JP6062962B2 - 置換ピリミジン化合物およびｓｙｋ阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１月２０日に出願した米国仮特許出願第６１／５８８，７９３の利益および優先権を主張し、その内容をその全体において参照により本明細書中に組み入れる。
発明の背景
ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ（Spleen Tyrosine Kinase））は、増殖、分化および食作用を含む、多様な細胞応答を媒介する下流の事象をシグナル伝達する活性化免疫受容体の結合に関与する細胞内チロシンキナーゼである。
シグナル伝達においてＳＹＫが重要な役割を果たす受容体は、例えば、マスト細胞およびＢ細胞上のＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）およびＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する受容体、Ｂ細胞およびＴ細胞上のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）およびＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、気道の上皮細胞上のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１ Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞および破骨細胞上のＤＡＰ１２受容体、Ｔヘルパー細胞の亜集団（Ｔｈ１７細胞）上のデクチン１受容体、ならびに好中球、単球およびマクロファージ上のβ１、β２およびβ３インテグリンに対するインテグリン受容体を含む（Ruzza et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19 (10), 1361-1376; Ulanova et al., Expert Opin. Ther., Target., 2005, 9 (5), 901-921; Wang et al., J. Immunol., 2006, 177, 6859-6870; Slack et al., European J. Immunol., 2007, 37, 1600-1612）。
異なる細胞型におけるＳＹＫの異なるシグナル伝達経路の調節不全および／または誤調節が、数々の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、骨減少症、骨粗しょう症、ＣＯＰＤおよび種々の白血病およびリンパ腫において示唆されてきた。本発明によるＳＹＫ活性の阻害は、ＳＹＫ活性に関連する多くの疾患の処置のための治療的選択肢を提供し得る。
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨および軟骨の衰弱性破壊につながる、関節の炎症を特徴とする自己免疫性疾患である。
ＳＹＫノックアウトマウスからの細胞を用いる研究により、Ｂ細胞発生のブロックによる特徴的な表現型が示された（M.Turner et al., Nature, 1995, 378, 298-302; Cheng et al., Nature, 1995, 378, 303-306）。これらの研究およびいたるところにおいて、ＳＹＫがＢ細胞の分化および活性化に必要であることが示された。それゆえ、ＲＡ患者におけるＳＹＫ活性の阻害はＢ細胞機能をブロックするようであり、それゆえリウマチ因子産生を低減させる。Ｂ細胞機能におけるＳＹＫの役割に加えて、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナル伝達におけるＳＹＫ活性に対する必要性はＲＡの処置に関連している。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲの活性化は、多数の前免疫性メディエータの放出に貢献すると示唆されてきた。
抗体リツキシマブ、Ｂ細胞枯渇化（depleting）抗体によるＢ細胞機能の標的化が、自己免疫性疾患、例えばＲＡなどを処置する好適な治療的戦略であることが実証された（Edwards et al., New Eng. J. Med., 2004, 350 (25), 2572-2581）。さらに、造血性コンパートメントにおけるＳＹＫの遺伝的欠損は、自己抗体誘発性関節炎マウスモデルにおける関節炎の全ての肉眼的および顕微鏡的兆候の発生を完全にブロックする。加えて、ＳＹＫ−／−変異が関節周囲骨びらんの出現を防ぐことが示された。最終的に、ＳＹＫ−／−骨髄キメラは、関節機能の関節炎誘発性喪失から完全に保護された（Jakus et al., Arthritis Rheum., 2010, 62 (7), 1899-1910）。
ＳＹＫ阻害剤はまた、癌治療、具体的にはヘム悪性腫瘍、特に、濾胞性（ＦＬ）、マントル細胞、バーキットおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞（diffuse large B cell（ＤＬＢＣＬ））リンパ腫を含む非ホジキンリンパ種において有用である。ＳＹＫは、種々の原発性Ｂリンパ腫腫瘍におけるおよびＢリンパ腫細胞株における過剰発現および／または構造的な活性化により調節不全されると見出された。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路、ＰＬＤ経路およびＡＫＴ独立シグナル伝達により、ＳＹＫがｍＴＯＲ（哺乳類ラパマイシン標的（mammalian target of rapamycin））を活性化させると知られており、これは同時にＢ細胞生存および増殖を増加させる。ＳＹＫのin vitro阻害により、減少したｍＴＯＲ活性化およびＦＬ細胞における間代性（clonicity）の低減が生じる。（Lesux L. et al., Blood, 2006, 108(13), 4156-4162 and Guruajan M. et al., J. Immun., 2007, 178, 111-121）
ＳＹＫ阻害剤はまた、喘息および鼻炎の処置において有用であり得る。アレルギー性鼻炎および喘息は、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含む多数の細胞型に関わる過敏性反応および炎症事象に関連する疾患である。ＳＹＫは、架橋性ＦｃεＲ１およびＦｃγＲ１受容体に関連する下流細胞性シグナルを伝達する際に配置される。アレルゲンへの曝露後に、ＩｇＥ（ＦｃεＲ１）およびＩｇＧ（ＦｃγＲ１）に対する高い親和性の免疫グロブリン受容体が架橋し、マスト細胞および他の細胞型における下流プロセスを活性化し、前免疫性メディエータおよび気道けいれん原物質の放出を引き起こす。マスト細胞において、例えば、アレルゲンによるＩｇＥ受容体架橋により、予め形成された下流からのヒスタミンを含むメディエータの放出、ならびにプロスタグランジンおよびロイコトリエンを含む新たに合成された脂質メディエータの放出が引き起こされ、これは炎症性事象を引き起こす。
ＳＹＫ阻害剤はまた、アレルギー反応によって引き起こされるが多くの場合には不明確な病因を有する蕁麻疹の処置において有用で有り得る。急性および慢性蕁麻疹は、一般的な皮膚疾患である。慢性蕁麻疹患者において、ＩｇＥ活性化を介するアレルゲン誘発性マスト細胞および好塩基球細胞の脱顆粒化反応との多くの病理学的類似性が存在する。およそ４０％の慢性自発性蕁麻疹患者は、ＩｇＥまたはＦｃεＲを標的とする血清ＩｇＧ自己抗体を含有しており、マスト細胞および好塩基球顆粒化を介するヒスタミンおよび他のメディエータの放出を引き起こすと考えられている。ＳＹＫ阻害剤は、ＩｇＥ媒介ＦｃεＲ活性化後のシグナリング応答を阻害し、複数の疾患において慢性掻痒と関連すると知られるメディエータ放出を阻害する。
ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤はまた、微生物およびアレルゲンにより引き起こされる慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ（chronic obstructive pulmonary disease））の処置において治療的に用いられることができた。ＣＯＰＤは、全ての種類の有害物質により開始および作られ、疾患の経過の維持に貢献する、肺機能の連続的な低下および気道の慢性炎症を特徴とする。細胞レベルにおける、特にＴリンパ球、好中球、顆粒級およびマクロファージの増幅が、ＣＯＰＤにおいて存在する。ＣＤ８陽性リンパ球の数の増加は、肺機能障害に直結すると知られている。ＣＯＰＤのもう１つの特徴は、ウイルス（例えばライノウイルス）感染、または細菌（例えばStreptococcus pneumonia、Haemophilus influenzaeおよびMoraxella catarrhalis）感染を特徴とする、肺機能の急性低下（増悪）である。ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤はまた、ライノウイルスにより引き起こされる急性肺機能低下において治療的に用いられ得る。
WO03/057695A1（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals、Inc.）は、ＳＹＫ阻害キナーゼ活性を有する新規の１，６−ナフチリジン類を記載している。３つの最近の特許出願、WO2010/015518A2、WO2010/015520A1およびWO2011/092128A1（Boehringer Ingelheim International GmbH）は、ＳＹＫ阻害活性を有する化合物を開示している。
WO04/035604A2（Millennium Pharmaceuticals、Inc.）は、ヒトＳＹＫタンパク質の構造座標を開示している。
WO 2011/134971 A1（Glaxo Group Ltd.）は、ＳＹＫ阻害剤としての７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ナフチリジン化合物を開示している。
WO 2011/144585 A1（F. Hoffmann-La Roche AG）は、ピロロ［２，３−Ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド誘導体、およびＪＡＫおよびＳＹＫ阻害剤としてのその使用を開示している。
しかし、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）の阻害剤であるさらなる化合物を同定するという要求が存在する。
本発明は、タンパク質キナーゼＳＹＫ（Spleen Tyrosine Kinase）に対する阻害活性を示す新規の化合物、その製造および形成、ならびに治療のためのそれらの使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体および呼吸器疾患、アレルギー性疾患、骨減少症、骨粗しょう症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患および末梢または中枢神経系の疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎およびＣＯＰＤ、および種々の白血病およびリンパ腫などの状態、ＳＹＫ活性を阻害することにより処置できる他の状態の処置のための、それらの使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）
式中：
Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは本明細書中に記載されるとおりである、
で表される化合物、ならびにその薬理学的に許容し得る塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ体、水和物または溶媒和物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を提供する。
Ｘは、ＣＨまたはＮである；
は、単結合または二重結合である；
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳである；
Ｂは、Ｃ、ＣＨまたはＮである；
Ｅは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳである；
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ１は存在しない；
ＢがＮであり、かつ
がＢとＥとの間の二重結合を示すとき、Ｒ２は存在しない；
ＥがＯまたはＳであるとき、Ｒ３は存在しない；
ＡがＣ、またはＣＨであるとき、その場合
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２であり、および前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換されていてもよい；
ＡがＮであるとき、その場合
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２でありおよび前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで任意に置換されていてもよい；
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれ場合に対して独立して：
ｉ）３〜８員の飽和または部分的に飽和の、Ｒ８およびＲ９が結合する窒素原子以外のヘテロ原子を有しない単環の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基はハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７またはＮＲ８Ｒ９で１つまたは２つ以上の炭素原子において任意におよび独立して置換されていてもよい；または
ｉｉ）５〜８員の飽和のまたは部分的に飽和の、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する単環式の基、ここで該５〜８員の飽和のまたは部分的に飽和の、１つまたは２つのヘテロ原子を有する単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい；
ＢがＣまたはＣＨであるとき、その場合、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールから選択され、ここで該Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されていてもよい；
ＢがＮであるとき、その場合、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１つまたは２つ以上のハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで任意に置換されていてもよい；
ＥがＣ、またはＣＨであるとき、その場合
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１であり、および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ７で任意に置換されていてもよい；
ＥがＮであるとき、その場合
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２であり、および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ７で任意に置換されていてもよい；
Ｒ４はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されていてもよい；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールから選択され、ここで該Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されていてもよい；
Ｒ６はＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、ここでそれぞれのｎは１または２である；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１つまたは２つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、またはＲ１３で任意にかつ独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ１０は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７またはＳ（Ｏ）ｎＲ７から独立して選択され、ここでｎは１または２である；
それぞれのＲ１３は、ＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９から独立して選択され、ここでそれぞれのｎは独立して１または２である；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれの場合に対して独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれの出現に対して独立して：
ｉ）３〜８員の飽和または部分的に飽和の、Ｒ１１およびＲ１２が結合する窒素原子以外のヘテロ原子を有しない単環の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてＲ１４で任意におよび独立して置換されていてもよく、ここでＲ１４はＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＨＲ７であり、ここでｎは独立して１または２であるか；または
ｉｉ）５〜８員の飽和のまたは部分的に飽和の、窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する単環式の基、ここで該５〜８員の飽和のまたは部分的に飽和の、１つまたは２つのヘテロ原子を有する単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい
を形成する；
またはその薬学的に許容し得る塩。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、かかる医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口投与、硝子体内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼投与、点眼投与、口腔投与、気管内投与、気管支投与、または舌下投与のために処方される。他の態様において、かかる医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、坐剤、溶液、ゲル、エマルジョン、軟膏、点眼剤または点耳剤として処方される。
一側面において、本発明は、かかる処置を必要とする対象に治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、医薬組成物または医薬を投与することを含む、細胞増殖性疾患または状態、例えば癌などの処置方法であって、該細胞増殖性疾患または状態が、例えば、Ｂ細胞および／Ｔ細胞リンパ腫を含む該処置方法を提供する。一側面において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩での癌細胞の成長の阻害方法を提供する。
もう１つの側面において、本発明は、治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物を含む、患者におけるＳＹＫ媒介性疾患、失調または状態を処置するための医薬を提供する。
もう１つの側面において、本発明は、タンパク質キナーゼを阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩または医薬組成物を投与することを含む該方法を提供する。該プロテインキナーゼはＳＹＫキナーゼを含むが、それに限定されない。
もう１つの側面において、本発明は、細胞を式（Ｉ）で表される化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼの阻害方法を提供する。ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＹＫ、ＭＬＫ１またはＰＬＫ３から選択される１つまたは２つ以上のキナーゼおよび関連する変異体の活性を効果的に阻害する。ある態様において、タンパク質キナーゼ媒介疾患または状態は、炎症性疾患または状態、呼吸器疾患または自己免疫疾患または状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）など、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、乳癌、ＨＩＶ関連疾患または狼瘡である。
もう１つの側面において、本発明は、対象に治療効果的な量の式（Ｉ）で表される化合物または薬学的に許容し得る塩を、第２の治療剤とともに組み合わせて投与することによるキナーゼ媒介性疾患または状態の処置方法を提供する。
もう１つの側面において、本発明は、キナーゼ媒介性疾患または状態の処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明はまたは、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物の作製方法、酵素活性、特にＳＹＫキナーゼ活性の、これらの化合物を使用することによる阻害方法、とくにキナーゼ活性の阻害が疾患転帰に影響し得る場合の、哺乳類における疾患または疾患兆候の処置方法を提供する。
本発明の他の側面および態様は、以下の記載から明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害におよびＳＹＫキナーゼにより媒介される疾患および失調、例えば関節リウマチを含む免疫性疾患、鼻炎を含む自己免疫性疾患、白血病、リンパ腫を含む癌、および骨粗鬆症の処置に有用である置換ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩の群を提供する。本発明はまた、ピリミジン誘導体の製造方法を提供する。本発明はまた、すくなくとも１種の本発明の化合物を薬学的に許容し得るその担体、希釈剤または賦形剤とともに含む薬学処方物を提供する。本発明はまた、ピリミジン誘導体化合物の合成の間に生成される有用な中間体を提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその個々の立体異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容し得る塩を提供し、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
は、単結合または二重結合であり；
Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｂは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
Ｅは、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＡがＯまたはＳであるとき、Ｒ１は存在せず；
ＢがＮであるときかつ
がＢとＥとの間の二重結合を表すとき、Ｒ２は存在せず；
ＥがＯまたはＳであるとき、Ｒ３は存在せず；
ＡがＣ、またはＣＨであるとき、そのとき
Ｒ１はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは独立して１または２である。より具体的には、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、メタンスルホニル、またはアレーンスルホニルであることができる。該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで任意に置換されていてもよい；
ＡがＮであるとき、そのとき
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２である。より具体的には、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、メタンスルホニル、またはアレーンスルホニルであることができる。該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで任意に置換されていてもよい；
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれの出現に対して独立して、
ｉ）Ｒ８およびＲ９が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない、３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、またはＮＲ８Ｒ９で任意にかつ独立して置換されていてもよい。より具体的には、ＮＲ８Ｒ９は、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、またはＮＲ８Ｒ９で任意にかつ独立して置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであることができる；または
ｉｉ）窒素、酸素、リン、スルホンまたはスルホキシドから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい。より具体的には、ＮＲ８Ｒ９はＲ７で任意にかつ独立して置換されていてもよいモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはホモピペラジニルであることができる
を形成する。
ＢがＣまたはＣＨであるとき、そのとき、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されていてもよく；
ＢがＮであるとき、そのとき、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１つまたは２つ以上のハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシで任意に置換されていてもよい、；
ＥがＣ、またはＣＨであるとき、そのとき
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２であり、および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ７で任意に置換されていてもよい。より具体的には、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、メタンスルホニル、またはアレーンスルホニルであることができる；
ＥがＮであるとき、そのとき
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２であり、および該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ７で任意に置換されていてもよい。より具体的には、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、アセチル、メタンスルホニル、またはアレーンスルホニルであることができる；
Ｒ４はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは１つまたは２つ以上の１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されていてもよい。より具体的には、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、またはシクロプロピルであることができる；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールから選択され、ここでＣ３〜Ｃ７シクロロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されていてもよい；
Ｒ６はＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または（ＣＨ２）ｎＣＮから選択され、ここでそれぞれのｎは独立して１または２である；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは１つまたは２つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、またはＲ１３で任意にかつ独立して置換されていてもよい；
それぞれのＲ１０はＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７から独立して選択され、ここでｎは１または２である；
それぞれのＲ１３はＳＲ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ（Ｏ）Ｒ８Ｒ９から独立して選択され、ここでそれぞれのｎは１または２である；
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、それぞれの出現に対して独立して、
ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてＲ１４で任意にかつ独立して置換されていてもよく、ここでＲ１４はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＨＲ７であり、ここでｎは１または２である；または
ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、またはスルホキシドから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該１〜２個のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい
を形成する；
またはその薬学的に許容し得る塩である。
一態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールから選択される。ここで、該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上の炭素原子においてハロ、アミノ、ヒドロキシ、ＯＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルで任意にかつ独立して置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７であり、ここでそれぞれのｎは１または２である。Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは２つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、またはＲ１１により任意にかつ独立して置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ここでそれぞれのｎは１または２である。Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって：（ｉ）Ｒ８およびＲ９が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９で任意にかつ独立して置換されていてもよい；（ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される１つまたは２つ以上のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該１つまたは２つ以上のヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい、
を形成する
ある側面において、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されていてもよい。ある側面において、Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２である。該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールは、１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ７で任意に置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ３はハロ、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
一態様において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールである。該Ｃ６〜Ｃ１０アリールは、１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロアルキル、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、またはＯＲ７で任意にかつ独立して置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである。Ｒ３の該ヘテロアリール基は、窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンから独立して選択される１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであることができる。Ｒ３の該ヘテロアリール基は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式のアリール、あるいは窒素、酸素、硫黄、スルホキシド、またはスルホンから独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のアリール基であることができる。
一態様において、Ｒ３の該ヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはフェニルから選択される１つまたは２つの基でそれぞれ任意にかつ独立して置換されていてもよい、５〜６員の単環式のアリール基、例えばオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、またはピリミジニルである。
一態様において、Ｒ３はＣ（Ｏ）Ｒ７またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７である。ある態様において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは２つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、またはＲ１３で任意にかつ独立して置換されていてもよい。Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはハロアルキルである。Ｒ７の該ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ２ＣＦ３であることができる。
一態様において、Ｒ３はＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９であり、ここでそれぞれのｎは１または２であり、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって：（ｉ）Ｒ８およびＲ９が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９で任意にかつ独立して置換されていてもよい；（ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい、を形成する。好ましくは、ヒドロキシ、アミノ、またはＲ７で任意にかつ独立して置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルから選択される該３〜８員環。
一態様において、Ｒ３はＳ（Ｏ）ｎＲ７またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７であり、ここでそれぞれのｎは１または２である。ある態様において、Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル、あるいはＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、またはハロで置換されたフェニルから独立して選択されることができる。
ある側面において、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで該Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルは、１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意に置換されていてもよい。
ある側面において、Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールから選択され、ここでＣ３〜Ｃ７シクロロアルキル、アリールまたはＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールは１つまたは２つ以上のハロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルキルで任意にかつ独立して置換されていてもよい。
一態様において、Ｒ６はＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１０、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、（ＣＨ２）ｎＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでそれぞれのｎは独立して１または２である。Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから独立して選択される。該Ｃ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１つまたは２つ以上のアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、またはＲ１３で任意にかつ独立して置換されていてもよい。例えば、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはハロアルキルである。Ｒ７の該ハロアルキルは、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ２ＣＦ３であることができる。Ｒ１０はＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７から独立して選択され、ここでｎは１または２である。
一態様において、Ｒ６は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２またはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、ここでそれぞれのｎは独立して１または２である。Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって：（ｉ）Ｒ１１およびＲ１２が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてＲ１４で任意にかつ独立して置換されていてもよく、ここでＲ１４はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、またはＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＨＲ７であり、ここでｎは１または２である；（ｉｉ）窒素、酸素、硫黄、スルホン、またはスルホキシドから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基はＲ７で任意に置換されていてもよい、を形成する。該結合される窒素以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は、１つまたは２つ以上の置換可能な炭素原子において１つまたは２つ以上のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＨＲで任意にかつ独立して置換されていてもよい４〜６員の飽和性の基であることができる。好ましくは、該３〜８員の基は、１つまたは２つ以上の置換可能な炭素原子において１つまたは２つ以上のヒドロキシ、アミノ、ハロ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＲ７、ＮＨＳ（Ｏ）ｎＮＨＲで任意にかつ独立して置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択される；
またはその薬学的に許容し得る塩である；
単独であるいは「アリールアルキル」または「シクロアルキル」などのより大きな部位の一部として用いられる、用語「アルキル」は、（特に明記しない限り）１〜１５個の炭素原子または１〜８個の炭素原子を有する直鎖のまたは分枝の炭化水素ラジカルに言及し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。アルキルは、非置換であるか、あるいは１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換されていることができる。
用語「シクロアルキル」は単環式のまたは多環式の炭化水素環基に言及し、例えば、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどを含む。シクロアルキル基は、非置換であるか、あるいは１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換されていることができる。
用語「ヘテロ」は、環系における少なくとも１つの炭素原子員の、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、硫黄、および酸素との置き換えに言及する。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子ならびに少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは窒素、硫黄、酸素、スルホン、またはスルホキシドから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環状基がそれらの存在により芳香族性とならない限りで、１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を有することができる。
ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニルなどを含む。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換されていることができる。
本明細書で用いられる、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
本明細書で用いられる、用語「アルコキシ」は、酸素を介して結合される上のアルキル基に言及し、その例はメトキシ、エトキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。加えて、アルコキシはまた、ポリエーテル類、例えば−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３などに言及する。アルコキシは、非置換であるか、あるいは１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換されていることができる。
本明細書で用いられる、用語「アリール」は、非置換のまたは置換された芳香族単環式または多環式基に言及し、例えば、フェニルおよびナフチルを含む。用語「アリール」はまた、非芳香族炭素環式基または複素環式基へと縮合したフェニル環を含む。用語「アリール」は、「アリール環」、「芳香族基」、および「芳香環」と区別なしで用いてもよい。ヘテロアリール基は４〜１４個の原子を有し、その１〜９個は酸素、硫黄および窒素からなる群から独立して選択される。ヘテロアリール基は、５〜８員の芳香族基に１〜３のヘテロ原子を有する。アリールまたはヘテロアリールは、単環式または二環式の芳香族基であることができる。典型的なアリール基およびヘテロアリール基は、例えば、フェニル、キノリニル、インダゾイル、インドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、ピリジル、ピリミジニル、３−メチルピリジル、ベンゾチエニル、２，４，６−トリブロモフェニル、４−エチルベンゾチエニル、フラニル、３，４−ジエチルフラニル、ナフチル、４，７−ジクロロナフチル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾールなどを含む。アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、または１つまたは２つ以上の好適な置換基で置換されていることができる。
本明細書で用いられる、用語「ハロアルキル」は、１つまたは２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置き換えられている任意のアルキルラジカルに言及する。ハロアルキルの例は、−ＣＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈなどを含む。
本明細書で用いられる、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨに言及する。
本明細書で用いられる、用語「アミノ」は、−ＮＨ２に言及する。
本明細書で用いられる、用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルラジカルの任意のヒドロキシル誘導体に言及する。用語「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは２つ以上の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられた任意のアルキルラジカルを含む。
本明細書で用いられる「置換基」は、着目する分子内で１原子へと共有結合した分子部分に言及する。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または環員である１原子（好ましくは炭素原子または窒素原子）へと共有結合する他の基などの部分であってもよい。芳香族基の置換基は、一般的には環炭素原子へと共有結合する。用語「置換」は、指定された原子の原子価が超過しないように、かつ置換により化学的に安定した化合物（つまり、単離、特徴付け、および生物学的活性に関し試験することができる化合物）が生じるように、分子構造における水素原子を置換基で置き換えることに言及する。
上述したように、特定の基は、非置換であるか、または水素以外の基により、１つまたは２つ以上の利用可能な位置、典型的には１、２、３、４または５位において、１つまたは２つ以上の好適な基（これは同じでもまたは異なっていてもよい）により置換されていることができる。特定の基は、置換されるとき、１、２、３または４つの独立して選択された置換基により置換されている。好適な置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノなどを含む。
ある側面において、本発明はまた、（ｉ）式（ａ）で表される化合物を式（ｂ）で表される化合物と第１の有機溶媒中の第１の塩基の存在下で反応されることによる式（ｃ）で表される化合物の製造方法（スキーム１を参照されたい）；（ｉｉ）式（ｃ）で表される化合物をアニリン誘導体（ｄ）と第２の有機溶媒中の第２の塩基、リガンド、パラジウム触媒の存在下で反応させることによる式（ｅ）で表される化合物の製造方法（スキーム１を参照されたい）；（ｉｉｉ）第３の溶媒中で還元剤を用いることによる式（ｅ）で表される化合物およびアミン誘導体（Ｒ６）の還元的アミノ化による式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（スキーム１を参照されたい）を提供する。本発明はまた、スキーム１に従った式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（方法１）を提供する。
ある側面において、本発明はまた、（ｉ）第３の溶媒中の還元剤の存在下での式（ｃ）で表される化合物およびアミン誘導体（Ｒ６）の還元的アミノ化による式（ｆ）で表される化合物の製造方法（スキーム２を参照されたい）；（ｉｉ）第２の溶媒中の第２の塩基、リガンド、第２の有機溶媒中のパラジウム触媒中の存在下での式（ｆ）で表される化合物のアニリン誘導体（ｄ）との反応による式（Ｉ）で表される化合物の製造方法（スキーム２を参照されたい）を提供する。本発明はまた、スキーム２に従った式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する。
ある側面において、本発明はまた、（ｉ）第４の溶媒中のＭｅＳＮａとの反応による式（ａ）で表される化合物からの式（ｇ）で表される化合物の製造方法；（ｉｉ）第４の溶媒中のＨＣｌなどの酸におけるアニリン誘導体（ｄ）との式（ｇ）で表される化合物からの式（ｈ）で表される化合物の製造方法；（ｉｉｉ）第５の溶媒中のｍＣＰＢＡまたはＯｘｏｎｅとの酸化による式（ｈ）で表される化合物からの式（ｉ）で表される化合物の製造方法；（ｉｖ）第５の溶媒中の第３の塩基の存在下での式（ｂ）で表される化合物との反応による式（ｉ）で表される化合物からの式（ｅ）で表される化合物の製造方法；および（ｖ）第３の溶媒中の還元剤の存在におけるアミン誘導体（Ｒ６）との式（ｅ）で表される化合物の還元的アミノ化による式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する、スキーム３。本発明はまた、スキーム３に従った式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を提供する（方法３）。
方法１〜３を参照して、適切な反応溶媒が当業者により選択されることができるが、第１の触媒は一般的に、アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはアセトニトリルなどの相対的に極性、非プロトン性な溶媒から選択される；第２の有機溶媒は一般的に、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルモルホリンなどの非プロトン性溶媒から選択される；第３の有機溶媒は一般的に、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの相対的に極性な、溶媒から選択される；第４の溶媒は一般的に、例えばメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは水などの相対的に極性な、プロトン性溶媒から選択される、および第５の溶媒は一般的に、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、または水などの溶媒から選択される。
方法１〜３を参照して、塩基および他の反応物質は当業者により選択されることができるが、第１の塩基は一般的に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒ−ＢｕＯＮａ、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基から選択される；第２の塩基は一般的に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫ２ＣＯ３などの塩基から選択される；第３の塩基は一般的に、ＮａＨ、ｎ−ＢｕＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基から選択される；パラジウム触媒は一般的に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から選択される；リガンドは一般的に、ＢｉＮａｐ、キサントホス、またはＳ−Ｐｈｏｓｅから選択される；酸化剤は、ｍ−クロロパー安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはオキソンなどの酸化剤から選択される；および還元剤は一般的に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、またはＮａＢＨ（ＣＮ）３から選択される。
ある態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ｆ）
式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは式（Ｉ）で定義されるとおりである、
で表される化合物を、式（ｄ）
式中、Ａ、Ｂ、Ｅ，Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式（Ｉ）で定義されるとおりである
で表されるアニリン誘導体とともに、塩基およびパラジウム触媒の存在において式Ｉで表される化合物が製造されるような条件下で反応させることを含む前記方法を提供する。
式（Ｉ）で表される代表的な化合物を、表１において下に一覧する。
表１における化合物は、以下のとおり命名される：
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（５−（６−（４−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン、
１−（（３−メチル−１−（２−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
シクロプロピル（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン、
１−（（１−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−イソプロピル−３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、
（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１ ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
３−クロロ−１，２−ジメチル−Ｎ−（６−（３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、
（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、シクロプロピル（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（テトラヒドロ−１Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
Ｎ，Ｎ−ジメチル ３−クロロ−５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチルインドリン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−イソプロピルインドリン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（メタンスルホニル）インドリン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−トシル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチルベンゾフラン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（２−メチルベンゾフラン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（５−フルオロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（１−メチルインドリン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
ピルビン酸１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル、
２−エチルブタン酸１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
Ｎ−（６−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル、
１−（（３−メチル−１−（５−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（５−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸、
Ｎ−（６−（４−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
Ｎ−（６−（４−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン、
１−（（３Ｒ）−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）尿素、
１−（（１−（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１，２−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１，３−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
５−（６−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル、
１−（（１−（２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−（フラン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（１−シクロブチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
塩酸１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オールメタンスルホン酸、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ −ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
（１−（２−（１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン、
３−クロロ−１，２−ジメチル−Ｎ−（６−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、
（Ｒ）−１−（５−（６−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、
１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−（５−（４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
１−（５−（４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（１−（２−（３−（シクロプロパンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジヒドロキシル、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン、
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン、
２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン、
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン、
シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（Ｒ）−シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−３−オール、
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−２−（（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパン−１−オール、
３−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−オール、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、
（Ｒ）−１−（２−（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピロリジン−３−オール、
１−（２−（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アゼチジン−３−オール、
シス−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロペンタン−１，２−ジアミン、
トランス−４−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロペンタノール、
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロブタノール、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−メトキシピロリジン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−イソプロポキシピロリジン−３−オール、
シス−３−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン、
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−３−オール、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
シス−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
シス−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
シス−１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、
１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール、
シス−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
シス−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
シス−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール、
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オールおよび
シス−１−（（１−（２−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；
またはその薬学的許容し得る塩。
本明細書で用いられる、用語「皮膚科学的障害」は、皮膚障害に言及する。かかる皮膚科学的障害は、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えばアトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、および蕁麻疹などを含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「神経変性（neurogenerative）疾患」または「神経系障害」は、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変える状態、例えばアルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷または外科的外傷後に所見されるもの（術後認知機能障害および脊髄または脳幹損傷など）を含むがそれに限定されない、ならびに障害の神経学的側面、例えば変性椎間板疾患および坐骨神経痛など、に言及する。略語「ＣＮＳ」は、中枢神経系（脳および脊髄）に言及する。
本明細書で用いられる、用語「呼吸器疾患」は、呼吸に関与する器官、例えば鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺などに影響を及ぼす疾患に言及する。呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症を含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「癌」は、非制御の様式で増殖するおよび、ある場合には、転移する傾向にある、細胞の異常な成長に言及する。癌の種類は、固形腫瘍、例えば膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）のものなどまたは血液学的腫瘍（白血病など）を含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「免疫障害」は、疼痛（dolor、有害物質の発生および神経の刺激から）、発熱（calor、血管拡張から）、発赤（rubor、血管拡張および血流増加から）、腫脹（腫瘍、液体の過剰な流入または制限された流出から）の１つまたは２つ以上の兆候、および部分的または完全、一過性または永久的でありうる機能喪失を特徴とする疾患または状態に言及する。炎症は多くの形態をとり、以下の１つまたは２つ以上である炎症を含むが、それに限定されない：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、局所性、肉芽腫性、過形成性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性（plastic）、湿性（productive）、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液産生性（seroplastic）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、および／または潰瘍性。炎症性障害はさらに、血管（多発性動脈炎、側頭動脈炎）；関節（関節炎：結晶性、骨性、乾癬性、反応性、リウマチ、ライター）；消化管；皮膚（皮膚炎）；または多臓器および組織（全身性エリテマトーデス）に影響を及ぼすものを含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「循環器疾患」は、心臓または血管または両方に影響を及ぼす疾患に言及し、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓または血管動脈瘤、血管炎、脳卒中、四肢、器官、または組織の末梢閉塞性動脈症、臓器または組織の虚血後の再潅流傷害、内毒素、外科的、または外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管異常、または炎症を含むがそれに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「骨疾患」は、骨の疾患または状態を意味し、不適切な骨再形成、減少または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、骨粗鬆症およびページェット病を含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「阻害剤」は、本明細書に記載される１つまたは２つ以上のキナーゼを阻害する化合物に言及する。例えば、用語「ＳＹＫ阻害剤」は、ＳＹＫ受容体を阻害する、またはシグナル伝達効果を低減させる化合物に言及する。
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容し得る」は、本明細書に記載される化合物の生物学的活性または特性を損なわせない材料、例えば担体または希釈剤などに言及する。かかる材料は、好ましくない生物学的効果を引き起こしたり、含有されている組成物のあらゆる成分に有害な様式で相互作用したりすることなく、一個体に投与される。
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容し得る塩」は、それが投与される生命体に著しい刺激を引き起こさず、かつ本明細書中に記載の化合物の生物学的活性および特性を無効にしない化合物の処方物に言及する。薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estlate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプタート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩を含む。薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩及びトリエタノールアミン塩を含む。
本明細書で用いられる、用語「医薬組合せ」は、１つより多い活性材料の混合または組み合わせの結果生じる産物を意味する。
本明細書で用いられる、用語「医薬組成物」は、本明細書で記載される化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などとの組み合わせに言及する。
本明細書で用いられる、用語「プロドラッグ」は、in vivoで親薬物へと変換される薬剤に言及する。
本明細書で用いられる、用語「タンパク質キナーゼ媒介性疾患」または「不適切なプロテインキナーゼ活性により媒介される障害または疾患または状態」は、本明細書に記載されるタンパク質キナーゼにより媒介されるまたは調整される全ての疾患状態に言及する。かかる疾患状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸症候群、ＨＩＶ、狼瘡、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経癌、肺癌、子宮癌、消化管癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、ページェット病、糖尿病、血管増殖性障害、眼疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、アテローム性動脈硬化症、不整脈、狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、心臓または血管動脈瘤、血管炎、脳卒中、末梢閉塞性動脈症、臓器または組織の虚血後の再灌流障害、内毒素性、外科的または外傷性ショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、血管収縮、血管異常、ウイルスおよび真菌感染症などの移植拒絶および感染症を含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「キナーゼ媒介性疾患」または「キナーゼ媒介性疾患」または「不適切なキナーゼ活性により媒介される障害または疾患または状態」は、キナーゼ機構により媒介または調節される全ての疾患状態に言及する。例えば「ＳＹＫ媒介性疾患」は、ＳＹＫ機構により媒介または調節される全ての疾患状態に言及する。かかるＳＹＫ媒介性疾患は、炎症性、呼吸器疾患および自己免疫性疾患、例えば、ほんの一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶ関連疾患および狼瘡などを含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語「治療的有効量」の用語は、かかる量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防、または寛解、または疾患または障害の進行速度の低下を生じる化合物の任意の量に言及する。該用語はまたその範囲内に、正常の生理学的機能を強化する有効量を含む。
本明細書で用いられる、用語「処置する」、「処置している」または「処置」は、疾患または状態徴候を緩和する、和らげるまたは寛解する、追加の兆候を予防する、潜在する徴候の代謝的原因を寛解するまたは予防する、疾患または状態を阻害する、疾患または状態の進行を停止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の退行を引き起こさせる、疾患または状態により引き起こされた状態を軽減する、あるいは疾患または状態の兆候を予防的および／または治療的のいずれかで停止させる方法に言及する。
本明細書で用いられる、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩）および溶媒により形成された可変化学量論の複合体に言及する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。好適な溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容し得る溶媒である。好適な薬学的に許容し得る溶媒の非限定的な例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。
本明細書で用いられる、用語「対象」または「患者」は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、ヒト、チンパンジー、類人猿サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどを含むが、それに限定されない。
本明細書で用いられる、用語対象化合物の「投与」または「投与する」は、本発明の化合物および／またはそのプロドラッグを、処置を必要とする対象へと提供することに言及する。
本明細書で用いられる、用語「担体」は、本明細書に記載される化合物の細胞または組織への取り込みを促進する化学化合物または薬剤に言及する。
本明細書で用いられる処方物、組成物または原料に関する、本明細書で用いられる用語「許容し得る」は、処置される対象の全般的な健康に持続性の有害な作用を有しないことを意味する。
本明細書で用いられる、用語「希釈剤」は、送達前に本明細書に記載される化合物を希釈するために用いられる化学化合物に言及する。希釈剤はまた、本明細書に記載される化合物を安定化させるために用いることができる。
本明細書で用いられる、用語「有効量」または「治療的有効量」は、処置される疾患または状態の１つまたは２つ以上の兆候をある程度軽減させるであろう、投与される本明細書に記載される化合物の十分量に言及する。結果は、徴候（signs）、徴候（symptoms）、または病因、あるいは生物系の任意の他の所望の変化の低減および／または緩和であることができる。例えば、治療的使用に関する「有効量」は、疾患兆候における臨床的に有意な低下を提供するのに必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における好適な「効果的」な量は、例えば用量漸増試験などの技術を用いて決定され得る。例示のみの様式で、治療効果的な量の本発明の化合物は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜
約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｋ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
１．ヒトタンパク質キナーゼ
本発明の化合物は、キナーゼパネルに対してスクリーニングし、パネル上の少なくとも１つのキナーゼの活性を阻害した。キナーゼの例は、ＳＹＫおよびその変異型を含むが、それに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、ＳＹＫキナーゼ活性の阻害剤であり、不適切なキナーゼ活性に関連する障害の処置において、特に、ＳＹＫキナーゼなど、キナーゼにより媒介される疾患状態の処置および予防において、治療的恩恵を有する。それゆえ、本発明の化合物は、調節および、特にキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法を提供する。該方法は一般的に、本明細書に記載される効果量の化合物、プロドラッグ、許容し得る塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび／または組成物を対象に投与することをまたはキナーゼを発現する細胞に接触させ、シグナル伝達カスケードを調節または阻害することを含む。かかる方法はまた、調節する、特に、特定のキナーゼシグナル伝達カスケードの活性化により引き起こされる下流プロセスまたは細胞性応答を阻害するために用いられる。該方法はまた、in vitro背景またはin vivo背景において、キナーゼ依存性シグナル伝達カスケードの活性化により特徴付けられる、引き起こされる、または関連する疾患の処置または予防に対する治療的アプローチとして実践される。
２．医薬組成物
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または異性体など、本明細書において提供される化合物の治療的使用のために、かかる化合物は治療的有効量で、単独でまたは医薬組成物の一部分として投与される。従って、本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物などの、本明細書において提供される少なくとも１種の化合物、ならびに１種または２種以上の薬学的に許容し得る塩、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。加えて、かかる化合物および組成物は、単独で、あるいは１種または２種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。
かかる化合物および組成物の投与方法は、静脈内投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼科的投与（ophthalmic administration）、口腔内投与、気管内投与、気管支管理、舌下投与または眼投与（optic administration）を含むが、それに限定されない。本明細書で提供される化合物は、公知の薬学的処方物、例えば経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル、直腸投与用の坐剤、非経口または筋肉内投与用の滅菌溶液または懸濁液、局所投与用のローション、ゲル、軟膏またはクリームの様式で投与される。
治療的有効量は、とりわけ、兆候の示される疾患、疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康、投与される化合物の効力、投与様式および所望の処置に応じて変化するであろう。
薬学的に許容し得る塩形態は、薬学的に許容し得る酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容し得る酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩を含む。薬学的に許容し得る塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩およびトリエタノールアミン塩を含む。
薬学的に許容し得る酸性塩は、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基形態の、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸を含むがそれに限定されない好適な無機または有機酸との反応により形成される。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩（formarate）、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むことができるかまたは、であることができる。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造してもよい。例えば、酸付加塩形態にある本発明の化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処置することにより対応する遊離塩基形態へと変換され得る。塩基付加塩形態にある本発明の化合物は、好適な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより対応する遊離酸へと変換され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により製造され得る（例えば、さらなる詳細に関し、Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 1994, 4, 1985を参照されたい；その全体の教示を、参照により本明細書に組み入れる）。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により製造され得る。保護基の創出および除去に利用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry,” 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999において見ることができ、その全体の教示を参照により本明細書に組み入れる。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物の光学的に活性な分割剤との反応により一対のジアステレオ異性化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な光学異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造し得る。光学異性体の分解は、本発明の化合物の共有結合光学異性誘導体を用いて、または分解性複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を用いることにより、実行し得る。ジアステレオマーは独特な物性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性、など）を有し、これらの非類似性を活用して容易に分離し得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィにより、あるいは溶解性の相違に基づいて分離／分解技術により、分離し得る。そして光学的に純粋な光学異性体は、分割剤とともに、ラセミ化を生じさせない任意の実用手段により、回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet and Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981において見つけることができ、その全体の教示を参照により本明細書に組み入れる。
本発明の医薬組成物における使用のための好適な薬学的に利用可能な担体、希釈剤、アジュバント、または賦形剤は、例えばコリドンまたはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖などで作られた錠剤（被覆錠剤）、カプセル（ゼラチン）、溶液（水溶液または水−エタノール溶液）、活性物質を含有するシロップ、懸濁液または吸入可能な粉体（種々の単糖類、例えばラクトースまたはグルコース、塩およびこれらの賦形剤の互いの混合物の）およびエアロゾル（高圧ガス含有または吸入溶液フリー）を含む。
用いられ得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒、例えばパラフィン（例えば、石油留分）など、植物油（例えば、落花生油またはゴマ油）、単官能基または多官能基アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば鉱物粉末など（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、乳糖およびブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びヨウ化ポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
式（Ｉ）で表される化合物は種々の方法に従って作ることができ、そのいくつかは当業者に公知である。例えば、ＰＣＴ公開WO2011/060295（参照により本明細書に組み入れる）に開示される方法を、好適な修正をして用いて、本発明による化合物を製造することができる。本発明の化合物の例示的な製造方法は、実施例においてなど、本明細書中に記載される。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は以下のようにして製造される：（ａ）任意に、本発明の化合物を薬学的に許容し得る塩へと変換する；（ｂ）任意に、塩形態の本発明の化合物を非塩形態へと変換する；（ｃ）任意に、非酸化形態の本発明の化合物を薬学的に許容し得るＮ−酸化物へと変換する；（ｄ）任意に、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割する；（ｅ）任意に、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容し得るプロドラッグ誘導体へと変換する；および（ｆ）任意に、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態へと変換する。
本明細書に引用される全ての特許、公開出願および引例の教示は、その全体を参照により組み入れる。
実施例
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）で表される化合物の製造を説明する以下の実施例により例証される。実施例は説明の目的のみのためのものであり、本発明をいかなる様式においても限定することを意図しないし、またそのように解釈されるべきではない。当業者は、変形および修飾形が本発明の範囲を変更することなくなされることができると考えるであろう。
以下の例に記載される化合物および本明細書に記載されるものに対して得られる核磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析（ＭＳ）スペクトルは、本明細書における式の化合物のものと一致していた。
液体クロマトグラフィ質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法：
１．試料を、室温で流速１．５ｍＬ／分で実行するZorbax Eclipse XDB-C18（３．５μ）逆相カラム（４．６×５０ｍｍ）を有するAgilent Technologies 6120 MSDシステム上で実行させる。
２．移動相は、溶媒Ａ（水／０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル／０．１％ギ酸）：９５％／５％〜０％／１００％（Ａ／Ｂ）を５分間用いる。
３．質量分析（ｍ／ｚ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて記録した。
４．イオン化データを最も近い整数へと丸めた。
プロトンＮＭＲスペクトル：
他に示されない限り、全ての１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、VarianシリーズMercury 300 MHz上で実行した。全ての観察されたプロトンは、主要なピークの記号に対する慣用の略号を用いて、テトラメチルシランからのパーツパーミリオン（ｐｐｍ）低磁場で報告する：例えば、ｓ（単項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）およびｂｒ（ブロード）。
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；中間体１の製造
５０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（５．８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液をＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら８時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残渣をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、所望の中間体１を白色固体（５．４５ｇ、５２％）で提供した。
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；中間体２の製造
６０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチル３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６．４ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（８．６４ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液を、ＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら、室温で１４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した（×２）。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてin vacuoで濃縮した。得られた残渣をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、所望の中間体２を白色固体（５．４７ｇ、４２％）で提供した；
１−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；中間体３の製造
アセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の３−メチル−１Ｈ−ピロール−４−カルボン酸エチル（３．１５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３．４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られたスラリーをＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら８０℃で３時間加熱した。それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で部分的に濃縮した。これへと、ｎ−ヘキサンを添加し、淡黄色沈殿を形成した。得られた固体をろ過により収集し、ｎ−ヘキサンですすいで、そして高度な真空下で乾燥させ、４．９ｇ（８５％）の標的中間体３を得た；MS (ESI) m/z 285 [M+H]+。
１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；中間体４の製造
１００ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中のエチル３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（７．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液をＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら６時間６０℃で攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル中で再結晶し、所望の中間体４を淡黄色固体（６．０ｇ、６８％）で提供した；MS (ESI) m/z 293 [M+H]+ 。
１−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル；中間体５の製造
アセトニトリル中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０．６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ５−メチルイリミジン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液をＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら８０℃で３時間加熱した。揮発性物質を部分的に除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。収集した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた固体をヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中で再結晶し、所望の中間体５を淡黄色固体（５．２ｇ、６１％）で提供した；MS (ESI) m/z 281 [M+H]+。
方法Ｉ：１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１の製造
（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；中間体６の製造
５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 中間体１（６．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０９ｍＬ（４．５当量）のトルエン中のジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の１Ｍ溶液を氷浴冷却で添加した。２時間室温で攪拌したあとに、反応を１Ｎ−ＮａＯＨ溶液のゆっくりとした添加により停止させた。それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。回収した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で部分的に濃縮した。これに、ヘプタンを添加し、淡黄色沈殿を形成した。得られた固体をろ過により収集し、ヘプタンですすぎ、そして高度な真空下で乾燥させ、３．６ｇ（６６％）の中間体アルコール６を得た。MS (ESI) m/z 225 [M+H]+。
（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール；中間体７の製造
丸底フラスコを、メチル（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３３８ｍｇ、１．３当量）、炭酸カリウム（０．７４ｇ、３．０当量）、酢酸パラジウム（４０ｍｇ、０．１当量）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス、２０６ｍｇ、０．２当量）および４０ｍＬの無水ジオキサンで満たした。窒素バブリングでガス抜きしたのちに、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、そして得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてin vacuoで濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル中の再結晶により精製し、２４１ｍｇ（３６％）の所望の生成物を茶色固体で得た。MS (ESI) m/z 335 [M+H]+
３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；中間体８の製造
１００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の中間体７（２１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５８％の活性化ＭｎＯ２（０．５８ｇ、６当量）を添加した。室温で１２時間攪拌したのちに、反応混合物をセライトのパッドに通過させ、ジクロロメタンですすいだ。ろ液を真空中で濃縮し、所望の中間体８を淡黄色固体（０．７７ｇ、３６％）で得た； MS (ESI) m/z 333 [M+H]+
１−（（４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物５２、ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５６５８３に記載される、の製造
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４０の製造
２０ｍＬのジクロロメタン中の中間体８（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−アゼチジノール塩酸塩（５０ｍｇ、２当量）およびトリエチルアミン（３０ｍＬ、１当量）のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４６ｍｇ、３当量）を室温で添加した。反応物を室温で１５時間攪拌し、そして１Ｎ−ＮａＯＨで急冷した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで２回洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物中の再結晶により精製し、所望の化合物１４０を淡黄色固体（６２ｍｇ、６９％）で提供した；MS (ESI) m/z 390 [M+H]+。
方法２：１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オールの製造；化合物１４１
１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの製造；中間体９
丸底フラスコを、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５７４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（５０２ｍｇ、１．０当量）、炭酸カリウム（１．１ｇ、３．０当量）、酢酸パラジウム（５８ｍｇ、０．１当量）、キサントホス（２９８ｍｇ、０．２当量）および５０ｍＬの無水ジオキサンで満たした。窒素バブリングでガス抜きしたのちに、反応混合物を１００℃で３時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、そして得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、４６７ｍｇ（４８％）の所望の中間体９を淡黄色固体で得た。MS (ESI) m/z 381 [M+H]+。
−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４１の製造
１００ｍＬのジクロロメタン中の中間体Ｎｏ．９（６４２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、３−アゼチジノール塩酸塩（３７０ｍｇ、２当量）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、６当量）のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０７ｇ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、そして１Ｎ−ＮａＯＨで急冷した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで２回洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、所望の化合物Ｎｏ．１４１を淡黄色固体（５４０ｍｇ、７３％）で提供した；
方法３：（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１４２の製造
３０ｍＬのジクロロメタン中の中間体Ｎｏ．２（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２５０ｍｇ、１．５当量）のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、３当量）を室温で添加した。反応物を５時間室温で攪拌し、そして１Ｎ−ＮａＯＨで急冷した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで２回洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、所望の中間体を淡黄色固体（４６８ｍｇ、８０％）で提供した。
丸底フラスコを、（Ｒ）−１−（（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール（２６８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−アミン（４３０ｍｇ、１．３当量）、炭酸カリウム（０．６６ｇ、３．０当量）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．１当量）および５０ｍＬの無水ジオキサンで満たした。窒素バブリングでガス抜きしたのちに、反応混合物を１００℃で５時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、そして得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、５１９ｍｇ（７０％）の所望の化合物１４２を淡黄色固体で得た。MS (ESI) m/z 464 [M;H]+
方法４：１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４３の製造
２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン；中間体１０の製造
１５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のエチル２，４−ジクロロピリミジン（２０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（４９．３０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を−１０℃で添加した。反応混合物を室温へと温まるようにし、そしてＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した（×２）。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでスラリー化し、そしてろ過により収集し、所望の中間体１０を白色固体（１１．２ｇ、５２％）で提供した。
１−メチル−Ｎ−（４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン；中間体１２の製造
１０ｍＬのエタノール中の２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬの濃塩酸を室温で添加した。反応混合物を８０℃で５時間ＬＣ−ＭＳまたは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応をモニタリングしながら加熱した。得られた混合物を室温へと冷却し、固体を形成した。得られた固体をろ過により収集し、冷エタノールですすぎ、１−メチル−Ｎ−（４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン、中間体１１（０．７ｇ、４１％）を提供した。得られた固体を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ｍ−クロロパー安息香酸（ｍＣＰＢＡ、０．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で室温で処置した。室温で１２時間攪拌したのち、反応混合物をジクロロメタン（×３）で抽出し、ブラインで洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空で濃縮した。得られた固体をヘプタンでスラリー化し、そしてろ過により収集し、所望の中間体１２を白色固体（０．６ｇ、７７％）で提供した。
４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド；中間体１３の製造
１０ｍＬのＴＨＦ中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド、中間体１２（０．３３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１２ｇの６０％水素化ナトリウムを氷浴冷却で添加し、そしてそれを２０分間同じ温度で攪拌した。これに、ＴＨＦ中の１−メチル−Ｎ−（４−（メタンスルホニル）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ溶液を添加した。反応物を室温へと温まるようにし、そして２時間室温で攪拌した。反応物を水で急冷し、ジクロロメタンで抽出し（２×）、ブラインで洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空で濃縮した。得られた残渣をヘプタンで固形化し、そしてろ過により収集し、所望の中間体１３を白色固体（０．４５ｇ、６６％）で提供した。
１−（（４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４３の製造
５０ｍＬのジクロロメタン中の中間体１３（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３−アゼチジノール塩酸塩（０．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７６ｍＬ）のスラリーに、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１２時間室温で攪拌し、そして１Ｎ−ＮａＯＨで急冷した。それをジクロロメタン（×２）で抽出し、ブラインで洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物Ｎｏ．１４３を淡黄色固体（０．２７ｇ、５１％）で提供した；
化合物１４４〜化合物２６７の製造
以下の化合物を、化合物Ｎｏ．１４０（方法Ｉ）、化合物Ｎｏ．１４１（方法２）、化合物Ｎｏ．１４３（方法２）または化合物Ｎｏ．１４３（方法３）のものに類似する方法により、好適な２−アミノ置換ピリミジニルアルデヒドおよび好適なアミンを、塩基とともにまたは塩基なしで用いて、還元アミノ化により製造した。
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４４
１−（（３−メチル−１−（２−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４５
１−（（１−（２−（１−イソプロピル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４６
１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４７
シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；化合物１４８
１−（（１−（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１４９
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１５０
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物１５１
１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物１５２
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１５３
５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；化合物１５４
（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；例１５５
１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１５６
（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；化合物１５７
シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１５８
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１５９
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６０
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６１
１−（（１−（２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６２
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６３
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６４
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６５
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６６
３−クロロ−５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド；化合物１６７
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチルインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１６８
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−１−イル）エタノン；化合物１６９
１−（（３−メチル−１−（２−（１−（メチルスルホニル）インドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７０
１−（（３−Ｍメチル−１−（２−（１−メチル−３−トシル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７１
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７２
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチルベンゾフラン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７３
１−（（３−メチル−１−（２−（２−メチルベンゾフラン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７４
１−（（１−（５−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７５
１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７６
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７７
１−（（３−シクロプロピル−１−（２−（１−メチルインドリン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１７８
ピバル酸１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル；化合物１７９
無水ＤＭＦ中の１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、化合物１６０（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２８ｍｇ）およびピバル酸無水物（pivalic anhydride）（０．６２ｍＬ、４当量）を添加した。反応混合物を７０℃で６時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、そして得られた残渣をジクロロメタンで抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で部分的に濃縮した。得られた残渣に、ヘプタンを添加し固形物を形成した。固形物をろ過により収集し、０．３０ｇ（８３％）の所望の産物を淡黄色の固体で収集した。
１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１８０
メタンスルホン酸１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１８１
メタノール中の１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール、化合物Ｎｏ．１４４（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のスラリーに、１当量のメタンスルホン酸を室温で添加した。室温で攪拌したのちに、得られた固体をろ過により収集し、冷メタノールですすぎ、そして真空乾燥し、８５ｍｇ（５４％）の所望の化合物１８１を淡黄色固体で得た。
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１８２
１−（（１−（２−（３−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１８３
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１８４
１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物１８５
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１８６
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１８７
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１８８
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１８９
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１９０
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物１９１
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−オール；化合物１９２
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−オール；化合物１９３
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１９４
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物１９５
（１−（２−（１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン；化合物１９６
３−クロロ−１，２−ジメチル−Ｎ−（６−（３−メチル−４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン；化合物１９７
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（６−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物１９８
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物１９９
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２００
１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２０１
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；化合物２０２
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２０３
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２０４
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；化合物２０５
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２０６
２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２０７
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２０８
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ −インドール−３−イル）メタノン；化合物２０９
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２１０
二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（１−（２−（３−（シクロプロパンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジイル；化合物２１１
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２１２
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２１３
シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２１４
（Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２１５
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；化合物２１６
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２１７
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；化合物２１８
２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２１９
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；化合物２２０
２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２２１
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；化合物２２２
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；化合物２２３
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；化合物２２４
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；化合物２２５
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；化合物２２６
シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２２７
（Ｒ）−シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２２８
（Ｒ）−シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２２９
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−フルオロピロリジン−３−オール；化合物２３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；化合物２３１
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−３−オール；化合物２３２
（Ｒ）−２−（（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパン−１−オール；化合物２３３
３−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン；化合物２３４
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（メトキシメチル）ピロリジン−３−オール；化合物２３５
１−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；化合物２３６
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；化合物２３７
（Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ −インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；化合物２３８
１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；化合物２３９
（Ｒ）−１−（２−（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ピロリジン−３−オール；化合物２４０
１−（２−（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）アゼチジン−３−オール；化合物２４１
シス−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２４２
（Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸；化合物２４３
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロヘキサノール；化合物２４４
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロペンタン−１，２−ジアミン；化合物２４５
トランス−４−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロヘキサノール；化合物２４６
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン；化合物２４７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロペンタノール；化合物２４８
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ）シクロブタノール；化合物２４９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；化合物２５０
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−メトキシピロリジン−３−オール；化合物２５１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−イソプロポキシピロリジン−３−オール；化合物２５２
シス−３−クロロ−Ｎ−（４−（４−（（３，４−ジメトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン；化合物２５３
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−３−オール；化合物２５４
シス−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２５５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物２５６
シス−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２５７
１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物２５８
シス−１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２５９
（３Ｒ，５Ｓ）−１−（（１−（２−（３−クロロ−２−メチル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；化合物２６０
シクロプロピル（５−（４−（４−（（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２６１
シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物２６２
１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；化合物２６３
（Ｒ）−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ −インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ −ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物２６４
シス−１−（（１−（２−（３−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２６５
シス−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２６６
シス−１−（（１−（２−（３−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２６７
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；化合物２６８
シス−１−（（１−（２−（３−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；化合物２６９
生物学的アッセイ
１．キナーゼ阻害アッセイ
本発明の化合物を、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）およびキナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ、血管内皮増殖因子受容体２、ＶＥＧＦＲ２としても知られる）を含むがそれに限定されないキナーゼパネルを阻害するそれらの能力を測定することによりアッセイした。
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、リンカードメインにより分離される特性二重ＳＨ２ドメインを共有する非受容体細胞質チロシンキナーゼであるＳＹＫファミリーのチロシンキナーゼのメンバーである。ＳＹＫは、ＣＤ７４、Ｆｃ受容体を含む種々の細胞表面受容体、およびインテグリンからのシグナルの伝達において役割を果たす。ＳＹＫの異常機能は造血悪性腫瘍の事例に関与してきた。いくつかの形質転換ウイルス、例えばエプスタンバーウイルス、ウシ白血病ウイルス、およびマウス乳腺腫瘍ウイルスなどは、ＳＹＫの活性化を導く「免疫受容体チロシン活性化モチーフ」を含有すると知られている。
ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン受容体、血管内皮増殖因子受容体２、ＶＥＧＦＲ２、ＣＤ３０９、またはＦｌＫｌとしても公知である）は、血管内皮増殖因子に対するタイプＩＩＩチロシンキナーゼである。それは、血管新生、血管発生、血管浸透性、および胚造血において必要不可欠な役割を果たす。それはまた、内皮細胞の増殖、生存、遊走および分化を促進し、およびアクチン細胞骨格の再組織化を促進する。
その誤調節または調節不全は、腫瘍の血管新生において主要な役割を果たす。
方法
酵素ＳＹＫ、およびＫＤＲキナーゼ活性の阻害
本発明の化合物をまず貯蔵のために１００％ＤＭＳＯ（CALBIOCHEM（登録商標））中で１０ｍＭに希釈し、キナーゼ緩衝溶液とし、１ｕＭ〜１０ｕＭの範囲の化合物濃度を作り出した。本発明の化合物の連続希釈物を９６ウェルプレート中（GREINER BIOSCIENCES（登録商標））にそれぞれ６μＬで分注した。精製した全長ヒトＳＹＫ、およびＫＤＲ（CARNA BIOSCIENCES（登録商標））を、キナーゼバッファー中で希釈し、化合物溶液に添加し、３０分間室温で前培養した。次に、ＫｍのＡＴＰ（TEKNOVA（登録商標））（１５ｕＭ）および基質溶液（PerkinElmer（登録商標）の提唱された製造基質、例えば、ＳＹＫに関してはUlight（登録商標）-TKペプチド、およびKDRに関してはUlight（登録商標）-JAK1（PERKINELMER（登録商標）））を、化合物溶液および酵素を含有するウェルへと添加した（それぞれ１２ｕＬ）。反応混合物を１時間培養した。培養後、ＥＤＴＡ、水、およびＬａｎｃｅ検出バッファ（PERKINELMER（登録商標））で作成した停止液を添加し（それぞれ１２μＬ）、リン酸化を停止した。停止液および５分の振とう後、ユーロピウム標識抗体（PerkinElmer（登録商標）の提唱された製造基質、例えば、ＳＹＫおよびＫＤＲに関してＰＴ６６）、水、およびＬａｎｃｅ検出バッファを反応混合物に添加し（それぞれ１２μＬ）、再び５０分間培養した。基質リン酸化は、検出液の添加および５０分間の培養後に測定した６６５ｎｍ発光の関数であった。
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を呈した。本明細書で用いられる、阻害活性（ｎＭ）の効力を記載する方法は、５０％での阻害活性の値（ＩＣ５０）である。参照化合物（活性型Ｒ７８８、Rigel Pharmaceutical Inc.）をＳＹＫに対して用いて、式（Ｉ）で表される化合物の阻害活性を判断した。参照化合物、スタウロスポリン、汎キナーゼ阻害剤をＫＤＲに対して用いて、式（Ｉ）で表される化合物の選択性および阻害活性を判断した。
例えば、式（Ｉ）で表される化合物Ｎｏ．５２、つまり、１−（（４−メチル−１−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）アゼチジン−３−オールは、先の出願番号PCT/US2010/056583において記載されている。ＳＹＫおよびＫＤＲに対するそのＩＣ５０は、それぞれ１９０ｎＭおよび１，６８８ｎｍである一方、２つのキナーゼに対するＲ４０６のＩＣ５０は、それぞれ８ｎＭおよび２２ｎＭであった。先の発明（化合物Ｎｏ．５２）は参照化合物Ｒ４０６に匹敵する効力および良好な選択性を示した。本発明のいくつかの化合物は、参照化合物および先の発明における他のものよりも優れている。例えば、化合物Ｎｏ．１５２、１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンは、ＳＹＫキナーゼに対して１．３ｎＭのＩＣ５０を示した。それは、Ｒ４０６および化合物Ｎｏ．５２よりも良好な選択性および効力を示した。
表２は、式（Ｉ）で表される代表的な化合物によるＳＹＫおよびＫＤＲの阻害を説明する。

表２に示されるように、参照化合物、スタウロスポリンおよびＲ４０６は、多効力であり、キナーゼにわたる選択性は存在しないことを示唆し、一方で、本発明の化合物は、参照化合物および化合物番号５２よりも良好な効力および良好な選択性を示す。
２．腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α放出アッセイ
方法
ＳＹＫ依存性ＴＮＦ−α放出アッセイ（つまり、ＩｇＧ刺激を介する）のために、ヒト単球細胞由来のＴＨＰ−１細胞をAmerican Type Culture Collection（ATCC, Manassas, VA）から取得した。この細胞株は、１０％仔ウシ血清（FBS; GIBCO）および２−メルカプトエタノールの０．０５ｍＭ溶液を含有するRoswell Park Memorial Institute（ＲＰＭＩ）媒体（GIBCO）で維持した。ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルでヒトＩｇＧ（１０ｎｇ／ウェル、INVITROGEN）被覆９６ウェル培養プレート中に蒔き、そして連続希釈した化合物を添加した。３７℃での１８時間の培養時間後、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によるＴＮＦ−αレベルの決定のために収集し、残りの細胞をＭＴＴ（黄色テトラゾリウム塩）アッセイを施して、化合物の細胞毒性効果を決定した。試験化合物のＩＣ５０値を、他に特定しない限り、Gradpad Prism 5において計算した。
ＳＹＫ非依存性ＴＮＦ−α放出アッセイのために、ＴＨＰ−１細胞を１×１０５細胞／１００μＬ／ウェルで９６ウェル培養プレートに蒔き、リポ多糖刺激後に連続希釈化合物を添加した。３７℃で１８時間の培養時間後に、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）によるＴＮＦ−αレベルの決定のために上澄みを収集し、残りの細胞をＭＴＴ（黄色テトラゾリウム塩）アッセイを施し、化合物の細胞毒性効果を決定した。試験化合物のＩＣ５０値は、他に特定しない限り、Gradpad Prism 5において計算した。
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書で用いられる、阻害剤の存在なしで用いられる対照は、ＩＣ５０におけるＴＮＦ−α放出の阻害を示す。
ほとんどの式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＹＫ依存性の様式でＲ４０６対照よりもより強力な阻害を示した。詳細には、化合物Ｎｏ．１４４は、ＳＹＫ依存性ＴＮＦ−α放出アッセイ（つまり、ＩｇＧ刺激性放出）において、広く知られたキナーゼ阻害剤であるＲ４０６よりも強力な阻害を示した。加えて、化合物Ｎｏ．１４４は、ＬＰＳ刺激性ＴＮＦ−α産生、ＳＹＫ−依存性経路において阻害を示さず、ＳＹＫキナーゼ活性を阻害しＳＹＫ依存性の様式でＴＮＦ−α産生を引き起こすことを示唆した。式（Ｉ）で表される代表的な化合物の阻害データ（ＩＣ５０値）を表３に示す。
３．コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）：前臨床有効性モデル
ＣＩＡマウスモデルを、５〜６週齢でＤＢＡ／１Ｊマウス（Japan Charles River Breeding Laboratories, Kanagawa, Japan）で誘発した。動物は、２０±５℃の温度および４０〜６０％の相対湿度で維持した。
ウシＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ、２ｍｇ／ｍｌ、０．０５Ｍ酢酸中に溶解、Chondrex, Redmond, WA）を等量のフロイント完全アジュバントに乳化させた（４ｍｇ／ｍｌのMycobacterium tuberculosis株H37Ra; Chondrex, Redmond, WA）。第０日において、マウスを、フロイント完全アジュバントに乳化した１００μｇウシＩＩ型コラーゲンで尾の基部で皮内免疫化した。第２１日において、全てのマウスを１００μｇＩＩ型コラーゲンの皮内注射でブーストした。
方法：化合物の経口投与
化合物１４１、１４４、１６０、１６１およびＲ７８８（参照、Ｒ４０６プロドラッグ）をこの実験に用いた。これらの化合物は２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンに溶解させ、０．２５μＭ膜フィルタでろ過した。全ての試験物質を１日１回、３０ｍｇ／ｋｇ／日で強制経口投与により３週間投与した。
方法：ＣＩＡマウスの肉眼的スコア化
関節炎の緩徐的な発症は通常は、初回免疫化後およそ３週で開始する。ＣＩＡの進行は、３日の間隔での肢部の肉眼的スコア化により評価した。それぞれの肢部の浮腫および腫脹は、０〜４のスケールを用いて、以前記載されたように視覚的にスコア化したところ、ここで０＝視覚できる異常なし、１＝手首の軽度の発赤または腫脹、あるいは３つまでの炎症化した指、２＝３つより多い炎症化した指、あるいは足首または手首の中程度の発赤および腫脹、３＝重篤な足首および手首の炎症、４＝全ての指を含む広範な足首および手首の炎症。それゆえ、それぞれのマウスのスコアは、４肢部に関し計算した（それぞれのマウスに関し１６の最大合計スコア）（Courtenay JS、Dallman MJ, Dayan AD、et al. , Immunisation against heterologous type II collagen induces arthritis in mice, Nature, 1980, 283, 666-668）。
スコアが＞２である場合、関節炎が存在すると考えられた。４人の独立した観察者により、盲検スコア化を実施した。この研究において、データを以下の式により計算した。
抗関節炎性活性（％）＝｛試験化合物群の関節炎スコア／ビヒクル処置群の関節炎スコア｝×１００
結果
式（Ｉ）で表される化合物は、有用な薬理学的特性を示した。本明細書で用いられる、阻害剤の存在なしで用いられる対照は、ＣＩＡ価を示す。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ７８８対照よりも強力な阻害を示した。詳細には、本発明の化合物Ｎｏ．１４１および化合物Ｎｏ．１４４は、Ｒ７８８で示されるものよりもＣＩＡにより示される関節炎表現型における強力な阻害を示した。
本明細書に引用されるありとあらゆる特許、特許出願および出版物の開示は、それらの全体で参照により本明細書に組み入れられる。
本発明はその例示的態様において特別に示され、記載されたが、形態および詳細における種々の変形が添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなくその中でなされ得ると当業者に理解され得るであろう。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    式中：
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    は、単結合または二重結合であり；
    Ａは、Ｎであり；
    Ｂは、Ｃであり；
    Ｅは、Ｃであり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
    Ｒ ２はＨ、Ｃ １〜Ｃ４アルキルから選択され；
    Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、またはＳ（Ｏ）ｎＮＲ８Ｒ９から選択され、ここでそれぞれのｎは独立して１または２であり；
    Ｒ ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって：
    ｉ） Ｒ８およびＲ９が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基を形成し；あるいは
    ｉｉ） 窒素、酸素、硫黄、スルホンまたはスルホキシドから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基を形成し；
    Ｒ４はＨ、Ｃ １〜Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ５はＨ、Ｃ １〜Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ６ は（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ Ｒ １２ から選択され、ここでそれぞれのｎは１または２であり；
    Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロアルキルから独立して選択され、ここで該Ｃ ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは１つまたは２つ以上のアルキルで任意にかつ独立して置換されていてもよく；
    Ｒ １１およびＲ１２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって：
    Ｒ １１およびＲ１２が結合される窒素原子以外のヘテロ原子を有しない３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基、ここで該３〜８員の飽和または部分的に飽和の単環式の基は１つまたは２つ以上の炭素原子においてＲ１４で任意にかつ独立して置換され、ここでＲ１４ は（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ７ 、ヒドロキシ、ＯＲ７ であり、ここでｎは１または２である；
    で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロプロピルメチルから選択されるアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、アセチル、プロピオニル、シクロプロピルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルカルボニル、またはピロリジニルカルボニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３ から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ５が、ＨまたはＣＨ３ から選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 以下からなる群から選択される化合物；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン；
    ２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    ５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
    （５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン；
    （５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン
    １−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    ２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）インドリン−１−イル）エタノン；
    １−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−トシル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−オール；
    （Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    （Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    （１−（２−（１−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン
    （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（６−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    （Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
    （Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    ２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン；
    ２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    ２，２，２−トリフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    二酢酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（１−（２−（３−（シクロプロパンカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジイル；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    （Ｒ）−シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    （Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    ２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジフルオロエタノン；
    （Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
    シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    （Ｒ）−シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    （Ｒ）−シクロプロピル（１−シクロプロピル−５−（４−（４−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    １−（５−（４−（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    シクロプロピル（５−（４−（４−（（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；
    シス−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３，４−ジオール；および
    （３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（（３−メチル−１−（２−（１−メチル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−オール；
    またはその薬学的に許容し得る塩。
  7. 薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤との組み合わせで、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬処方物。
  8. 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）狼瘡、喘息および関節リウマチから選択される状態を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  9. 化合物が単独であるいは１つまたは２つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 化合物が、静脈内投与、皮下投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口投与、硝子体内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼投与、点眼投与、口腔投与、気管内投与、気管支投与、または舌下投与による投与される、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 非ホジキンリンパ腫の処置のための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
  12. 非ホジキンリンパ腫が、濾胞性（ＦＬ）リンパ腫、マントル細胞性リンパ腫、被膜細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性リンパ腫から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
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