfato de sodio (incluidos el fosfato de sodio monobásico, el fosfato de sodio dibásico y el fosfato de sodio tribásico), carbonato de cesio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 3 con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C-i-Cs, acetato de etilo y tolueno. El disolvente puede ser preferentemente alcohol C-i-Cs, como metanol, etanol, alcohol isopropílico o butanol, más preferentemente tetrahidrofurano. Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 3 con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre 40 y 150°C, preferentemente entre 70 y 90°C.
[0028] Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 3 con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de un ácido. El ácido puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Preferiblemente, el ácido puede ser ácido p-toluenosulfónico o ácido clorhídrico. Aunque la cantidad de ácido a utilizar no está particularmente limitada, el ácido puede utilizarse, por ejemplo, en una proporción que oscila entre 0,01 y 1 equivalente por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 3. Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 3 con el compuesto de Fórmula 13 puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C1-C 5, acetato de etilo y tolueno. Preferiblemente, el disolvente puede ser alcohol C-i-Cs, como metanol, etanol, alcohol isopropílico o butanol.
[0029] En el proceso de la presente invención, el
(s-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4) puede obtenerse mediante un proceso que comprende (i) hacer reaccionar
(s-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 6) con un compuesto de Fórmula 11 para formar un compuesto de Fórmula s; y (ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula s con una base para obtener
(s-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (compuesto de Fórmula 4):
en el que X e Y son, independientemente entre sí, halógenos.
[0030] En una realización del proceso de la presente invención, las Etapas (i) y (ii) pueden llevarse a cabo en una reacción de una sola olla, sin aislar el compuesto de Fórmula 5. Por lo tanto, el proceso de la presente invención es adecuado para la producción industrial en masa.
[0031] La reacción de la Etapa (i), es decir, la reacción del compuesto de Fórmula 6 con el compuesto de Fórmula 11, puede llevarse a cabo en presencia de una o más base(s) seleccionada(s) del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico (incluidos fosfato potásico monobásico, fosfato potásico dibásico y fosfato potásico tribásico), fosfato sódico (incluidos fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico y fosfato sódico tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. La base puede utilizarse en una cantidad que oscile entre 1 y 5 equivalentes, preferentemente entre 1 y 3 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 6. Y también, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, dimetilsulfonamida, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C-i~C5, dimetiléter, dietiléter, diisopropiléter, acetato de etilo, dimetoxietano y tolueno. Preferiblemente, el disolvente puede ser acetona, acetonitrilo, metiletilcetona o alcohol Ci~C5 (como metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, etc.). Más preferiblemente, el disolvente puede ser acetonitrilo. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferentemente entre 10 y 30°C.
[0032] En la reacción de la Etapa (ii), es decir, la reacción del compuesto de Fórmula 5 con una base, la base puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato potásico (incluidos el fosfato potásico monobásico, el fosfato potásico dibásico y el fosfato potásico tribásico), fosfato sódico (incluidos el fosfato sódico monobásico, el fosfato sódico dibásico y el fosfato sódico tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. La base puede ser preferentemente hidróxido sódico, trietilamina o diisopropilamina, más preferentemente trietilamina. La base puede utilizarse en una cantidad que oscila entre 1 y 20 equivalentes, preferentemente entre 5 y 10 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 6. Y también, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, metiletilcetona, acetona, metilisobutilcetona, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, alcohol C-i~C5, tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, dietiléter, agua y una mezcla de los mismos. Preferentemente, el disolvente puede seleccionarse del grupo formado por acetonitrilo, tetrahidrofurano, metiletilcetona, acetona, diclorometano, agua y una mezcla de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente puede ser acetonitrilo. La reacción del compuesto de Fórmula 5 con la base puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 40 y 150°C, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 60 y 100°C, más preferiblemente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
[0033] En el proceso de la presente invención, el (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 6) puede obtenerse realizando una reducción del (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 7). La reducción puede llevarse a cabo con un agente reductor seleccionado del grupo formado por el ácido fórmico y el formiato de amonio. El agente reductor puede estar en una cantidad que oscile entre 1 y 15 equivalentes por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 7. Y también, la reducción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en paladio, paladio/carbono, zinc, cobre, magnesio y platino, preferentemente en presencia de paladio/carbono. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol Ci~C5, dietiléter, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferiblemente, el disolvente puede ser tetrahidrofurano o etanol. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferiblemente entre 20 y 30°C.
[0034] En el proceso de la presente invención, el (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 7) puede obtenerse haciendo reaccionar el (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 8) con morfolina. La reacción del compuesto de Fórmula 8 con morfolina puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidruro de sodio, alcóxido de sodio C-i~C6, alcóxido de potasio C-i~C6, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina y diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base puede ser trietilamina o diisopropiletilamina. Y también, la reacción del compuesto de Fórmula 8 con morfolina puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolvente(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C-i~C5, dietiléter, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferiblemente, el disolvente puede ser acetonitrilo y/o tetrahidrofurano. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 100°C, preferiblemente entre 70 y 80°C.
[0035] En el proceso de la presente invención, el (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 8) se obtiene haciendo reaccionar 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (el compuesto de Fórmula 9) con dicarbonato de dibutilo. La reacción del compuesto de Fórmula 9 con dicarbonato de dibutilo puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidruro de sodio, alcóxido de sodio C-i~C6, alcóxido de potasio C-i-Ca, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina y trietilamina. Preferiblemente, la base puede ser trietilamina. Y también, para mejorar la reactividad, se puede utilizar adicionalmente 4-dimetilaminopiridina. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol Ci~C5, dietiléter, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferiblemente, el disolvente puede ser diclorometano. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferiblemente entre 20 y 30°C.
[0036] En una realización, el compuesto de Fórmula 13 utilizado como intermedio en el Esquema de Reacción 1 puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 14 con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (el compuesto de Fórmula 15).
en el que Z y Z' son, independientemente entre sí, halógeno.
[0037] La reacción del compuesto de Fórmula 14 con el compuesto de Fórmula 15 puede llevarse a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidruro de sodio, alcóxido de sodio C1~C6, alcóxido de potasio C1~Ca, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, dimetilaminopiridina y trietilamina. Preferiblemente, la base puede ser carbonato potásico. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilacetamida, diclorometano, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, alcohol C1~C5, dietiléter, acetato de etilo, acetonitrilo y acetona. Preferiblemente, el disolvente puede ser dimetilformamida. Además, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferiblemente entre 0 y 10°C.
[0038] La N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfo linofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 2) obtenida por el proceso antes mencionado de la presente invención puede convertirse en el compuesto de Fórmula 1 o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según el Esquema de Reacción 1 antes mencionado. Por ejemplo, la conversión puede comprender (a) reaccionar el compuesto de fórmula 2 con dimetilamina o una sal de adición ácida de la misma en presencia de un agente reductor y una base para formar N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de fórmula 1); y (b) aislar la N-(5-(4-(4-((dimetilamino)metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de fórmula 1) de la mezcla de reacción de la Etapa (a).
[0039] La reacción de la Etapa (a) es una aminación reductora. El agente reductor utilizado en dicha aminación reductora puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio. Preferiblemente, el agente reductor puede ser triacetoxiborohidruro sódico. El agente reductor puede utilizarse en una cantidad que oscila entre 1 y 5 equivalentes, preferentemente entre 1 y 3 equivalentes, por 1 equivalente del compuesto de Fórmula 2, aunque la cantidad del mismo puede variar en función de los agentes reductores. La base utilizada en dicha reacción puede ser una o más seleccionadas del grupo que consiste en carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio (incluyendo fosfato de potasio monobásico, fosfato de potasio dibásico y fosfato de potasio tribásico), fosfato de sodio (incluyendo fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio tribásico), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,5-diazabiciclo[4.3.2]octano (DABCO).4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DAb Co ), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. Dicha aminación reductora puede llevarse a cabo en presencia de uno o más disolventes seleccionados del grupo formado por dimetilacetamida, dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y acetato de etilo. Además, dicha reacción puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 50°C, preferentemente entre 20 y 30°C. Por lo tanto, el proceso de la presente invención puede llevarse a cabo en condiciones suaves; y por lo tanto es adecuado para la producción industrial en masa.
[0040] El aislamiento de la Etapa (b) puede realizarse por cristalización a partir de la mezcla de reacción de la Etapa (a). Por ejemplo, el aislamiento de la Etapa (b) puede realizarse por cristalización mediante la adición de un antisolvente a la mezcla de reacción de la Etapa (a). El antisolvente puede ser un alcohol Ci~C5(por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol, etc.), agua o una mezcla de los mismos, preferiblemente agua. Aunque la cantidad de antisolvente a utilizar no está particularmente limitada, el antisolvente puede utilizarse, por ejemplo, en una proporción en peso que oscila entre 2 y 20 veces, preferiblemente entre 3 y 10 veces, en base al compuesto de Fórmula 2. La etapa de aislamiento también puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0 y 40°C, preferiblemente entre 20 y 30°C. Por lo tanto, el proceso de la presente invención puede llevarse a cabo en condiciones suaves; y por lo tanto es adecuado para la producción industrial en masa.
[0041] La presente invención incluye, dentro de su alcance, intermedios novedosos útiles para dichos procesos novedosos.
[0042] Es decir, la presente invención proporciona N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (el compuesto de Fórmula 3).
[0043] Y también, la presente invención proporciona (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 4).
[0044] Y también, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula 5 o sal del mismo:
en el que Y es halógeno.
[0045] Y también, la presente invención proporciona (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 6).
[0046] Y también, la presente invención proporciona (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (el compuesto de Fórmula 7).
[0047] Los siguientes ejemplos se ofrecen únicamente a título ilustrativo.
Ejemplo 1. Preparación de 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (Compuesto 13)
[0048] Una mezcla de 2,4-dicloropirimidina (30,0 g, 0,201 mol), carbonato potásico (55,6 g, 0,402 mol) y dimetilformamida (180,0 mL) se enfrió a 0-5°C y luego se añadió 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (41,6 g, 0,242 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas y después se añadió agua purificada (1,2 L). El sólido resultante se filtró ysesecóinvacuo para obtener 48,8 g del compuesto base. (Rendimiento: 85,1%)
[0049] 1H-NMR(400MHz, DMSO) 810.08(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.94-8.95(d, 1H), 8.09-8.10(d, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.52-7.55(m, 3H)
Ejemplo 2. Preparación de (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 8)
[0050] Se enfrió a 0-5°C una mezcla de 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (60,0 g, 0,322 mol) y diclorometano (500,0 mL). Se añadió a la mezcla una disolución de dicarbonato de dibutilo (91,5 g, 0,419 mol) en diclorometano (120,0 mL), 4-dimetilaminopiridina (3,9 g, 0,032 mol) y trietilamina (65,2 g, 0,645 mol). La mezcla de reacción se agitó a 20-30°C durante 4 horas y después se concentró a presión reducida para obtener 92,3 g del compuesto base. (Rendimiento: 100,0%) [0051] 1H-NMR(400MHz, CDCh) 88.88(d, 1H), 6.98(s, 1H), 6.72(d, 1H), 3.95(s, 3H), 1.54(s, 9H)
Ejemplo 3. Preparación de (2-metoxi-4-morfolino - 5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 7)
[0052] Una mezcla de (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (92,3 g, 0,322 mol), acetonitrilo (600,0 mL), diisopropiletilamina (54,1 g, 0,419 mol) y morfolina (36,5 g, 0,419 mol) se sometió a reflujo con agitación durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 99,0 g del compuesto base.
[0053] 1H-NMR(400MHz, CDCla) 88.71(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.86(t, 4H), 3.03(t, 4H), 1.53(s, 9H) Ejemplo 4. Preparación de (5-amino-2-metoxi - 4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 6)
[0054] Una mezcla de (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (120,0 g, 0,340 mol), tetrahidrofurano (1,2 L), etanol (1,2 L), formiato de amonio (180,0 g, 2,854 mol) y paladio/carbono (12,0 g) se agitó a 15-25°C durante 2 horas y después se filtró a través de una almohadilla de celita. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. Se añadieron diclorometano (1,4 L) y agua purificada (1,0 L) al residuo resultante, que se agitó durante 1 hora. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida para obtener 100,5 g del compuesto base. (Rendimiento: 91,5%) [0055] 1H-NMR(400MHz, CDCh) 87.59(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.95(t, 4H), 3.80(s, 3H), 2.87(t, 4H), 1.51(s, 9H) de Referencia #5 Preparación de (5-acrilamido-2-metoxi - 4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 4) [0056] Una mezcla de (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (10,0 g, 0,031 mol), acetonitrilo (100,0 mL), bicarbonato sódico (7,8 g, 0,093 mol) y cloruro de 3-cloropropionilo (5,1 g, 0,040 mol) se agitó a 20-30°C durante 1 hora.093 mol), y cloruro de 3-cloropropionilo (5,1 g, 0,040 mol) se agitó a 20-30°C durante 1 hora para formar (5-(3-cloropropaneamido)-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 5). Se añadió trietilamina (31,3 g, 0,309 mol) a la mezcla de reacción, que se sometió a reflujo con agitación durante unas 7 horas, se enfrió a 20-30°C y se filtró. El filtrado resultante se concentró a presión reducida para obtener 11,5 g del compuesto base. (Rendimiento: 98,5%) [0057] 1H-NMR(400MHz, CDCh) 89.11(s, 1H), 8.38(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.41(d, 1H), 6.27(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.85(m, 7H), 2.84(t, 4H), 1.52(s, 9H)
Ejemplo 6. Preparación de N-(5-amino-4-metoxi- 2-morfolinofenil)acrilamida (Compuesto 3)
[0058] Una mezcla de (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenilo)carbamato de terc-butilo (38,0 g, 0,100 mol), etanol (380,0 mL) y ácido clorhídrico conc. (52,4 g, 0,503 mol) se agitó a 50-60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C. Se añadieron diclorometano (500 mL), agua purificada (500 mL) y bicarbonato sódico (63,4 g, 0,755 mol) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 hora. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida para obtener 25,4 g del compuesto base. (Rendimiento: 91,7%)
[0059] 1H-NMR(400MHz, CDCh) 88.67(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.36(d, 1H), 6.25(t, 1H), 5.74(d, 1H), 3.83(m, 9H), 2.83(t, 4H)
Ejemplo 7. Preparación de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Compuesto 2)
[0060] Una mezcla de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (0,2g, 0,721 mmol), tetrahidrofurano (2,0 mL), 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (0,2 g, 0,721 mmol), tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0,03 g, 0,036 mmol),
El 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,04 g, 0,072 mmol) y el carbonato de cesio (0,47 g, 1,442 mmol) se sometieron a reflujo con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C y después se añadió lentamente agua purificada (2,0 mL). El sólido resultante se filtró yse secó invacuo para obtener 0,32 g del compuesto base. (Rendimiento: 84,4%)
[0061] 1H-NMR(400MHz, DMSO) 810.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2H), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H) Ejemplo 8. Preparación de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Compuesto 2)
[0062] Una mezcla de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (1,0 g, 3,606 mmol), 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (1,0 g, 3,512 mmol), butanol (15 mL) y ácido clorhídrico conc. (0,03 mL, 0,361 mmol) se agitó a unos 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50°C y luego se añadió lentamente acetato de etilo (20,0 mL). El sólido resultante se filtró ysesecóinvacuo para obtener 1,23 g del compuesto base. (Rendimiento: 64,9%) [0063] 1H-NMR(400MHz, DMSO) 810.15(s, 1H), 9.95(br, 1H), 9.17(s, 1H), 8.98(br, 1H), 8.62(d, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.73(dd, 1H), 6.30(d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(t, 4H), 2.86(t, 4H) Ejemplo 9. Preparación de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol- 1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Compuesto 2)
[0064] Una mezcla de (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo (0,25 g, 0,662 mmol), 1-(2-cloropirimidin-4-il)-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (0,20 g, 0,702 mmol), butanol (2 mL) y ácido clorhídrico conc. (0,08 mL, 0,066 mmol) se agitó a unos 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50°C y luego se añadió lentamente acetato de etilo (20,0 mL). El sólido resultante se filtró y se secóinvacuo para obtener 0,2 g del compuesto base. (Rendimiento: 57,4%)
[0065] 1H-NMR(400MHz, DMSO) 810.15 (s, 1H), 9.95 (br, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (m, 2), 7.51(m, 3H), 7.38 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (t, 4H), 2.86 (t, 4H)
Ejemplo 10. Preparación de N-(5-(4-(4-((dimetilamino )metil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida (Compuesto 1)
[0066] Una mezcla de N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfo linofenil)acrilamida (3,0 g, 0.006 mol), dimetilacetamida (30,0 mL), clorhidrato de dimetilamina (0,9 g, 0,011 mol) y diisopropiletilamina (3,7 g, 0,029 mol) se agitó a 20-30°C durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (3,6 g, 0,017 mol) a la mezcla de reacción, que se agitó a 20-30°C durante 1 hora. Se añadió agua purificada (30,0 mL) a la mezcla de reacción, que se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se filtró a presión reducida ysesecóinvacuo para obtener 2,9 g del compuesto base. (Rendimiento: 92,0%)
[0067] 1H-NMR(400MHz, DMSO) 89.15(s, 2H), 9.08(s, 1H), 8.54(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.48(m. 2H), 7.36(m, 1H), 7.34(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.74(q, 1H), 6.44(d, 1H), 5.85(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82 (s, 4H), 3.46(1s, 1H), 2.86(s, 4H), 2.21(s, 6H)
Claims (15)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar N-(5-(4-(4-formil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidin-2-ilamino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida, el proceso comprende hacer reaccionar (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo o N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida con un compuesto de Fórmula 13: 2.
- en el que Z es halógeno.
- 3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida se obtiene haciendo reaccionar (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo con un ácido.
- 4. El proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfónico y ácido ptoluenosulfónico.
- 5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción del (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo con el compuesto de Fórmula 13 se lleva a cabo en presencia de un ácido.
- 6. El proceso según la reivindicación 4, en el que el ácido es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfónico y ácido ptoluenosulfónico.
- 7. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida con el compuesto de Fórmula 13 se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico, un ligando y una base, opcionalmente: (i) en el que el catalizador metálico es uno o más seleccionados del grupo consistente en paladio, cobre, hierro, cadmio, zinc y níquel; o (ii) en el que el catalizador metálico es uno o más seleccionados del grupo que consiste en paladio, cobre, hierro, cadmio, zinc y níquel, y en el que el catalizador metálico es acetato de paladio, acetilacetonato de paladio, bis(dibencilideneacetona)paladio o tris(dibencilideneacetona)dipaladio; o bien (iii) en el que el ligando es uno o más seleccionados del grupo que consiste en 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; o (iv) en la que la base es una o varias seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de potasio, fosfato de sodio, carbonato de cesio, 1,8-diazabiciclo[5 .4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina.
- 8. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida con el compuesto de Fórmula 13 se lleva a cabo en presencia de un ácido, opcionalmente, donde el ácido es uno o más seleccionados del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido sulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
- 9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo se obtiene mediante un procedimiento que comprende (i) hacer reaccionar (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo con un compuesto de Fórmula 11 para formar un compuesto de Fórmula 5; y (ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 5 con una base para obtener (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo: <Formula 11>
- 10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo se obtiene mediante un procedimiento que comprende (i) hacer reaccionar (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo con un compuesto de Fórmula 11 para formar un compuesto de Fórmula 5; y (ii) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 5 con una base para obtener (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo:en el que, X e Y son, independientemente entre sí, halógeno, y: a) en la que la Etapa (i) y la Etapa (ii) se llevan a cabo en una reacción de una sola vez sin aislar el compuesto de Fórmula 5; o bien b) en el que la reacción de la Etapa i) o la reacción de la Etapa ii) se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en terc-butóxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio, hidruro sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato potásico, fosfato potásico, fosfato sódico, 1,8-diazabiciclo[5 .4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina; o bien c) en el que el (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo se obtiene realizando una reducción del (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo, opcionalmente: i. en la que la reducción se lleva a cabo con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en ácido fórmico y formiato de amonio; o ii. en la que la reducción se lleva a cabo en presencia de un catalizador seleccionado del grupo consistente en paladio, paladio/carbono, zinc, cobre, magnesio y platino; o iii. en el que el (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo se obtiene haciendo reaccionar (4-fluoro-2metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo con morfolina; o iv. en el que el (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo se obtiene haciendo reaccionar (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo con morfolina, y en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidruro de sodio, alcóxido de sodio Ci~C6, alcóxido de potasio Ci~C6, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato de potasio, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina y diisopropiletilamina; o bien v. en el que el (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenilo)carbamato de terc-butilo se obtiene haciendo reaccionar (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)carbamato de terc-butilo con morfolina, y en el que el (4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)carbamato de terc-butilo se obtiene haciendo reaccionar 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina con dicarbonato de dibutilo.
- 11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de Fórmula 13 se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 14 con 3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído.
- 12.en el que Z y Z' son, independientemente entre sí, halógeno.
- 13. N-(5-amino-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida.
- 14. (5-acrilamido-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo.
- 15. Un compuesto de Fórmula 5 o una sal del mismo:en el que Y es halógeno. 16. (5-amino-2-metoxi-4-morfolinofenil)carbamato de terc-butilo. 17. (2-metoxi-4-morfolino-5-nitrofenil)carbamato de terc-butilo.
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