JP5959537B2 - 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、式１：

［式中、
環Ａは、場合により、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員の飽和又は不飽和炭素環であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、請求項１に定義のとおりであり、
そしてここで、
環Ａは、さらに場合により、１又は２個のさらなる置換基で置換されている］で示される新規な置換ピリジニル−ピリミジン、ならびに前述の化合物の薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、鏡像異性体、ラセミ体、水和物及び溶媒和物に関する。

１． 発明の背景
１．１ ＳＹＫ−阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼＳｙｋ（spleen tyrosine kinse／脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規な置換ピリジニル−ピリミジン、その調製及び製剤ならびに医薬の製造のためのその使用について記載する。

Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マスト細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞における異なる受容体のシグナル伝達に重要なメディエータ機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達に重要な機能を果たす受容体には、例えば、マスト細胞及びＢ細胞上のＩｇＥに対する受容体（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する受容体（ＦｃγＲ１）、Ｂ細胞及びＴ細胞上のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、呼吸器上皮細胞上のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞上のＤＡＰ１２受容体、ヘルパーＴ細胞亜集団（Ｔｈ−１７細胞）上のデクチン１受容体、ならびに好中球、単球及びマクロファージ上の、β１−、β２−及びβ３−インテグリンに対するインテグリン受容体が含まれる（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opin. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。最良の説明は、ＦｃεＲＩのシグナル伝達の際の分子過程の受容体である。マスト細胞において、ＦｃεＲＩへのＩｇＥの結合は、ＩｇＥ受容体の架橋ならびにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）の動員及び活性化を引き起こす。活性Ｌｙｎは、上に挙げた受容体の多くに存在するいわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化することによってＳｙｋのＳＨ２ドメインに対する結合部位を形成する。ＩＴＡＭモチーフに結合する結果、Ｓｙｋは活性化し、次に例えばヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（βＨＡ）のようなアレルギーメディエータ及び炎症メディエータの放出ならびに例えばプロスタグランジン及びロイコトリエンのような脂質メディエータの合成に必要な様々な基質をリン酸化する。

異なるシグナル伝達経路に果たすその中心的な機能を考慮して、Ｓｙｋは、例えばアレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫性疾患、関節リウマチ、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤならびに各種白血病及びリンパ腫のような異なる疾患に対する治療ターゲットとして議論されている（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opin. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467）。

アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症過程に関連する、例えばマスト細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞のような異なる細胞型が関係する疾患である。アレルゲンへの曝露が起こった後で、ＩｇＥに対する高親和性免疫グロブリン受容体（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体（ＦｃγＲ１）が活性化し、炎症促進性メディエータ及び気管支収縮因子の放出を誘導する。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらの段階を阻害することができるはずである。

関節リウマチ（ＲＡ）は、骨及び関節周囲の靱帯構造が進行的に破壊される自己免疫性疾患である。ＲＡの病態生理において、例えばＢ細胞枯渇化抗体であるリツキシマブの治療的使用により実証されたように、Ｂ細胞は、重大な役割を果たす。ＢＣＲ（刺激された後で炎症促進性メディエータの放出も誘導する）のシグナル伝達に果たすＳｙｋの機能に加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞の成熟及び増殖に重要な役目も果たす（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡのような自己免疫性疾患及び例えばＢ細胞リンパ腫のようなＢ細胞の増殖増加を伴う疾患の処置のための治療上の選択肢を提供することができる。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能及び気道の慢性炎症における経時的悪化を特徴とし、慢性炎症は、あらゆる種類の有害物質により開始及び生成され、そして疾患過程の維持の原因となる。ＣＯＰＤでは細胞レベルで、特にＴリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増倍がある。特に、ＣＤ８陽性リンパ球数の増加があり、それは肺機能障害と直接関係する。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えばライノウイルス（Rhinovirus））又は細菌（例えば肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）及びカタル球菌（Moraxella catarrhalis））感染を特徴とする肺機能の急性悪化（増悪）である。

上記のようにマクロファージ、Ｔ細胞及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進機能を考慮すると（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；及びそこに引用された参考文献を参照されたい）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤを引き起こす炎症過程を処置するための新規な治療アプローチでありうる。呼吸器上皮細胞において、ＳｙｋがＩＣＡＭ１Ｒ介在性取込み及びそれに続くライノウイルス複製に関与すること、ならびにＳｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡがこれらの段階を遮断することもまた示された（Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、また、ライノウイルスによって引き起こされる増悪に治療的に使用することができよう。

様々な研究により、Ｓｙｋがリンパ球の悪性形質転換に関与することが示唆されている（Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391に概説）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、骨髄異形成症候群を患う患者のＢ細胞を形質転換し、構成的に活性なＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質が、Ｔ細胞リンパ腫を患う患者から単離された。さらに、構成的に活性なＳｙｋが、患者のＢ細胞リンパ腫細胞から見出された。これらのデータに基づくと、Ｓｙｋは造血細胞における癌原遺伝子であり、ある種の白血病及びリンパ腫を処置するための潜在的ターゲットとなると思われる。

１．２ 先行技術
WO98/11095は、免疫疾患及び過剰増殖障害の処置のための、置換２−ピリミジンアミン及び選択的プロテインキナーゼ阻害剤としての、特にキナーゼＺＡＰ−７０及びプロテインキナーゼＣの阻害剤としてのその使用を開示している。しかし、WO98/11095に開示されている化合物のどれも、４位に２−ピリジニル残基を保有しない。

WO03/030909は、癌及びウイルス感染症の処置におけるキナーゼ阻害剤としての使用のための、二環式環でＮ−置換されている２−アミノピリミジン及び４−アミノピリミジンを開示している。しかし、WO03/030909に開示されている化合物のどれも、４位に２−ピリジニル残基を保有しない。

WO98/18782は、免疫疾患又はアレルギー疾患及び血小板活性化に関与する疾患の処置のための、２−ピリミジンアミン誘導体及び選択的プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての、とりわけキナーゼＺＡＰ−７０及びＳＹＫの阻害剤としてのその使用を開示している。しかし、WO98/18782に開示されている化合物のどれも、式１による４位で２−ピリジニル残基で置換され且つ９員環付加二環式複素環で置換されている２−ピリミジンアミンではない。

US 4,876,252は、抗喘息活性を有する、４，５，６−置換−Ｎ−（置換フェニル）−２−ピリミジンアミンを開示している。しかし、US 4,876,252のピリミジンアミンのどれも、式１による４位で２−ピリジニルで置換され且つ９員環付加二環式複素環で置換されている２−ピリミジンアミンではない。

WO2006/021458及びWO2002/093164は共に、例えばプリオン疾患及び炎症性疾患のような多種多様な疾患の処置のためのピリジニル−ピリミジンを開示している。しかし、WO2006/021458又はWO2002/093164に記述されているピリジニル−ピリミジンのどれも、式１による９員環付加二環式複素環を保有しない。

驚くべきことに、今回、式１の特異的に置換されたピリジニル−ピリミジンが、とりわけ有効なＳＹＫ−阻害剤であり、且つしたがって呼吸器の病訴、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患及び末梢又は中枢神経系の疾患の処置に、とりわけ喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの処置にとりわけ適切であることが見出された。

２． 発明の説明
本発明は、式１：

［式中、
環Ａは、場合により、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員の飽和又は不飽和炭素環であり、
ここで、
環Ａは、場合により、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、−オキソ、−ＮＨ_２、−ＣＯ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ^１−３−アルキル）_２、−ＳＯ_２−フェニル及び−ＳＯ_２−（Ｃ_１−３−アルキル）からなる群より、共に互いに独立に選択される１又は２個の残基でさらに置換されていてもよく、
そしてここで、
Ｒ^１は、Ｈ、−ハロゲン、ＳＨ、−オキソ、−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−ＣＳ−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−（Ｙ）_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_２−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｌ、−ＳＯ_２−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル）_２、５員又は６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択され、
Ｙは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＨ及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員もしくは７員の単環式の完全飽和又は部分不飽和の複素環（但し、この複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式の複素環式芳香族基ならびにＣ_３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式環付加の完全飽和又は部分不飽和の複素環であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む８員〜１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ_１−３−アルキレン部位により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙは、場合により、ハロゲン、−オキソ、ＯＨ、Ｃ_１−５−アルキル、−Ｃ_１−５−アルカノール、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−６−シクロアルキル、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より、各々互いに独立に選択される１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
それにより、
各基Ｚは、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｎ（メチル）_２、−Ｎ（エチル）_２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、Ｃ_３−６−シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より、各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
ここで、
各基Ｔはまた、場合により、Ｃ_１−３−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ及び−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよく、
それにより、
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２及び−ＣＯ−ＮＨ_２からなる群より選択される基を意味するか、
或いは、Ｒ^２は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_２−８−アルカノール、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−Ｃ_３−６−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｒ^３、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−３−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２及び−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ_１−３−アルキル）からなる群より選択される基を意味し、
これは、場合により、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、−オキソ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｒ^３、−ＣＯ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＮＨ_２、フェニル、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ_１−２−アルキルからなる群より、各々独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、
各Ｒ^３は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−１０−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−ハロアルキル、完全飽和又は部分不飽和の−Ｃ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｃ_３−６−シクロアルキル、４員、５員もしくは６員の単環式の完全飽和又は部分不飽和のいずれかの複素環（Ｎ、Ｓ又はＯより、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、直鎖状又は分岐鎖状−Ｃ_２−５−アルケニル、フェニル、９員もしくは１０員の完全飽和芳香族複素環又は部分不飽和二環式複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）より、互いに独立に選択される基を意味し、
ここで、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル（ＯＣＨ_３）、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＮより選択される基を意味し、
ここで、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＮより選択される基を意味し、
ここで、
Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−３−ハロアルキル及び−Ｃ_１−４−アルコキシより選択される基を意味する］で示される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の別の好ましい実施態様は、環Ａが、下記：

からなる群より選択される、式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に言及する。

本発明の別の好ましい実施態様は、環Ａが、下記：

からなる群より選択される、式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

さらに本発明は、好ましくは、
Ｒ^２が、水素、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２及び−ＣＯ−ＮＨ_２からなる群より選択される基を意味するか、
或いは、ここで、
Ｒ^２が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−フルオロアルキル、−Ｃ_１−６−クロロアルキル、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_２−８−アルカノール、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｒ^３、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−３−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択される基を意味し、
これは、場合により、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−オキソ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｒ^３、−ＣＯ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＮＨ_２、フェニル、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ_１−２−アルキルからなる群より、各々独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、
各Ｒ^３が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−フルオロアルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−クロロアルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_２−５−アルケニル、完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｃ_３−６−シクロアルキル、４員、５員もしくは６員の単環式の完全飽和又は部分不飽和のいずれかの複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、フェニル、及び９員もしくは１０員の完全飽和芳香族複素環又は部分不飽和二環式複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）より、互いに独立に選択される基を意味する、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、−オキソ、−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−ＣＳ−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、−Ｃ_１−３−フルオロアルキル、−Ｃ_１−３−クロロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−（Ｙ）_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_２−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｌ、−ＳＯ_２−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル）_２、５員又は６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員もしくは７員の単環式の完全飽和又は部分不飽和の複素環（但し、この複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式の複素環式芳香族基ならびにＣ_３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式環付加の完全飽和又は部分不飽和の複素環であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む８員〜１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ_１−３−アルキレン部位により架橋されている）であり、
それにより、
各Ｙが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、−オキソ、ＯＨ、Ｃ_１−５−アルキル、−Ｃ_１−５−アルカノール、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−６−シクロアルキル、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より、各々互いに独立に選択される１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
それにより、
各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｎ（メチル）_２、−Ｎ（エチル）_２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−ＣＮからなる群より、各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
ここで、
各基Ｔがまた、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ及び−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル及び−Ｏ−イソプロピルからなる群より選択される基で置換されていてもよく、
それにより、
Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の別の好ましい実施態様は、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチルより選択される基を意味する、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明のさらなる好ましい実施態様は、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＮより選択される基を意味し、そして
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＨ_２−ＯＨ及び−ＣＮより選択される基を意味する、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

さらなる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^１が、水素ではなく、且つＲ^１が、環ＡのＣ−原子に結合している、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

加えて、本発明は、好ましくは、
環Ａが、下記：

からなる群より選択される、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明の別の好ましい実施態様は、
Ｒ^１が、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙからなる群より選択され、
Ｙが、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＯＨ及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択される基であるか、
或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環式の完全飽和又は部分不飽和の複素環（但し、この複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式の複素環式芳香族基；Ｃ_３−６−シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む９員〜１０員の二環式完全飽和スピロ−複素環（但し、この複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）からなる群より選択され、
それにより、
各Ｙは、場合により、上に定義されている１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
それにより、
各基Ｚは、場合により、上に定義されている、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
ここで、
各基Ｔはまた、場合により、上に定義されている基で置換されていてもよい、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｙが、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択されるか、或いはここで、
Ｙが、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル）、ピリジン−１−イル、４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル及びシクロヘキシルからなる群より選択され、
それにより、
各Ｙが、場合により、上に定義されている１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
それにより、
各基Ｚが、場合により、上に定義されている１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
ここで、
各基Ｔがまた、場合により、上に定義されている基で置換されていてもよい、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、さらに、
Ｒ^１が、ＣＯ−Ｙであり、
ここで、
Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、

からなる群より選択され、
それにより、
各Ｙが、場合により、１個以上の基Ｚ（各Ｚは、メチル、オキソ、ＣＯ−Ｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル及びモルホリニルからなる群より、互いに独立に選択される）で置換されていてもよく、
それにより、
各基Ｚが、場合により、１、２又は３個の基Ｔ（各Ｔは、メチル、オキソ、Ｆ及びＣｌからなる群より、互いに独立に選択される）でさらに置換されていてもよく、
それにより、
各Ｌは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル及びモルホリニルからなる群より選択される、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明は、さらに好ましくは、
Ｒ^２が、Ｈ、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３及び−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択され、
これは、場合により、上に定義されている１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−ハロアルキルからなる群より選択される、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^２が、Ｈであるか、或いは
ここで、
Ｒ^２が、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３及び−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択され、
これは、場合により、−ＯＨ、−オキソ、−メチル、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ_３からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、
Ｒ^３が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−ハロアルキルからなる群より選択される、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

さらにとりわけ好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^６が、Ｈ、Ｃｌ及びメチルからなる群より選択される、
式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

とりわけ好ましい実施態様において、本発明は、下記：

からなる群より選択される式１の前述の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

本発明はさらに、ＳＹＫ酵素の阻害により処置することができる疾患の処置用の医薬の製造のための、式１の前述の化合物の使用に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルジェ（Berger）病、エヴァンス（Evans）症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン（Henoch-Schonlein）紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン（Sjogren）症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫及びセリアック病からなる群より選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、式１の前述の化合物の使用に関する。

さらなる好ましい実施態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、式１の前述の化合物の使用に関する。

本発明はさらに好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、式１の前述の化合物の使用に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明はまた、医薬製剤が式１の一つ以上の前述の化合物を含有することを特徴とする、医薬製剤に関する。

さらなる好ましい実施態様において、本発明は、医薬製剤が式１の一つ以上の前述の化合物を、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤からなる群より選択される活性物質と組合せて含有することを特徴とする、医薬製剤に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、下記からなる以下の式：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、上記に定義されたとおりであり、そしてＲ^Ａは、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３又は−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３である］で示される群より選択される化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。

３． 使用する用語及び定義
特記のない限り、全ての置換基は、相互に独立している。例えば一つの基でいくつかのＣ_１−６−アルキル基が可能な置換基であるならば、例えば３個の置換基の場合に、Ｃ_１−６−アルキルは、相互に独立して、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを表すこともできる。

本出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形式で表現してもよい。置換式の構造式における星印（＊）は、分子の残りへの結合点であると理解されたい。さらに、結合点に続く置換基の原子は、位置の番号１の原子であると理解される。したがって、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）は、以下：

で示されるように表される。

置換基の構造式に星印（＊）がないならば、各水素原子が置換基のところで除去される場合があり、そうして自由になった結合価が分子の残りへの結合部位として働くことができる。したがって、例えば（ＶＩ）：

は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表しえる。

本出願の範囲内で、＊の代わりにＸ_１もまた、式１の構造への基Ｒ^１の結合点であり、そしてＸ_２は、式１の構造への基Ｒ^２の結合点であると理解される。

下記：

で示されるような環付加環Ｂについて、結合原子も、星印（＊）を用いて描かれる。これは、環Ａが、例えば下記：

で示されるように定義される場合、下記のこれ：

が、環付加環Ｂを意味するであろうことを、意味する。

用語「Ｃ_１−６−アルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、そして用語「Ｃ_１−３−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。したがって、「Ｃ_１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例には：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等は、また、場合により上記の基について使用することができる。特記のない限り、定義のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルにはイソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチル等が含まれる。

用語「Ｃ_１−６アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、そして用語「Ｃ_１−４アルキレン」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例には：メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特記のない限り、定義のプロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピルには１−メチルエチレンも含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。

炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されているならば、これにはとりわけ、以下：

で示される環の例が含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルケニル」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、そして用語「Ｃ_２−４−アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味するが、但し、それらは少なくとも一つの二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には：エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが挙げられる。特記のない限り、定義のプロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには１−プロペニル及び２−プロペニルが含まれ、ブテニルには１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルケニレン」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、そして用語「Ｃ_２−４−アルケニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例には：エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特記のない限り、定義のプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロペニルにはまた１−メチルエテニレンも含まれ、そしてブテニレンには１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルキニル」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味し、そして用語「Ｃ_２−４−アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味するが、但し、それらは少なくとも一つの三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例には：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特記のない限り、定義のプロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピニルには１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれ、ブチニルには１、２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。

用語「Ｃ_２−６−アルキニレン」（他の基の部分であるものを含む）は、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニレン基を意味し、そして用語「Ｃ_２−４−アルキニレン」は、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基である。例には：エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特記のない限り、定義のプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンには、同じ炭素数の、問題となる基の全ての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えばプロピニルにはまた１−メチルエチニレンも含まれ、そしてブチニレンには１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。

用語「アリール」（他の基の部分であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。例には：フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。特記のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。

用語「アリール−Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、６又は１０個の炭素原子を有する芳香環系で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例には：ベンジル、１−もしくは２−フェニルエチル又は１−もしくは２−ナフチルエチルが挙げられる。特記のない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）は、「アリール−Ｃ_１−６−アルキレン」に既に含まれているが、ヘテロアリールで置換された、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。

この種のヘテロアリールには、５員もしくは６員の複素環式芳香族基又は５員〜１０員の二環式ヘテロアリール環が含まれ、それらは、−異なって定義されていない場合−酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有してもよく、そして芳香族系が形成されるほどの数の共役二重結合を有する。以下は：

５員もしくは６員の複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である。特記のない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１個以上の基で置換されていてもよい。

以下は：

ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキレンの例である。

用語「Ｃ_１−６−ハロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。用語「Ｃ_１−４−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換された、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基が好ましい。例には：ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられる。

用語「Ｃ_３−７−シクロアルキル」又は「３員〜７員の炭素環」（他の基の部分であるものを含む）は、− 別に定義されない限り − ３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特記のない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選択される１個以上の基により置換されていてもよい。

用語「Ｃ_３−１０−シクロアルキル」、又は「３員〜１０員の炭素環」はまた、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基及びまた７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも一つのＣ_１−３−炭素橋で架橋された単環式アルキル基も意味する。

用語「複素環式環」又は「複素環」は、特記のない限り、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有してもよい、５員、６員又は７員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を意味するが、一方、その環は、炭素原子を介して、又は存在するならば窒素原子を介して分子と結合していてもよい。用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれているものの、用語「飽和複素環式環」は、５員、６員又は７員飽和環を表す。例には、以下：

が含まれる。

用語「複素環式環」又は「複素環基」に含まれているものの、用語「部分飽和複素環基」は、１又は２個の二重結合を含有するが、しかし芳香族系が形成されるほど多数の二重結合は生成しない、５員、６員又は７員部分飽和環を指す。例には、以下：

が挙げられる。

用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれているものの、用語「複素環式芳香環」、「不飽和複素環基」又は「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有してもよく、且つ芳香族系が形成されるほどの数の共役二重結合を含有する、５員もしくは６員複素環式芳香族基又は９員〜１０員二環式ヘテロアリール環を指す。５員又は６員複素環式芳香族基の例には、以下：

が挙げられる。

特記のない限り、複素環式環（又は複素環）に、ケト基が付いていてもよい。例には、以下：

が挙げられる。

用語「シクロアルキル」又は「炭素環」に包含されているものの、用語「二環式シクロアルキル」は、一般に８員、９員又は１０員の二環式炭素環を意味する。例には、以下：

が挙げられる。

用語「複素環」に既に含まれているものの、用語「二環式複素環」は、一般に、酸素、硫黄及び窒素より選択される一個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個、なおさらに好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有してもよい、８員、９員又は１０員の二環式環を意味する。特記のない限り、この環は、環の炭素原子を介して、又は存在するならば環の窒素原子を介して分子に結合していてもよい。例には、以下：

が挙げられる。

用語「アリール」に既に含まれているものの、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含有する９員〜１０員の二環式アリール環を意味する。二環式アリールの一例はナフチルである。

「ヘテロアリール」に既に含まれているものの、用語「二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有してもよく、且つ芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を有する、９員〜１０員の二環式ヘテロアリール環を意味する。「二環式ヘテロアリール」の例には、以下：

が挙げられる。

用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれているものの、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」又は「環付加シクロアルキル」又は「環付加アリール」は、環を区切る架橋が直接単結合を意味する二環式環を意味する。以下：

は、縮合又は環付加、二環式シクロアルキルの例である。

用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれているものの、用語「縮合二環式複素環」、「縮合二環式ヘテロアリール」、「環付加ヘテロアリール」、又は「環付加複素環」は、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する二環式９員〜１０員のヘテロ環を意味し、そしてここで、環を区切る架橋は直接単結合を意味する。さらに、「縮合」又は「環付加」二環式ヘテロアリールは、芳香族系を形成するために十分な数の共役二重結合をさらに含有する。例には、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、

が挙げられる。

用語「スピロ基」又は「スピロ複素環」（スピロ）は、場合により、酸素、硫黄及び窒素より選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してもよい、８員〜１０員スピロ環式環を意味するが、一方、そのスピロ環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、そしてこの窒素原子を介して分子に結合していてもよい。特記のない限り、スピロ環式環に、オキソ、メチル又はエチル基が置換基として付いていてもよい。この例には、以下：

が挙げられる。

「ハロゲン」は、本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。反対のことを述べていない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。

一般式１の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は例えばアミノ官能基のような塩基性基を有しうる。したがって、一般式１の化合物は、内部塩として、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような薬学的に使用可能な無機酸もしくは有機酸（例えばマレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸のような）との塩として、又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム、もしくは例えばとりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミンのような薬学的に使用可能な塩基との塩として存在しうる。

前述のように、式１の化合物は、その塩に、特に薬学的使用のためにその生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。これらの塩は、一方で、無機酸又は有機酸との式１の化合物の生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方で、Ｒが水素の場合に式１の化合物は、無機塩との反応により、対イオンとしてアルカリ金属又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することができる。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製することができる。上述の酸の混合物を使用することも可能である。式１［式中、Ｒは水素を意味する］の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、その中でアルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、さらに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。

一般式１の化合物は、場合により、その塩に、特に薬学的使用のために無機酸又は有機酸との薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換することができる。この目的に適する酸の例には、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上述の酸の混合物を使用することも可能である。

本発明は、場合により、個別の光学異性体、個別の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩−例えばハロゲン化水素酸 − 例えば塩酸又は臭化水素酸 − 又は有機酸 − 例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題の化合物に関する。

本発明による化合物は、場合により、ラセミ体として存在しうるが、しかし純粋な鏡像異性体として得ることもできる。

本発明は、場合により、個別の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個別の鏡像異性体の混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩 − 例えばハロゲン化水素酸 − 例えば塩酸もしくは臭化水素酸 − 又は有機酸 − 例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態の、問題となる化合物に関する。

本発明は、その薬理学的に許容しうる塩の形態の式１のそれぞれの化合物に関する。式１の化合物のこれらの薬理学的に許容しうる塩はまた、それぞれの水和物（例えば一水和物、二水和物等）の形態で、及びそれぞれの溶媒和物の形態で存在しうる。

本発明の目的のために、式１による化合物の水和物は、結晶水を含有する式１による化合物の結晶性塩を意味する。

本発明の目的のために、式１による化合物の溶媒和物は、結晶格子中に溶媒分子（例えばエタノール、メタノール等）を含有する、式１による化合物の結晶性塩を意味する。

熟練者であれば、水和物及び溶媒和物を得る標準法（例えば、対応する溶媒又は水からの再結晶）に精通しているであろう。

４． 調製方法
本発明による実施例１は、スキーム１〜８に従って調製した。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の前記と同義である］。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の前記と同義である］。

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の前記と同義であり、
Ｒ^７は、−Ｙ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ及び−Ｎ（ＣＨ^３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙからなる群より選択され、そして
Ｙは、前記と且つ後述の請求項と同義である］。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、先の開示と同義である］。

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の先の開示と同義であり、
Ｒ^Ａは、−ＣＯ−Ｏ（ＣＨ_３）又は−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ_２）−（ＣＨ_３）を意味し、そして
Ｒ^７は、−Ｙ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ及び−Ｎ（ＣＨ^３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙを意味し、
Ｙは、前記と且つ後述の請求項と同義である］。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の先の開示と同義である］。

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の先の開示と同義であり、そして
Ｒ^７は、−Ｙ、−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ及び−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙより選択される基を意味し、そして
Ｙは、前記と且つ後述の請求項と同義である］。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の先の開示と同義である］。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６及びＡは、本明細書の先の開示と同義である］。

場合により、基Ｒ^１又はＲ^２（スキーム１〜５）は、後に変更されてもよい。

４．１ 中間生成物
４．１．１ 式３で示される化合物の合成：スキーム１からの反応１
実施例７、８、２４７、２４８、２５１〜２５６、２５８、２６５、２８９、２９１、２９２のための１−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．１）の合成

出発物質４−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリルの合成は、文献：Journal of the Chemical Society; 1963; page 3440-3444に記載されている。

テトラヒドロフラン中の３N ヨウ化メチルマグネシウム８．７mLを、ジエチルエーテル８０mL中の４−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル３．４ｇの混合物に０℃で滴下した。混合物を室温に温めた。２時間後、反応物を氷浴で０℃に冷却し、１N 塩酸２５mLで希釈した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。
収量：３．２ｇ（３．１）（理論値の８４％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６６

下記化合物の合成は、文献に記載されている：
実施例１６、５８〜６１、６４、６５、６７、２５７のための２−アセチル−４−メトキシピリジン（３．２）：Pfizer Inc.; US6300363; 2001
実施例４９のための１−（４−tert−ブチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．３）：Journal of the American Chemical Society, 1997, vol. 119, page 5606-5617
実施例５３のための１−（４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．４）：Shiono Koryo Kaisha, Ltd.: Lion Corporation 特許: US5214027 A1, 1993
実施例６３のための１−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．５）：Journal of American Chemical Society, 1997, vol. 119, page 5606-5617）

下記のケトンの全ては、市販されている：
実施例２７２、２７８のための１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．６）
実施例２２２のための１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．７）
実施例１、４、１５、２６、２８、３０、３１、３２、３３、３５、３７〜４２、４６〜４８、６８〜１０９、１９７〜２１４、２１８、２２１、２２９、２４４、２４６、２５９〜２６２、２６６〜２７１、２７３〜２７７、２８０のための１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−エタノン（３．８）

４．１．２ 式４で示される化合物の合成：スキーム１からの反応２
実施例７、８、２４７、２４８、２５１〜２５６、２５８、２６５、２８９、２９１、２９２のための３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．１）の合成

（３．１）（１−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−エタノン）０．６５ｇとジメトキシメチル−ジメチル−アミン１０mLとの混合物を、１１０℃で２１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； 酢酸エチル − ０〜１０％メタノール ９／１）により精製した。
収量：０．３０４ｇ（４．１）（９２％含有、理論値の３５％）

下記の化合物は、(４．１)と同様の方法により対応するアリールケトンを使用して生成した：
実施例１６、５８〜６１、６４、６５、６７、２５７のための３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．２）
実施例４９のための１−（４−tert−ブチル−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（４．３）
実施例５３のための３−ジメチルアミノ−１−（４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．４）
実施例６３のための３−ジメチルアミノ−１−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．５）
実施例２７２、２７８のための３−ジメチルアミノ−１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．６）
実施例２２２のための３−ジメチルアミノ−１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．７）

実施例２１９のための３−ジメチルアミノ−１−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．８）の合成

工程１
テトラヒドロフラン８mL中のトリメチルシリルアセチレン３．０７mLを、テトラヒドロフラン４０mL中の（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール３．４ｇ、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム−II−クロリド０．２５４ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）７０mg及びトリエチルアミン１０mLの混合物に滴下した（僅かに発熱性）。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水１００mLで希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をアンモニア水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、中間体（Ｉ．１）を得た。
収量：４．０ｇ（Ｉ．１）（９０％含有；理論値の９７％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒ_ｔ＝１．３分

工程２
中間体（Ｉ．１）（６−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−メタノール１２．３ｇ、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物（ＴＢＡＦ）１６．５７ｇ及びジクロロメタン２５０mLの混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を水１５０mL（３×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； 石油エーテル／酢酸エチル：１／１）により精製して、中間体（Ｉ．２）１．３ｇを得た。

水層をジクロロメタン（３×）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、中間体（Ｉ．２）２．２ｇを得た。
収量：３．５ｇ（Ｉ．２）（理論値の４９％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３４; ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒ_ｔ＝０．５６分

工程３
アセトン７０mL中の（Ｉ．２）（６−エチニル−ピリジン−３−イル）−メタノール）３．３ｇ、硫酸水銀０．７３５ｇ及び２５％硫酸水溶液２５mLの混合物を、還流下で３時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。さらなる硫酸水銀０．５ｇを加え、還流下で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、水で希釈し、炭酸ナトリウムを用いてｐＨを約７に調整した。水層を酢酸エチル（４×）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； 石油エーテル／酢酸エチル １：１）により精製した。
収量：２．１ｇ（Ｉ．３）（理論値の５６％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５２； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒ_ｔ＝０．６１分

工程４
化合物(４．８)を(４．１)の手順と同様の方法により中間体（Ｉ．３）を使用して調製した。

下記の化合物の合成は、文献に記載されている：
実施例１１、４３、５０〜５２、５４、５５、６６、１１０〜１９３、２１５、２１７、２２０、２８３のための３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロペノン（４．９）：European Journal of Inorganic Chemistry; 26; 2007; page 4197 - 4206
実施例２３２のための３−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．１０）：特許； Ishihara Sangyo Kaisha; WO2008-99902; 2008
実施例６のための３−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン（４．１１）：Journal of the American Chemical Society; vol. 119; 1997; page 5606-5617

４．１．３ スキーム１、２、３ａ、３ｂ及び４からの式５で示される化合物の合成
下記のアニリンの全ては、市販されている：
実施例１、２３８のための１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミン（５．１）
実施例４、７、２７のための２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（５．２）
実施例２１５のための１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（５．３）
実施例５１、５２、２２９、２４４、２４６、２５９、２７１のための６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（５．４）
実施例５４、５５、６２のための５−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．５）
実施例２のための５−アミノ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（５．６）
実施例３のための６−アミノ−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５．７）
実施例２０のための１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（５．８）
実施例２４のためのインダン−５−イルアミン（５．９）
実施例２３のための１Ｈ−インドール−５−イルアミン（５．１０）
実施例２５のための１Ｈ−インドール−６−イルアミン（５．１１）
実施例５６、５７のための５−アミノ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（５．１２）
実施例２９のための２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（５．１３）
実施例２８１のための１−（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（５．１４）
実施例１９５のための５−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．１５）
実施例１９４のためのベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（５．１６）
実施例２３３のための６−アミノ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（５．１７）
実施例２３４のための２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（５．１８）
実施例２３５のための２−チオフェン−２−イル−ベンゾオキサゾール−６−イルアミン（５．１９）
実施例２３６のための６−アミノ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．２０）
実施例２３７のための４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イルアミン塩酸塩（５．２１）
実施例２４０のための６−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（５．２２）
実施例２４１のためのベンゾチアゾール−６−イルアミン（５．２３）

下記の化合物の合成は、文献に記載されている：
実施例２１６のための５−アミノ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸メチルアミド（５．２４）：Boehringer Ingelheim International GmbH 特許: WO2009/16119 A1, 2009
実施例３２、４７のための５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル／５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．２５）：Pharmagene Laboratories Limited 特許: WO2005/80367 A1; 2005 / Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. 特許: US2003/236251 A1; 2003)
実施例６、８、１０〜１２、１６、２６、２８、３０、３１、３３〜４４、４９、５０、５３、５８〜６１、６３、６５、６７〜１９３、１９７〜２１４、２５３〜２５８、２６０〜２６２、２７３〜２７７、２８３のための５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．２６）：Bayer Healthcare AG; WO2008/56768; A2; 2004)
実施例２１９、２２２、２３２のための５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．２７）：Vertex Pharmaceuticals Incorporated 特許: WO2006/10008; A1; 2006)
実施例６６、２６５、２６６〜２７０のための６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（５．２８）：Banyu Pharmaceutical Co. 特許: WO2007/29847 A1; 2007

実施例２４９〜２５２、２６３、２７２、２８２、２８９〜２９１のための５−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．２９）の合成

工程１
水５００mL中の亜硝酸ナトリウム１３８ｇの溶液を、４N 塩酸水溶液２．５Ｌ中の２−クロロ−４−ニトロ−フェニルアミン３４５ｇの溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を、エタノール２．５Ｌ及び水３．３Ｌ中の２−メチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル３１７ｇ、水酸化カリウム５８２ｇ及び酢酸ナトリウム５８２ｇの撹拌した混合物に加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水及びエタノールで洗浄して、（Ｉ．４）を得た。
収量：２４１ｇ（Ｉ．４）（理論値の４２％）

工程２
ポリリン酸１．５kg中の（Ｉ．４）（２−［（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル）２４５ｇの混合物を、７０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、沈殿物を濾過した。固体を酢酸エチル及びエタノールで洗浄して、中間体（Ｉ．５）を得た。
収量：３６ｇ（Ｉ．５）（理論値の１６％）

工程３
圧力容器中、（Ｉ．５）（７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）５ｇと、１０％Ｐｔ／Ｃ ０．５ｇ及びテトラヒドロフラン／メタノール２００mL（３：１）との混合物を、水素圧５０psi下、２０時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； シクロヘキサン／酢酸エチル ７５：２５→５０：５０）により精製して、化合物（５．２９）を得た。
収量：１．３ｇ（５．２９）（理論値の２９％）

実施例２７９のための５−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．３０）の合成

工程１
エタノール１００mL及び１N 水酸化ナトリウム水溶液４７mL中の（Ｉ．５）（７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）５ｇの混合物を、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、塩酸水溶液を用いてｐＨ５〜６に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：４．６ｇ（Ｉ．６）（定量）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１（Ｃｌ同位体パターン）； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝１．９３分

工程２
［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロ−ボラート（ＴＢＴＵ）７．５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mL中の（Ｉ．６）（７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）４．６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．７mLの溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で２分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の２N ジメチルアミン１９mLを加え、得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酸化アルミニウムのパッドを通して濾過し、パッドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール ９：１で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を水でトリチュレートし、固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。
収量：４．９６ｇ（Ｉ．７）（理論値の９７％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１; ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：Ｒ_ｔ＝２．０５分

工程３
（Ｉ．７）（７−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド）２．６ｇ、１０％Ｐｔ／Ｃ ０．３ｇ、メタノール１０mL及びテトラヒドロフラン９０mLの混合物を、水素圧５０psi下、周囲温度で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗物質を精製せずに次の工程で使用した。
収量：２．２ｇ（５．３０）（理論値の９５％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８; ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒ_ｔ＝１．８６分

実施例２８４のための５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド（５．３１）の合成

工程１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．６２ｇ、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）０．９６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５１６の混合物を、周囲温度で数分間撹拌した後、テトラヒドロフラン中の２N メチルアミン３mLを加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応溶媒を蒸発させた。得られた残留物を水で希釈し、水層を１N 水酸化ナトリウム水溶液で処理して塩基性ｐＨに達した。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
収量：０．５ｇ（Ｉ．８）（理論値の７６％）

工程２
メタノール３０mL及びテトラヒドロフラン３５mL中の（Ｉ．８）（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド）０．５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇの懸濁液を、水素圧３bar下、周囲温度で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタンでトリチュレートした。溶媒を留去して化合物（５．３１）を黄色の固体として得た。
収量：０．３９７ｇ（５．３１）（理論値の９２％）

実施例２８６のための２，７−ビス−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（５．３２）の合成

工程１
出発物質２，４−ジニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成は、文献：Du Pont de-Nemours and Co. 特許: US2194925、1937に記載されている。

トリフルオロ酢酸無水物０．６３２mLを、ジクロロメタン８mL中の２，４−ジニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン０．７６ｇ及びトリエチルアミン０．６３１mLの懸濁液にゆっくりと滴下した。得られた溶液（発熱性）を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を冷まし、さらなるトリフルオロ酢酸無水物５．９mLを５日間かけて少しずつ加え、続いて４５℃に温めた。反応混合物は、２，４−ジニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミンを依然として含有していた。トリエチルアミン３mLを加え（激しく反応した）、混合物を４５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、水で処理した。水性反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗（Ｉ．９）を精製しないで次の工程で使用した。
収量：１．１７ｇ（Ｉ．９（粗））

工程２
（Ｉ．９）（Ｎ−（２，４−ジニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）１．１７ｇを、ラネーニッケル０．３ｇ及びテトラヒドロフラン５０mLと混合した。混合物を水素圧３bar下、周囲温度で撹拌した。触媒を濾過した。溶媒を蒸発させて、（Ｉ．１０）を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。
収量：１．０９ｇ（Ｉ．１０（粗））

工程３
（Ｉ．１０）（Ｎ−（２，４−ジアミノ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）１．１ｇと氷酢酸１０mLとの混合物を、５５℃で４時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン／０〜４％エタノール）により精製して、化合物（５．３２）を得た。
収量：０．４６ｇ（５．３２）（理論値の４５％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７０

実施例２８８のための２−メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（５．３３）の合成

工程１
無水酢酸２０mL中の２，４−ジニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン１．４５ｇの混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体（Ｉ．１１）を得た。
収量：１．４５ｇ（Ｉ．１１）（理論値の７５％） 分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒ_ｔ＝１．７分

工程２
氷酢酸２０mL中の（Ｉ．１１）（Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，４−ジニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド）０．６３ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇとの混合物を、水素圧５０psi下、８０℃で５時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物に、氷酢酸３０mLを加え、混合物を還流下、２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を４N 塩酸水溶液５０mLで処理し、還流下、１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷まし、炭酸カリウムを用いてｐＨを約７に調整した。得られた沈殿物を濾過し、水３０mLで洗浄し、乾燥させた。
収量：０．３４ｇ（５．３３）（理論値の８４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１６；

実施例２８７のための７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（５．３４）の合成

出発物質６−クロロ−ベンゼン−１，２，４−トリアミンの合成は、文献：Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999); 1987; page 2317 - 2320に記載されている。

無水酢酸６５mLを、ギ酸６５mL中の６−クロロ−ベンゼン−１，２，４−トリアミン１０ｇの混合物に加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を除去した後、エタノール中の１０N 塩酸１００mLを残留物に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに懸濁し、固体を濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； 酢酸エチル／（メタノール／アンモニア ９／１）９５：５→７５：２５）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮して化合物（５．３４）を得た。
収量：０．８ｇ（５．３４）（理論値の８％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６８; ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒ_ｔ＝１．３９分

実施例２８４のための５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド（５．３５）の合成

工程１
テトラヒドロフラン中の２N メチルアミン３mLを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．６２ｇ、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）０．９６ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５１６mLの混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、水層を１N 水酸化ナトリウム水溶液で処理して塩基性ｐＨを得た。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：０．５ｇ（Ｉ．１２）（理論値の７６％）

工程２
テトラヒドロフラン３５mL及びメタノール３０mL中の（Ｉ．１２）（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド）０．５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇの懸濁液を、水素圧５０psi下、周囲温度にて撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／ジクロロメタンでトリチュレートし、溶媒を蒸発させて、化合物（５．３５）を得た。
収量：０．３９７ｇ（５．３５）（理論値の９２％）

実施例２４３、２４５、２４７、２６４、２７８、２８５、２９２のための５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．３６）の合成

出発物質７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの合成は、文献：Journal of the Indian Chemical Society; 1964; vol. 41; page 357 -361に記載されている。

テトラヒドロフラン／メタノール２００mL（３：１）中の７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５ｇ及び１０％Ｐｄ／Ｃ ０．５ｇの混合物を、水素圧３bar下、５時間撹拌した。触媒を濾過し、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； シクロヘキサン／酢酸エチル ７５：２５→５０：５０）により精製した。
収量：１．３ｇ（５．３６）（理論値の３０％）

実施例２８０のための５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（５．３７）の合成

工程１
エタノール１００mL及び１N 水酸化ナトリウム４０mL中の７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５ｇの混合物を、６５℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させて、残留物を１N 塩酸４０mLで処理した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。
収量：４．２ｇ（Ｉ．１３）（理論値の９５％）

工程２
テトラヒドロフラン中の２N ジメチルアミン２０mLを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．４４mL及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mL中の（Ｉ．１３）（７−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）４．２ｇ、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）６．２６ｇの混合物に加えた。周囲温度で２時間の撹拌の後、溶媒を除去した。残留物を１N 水酸化ナトリウム６０mLで希釈した。沈殿物を濾過して中間体（Ｉ．１４）を得た。
収量：３．８ｇ（Ｉ．１４）（理論値の８１％）

工程３
（Ｉ．１４）（７−メチル−５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド）３．８ｇを、１０％Ｐｄ／Ｃ ０．５ｇ、メタノール４０mL及びテトラヒドロフラン７０mLと混合した。混合物を水素圧３bar下、周囲温度で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物（５．３７）を得た。
収量：３．２ｇ（５．３７）（理論値の９６％）

実施例２３０のための（５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン塩酸塩（５．３８）の合成

工程１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６mL中の３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸７８mg及びＯ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）５２０mgの撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジン２５９μLを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた褐色の油状物を酢酸エチル３０mLに溶解した。有機層を水（１×）で洗浄した。水相を酢酸エチル（２×）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体を熱メタノールに懸濁した。周囲温度に冷ました後、固体を濾過して、（Ｉ．１５）を黄色の固体として得た。
収量：２６２mg（Ｉ．１５）（理論値の７６％） 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ＝１．１８分

工程２
エタノール２５mL及び酢酸エチル２０mL中の（Ｉ．１５）（（３−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン）０．２４５ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ ２５mgの混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で撹拌した。反応混合物を１N 塩酸水溶液で処理し、撹拌を水素圧５０psi下、１６時間続けた。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをエタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させて、褐色の固体を得た。
収量：２４５mg（５．３８）（理論値の９８％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ＝２．２１分

実施例１９６のための６−アミノ−４−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（５．３９）の合成

出発物質４−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの合成は、文献：Journal of the Chemical Society; 1930; 2346 - 2353に記載されている。

メタノール１０mL中の４−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン１．８ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ ０．２ｇとの混合物を、水素圧３bar下、周囲温度で３時間撹拌した。触媒を濾過し、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、乾燥させた。
収量：１ｇ（５．３９）（理論値の６９％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６５

実施例１２２、１４４のための５−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５．４０）の合成

メタノール１０mL及びテトラヒドロフラン２０mL中の７−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４７２mgと１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇとの混合物を、水素圧３bar下、周囲温度で２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させて、褐色の固体を得た。
収量：１ｇ（５．４０）（理論値の９２％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｎ）：Ｒ_ｔ＝１．４８分

実施例２３９、２４２のための５−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５．４０）の合成

工程１
ジオキサン２５mL中の（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラジン４．７９ｇ、ピルビン酸エチル２．３４mLの混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過し、乾燥させた。
収量：４．８ｇ（Ｉ．１６）（理論値の７１％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｎ）：Ｒ_ｔ＝１．４８分

工程２
酢酸エチル６０mL中の（Ｉ．１６）（２−［（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル）２ｇとラネーニッケル０．２ｇとの混合物を、周囲温度で６時間、そして水素圧３bar下、４０℃で６時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を精製せずに次の工程で使用した。
収量：１．９７ｇ（Ｉ．１７）（８０％含有；理論値の８７％）

工程３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mL中の（Ｉ．１７）（２−［（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル）１．９７ｇと無水酢酸６２０μLとの混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； シクロヘキサン／酢酸エチル ８／２→１／１）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮して、橙色の生成物を得た。
収量：１．２１ｇ（Ｉ．１８）（理論値の５４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２

工程４
ポリリン酸９．６ｇと（Ｉ．１８）（２−［（４−アセチルアミノ−２−ブロモ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル）９６３mgとの混合物を、圧力容器中、９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。得られた混合物を超音波浴中で脱気し、濾過し、沈殿物を乾燥させて、中間体（Ｉ．１９）を得た。
収量：９９７mg（Ｉ．１９）（９０％含有；理論値の９８％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５

工程５
（Ｉ．１９）（５−アセチルアミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）９８２mg、エタノール１０mL及び濃塩酸１．８mLの混合物を、還流下、４．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を精製せずに次の工程で使用した。
収量：９１６mg（５．４１）（理論値の９５％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８３

４．１．４ 式６で示される化合物の合成：スキーム１からの反応３
実施例１のためのＮ−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−グアニジントシラート（６．１）の合成

ジオキサン４０mL中の（５．１）（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミン）２．７ｇの撹拌した混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸３．８ｇ及びシアナミド１ｇを加えた。反応混合物を、還流下で２時間、次に周囲温度で３日間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、化合物（６．１）を得た。
収量：６．３ｇ（６．１）（理論値の９０％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７８

下記のグアニジンは、（６．１）と同様の手順を使用し対応するアニリンを用いて調製した：
実施例７のためのトルエン−４−スルホン酸塩としてのＮ−（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−グアニジン（６．２）
実施例２１５のためのＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−グアニジン（６．３）
実施例５１、５２、２２９、２４４、２４６、２５９、２７１のための６−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルトシラート（６．４）
実施例５４、５５、６２、６４のための５−グアニジノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６．５）
実施例３２、４７、４８のための５−グアニジノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル／５−グアニジノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．６）
実施例６、８、１０〜１２、１６、２６、２８、３０、３１、３３〜４４、４９、５０、５３、５８〜６１、６３、６５、６７〜１９３、１９７〜２１４、２５３〜２５８、２６０〜２６２、２７３〜２７７、２８３のための５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．７）
実施例２１９、２２２、２３２のための５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（６．８）
実施例６６、２６５、２６６〜２７０のための６−グアニジノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（６．９）
実施例２４７、２７８、２９２のための５−グアニジノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．１０）
実施例２８０のための５−グアニジノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドトシラート（６．１１）
実施例２５１、２５２、２７２、２８９〜２９１のための７−クロロ−５−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６．１２）

実施例２１７、２１８のためのＮ−｛２−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル｝−グアニジン塩酸塩（６．１３）の合成

工程１
出発物質１−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの合成は、文献：Takeda Chemical Industries 特許: WO2004/46107 A1; 2004に記載されている。

ジ−tert−ブチルカルボナート０．５７ｇを、アセトニトリル１０mL中の１−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン０．５ｇの混合物に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、１５％アンモニア水溶液１５mLを加えた。沈殿物を濾過し、水５mL（２×）で洗浄した。ジオキサン／水酸化ナトリウム水溶液（４N ）３０mL １：１を加え、反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水層をジクロロメタン２０mLで抽出した。有機層を蒸発させた。
収量：０．５ｇ（Ｉ．２０）（理論値の９８％）

工程２
１−（２−クロロ−エチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン１．０４１ｇを、ジオキサン８mL中の（Ｉ．２０）（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル）０．５ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３７７μLの溶液に加えた。反応混合物をマイクロ波にて１００℃で９０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮した。残留物を、ジオキサン中の４N 塩酸８mLで処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて黄色の固体を得た。
収量：４００mg（Ｉ．２１）（理論値の７２％）

工程３
（Ｉ．２１）（１−［２−（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル］−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩）０．４ｇを、ジオキサン３mL中のシアナミド０．３７ｇとジオキサン中の４N 塩酸１mLとの混合物に加えた。混合物をマイクロ波にて１４０℃で３０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物を精製せずに次の工程で使用した。
収量：０．４５７ｇ（６．１３）（理論値の１００％）

実施例２２１のためのＮ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−インダン−５−イル］−グアニジン塩酸塩（６．１４）の合成

工程１
Ｎ−メチルピペラジン１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mL中の２−インダンカルボン酸１．６２ｇ、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３．２１ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１．７２mLの混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酸化アルミニウムのバッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて（Ｉ．２２）を得た。
収量：２．３ｇ（Ｉ．２２）（理論値の９４％）

工程２
（Ｉ．２２）（インダン−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン）１．８ｇを、６５％硝酸水溶液６mLに０℃でゆっくり加えた。添加の後、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に温め、一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、飽和水酸化カリウムで処理して、ｐＨ１３とした。水層をジクロロメタン３０mL（２×）で抽出した。有機層を濾過し、蒸発させた。残留物は、２つの異性体を含有しており、これらはさらなる精製をせずに次の工程で使用した。
収量：１．５ｇ（Ｉ．２３）（異性体の混合物）

工程３
（Ｉ．２３）（異性体）１．５ｇを、ジオキサン１０mL、４N 塩酸水溶液１５mL及び亜鉛０．６８ｇで処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を４N 水酸化ナトリウム水溶液で処理して、塩基性ｐＨを得た。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の異性体（Ｉ．２４）を得た。
収量：０．４ｇ（Ｉ．２４）（理論値の４２％）

工程４
化合物（６．１４）を、（６．１２）の手順、工程３と同様にして中間体（Ｉ．２４）を使用して調製した。

実施例２２０のためのＮ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−グアニジン塩酸塩（６．１５）の合成

工程１
クロロギ酸フェニル０．９４５ｇを、ジオキサン２０mL中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミン０．９ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０．２３１mLの溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：１．２ｇ（Ｉ．２５）（理論値の７０％） 分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝２．３８

工程２
（Ｉ．２５）（５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸フェニルエステル）１．２ｇ、Ｎ−メチルピペラジン１．８９ｇ及び１−メチル−２−ピロリドン６mLを混合した。混合物をマイクロ波オーブン中２５０℃で１時間照射し、次に分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：０．６７６ｇ（Ｉ．２６）（理論値の５５％）

工程３
化合物（６．１５）を、（６．１２）の手順、工程３と同様にして、中間体（Ｉ．２６）を使用して、調製した。

４．１．５ スキーム２、４及びスキーム６からの式７で示される化合物の合成
実施例２、３、５６、５７、６６、１２２、１９４〜１９６、２１６、２３０、２３３〜２３８、２４０、２４１、２４３、２４５、２４９、２５０、２６３、２６４、２８１、２８２、２８４、２８６〜２８８、２９０のための２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ピリミジン（７．１）

２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ピリミジン（７．１）の合成は、文献：特許; SmithKline Beecham corporation; WO2003/101442; 2003; A1に記載されている。

４．１．６ スキーム３ａ及び３ｂからの式８で示される化合物の合成
実施例４、１０、１２、２０、２３〜２５、２７、２９、４４、２７９のための２−クロロ−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン（８．１）の合成

工程１
（４．８）（１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン）１６．８ｇ、グアニジン炭酸塩２７．０３ｇ、ナトリウムメタノラート３３．６９ｇ及びエタノール２４０mLの混合物を、還流下、一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：１２．６ｇ（Ｉ．２７）（理論値の７６％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０７（Ｃｌ同位体パターン）； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法）：Ｒ_ｔ＝１．６３分

工程２
亜硝酸ナトリウム２０ｇを、濃硫酸２６０mLに少しずつ１０℃で加えた。添加の後、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を７０℃に温め、次に１０℃に冷却した。冷混合物を、添加の間中、温度を１０℃〜２０℃の間に保持しながら、氷酢酸１５０mL中の（Ｉ．２７）（４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン）２１．１ｇの溶液にゆっくりと滴下した。周囲温度で２時間撹拌の後、水２００mLを加えた（高発熱性！）。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を１０N 水酸化ナトリウム溶液で処理（冷却下）し（高発熱性！）、次に固体を濾過し、乾燥させて（Ｉ．２８）を得た。
収量：２２．４ｇ（Ｉ．２８）（定量） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８（Ｃｌ同位体パターン）

工程３
オキシ塩化リン１００mL中の（Ｉ．２８）（４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−オール）１０ｇの混合物を、還流下、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗（８．１）を精製せずに次の工程で使用した。
収量：７．３ｇ（８．１）（理論値の６７％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２６

４．１．７ スキーム３ａ及び３ｂからの式９で示される化合物の合成
実施例１、４、１５、２６、２８、３０〜３３、３５、３７〜４２、４６〜４８、６８〜１０９、１９７〜２１４、２１８、２２１、２２９、２４４、２４６、２５９〜２６２、２６６〜２７１、２７３〜２７７、２８０のための１−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン（９．１）の合成

化合物（９．１）を、（４．１）の手順と同様にして、ケトン（３．８）を使用して調製した。褐色の固体を精製せずに次の工程で使用した。
収量：４９ｇ（９．１）（粗；理論値の１００％）

４．１．８ 式１０及び１０’で示される化合物の合成；スキーム３ａ及び３ｂからの反応６及び７
式（１０．１）で示される化合物の合成：反応６
実施例４、２８のための、（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１０．１）の合成

１−メチル−２−ピロリドン４mL中の（８．１）（２−クロロ−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン）２２６mg、（５．２）（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン）１８１mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３８μLの混合物を、１５０℃で２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて赤色の固体（１０．１）を得た。
収量：２６５mg（１０．１）（理論値の８８％）

式（１０．２）〜（１０．１０）で示される化合物の合成：反応７
実施例１のための［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−アミン（１０．２）の合成

メタノール１０mL中の（９．１）（１−（３−クロロ−フェニル）−３−ジメチルアミノ−プロペノン）０．５２７ｇ、（６．１）（Ｎ−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−グアニジン）１．２２３ｇ及びナトリウムメチラート３２４mgの混合物を、マイクロ波オーブン中、１６０℃で２０分間照射した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて（１０．２）を得た。
収量：４０５mg（１０．２）（理論値の５０％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒ_ｔ＝２．４５分

下記化合物を（１０．２）と同様の方法により対応する出発物質を用いて生成した：
実施例２１８のための１−（２−｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２−オン（１０．３）
実施例２２１のための｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１０．４）
実施例２８０のための５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１０．５）
実施例２２９、２４４、２４６、２５９、２７１のための６−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０．６）
実施例２６６〜２７０のための６−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０．７）
実施例３２、４７、４８のための５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０．８）
実施例２７９のための７−クロロ−５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１０．９）
実施例１０、１２、１５、２６、２８、３０、３１、３３〜４２、４４〜４６、６８〜１０９、１９７〜２１４、２２３〜２２８、２６０〜２６２、２７３〜２７７のための５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０．１０）

４．１．９ スキーム３ａ、４及びスキーム６からの式１１で示される化合物の合成
実施例１３５のための（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（１１．１）の合成

工程１
エタノール１５０mL中の２−メチルピペラジン１７．５５ｇ、ベンゾイルクロリド２０．２mL及び炭酸水素ナトリウム４４．２ｇの混合物を、還流下、１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた黄色の溶液を蒸発させた。残留物を１N 塩酸１５０mLで処理し、ジクロロメタンで抽出した。水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨ１３を得て、ジクロロメタン（３×）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体（Ｉ．２９）を得た。
収量：１９．４８ｇ（Ｉ．２９）（理論値の５８％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１３１

工程２
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５mL及び４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇを、テトラヒドロフラン２００mL中の（Ｉ．２９）（１−ベンジル−３−メチル−ピペラジン）１０ｇの溶液に加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の１−ピロリジンカルボニルクロリド６．３８ｇを反応混合物に滴下し、混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物を得た。
収量：１５．１７ｇ（Ｉ．３０）（定量） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８８

工程３
メタノール１５０mL中の（Ｉ．３０）（（４−ベンジル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン）１８．７９ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ １．５ｇとの混合物を、水素圧３bar下、周囲温度で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下、蒸発させて化合物（１１．１）を得た。
収量：１２．６３ｇ（１１．１）（理論値の９８％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９８

実施例１４９のための１−メチル−３−ピペリジン−４−イル−イミダゾリン−２−オン塩酸塩（１１．２）の合成

工程１
トルエン６７０mL中のＢｏｃ−４−ピペリドン１３３．７３ｇとＮ−メチレンジアミン４９．７３ｇとの混合物を、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、粗（Ｉ．３１）を精製しないで次の工程で使用した。
収量：１７１．３ｇ（Ｉ．３１）（粗）

工程２
トルエン３４０mL中の（Ｉ．３１）（１−Ｂｏｃ−４−（２−メチルアミノ−エチルイミノ）−ピペリジン）１７１．３６ｇの溶液を、エタノール３４０mL中の水素化ホウ素ナトリウム１８．１４ｇの懸濁液に滴下し、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。エタノールを除去し、残留物を水３４０mLで希釈した。水溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、塩酸を用いて０℃で処理し、粗（Ｉ．３２）を二塩酸塩として濾過した。固体を水に溶解し、氷冷却下、水酸化ナトリウムで処理して塩基性ｐＨを得た。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、（Ｉ．３２）を得た。
収量：４６．６（Ｉ．３２）（理論値の２７％）

工程３
クロロホルム４５０mL中の（Ｉ．３２）（１−Ｂｏｃ−４−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−ピペリジン）４６．５２ｇとトリエチルアミン４０．２ｇとの混合物を、−１０℃に冷却した。クロロホルム９０mL中のトリホスゲン１８ｇの溶液を、反応混合物に滴下した。得られた混合物を周囲温度に温め、水で希釈した。相を分離し、有機層を水（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、沈殿物を濾過し、乾燥させて、中間体（Ｉ．３３）を得た。
収量：３８．７ｇ（Ｉ．３３）（理論値の７６％）

工程４
エタノール２８mL中の（Ｉ．３３）（１−Ｂｏｃ−４−（２−メチル−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル）−ピペリジン）１５．５６ｇの溶液を、水１１０mL中の濃塩酸５５mLに滴下した。混合物を蒸発させて、粗（１１．２）を精製せずに次の工程で使用した。
収量：（１１．２）（定量）

実施例１５４のための２−モルホリン−４−イル−１−モルホリン−４−イルメチル−エチルアミン（１１．３）の合成

メタノール８０mL中の１，３−ジモルホリン−２−ニトロプロパン５ｇ、ラネーニッケル２ｇ及びメタノール中のアンモニア２０mLの混合物を、水素圧５０psi下、３０℃で５．５時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下、蒸発させて、化合物（１１．３）を得た。
収量：４．１５ｇ（１１．３）（理論値の９５％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０

実施例１６２のための４−ピペリジン−４−イル−チオモルホリン １−オキシド二塩酸塩（１１．４）の合成

工程１
氷酢酸２．５mL中の１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン８．８ｇとチオモルホリン−１−オキシド５．４ｇとの混合物を、ジクロロメタン１００mLで希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４．９ｇを、１時間をかけて少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１５０mLで注意深く処理し（激しく泡立つ！）、１時間撹拌した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、中間体（Ｉ．３４）を得た。
収量：１１．３ｇ（Ｉ．３４）（理論値の８５％）

工程２
ジオキサン３０mL中の（Ｉ．３４）（４−（１−オキソ−４＊−チオモルホリン−４−イル）−１−Ｂｏｃ−ピペリジン）１１．４ｇの混合物に、ジオキサン中の４N 塩酸６０mLを加えた。高粘度の懸濁液が形成され、メタノール４０mLを加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。沈殿物を濾過（吸湿性）し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させて化合物（１１．４）を得た。
収量：６．２ｇ（１１．４）（理論値の６０％）

実施例１６３のための４−メチル−１−ピペリジン−４−イル−［１，４］ジアゼパン−５−オン二塩酸塩（１１．５）の合成

工程１
ジクロロメタン１５０mL中の１−ベンジル−４−ピペリドン６．０４ｇと４−メチル−１，４−ジアゼパン−５−オン４．３ｇとの混合物を、氷酢酸で処理して、ｐＨ５（約３．７mL）を得た。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に氷浴を用いて冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム９．５４ｇ（少しずつ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。３０％炭酸カリウム水溶液４００mLを反応混合物に、ｐＨ８に達するまで、４５分間かけて滴下した。水層をジクロロメタン２００mL（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をメタノール１００mLに溶解し、メタノール中の１．２５N 塩酸で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、メタノール３０mL及びジイソプロピルエーテル５０mLで洗浄し、乾燥させた。
収量：７ｇ（Ｉ．３５）（理論値の５６％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０２

工程２
１０％Ｐｄ／Ｃ １ｇを、メタノール１５０mL及び水５０mL中の（Ｉ．３５）（１−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４−メチル−［１，４］ジアゼパン５−オン）７ｇの溶液に加えた。反応混合物を水素圧下、５０℃で１．５時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を除去した。残留物をエタノール１０mLで希釈し、溶媒を除去した。残留物をジイソプロピルエーテル１００mLでトリチュレートした。沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテル３０mLで洗浄し、乾燥させて化合物（１１．５）を得た。
収量：５．３ｇ（１１．５）（理論値の１００％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２

実施例１７０のための４−ピロリジン−１−イル−メチル−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（１１．６）の合成

工程１
ジクロロメタン１０mL中のメチルスルホニルクロリド５．７３ｇの溶液を、ジクロロメタン１４０mL中のtrans−（４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１０．１ｇ及びトリエチルアミン７．６３mLの溶液に、氷冷却下、ゆっくりと滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン１．５mL及びメチルスルホニルクロリド０．７mLを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（１×）、クエン酸（１×）及び水（１×）で抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を石油エーテルでトリチュレートし、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて中間体（Ｉ．３６）を得た。
収量：９．１４ｇ（Ｉ．３６）（理論値の６８％） 分析：［Ｍ−Ｈ］⁻＝３０６

工程２
（Ｉ．３６）（メタンスルホン酸４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル）１．５ｇとピロリジン１．０４６ｇとの混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。清澄な溶解物が形成された。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジオキサンで希釈し、濃縮した。粗物質を２N 水酸化ナトリウム水溶液３mLでトリチュレートし、氷浴を用いて冷却した。沈殿物を濾過し、氷水２．５mLで洗浄し、乾燥させて中間体（Ｉ．３７）を得た。
収量：５７１mg（Ｉ．３７）（理論値の４１％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８３

工程３
６N 塩酸水溶液中の（Ｉ．３７）（（４−ピロリジン−１−イルメチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル）５５０mgを、一晩撹拌した。溶媒を除去した。トルエン（１５mL）を加え、混合物を蒸発させた。トルエンの添加及び蒸発を２回繰り返した。粗物質をアセトンでトリチュレートし、沈殿物を濾過し、乾燥させた（吸湿性）。
収量：４７３mg（１１．６）（理論値の９５％） ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８３

実施例１９、１８２のための１−メチル−４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５，５］ウンデカン−２−オン塩酸塩（１１．７）の合成

工程１
メタノール２．１Ｌ中の１−ベンジルピペリジン−４−オン２９４．１４ｇの溶液を、高温水２．１Ｌ中の炭酸アンモニウム４４８ｇの溶液に加えた。黄色の濁った反応混合物を、氷浴を用いて冷却した。水２００mL中のシアン化ナトリウム７７ｇの溶液を、１０分間かけて滴下した（発熱性！）。添加の後、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水（３×）で洗浄し、真空オーブン中５０℃で乾燥させて中間体（Ｉ．３８）を得た。
収量：定量

工程２
２０Ｌ容量の反応器中、水酸化ナトリウム２．４kgを水１０Ｌに溶解した。溶液を、（Ｉ．３８）（８−ベンジル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）６１４ｇと混合し、得られた反応懸濁液を８０℃に加熱した。８０℃に達した時、反応混合物を１０℃ずつ加熱した。温度が１０５℃に達した時、混合物が強硬に泡立ち始めた。撹拌を１０８℃で一晩続けた。反応混合物を１０℃に冷却し、濃塩酸５Ｌを滴下して、ｐＨ７〜８を得た。添加の間中、温度を２３℃に保持した。沈殿物を濾過し、減圧下、４０℃で３日間かけて、次に８０℃で一晩乾燥させた。
収量：４６９．７ｇ（Ｉ．３９）（理論値の８５％）

工程３
テトラヒドロフラン中の２．４N 水素化アルミニウムリチウム７５０mLを、テトラヒドロフラン２Ｌ中の（Ｉ．３９）（４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸）２０２ｇの懸濁液に１９℃で注意深く加えた。水素化アルミニウムリチウムの最初の数ミリリットルの添加で温度が上昇した。温度を、冷却浴を用いて２８〜２９℃の間に保持した。添加が完了した時、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を８℃に冷却した。テトラヒドロフラン１４０mL中の水７０mLの溶液を滴下した（気体発生）。高粘度の懸濁液に、４N 水酸化ナトリウム水溶液７０mLそして水１４０mLを順次加え、混合物を５６℃に温め、一晩撹拌した。次に反応混合物を周囲温度に冷まし、硫酸ナトリウムを加えた。塩を濾過し、ジクロロメタン（２×）で洗浄した。濾液を蒸発させて、中間体（Ｉ．４０）を得た。
収量：７６．７８ｇ（Ｉ．４０）（６７％含有；理論値の２７％）

工程４
（Ｉ．４１）（（４−アミノ−１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メタノール）７０．８３ｇを、ジクロロメタン２３５mLに溶解し、撹拌下、水７７０mLを加えた。激しく撹拌した反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、クロロアセチルクロリド５１mLを５等分にして１０分間隔で加えた。反応混合物を３５分間撹拌し、沈殿物を濾過し、水（３×）で、ジエチルエーテル（２×）で洗浄した。白色の固体を一晩乾燥させた。
収量：６５．７７ｇ（Ｉ．４１）（９７％含有；理論値の５２％）

工程５
アルゴン雰囲気下、（Ｉ．４１）Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル）−２−クロロ−アセトアミド１０３mgを、tert−アミルアルコール２mLに溶解した。カリウムtert−ブトキシド４６．９mgを加え、溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン２０mLを加えた。有機層をブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して無色の油状物を得て、これを静置して結晶化させた。
収量：０．０９ｇ（Ｉ．４２）（７５％含有；理論値の７５％）

工程６
窒素雰囲気下、（Ｉ．４２）（９−ベンジル−４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−オン）１１６．８ｇを、テトラヒドロフラン１．２Ｌに溶解した。幾分の不溶解物質を濾過し、テトラヒドロフラン１００mLで洗浄した。合わせた濾液に、二炭酸ジ−tert−ブチル６４．２ｇ及び１０％Ｐｄ／Ｃ １４．２ｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、４５分間撹拌した。さらなる二炭酸ジ−tert−ブチル４３．８ｇを加え、混合物を水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュした。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ ７．９３ｇを加え、混合物を水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュし、Extrelute（商標）のパッドを通して濾過した。パッドをジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物（白色の固体）を熱酢酸エチル２５０mLに懸濁し、周囲温度に冷ました。沈殿物を濾過し、イソプロパノール（×３）で洗浄し、乾燥させた。
収量：１０１．０９ｇ（Ｉ．４３）（理論値の８３％）

工程７
熱tert−アミルアルコール７０mL中の（Ｉ．４３）（２−オキソ−４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステル）６．７ｇの溶液に、カリウムtert−ブトキシド４．１７ｇ及びヨードメタン２．３１mLを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなるヨードメタン１．４５mLを加え、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を熱酢酸エチル中で撹拌し、沈殿物を濾過した。固体をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過した。残留物を熱酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて無色の油状物を得て、これを熱酢酸エチルに溶解し、静置して結晶化させた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、白色の固体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン／メタノール ９／１）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮して中間体（Ｉ．４４）を得た。
収量：５．６８ｇ（Ｉ．４４）（理論値の８１％）

工程８
ジオキサン１５mL中の（Ｉ．４４）（１−メチル−２−オキソ−４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸tert−ブチルエステル）５．６８ｇの溶液に、ジオキサン中の４N 塩酸１４．９８mLを加えた。白色の沈殿物がゆっくりと形成され、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなる、ジオキサン中の４N 塩酸７．５mLを加え、混合物を一晩撹拌した。イソプロパノールを混合物に加えた。沈殿物を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させて白色の固体（１１．７）を得た。
収量：４．３８（１１．７）（理論値の１００％）

下記の化合物の合成は、文献に記載されている：
実施例１６５のための１−（２−メチルアミノ−エチル）−ピロリジン−２−オン（１１．８）：特許 Boehringer Ingelheim Pharma KG: Publ.: US2003/171359 A1 (2003/09/11), 出願: US2002-271763 (2002/10/13)
実施例１８１のための４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペリジン（１１．９）：Pfizer INC. Pfizer Limited特許: EP992493 A1; 2000

下記のアミンは市販されている：
実施例２、６、１０、１２、１５、３２〜４９、５２〜５４、５６、６２、６３、６８〜１０９、１２２、２４５、２４７、２４９、２５１のための１−メチル−ピペラジン（１１．１０）
実施例５、２６、３０、５０、５１、５５、５７、６４〜６６、２２９、２４２、２４３、２４８、２５０、２５２、２５６、２６５、２７２、２７８のためのジメチル−アミン（１１．１１）
実施例１１、１３、１４、２１、２２のためのピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１．１２）
実施例１６のためのＮ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３ジアミン（１１．１３）
実施例１７のための２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１１．１４）
実施例１８、１８４のための１−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン（１１．１５）
実施例５９のためのアゼチジン（１１．１６）
実施例６０のためのピロリジン（１１．１７）
実施例６１のための３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（１１．１８）
実施例６７のためのＮ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（１１．１９）
実施例１４８、２５４のためのメチル−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミン（１１．２０）
実施例２９０のためのヘキサヒドロ−ピリダジン二塩酸塩（１１．２１）
実施例１１０のための（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（１１．２２）
実施例１１１のための１−エチル−ピペラジン（１１．２３）
実施例１１２のためのビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン（１１．２４）
実施例１１３のためのメチル−ピリジン−２−イル−メチル−アミン（１１．２５）
実施例１１４のためのジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（１１．２６）
実施例１１５のための１−イソプロピル−ピペラジン（１１．２７）
実施例１１６のための２−エチル−２，６−ジアザ−スピロ［３，４］オクタン（１１．２８）
実施例１１７のための２−メチル−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノナン（１１．２９）
実施例１１８のための４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン（１１．３０）
実施例１１９のための２−エチル−２，７−ジアザ−スピロ［４，４］ノナン（１１．３１）
実施例１２０のためのジメチル−（２−ピペリジン−２−イル−エチル）−アミン（１１．３２）
実施例１２１のための１−ジエチルアミノ−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オール（１１．３３）
実施例１２３のためのオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１１．３４）
実施例１２４のための１−メチル−１［１，４］ジアゼパン（１１．３５）
実施例１２５のためのアゼチジン−３−イル−ジエチルアミン（１１．３６）
実施例１２６のためのメチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン（１１．３７）
実施例１２７のための３−ピロリジン−１−イルメチル−ピペリジン（１１．３８）
実施例１２８のための１−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（１１．３９）
実施例１２９のためのメチル−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）−アミン（１１．４０）
実施例１３０のための１−メチル−４−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（１１．４１）
実施例１３１のための２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（１１．４２）
実施例１３２のための１−シクロプロピルメチル−ピペラジン（１１．４３）
実施例１３３のための１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（１１．４４）
実施例１３４のための１−メチル−４−ピペリジン−４−イル−ピペラジン（１１．４５）
実施例１３６のための４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペリジン（１１．４６）
実施例１３７のための（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（１１．４７）
実施例１３８のための４−ピペリジン−４−イル−モルホリン（１１．４８）
実施例１３９のためのＣ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン（１１．４９）
実施例１４０のためのメチル−３（モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン（１１．５０）
実施例１４１、２５５、２７３、２７４のための［１，４］オキサゼパン（１１．５１）
実施例１４３のための４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ピペリジン（１１．５２）
実施例１４５のための１−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン（１１．５３）
実施例１４６のための（３−メトキシ−プロピル）−メチルアミン（１１．５４）
実施例１４７のためのメチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン（１１．５５）
実施例４のためのピロール（１１．５６）
実施例１５０のための１−シクロプロピル−ピペラジン（１１．５７）
実施例１５１のための４−ピペリジン−４−イルメチル−モルホリン（１１．５８）
実施例１５２のためのメチル−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミン（１１．５９）
実施例１５５のための４−ピペラジン−１−イル−ブチロニトリル（１１．６０）
実施例１５６のための１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン（１１．６１）
実施例１５７のための８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩（１１．６２）
実施例１５８のための［１，３’］ビピロリジニル（１１．６３）
実施例１５９のための４−ピペリジン−４−イルメチル−モルホリン（１１．６４）
実施例１６０のための［１，４］−ビピペリジニル−２−オン（１１．６５）
実施例１６１のための１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピペラジン（１１．６６）
実施例１６４のためのメチル−３（メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミン（１１．６７）
実施例１６６のための１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン（１１．６８）
実施例１６７のための１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピペラジン（１１．６９）
実施例１６８のための１−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン（１１．７０）
実施例１６９のための４−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−モルホリン（１１．７１）
実施例１７１のためのオクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１１．７２）
実施例１７２のための５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１．７３）
実施例１７３のためのピペラジン−１−イル−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノン（１１．７４）
実施例１７４のためのモルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−メタノン（１１．７５）
実施例１７５のためのピペラジン−１−イル−ピペリジン−１−イル−メタノン（１１．７６）
実施例１７６、２５７のためのメチル−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミン（１１．７７）
実施例１７７、２５８のための５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１１．７８）
実施例１７８のための４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン（１１．７９）
実施例１７９のための１−アゼチジン−３−イル−４−メチル−ピペラジン（１１．８０）
実施例１８０のためのメチル−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミン（１１．８１）
実施例１８３のための１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（１１．８２）
実施例１８５のための２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（１１．８３）
実施例１８６のための２−ピペラジン−１−イル−エタノール（１１．８４）
実施例１８７のための１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（１１．８５）
実施例１８８のための［１，４］ビピペリジニル（１１．８６）
実施例１８９、２５３のためのモルホリン（１１．８７）
実施例１９０のための１−シクロペンチル−ピペラジン（１１．８８）
実施例１９１のための１−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イル−エタノン（１１．８９）
実施例１９２のためのジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（１１．９０）
実施例１９３、２６３、２６４、２８９のための１−ピペリジン−４−イル−ピロリジン−２−オン（１１．９１）
実施例１４４、２８２、２８３、２８５、２９１、２９２のためのメチルアミン（１１．９２）
実施例１５３のための４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン（１１．９３）
実施例１４２のための（３−［１，４］ジアゼパン−１−イル−プロピル）−ジメチル−アミン（１１．９４）

４．１．１０ 式１０で示される化合物の合成：スキーム３ａからの反応８
実施例１０、１２、１５、３３〜４２、４４〜４６、６８〜１０９、１９７〜２１４のための｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１０．１１）の合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mL中の（１０．１０）（５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）３．９ｇ、（１１．１０）（Ｎ−メチルピペラジン）１．１ｇ、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３．４２ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８９mLの混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を塩基性酸化アルミニウムのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させた。得られた粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過した。沈殿物をジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して化合物（１０．１１）を黄色の固体として得た。
収量：３．６ｇ（１０．１１）（理論値の７５％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８

下記の化合物は、（１０．１１）と同様の方法により対応する出発物質を用いて生成した：
実施例２２９、２４４、２４６、２５９、２７１のための６−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１０．１２）
実施例２６、２８、３０、３１、２２３〜２２８、２７７のための５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１０．１３）
実施例２６６〜２７０のための６−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１０．１４）
実施例３２、４７、４８のための｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１０．１５）
実施例２６０〜２６２、２７５のための｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（１０．１６）
実施例２７６のための５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド（１０．１７）
実施例２７３、２７４のための｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−［１，４］オキサゼパン４−イル−メタノン（１０．１８）

４．１．１１ スキーム３ａ、３ｂ及び６からの式１３及び１４で示される化合物の合成
下記のアルコール／ニトリルは、市販されている：
実施例２６、９２のための２，２−ジフルオロエタノール（１３．１）
実施例３７のための２−フェニル−プロパン−１，３−ジオール（１３．２）
実施例２８、４５、４７、２５９、２６９のためのエタン−１，２−ジオール（１３．３）
実施例３８のための３−メトキシ−２−フェニル−プロパノール（１３．４）
実施例３０、２４６、２６２のためのシクロペンタン−１，３−ジオール（１３．５）
実施例３９のための３−フルオロ−プロパノール（１３．６）
実施例３１、７１のための２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（１３．７）
実施例４０のためのクロマン−４−オール（１３．８）
実施例３３のための（Ｒ）−２−ヒドロキシブタン（１３．０９）
実施例４１のための３−モルホリン−４−イル−プロパン−１，２−ジオール（１３．１０）
実施例３４のための３−メチル−２−ブタノール（１３．１１）
実施例４２のための２，２−ジメチル−プロパノール（１３．１２）
実施例３５のためのシクロペンタノール（１３．１３）
実施例３６のための（Ｓ）−（＋）−２−ブタノール（１３．１４）
実施例８５、２２３、２２９、２６１、２７０、２７４のためのプロパン−１，３−ジオール（１３．１５）
実施例２２４、２６６のための４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（１３．１６）
実施例２２５のための（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１３．１７）
実施例２２６、２６８のための（Ｓ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オン（１３．１８）
実施例１０７、２２８、２４４のための（３−メチル−オキセタン−３−イル）−メタノール（１３．１９）
実施例２１０、２６７、２７３のためのオキセタン−３−オール（１３．２０）
実施例９０、２２７、２６０のためのテトラヒドロ−ピラン−４−オール（１３．２１）
実施例６８のためのブタ−２−エン−１，４−ジオール（１３．２２）
実施例６９のためのピリジン−２−イル−メタノール（１３．２３）
実施例７０のための３−メトキシ−プロパノール（１３．２４）
実施例７２のための２−（２−メトキシ−エトキシ）−エタノール（１３．２５）
実施例７３のための２−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ−エタノール（１３．２６）
実施例７４のための１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（１３．２７）
実施例７５のためのシクロヘキサン−１，３−ジオール（１３．２８）
実施例７６のための２−モルホリン−４−イル−エタノール（１３．２９）
実施例７７のためのヘキサン−２，５−ジオール（１３．３０）
実施例７８のための２−メチル−２−プロピル−プロパン−１，３−ジオール（１３．３１）
実施例８２のための２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（１３．３２）
実施例８０のための２−エチル−ヘキサン−１，３−ジオール（１３．３３）
実施例８１のための２−ビニルオキシ−エタノール（１３．３４）
実施例８３のためのブタン−２，３−ジオール（１３．３５）
実施例８４のための１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン（１３．３６）
実施例８６のための（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノール（１３．３７）
実施例８７のためのテトラヒドロ−フラン−３，５−ジオール（１３．３８）
実施例８８のための２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（１３．３９）
実施例８９のための（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１３．４０）
実施例９１のための３−メチル−ブタン−１，３−ジオール（１３．４１）
実施例９４のための（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１３．４２）
実施例９５のための（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−メタノール（１３．４３）
実施例９６のための１−（２−ヒドロキシ−エチル）−イミダゾリジン−２−オン（１３．４４）
実施例９７、２６６のための４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン（１３．４５）
実施例９８のための１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−オン（１３．４６）
実施例９９のためのテトラヒドロピラン−３−オール（１３．４７）
実施例１００のための１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−２−オン（１３．４８）
実施例１０２のための（１Ｓ）−trans−１，２−シクロヘキサンジオール（１３．４９）
実施例１０３のための（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン（１３．５０）
実施例１０４のための（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノール（１３．５１）
実施例１０５のための２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３．５２）
実施例１０６のための２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（１３．５３）
実施例１０８のためのシクロペンタ−３−エノール（１３．５４）
実施例１９７のための２−メチル−２−プロペン−１−オール（１３．５５）
実施例１９８のための２−メチル−プロパノール（１３．５６）
実施例１９９のためのシクロプロピル−メタノール（１３．５７）
実施例２００のためのシクロブタノール（１３．５８）
実施例２０１のためのシクロプロピル−エタノール（１３．５９）
実施例２０２のための４，４，４−トリフルオロ−ブタノール（１３．６０）
実施例２０３のための［３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１３．６１）
実施例２０４のための１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１３．６２）
実施例２０５のための（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アセトニトリル（１３．６３）
実施例２０６のための（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール（１３．６４）
実施例２０７のための（１−メチル−シクロプロピル）−メタノール（１３．６５）
実施例２０８のためのプロパノール（１３．６６）
実施例２０９のための（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（１３．６７）
実施例２１１のための２，２−ジフルオロ−プロパノール（１３．６８）
実施例２１２のための（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−メタノール（１３．６９）
実施例２１３のための２−プロペノール（１３．７０）
実施例２１４のための２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１３．７１）
実施例９３のための（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノール（１３．７２）
実施例４４、４８、２７１、２７５、２７６、２７７、２７９、２８０のためのイソブチルニトリル（１３．７３）
実施例７９のためのcis−１，５−シクロオクタンジオール（１３．７４）
実施例１０９のための２，２−ジエチル−プロパン−１，３−ジオール（１３．７５）
実施例１２のための（Ｒ，Ｒ）−２，３−ブタンジオール（１３．７６）
実施例１５のための（Ｓ，Ｓ）−２，３−ブタンジオール（１３．７７）

実施例１０１のための（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン（１３．７８）の合成

工程１
２，２−ジメトキシプロパン７０mLを、トルエン５００mL中の５−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−ピロリドン２３．１２ｇとｐ−トルエンスルホン酸０．１８ｇとの混合物に、周囲温度で加えた。混合物を還流下、２時間撹拌した。揮発成分を６５℃〜９２℃で留去した。残留物を２，２−ジメトキシプロパン７０mLで処理し、混合物を還流下、２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して粗（Ｉ．４５）を得た。
収量：２９．８２ｇ（Ｉ．４５）（理論値の９６％）

工程２
テトラヒドロフラン７００mL中の（Ｉ．４５）（３，３−ジメチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン）２９．８ｇの溶液を、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド１１５．２mLを、反応混合物にゆっくりと滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。この後、ヨードメタン１４．５mLをゆっくりと加えた。反応物を周囲温度に温め、−７８℃に再び冷却した。さらなるリチウムジイソプロピルアミド１１５．２mLを滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。さらなるヨードメタン１４．５mLを反応混合物にゆっくりと加えた。撹拌を周囲温度で一晩続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。この方法で沈殿物が形成され、これをメタノールに溶解した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた黒色の油状物（（Ｉ．４６）（３，３，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン）と３，３，６−トリメチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オンとの混合物）を、テトラヒドロフラン５００mLに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド１１５．２mLをゆっくりと加えた。撹拌を−７８℃で６０時間続け、ヨードメタン１４．５mLを混合物にゆっくりと加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を残留物に加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
収量：２７．１５ｇ（Ｉ．４６）（理論値の７７％）

工程３
メタノール５００mL中の（Ｉ．４６）（３，３，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５−オン）２７．１５ｇとｐ−トルエンスルホン酸０．２８２ｇとの混合物を、還流下、一晩撹拌した。混合物を濃縮した。さらなるメタノール５００mL及びｐ−トルエンスルホン酸２．８ｇを加え、混合物を還流下、４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムで処理して、塩基性ｐＨを得た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して１ｇ（６０％含有；理論値の３％）を得た。水層を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して（１３．７８）を黄色の油状物として得て、これをゆっくりと結晶化させた。
収量：１２ｇ（１３．７８）（理論値の５７％）

実施例１のための化合物（２−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸（１４．１）ならびにスキーム３で使用した実施例２３９及び２４２のためのエチルボロン酸（１４．２）は、市販されている。

４．１．１２ 式１５、１５’、１６及び１６’で示される化合物の合成：スキーム４及び６からの反応１０；１１及び１２
幾つかの場合において、エステル１５を単離しそして特徴付けした。続く、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液でのけん化そして酸性化により、酸１６を得た。
他の場合には、エステル１５をワンポット手順でけん化して、酸１６を得た。

実施例２、５のための３−メチル−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１６．１）の合成

工程１
１−メチル−２−ピロリドン２mL中の（７．１）（２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ピリミジン）１００mg、（５．６）（５−アミノ−３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル）１８４mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９０μLの混合物を、マイクロ波オーブン中１５０℃で３時間照射し、周囲温度で一晩静置した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９０μLを加え、混合物を、１５０℃で２４時間照射した。反応混合物を周囲温度に冷まし、酢酸エチル３０mLで希釈した。得られた溶液を水（１×）、飽和重炭酸ナトリウム（１×）、１０％クエン酸水溶液（１×）及びブライン（１×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて褐色の油状物３１０mgを得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン − ジクロロメタン／メタノール ９９／１）により精製して、化合物（１５．１）を得た。
収量：１０２mg（１５．１）（理論値の５０％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９１、ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒ_ｔ＝２．７６分

工程２
エタノール６mL中の（１５．１）（３−メチル−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル）１３８mgの撹拌した懸濁液に、水１．５mLに溶解した水酸化リチウム６８mgを加え、撹拌を７０℃で１６時間続けた。反応混合物を周囲温度に冷まし、溶媒を蒸発させた。黄色の固体を水に懸濁し、混合物を、２N 塩酸水溶液を用いてｐＨ６．５に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（１６．１）を淡黄色の固体として得た。
収量：１１９mg（１６．１）（理論値の９３％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３; ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）Ｒ_ｔ＝１．９３分

実施例２６５のための６−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．２）の合成

工程１
メタノール３mL中の（６．９）（６−グアニジノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル）２５１mg、（４．１）（３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン）０．１１ｇ及びナトリウムメトキシド１０８mgを、マイクロ波オーブン中１５０℃で２０分間照射した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて（１５．５）を黄色の固体として得た。
収量：１１０mg（１５．２）（理論値の５５％）

工程２
（１５．５）（６−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル）７５mg、メタノール１０mL、テトラヒドロフラン５mL及び１N 水酸化ナトリウム水溶液１mLの混合物を、６５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗（１６．２）を精製せずに次の工程で使用した。
収量：７２．３mg（１６．２）（粗）

実施例２３９、２４２のための７−ブロモ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．３）の合成

工程１
ジオキサン４mL中の（５．４１）（５−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩）８８０mg、（７．１）（２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ピリミジン）４７５mg及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物４２０mgの混合物を、還流下、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン／メタノール １００／０→８０／２０）により精製して、化合物（１５．３）を得た。
収量：１．３３ｇ（１５．３）（９０％含有；理論値の９９％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３８

工程２
テトラヒドロフラン／メタノール ２０mL（１／１）中の（１５．３）（７−ブロモ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）１．３３ｇと４N 水酸化ナトリウム水溶液３．５mLとの混合物を、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で希釈し、１N 塩酸水溶液１１．７mLを用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、５０℃で一晩乾燥させた。
収量：５６０mg（１６．３）（理論値の４５％）； 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１０

実施例２４３、２４５、２６４、２８５のための７−メチル−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．４）の合成

１−メチル−２−ピロリドン４mL中の（７．１）（２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ピリミジン）２６２mgと（５．３６）（５−アミノ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）１９２mgとの混合物を、１６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた生成物画分を濃縮した。残留物をメタノール５０mL及び１N 水酸化ナトリウム水溶液５mLに懸濁した。テトラヒドロフラン５mLを加え、溶液を得た。溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１N 塩酸水溶液５mLで処理し、溶媒を除去し、粗（１６．４）を精製せずに次の反応に使用した。
収量：５５０mg（１６．４）（理論値の１５９％、塩を含有）

下記の化合物を、（１６．４）と同様の方法により対応する出発物質を用いて生成した：
実施例２４９、２５０、２６３、２８２、２９０のための７−クロロ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．５）
実施例５６、５７のための５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１６．６）

実施例５１、５２のための６−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．７）の合成

メタノール１０mL中の（６．４）（６−グアニジノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル）８８１mg、（４．９）（３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロペノン）２．４２７ｇ及びナトリウムメトキシド３７８mgを、マイクロ波オーブン中、１６０℃で４５分間照射した。反応懸濁液を濾過し、固体をメタノール／テトラヒドロフラン ４０mL（１：１）に溶解し、１N 水酸化ナトリウム水溶液１０mLで処理した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、水性残留物を１N 塩酸で酸性化した。沈殿物が形成され、これを濾過し、乾燥させて、化合物（１６．７）を赤／褐色の固体として得た。
収量：１．１ｇ（１６．７）（理論値の６６％） 分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２

下記の化合物を（１６．７）と同等の方法により対応する出発物質を用いて生成した：
実施例２５１、２５２、２８９、２９１のための７−クロロ−５−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．８）
実施例１１、４３、５０、１１０〜１２１；１２３〜１４３；１４５〜１９３、２８３のための５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．９）
実施例６３のための５−［４−（４−エチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１０）
実施例６６のための１−メチル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１１）
実施例２７８のための５−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１２）
実施例８、２５３〜２５６、２５８のための５−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１３）
実施例２４７、２４８、２９２のための５−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１４）
実施例２７２のための７−クロロ−５−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１５）
実施例４９のための５−［４−（４−tert−ブチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１６）
実施例５３のための５−［４−（４−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１７）
実施例１６〜１９、２１、２２、５８〜６１、６５、６７、２３１、２５７のための５−［４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．１８）
実施例５４、５５のための５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１６．１９）
実施例６２、６４のための５−［４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１５．２０）
実施例６のための５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．２１）

実施例１２２；１４４のための７−メトキシ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６．２２）の合成

Ｎ−メチルピロリジン１mL中の（７．１）（２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−ピリミジン）９６mgと（５．４０）（５−アミノ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）１０３mgとの混合物を、１４０℃で１時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥して、化合物（１６．２２）を黄色の固体として得た。
収量：１６０mg（１６．２２）（理論値の８９％）； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝１．５３分

４．１．１３ 式１７で示される化合物の合成：スキーム５からの反応１４
実施例１３、１４のためのピペラジン−１−イル−［５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（１７．１）の合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mL中の（１６．９）（５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）３３０mg、（１１．１２）（Ｂｏｃ−ピペラジン）１８６mg、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３２１mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４４mLの混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酸化アルミニウムのバッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸 ２０mL １／１で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸留し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮した。粗物質をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて、橙色の固体（１７．１）を得た。
収量：３４３mg（１７．１）（理論値の８６％） 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００； ＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒ_ｔ＝１．５９分

実施例２１、２２のための下記化合物｛５−［４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン（１７．２）を、１７．１と同様にして対応する中間体（１６．１８）を用いて調製した。

４．１．１４ スキーム５からの式１８で示される化合物の合成
下記の酸の全ては、市販されている：
実施例１３、２２のための（Ｓ）−（−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１８．１）
実施例１４、２１のための（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸（１８．２）

４．１．１５ 式１９で示される化合物の合成：スキーム６からの反応１３
実施例２３９のための７−ブロモ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド（１９．１）の合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の（１６．３）（７−ブロモ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）１００mg、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）７８mg、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４２μLの混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の２N メチルアミン１２２μLを加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物をメタノール／水及びアンモニア水溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮し、凍結乾燥した。
収量：３６mg（１９．１）（理論値の３５％） 分析［Ｍ−Ｈ］⁻＝４２１； ＨＰＬＣ（方法Ｏ）：Ｒ_ｔ＝１．３５分

実施例２４２のための下記化合物７−ブロモ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１９．２）を、（１９．１）と同様にして対応する中間体（１６．３）を用いて調製した。

４．２ 式１の実施例の合成
４．２．１スキーム１からの反応４
実施例２１５： （１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン

メタノール４mL中の（４．９）（３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−２−イル−プロペノン）８８mg、（６．３）（Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−グアニジン）１８９mg及びナトリウムメチラート１００mgの混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で３０分間照射した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させた。残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥させて、実施例２１５の生成物を黄色の固体として得た。
収量：７２mg 実施例２１５（理論値２４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）Ｒ_ｔ＝１．６４分

実施例７： （２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

イソプロパノール３mL中の(４．１）（３−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−プロペノン）１００mg、（６．２）（Ｎ−（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−グアニジン ４−トルエンスルホン酸塩）１８３mg及び炭酸カリウム６３mgの混合物を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で１．５時間照射した。ブライン２０mLを加え、反応混合物を酢酸エチル２０mL（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質をメタノールから再結晶化させて実施例７を得た。
収量：９７mg 実施例７（理論値の５５％）； 分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）Ｒ_ｔ＝４．７１分

４．２．２ スキーム２からの反応５
実施例２８７： （７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イル）−アミン

１−メチル−２−ピロリドン１mL中の（７．１）（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン）３８mgと（５．３４）（７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン）４２mgとの混合物を、１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮した。残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥させて黄色の固体を得た。
収量：２２mg 実施例２８７（理論値の３４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝１．５６分

実施例２３０： （４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３−メチル−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン塩酸塩

ｎ−ブタノール１mL中の（７．１）（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン）２１mg、（５．３８）（（５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン塩酸塩）３６mg及び濃塩酸１１μLを、マイクロ波オーブン中、１６０℃で１時間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲル上に予め吸着させた。物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン／メタノール ９９／１→９７／３）により精製して、固体を得た。
収量：１１mg 実施例２３０（理論値の２２％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｈ）Ｒ_ｔ＝２．７２分

実施例２０： （１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）２mL中の（８．１）（４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミン）９１mg、（５．８）（５−アミノインダン）６７mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６９μLの混合物を、１７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を減圧下で濃縮した。残留物をＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）３mLに溶解した。メタノール２００μL及び水酸化カリウム５０mgを溶液に加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、合わせた生成物画分を濃縮した。得られた粗物質をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥させて、実施例２０を無色の固体として得た。
収量：３０mg 実施例２０（理論値の２４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）Ｒ_ｔ＝１．６７分

４．２．３ スキーム３ａ及び３ｂの反応９
実施例１： ２−｛２−［２−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル｝−ベンズアミド

（１０．２）（［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル）−アミン）９７mg、（１４．１）（（２−アミノカルボニルフェニル）ボロン酸）４９mg、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）１１mg、炭酸カリウム４１mg、１，２−ジメトキシエタン３mL及び水１mLの混合物を、マイクロ波オーブン中、１２０℃で２０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣに付した。合わせた生成物画分を凍結乾燥させて黄色の固体を得た。
収量：１０mg 実施例１（理論値の８％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）Ｒ_ｔ＝１．９０分

実施例４： （２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−｛４−［４−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の（１０．１）（（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン）１００mg、（１１．５６）（ピロール）１９μL、炭酸セシウム１７２mg、酢酸パラジウム（II）１mg及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン５mgの懸濁液を、マイクロ波にて１５０℃で２０分間照射した。固体を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液を酢酸エチル／ヘプタン ２／１で希釈し、ブラインで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン／メタノール １００／０ − ９５／５）により精製した。生成物画分を蒸発させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。
収量：５．５mg 実施例４（理論値の５％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０９； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）Ｒ_ｔ＝３．９８分

実施例９２： （５−｛４−［４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン

Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）４mL中の（１０．１１）（｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン）４４８mg、（１３．１）（２，２−ジフルオロエタノール）６３３μL及び水酸化カリウム５６１mgの混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させて、黄色の固体を実施例９２として得た。

反応を同じ規模で繰り返し、双方の調製から得た生成物を合わせた。
収量：１８０mg 実施例９２（理論値の７３％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｋ）Ｒ_ｔ＝０．９７分

実施例４４： ２−メチル−２−（２−｛２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピリジン−４−イル）−プロピオニトリル

水素化ナトリウム（６０％含有）９６mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の（１３．７３）（イソブチロニトリル）５５mgの溶液に加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。（１０．１１）（｛５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン）４５mgを加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物をマイクロ波オーブン中、１４０℃で１０分間照射した。反応混合物を超音波浴中で脱気し、窒素でフラッシュし、マイクロ波オーブン中、１００℃で２０分間照射した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を蒸発させ、得られた残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥させた。
収量：１５mg 実施例４４（理論値の３１％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８１； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｇ）Ｒ_ｔ＝１．６４分

実施例２７１： ５−｛４−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピリジン−２−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド

（１０．１２）（５−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド）５５mg、（１３．７３）（イソブチロニトリル）１００mg、テトラヒドロフラン中の１N リチウムビス（トリメチルシリル）アミド１mL及びテトラヒドロフラン１mLの混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１０分間照射した。反応混合物を水で処理し、テトラヒドロフランを蒸発させた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、実施例２７１を黄色の固体として得た。
収量：３３mg 実施例２７１（理論値の５５％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝１．９７分

４．２．４ スキーム４の反応１３
実施例８： ｛５−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mL中の（１６．１３）（５−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）３４０mg、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３２１mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４４μLの混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。（１１．１０）（Ｎ−メチルピペラジン）１００mgを加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水１０mL及び１N 水酸化ナトリウム水溶液１．５mLで希釈した。黄色の固体を濾過し、乾燥させて実施例８を得た。
収量：３５０mg 実施例８（理論値の８４％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）Ｒ_ｔ＝１．３５分

［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の代わりに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）を同じ場合に使用した。

４．２．５ スキーム５の反応１５
実施例１３： ［５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の（１７．１）（ピペラジン−１−イル−［５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン）５０mg、（１８．１）（（Ｓ）−（−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸）１２mg、［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）３２mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５２μLの混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。合わせた生成物画分を濃縮した。得られた残留物をアセトニトリル／水 １／１に溶解し、凍結乾燥させて、実施例１３を黄色の固体として得た。
収量：３１mg 実施例１３（理論値の５０％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９８； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）Ｒ_ｔ＝２．３３分

４．２．６ スキーム６の反応１６
実施例２３９： ７−エチル−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド

（１９．１）（７−ブロモ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド）３５mg、（１４．２）（エチルボロン酸）１４mg、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）６mg、炭酸カリウム２０mg、ジオキサン／水 １．２mL ２／１の混合物を、管中にて１００℃で３．５時間撹拌した。さらなる（１４．２）（エチルボロン酸）３mg、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）６mg及び炭酸カリウム９mgを、反応混合物に加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で処理し、水相をジクロロメタン（２×）で洗浄し、合わせた有機層を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／メタノール １００／０→９８／２）により精製した。
収量：１０mg 実施例２３９（理論値の３２％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｏ）Ｒ_ｔ＝１．１２分

４．２．７スキーム７の反応１７
実施例９： ｛２−［２−（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル｝−メタノール

ジクロロメタン１mL中の実施例７（（２−tert−ブチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−メトキシメチル−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン）７２mgの混合物を、窒素雰囲気下、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素２７９μLを加え、反応混合物を周囲温度に温め、３時間撹拌した。反応混合物を水０．５mL及び重炭酸ナトリウム水溶液２５mLでクエンチした。水層をジクロロメタン１５mL（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０→０／１００）により精製した。合わせた生成物画分を減圧下で蒸発させて実施例８を得た。
収量：３６mg 実施例８（理論値の５１％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７４； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）Ｒ_ｔ＝３．８３分

４．２．８ スキーム８の反応１８
実施例２３１： ５−［４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボチオ酸ジメチルアミド

テトラヒドロフラン１mL中の実施例６５（５−［４−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド）１１６mg及びローソン試薬１２１mgの懸濁液を、１８時間加熱した。この後、ローソン試薬６０mgを加え、混合物を加熱しながら２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２； ジクロロメタン； ０〜６％メタノール）により精製した。合わせた生成物画分を濃縮して、結晶質の黄色の固体を得た。
収量：４４mg 実施例２３１（理論値の３６％）； 分析［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５； ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）Ｒ_ｔ＝３．４７分

４．３ クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
前記の合成スキームに従って調製した実施例の化合物は、下記のクロマトグラフィー法（それらが実施された場合、表１に個々に詳細に記載されている）により特徴付けられた。

方法Ａ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695 ＨＰＬＣポンプ、PD2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700 AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ８０ ２０ ２
１．７０ ０ １００ ２
２．５０ ０ １００ ２
２．６０ ８０ ２０ ２

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。

方法Ｂ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100、バイナリポンプ、DAD 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．０３２％ＮＨ_４ＯＨ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５

使用した固定相は、Waters XBridge C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｃ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2790ポンプ、PDA2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．００８％ＴＦＡ）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５
３．００ ０ １００ １．５
３．４０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Atlantis C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｄ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695ポンプ、PDA2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
１．３０ ０ １００ １．５
３．００ ０ １００ １．５
３．４０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｅ：
Waters ZQ、Agilent G1312A ＨＰＬＣポンプ、Waters 2996 PDA検出器、Waters 2420補助検出器.
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ ０．６
５．００ ０ １００ ０．６
５．４０ ０ １００ ０．６
５．４２ ９５ ５ ０．６
７．００ ９５ ５ ０．６

使用した固定相は、Waters Atlantis dC18、2.1×1000mm、3μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｆ：
Agilent HP1100; Agilent 1100 MS、バイナリポンプ、254nm、230nm; Pos-Neg; ESI、100〜1000、80V
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．１０ ９５ ５ １．６
１．７５ ５ ９５ １．６
１．９０ ５ ９５ １．６
１．９５ ９５ ５ １．６
２．００ ９５ ５ １．６

使用した固定相は、StableBond C18、3.0×30mm、1.8μm、カラム温度：室温であった。

方法Ｇ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2790ポンプ、PDA2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．０８％ＴＦＡ）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５
３．００ ０ １００ １．５
３．４０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｈ：
Shimadzu LCMS2010EV、Shimadzu LC-20ABポンプ、SPD-M20A PDA検出器、PL2100付属品
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ギ酸）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．０
２．５０ ０ １００ １．０
２．７０ ０ １００ １．０
２．７１ ９５ ５ １．０
３．５０ ９５ ５ １．０

使用した固定相は、Waters Atlantis dC18、2.1×50mm、3μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｉ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2795ポンプ、PDA2996 210〜500nm 検出器、Waters 2700AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．０１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５
３．００ ０ １００ １．５
３．４０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｊ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695ポンプ、HP1100 210〜500nm、Gilson 215 AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２ ０ １００ １．５
２．５０ ０ １００ １．５
２．６０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｋ：
Waters ZQ2000 MS; Alliance 2695ポンプ、HP1100 210〜500nm、Gilson 215 AS.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５
２．５０ ０ １００ １．５
２．６０ ９５ ５ １．５
２．９０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｌ：
Waters SQD MS; Acquity UPLCポンプ、HP1100 210〜500nm.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：アセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
２．００ ０ １００ １．５
２．５０ ０ １００ １．５
２．６０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、2.1×50mm、2.5μm、カラム温度：６０℃であった。

方法Ｍ：
Waters ZQ2000 MS; Agilent HP100ポンプ; Gilson 215 AS; DAD 210〜500nm.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ １．５
１．３０ ０ １００ １．５
２．５０ ０ １００ １．５
２．６０ ９５ ５ １．５

使用した固定相は、Waters Sunfire C18、4.6×50mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｎ：
Waters ZQ MS; Waters 2690/2695; Waters AS; DAD 210〜400nm.
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ ４．０
０．２０ ０ １００ ４．０
１．６０ ０ １００ ４．０
２．１０ ９５ ５ ４．０

使用した固定相は、Waters Xbridge C18、4.6×20mm、3.5μm、カラム温度：４０℃であった。

方法Ｏ：
Waters ZQ MS; Alliance 2695 AS; DAD 2996 (210〜400nm).
溶離剤Ａ：水（＋０．１％ＴＦＡ）
溶離剤Ｂ：メタノール（＋０．１％ＴＦＡ）
時間［分］ ％Ａ ％Ｂ 流速［mL/分］
０．００ ９５ ５ ４．０
０．２０ ９５ ５ ４．０
１．５０ ０ １００ ４．０
１．９０ ０ １００ ４．０
２．００ ９５ ５ ４．０

使用した固定相は、Waters Xbridge C18、4.6×30mm、3.5μm、カラム温度：６０℃であった。

5. 実施例
以下の実施例を、上記の合成方法と同様に調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として適切であり、且つインビトロで測定した１μM以下のＩＣ_５０値を有する。ＩＣ_５０値は、表１中に示すが、それらは下記のように実験的に決定した：

インビトロＳｙｋキナーゼ試験
組換えヒトＳｙｋ（アミノ酸３４２〜６３５）をＮ−末端ＧＳＴタグを有する融合タンパク質として発現させ、親和性精製し、試験緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ_２；５mM ＭｎＣｌ_２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＢＳＡ；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ_３ＶＯ_４；０．５mM ＤＴＴ）及び１０％グリセロール中に、使用するまでおよそ５０〜１００μMの濃度で−８０℃にて急速凍結した。

Kinase Glo（登録商標）発光キナーゼ試験（Promega; V6712）を使用してＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を決定した。この均一試験では、キナーゼ反応が起こった後に残るＡＴＰの量を、発光を利用したルシフェリン−ルシフェラーゼ反応により定量する。得られた発光シグナルは、依然として存在するＡＴＰの量と相関することから、プロテインキナーゼの活性と逆相関する。

方法
被験化合物を濃度１０mMで１００％ＤＭＳＯに溶解させ、ＤＭＳＯで希釈して濃度１mMとした。濃度が最終試験濃度の７．５倍超に達するまで、さらなる物質の希釈は、全て試験緩衝液中に７．５％のＤＭＳＯ濃度で実施した（化合物の最終濃度：３０μM〜１nM）。これらの希釈物の２μLアリコートを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer、# 6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを試験緩衝液で６．０nMに希釈し、この希釈液の１０μLをキナーゼ試験に使用した（総容量１５μL中のＳｙｋの終濃度＝４nM）。周囲温度で１５分間インキュベーションした後で、試験緩衝液中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/mL ポリ（Ｌ−グルタミン酸Ｌ−チロシン４：１）、Fluka番号81357）の混合物３μLを各ウェルに添加し、インキュベーションを周囲温度でさらに６０分間継続した。

陽性対照は、被験物質を含有しない反応混合物であり；陰性対照（空試験）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。

６０分後に、１０μLのKinase-Glo（登録商標）溶液（Promega、カタログ# V6712）（室温に加熱）を各ウェルに添加し、インキュベーションを周囲温度でさらに１５分間継続した。Microplate Scintillation and Luminescence Counter（Canberra Packard GmbH）でプレートを読み取った。

データの評価及び計算：
「Counter」の出力ファイルは、ウェル番号及び２つのカラム中の測定値を有するテキストファイルである。データの評価及び計算のために、陰性対照の測定値を１００％阻害に設定し、陽性対照の測定値を０％阻害に設定した。この値に基づいて、「MS-Excel - VBマクロ」を使用して、各物質濃度の測定値についての％固有値を計算した。通常、計算された％阻害値は、１００％〜０％の間の阻害値であるが、しかし個別の場合では、値がこれらの限度を超えることもありうる。ＩＣ_５０値は、「GraphPadPrism」ソフトウェア（バージョン５）（GraphPad Software Inc.）を使用して％阻害値から計算した。

式１：

で示される、下記の特性を有する下記の実施例を上記の合成方法に従って調製した：

６． 適用
明らかになったように、式１の化合物は、治療分野におけるその用途の範囲を特徴とする。本発明による式１の化合物が、好ましくは、ＳＹＫ阻害剤としてその薬学的活性に基づき使用される用途を、特に挙げるべきであろう。例には、呼吸器の病訴、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は病訴、免疫性又は自己免疫性疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば関節、皮膚及び眼の炎症性疾患、ならびに末梢又は中枢神経系の疾患が挙げられる。

気道の、粘液生成増加、炎症及び／又は閉塞疾患を合併する呼吸器及び肺疾患の予防及び治療を特に挙げるべきである。これらの例には、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、自己免疫性溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘導性増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、肺線維症、気管支浮腫、肺浮腫、肺炎又は間質性肺炎（誤嚥、有毒ガスの吸入又は気管支炎のような様々な原因により誘発される）、肺炎又は間質性肺炎（心不全、放射線照射、化学療法、嚢胞性線維症又は嚢胞性膵臓線維症、α１アンチトリプシン欠損症により誘発される）が挙げられる。

本発明による化合物は、好ましくは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、アレルギー性結膜炎、及び接触皮膚炎、蕁麻疹／血管性浮腫及びアレルギー性皮膚炎のようなアレルギー疾患の処置にも適する。

好ましくは、消化管の炎症性疾患の処置も挙げるべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。

本発明による化合物は、好ましくは、関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも適する。これらの例は、関節リウマチ、抗体性糸球体腎炎、乾癬、川崎症候群、セリアック病（スプルー）及びウェゲナー肉芽腫症である。

本発明による化合物は、好ましくは、自己免疫性疾患の処置にも適する。これらの例は、肝炎（自己免疫性）、エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、免疫性溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群及び強皮症である。

本発明による化合物は、好ましくは、Ｂ細胞リンパ腫（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）のような）、Ｔ細胞リンパ腫、及び固形腫瘍（例えば、甲状腺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、頭頸部扁平上皮癌（Ｈ＆Ｎ ＳＣＣ）を含む）の処置にも適する。

好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療も挙げることができる。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。

好ましくは、例えば疾患関連の骨減少症、骨粗鬆症及び溶骨性疾患のような骨粗鬆症性疾患の予防及び治療も挙げることができる。

本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎より選択される疾患の処置用の医薬組成物を製造するための、式１の化合物の使用に関する。

最も好ましくは、式１の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤより選択される疾患の処置のために使用することができる。

７． 組合せ
式１の化合物は、単独で又は本発明による式１の他の活性物質と共に使用することができる。式１の化合物は、場合により、他の薬理学的活性物質と共に使用してもよい。好ましくは、ここで使用される活性物質は、例えば、βミメティック、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）、ＰＩ３キナーゼ−阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、α−４インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、複合Ｈ１／Ｈ３アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニストより選択することができる。ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリシン（cromoglycine）、解離グルココルチコイドミメティック、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、又はそれらの二つもしくは三つの組合せ、例えば、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、副腎皮質ステロイド及びＥＧＦＲ阻害剤、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、βミメティック及び抗コリン薬、
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド及びＰＤＥ４阻害剤
・ 式１のＳＹＫ阻害剤、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト
より選択される一つ、二つ又は三つの化合物の組合せ。

上記化合物分類の一つからそれぞれ採用した三つの活性物質の組合せもまた、本発明の目的である。

使用される適切なβミメティックは、好ましくは、アルホルモテロール（arformoterol）、カルモテロール（carmoterol）、ホルモテロール（formoterol）、インダカテロール（indacaterol）、サルメテロール（salmeterol）、アルブテロール（albuterole）、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール（bitolterol）、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール（clenbuterol）、フェノテロール（fenoterol）、ヘキソプレナリン（hexoprenalin）、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン（isoetharin）、イソプレナリン（isoprenalin）、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール（mabuterol）、メルアドリン（meluadrin）、メタプロテレノール（metaproterenol）、ミルベテロール（milveterol）、オルシプレナリン（orciprenalin）、ピルブテロール（pirbuterol）、プロカテロール（procaterol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、リトドリン（ritodrin）、サルメファモール（salmefamol）、ソテレノール（soterenol）、スルホンテロール（slphonterol）、テルブタリン（terbutalin）、チアラミド（tiaramide）、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール（zinterol）、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル−アミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシル−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール（Vilanterol）；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝−アセトアミド；２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）−フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシ−メチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５，５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）−フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−ウレア；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシ−メチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］−アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンより選択される化合物、場合により、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、及び場合により、薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態である。

本発明によると、βミメティックの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される。上記酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明により、特に好ましい。

使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、特に臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に臭化物塩、フルトロピウム塩、特に臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に臭化物塩、アクリジニウム塩、特に臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に臭化物塩、トロスピウム塩、特に塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；
３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；
７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及びダロトロピウム（Darotropium）
より選択される化合物、場合により、その溶媒和物又は水和物の形態のものである。

上記塩の中で、陽イオン、例として、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム（aclidinium）及びトロスピウムは、薬理学的活性成分である。上記塩は、陰イオンとして好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有し、一方、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンは、対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。

特に重要なのは臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による薬学的組合せは、好ましくは、WO 02/30928から公知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態でそれを含有する。本発明による薬学的組合せに臭化チオトロピウムが無水形態で使用される場合に、WO 03/000265から公知の無水結晶性臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。

ここで使用される副腎皮質ステロイドは、好ましくは、ベクロメタゾン（beclomethasone）、ベタメタゾン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルト（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルト（deflazacorte）、デキサメタゾン（dexamethasone）、エチプレドノール（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノール（loteprednole）、モメタゾン（mometasone）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、チプレダン（tipredane）；
・ ｛２０Ｒ−１６α，１７α−［ブチリデンビス（オキシ）］−６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７β−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン｝；
・ ９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１−シクロヘキサンカルボキシラート １７−シクロプロパンカルボキシラート；
・ １６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン；
・ フルニソリド−２１−［４'−（ニトロオキシメチル）ベンゾアート］；
・ ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル、
・ ６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、及び
・ ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステル、ならびに
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］−ベンゾイル］オキシ］−、（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスト−４−エン−３−オン；（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオアート
より選択される化合物、各々場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。

特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド（budesonide）、フルチカゾン（fluticasone）、モメタゾン（mometasone）、シクレソニド（ciclesonide）及び（Ｓ）−フルオロメチル ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオアート（場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）より選択される。

ステロイドの任意の参照には、存在しうるその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への参照が含まれる。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は；例えばそのナトリウム塩又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩でありうる。

使用することができるＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン（enprofyllin）、テオフィリン（theophyllin）、ロフルミラスト（roflumilast）、アリフロ（シロミラスト）（ariflo (cilomilast））、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アプレミラスト（apremilast）、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム（atizoram）、オグレミラスト（oglemilast）、テトミラスト（tetomilast）；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−、（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］−ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロムベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ'−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロ−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−イリデン］アセテート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンより選択される化合物、
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。

上記ＰＤＥ４阻害剤が形成するための位置にいるであろう薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。

使用することができるＣＲＴＨ２−アンタゴニストは、好ましくはラマトロバン（Ramatroban）、ラロピプラント（Laropiprant）、５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イル−メチル−インドール−１−イル）−酢酸（＝ＯＣ０００４５９；Oxagen）、ビズピプラント（Vidupiprant）（＝ＡＭＧ ８５３すなわち［５−クロロ−４−（２−｛［（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）スホニル］アミノ｝−４−［（１，１−ジメチルエチル）カルバモイル］フェノキシ）−２−フルオロフェニル］−酢酸又は２−｛４−［４−（tert−ブチルカルバモイル）−２−（２−クロロ−４−シクロプロピル−ベンゼン−スルホンアミノ）−フェノキシ］−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸）及び［４−アセチルアミノ−３−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−２−メチル−インドール−１−イル］−酢酸（＝ＡＺＤ１９８１、Astra Zeneca）からなる群より選択される化合物、
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、及び場合により、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。

上記ＣＲＴＨ２−アンタゴニストが形成するための位置にいるであろう薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。

使用することができるＬＴＤ４−アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、ザフィルルカスト（zafirlukast）；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチル−シクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）−フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸からなる群より選択される化合物、
場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態、及び場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である。

ＬＴＤ４−アンタゴニストが形成することが可能な薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。ＬＴＤ４−アンタゴニストが形成することが可能な塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。

使用されるＥＧＦＲ−阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピル−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロ−プロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロ−ヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）−スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニル−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル−アミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミ
ノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert−ブチルオキシ−カルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタン−スルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニル−カルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）−カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブより選択される化合物、場合により、そのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態、場合により、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態である。

ＥＧＦＲ阻害剤が形成することが可能な薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。

使用することができるドーパミンアゴニストの例には、好ましくはブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、α−ジヒドロエルゴクリプチン（α−dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexol）、ロキシンドール（roxindol）、ロピニロール（ropinirol）、タリペキソール（talipexol）、テルグリド（terguride）及びビオザン（viozan）より選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記ドーパミンアゴニストへの任意の参照には、存在しうる、その薬理学的に許容しうる任意の酸付加塩及び場合によりその水和物への参照が含まれる。上記ドーパミンアゴニストにより形成しうる生理学的に許容しうる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、薬学的に許容しうる塩を意味する。

Ｈ１−抗ヒスタミン薬の例には、好ましくはエピナスチン（epinastine）、セチリジン（cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（ketotifen）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetinden）、クレマスチン（clemastine）、バミピン（bamipin）、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、オロパタジン（olopatadine）、デスロラチジン（desloratidine）及びメクロジン（meclozine）より選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記Ｈ１−抗ヒスタミン薬への任意の参照には、存在しうる任意の薬理学的に許容しうる酸付加塩への参照が含まれる。

ＰＡＦアンタゴニストの例には、好ましくはレキシパファント（lexipafant）、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンより選択される化合物が挙げられる。本発明の範囲内の上記ＰＡＦアンタゴニストへの任意の参照には、存在しうるその任意の薬理学的に許容しうる酸付加塩への参照が含まれる。

使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくはＮ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク（diclofenac）、デヒドロエピアンドロステロン ３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン ３−スルフェート、ジラゼプ（dilazep）、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール １７−β−グルクロニド、エストラジオール ３，１７−ジスルフェート、エストラジオール ３−グルクロニド、エストラジオール ３−スルフェート、エストロン ３−スルフェート、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸塩、グリココール酸塩、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン（ibuprofen）、インドメタシン（indomethacin）、インドプロフェン（indoprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、リトコール酸スルフェート、メトトレキサート（methotrexate）、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド（probenecid）、シルデナフィル（sildenafil）、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリトコール酸塩、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン（topotecan）、トレキンシン（trequinsin）及びザプリナスト（zaprinast）、ジピリミダモール（dipyridamole）より選択される化合物、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、ならびにその薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態である。

本発明は、さらに好ましくは、本発明による式１のＳＹＫ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する呼吸器の病訴を処置するための医薬組成物を製造するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくはデヒドロエピアンドロステロン ３−スルフェート、エストラジオール ３，１７−ジスルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコール酸塩（場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、ならびに薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態）より選択される。ラセミ体からの鏡像異性体の分離は、当技術分野で公知の方法（例えばキラル相クロマトグラフィー等）を用いて実施することができる。

薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩を意味する。

本発明は、さらに、本発明による式１のＳＹＫ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び別の活性物質、例えば、抗コリン薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト又はβミメティックのような三剤組合せを含有する医薬調製物、ならびにその製造及び呼吸器の病訴を処置するためのその使用に関する。

ｉＮＯＳ阻害剤として使用することができる化合物は：Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（Ｎ^Ｇ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ^ω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ^ω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（WO 01/62704）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（WO 2004/041794）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（WO 2004/041794）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（WO 2004/041794）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（WO 02/090332）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）より選択される化合物、及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。

本発明の範囲内のｉＮＯＳ阻害剤の例にはまた、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳをコードする核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれうる。例えば、WO 01/52902は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳの発現を調節するための、ｉＮＯＳをコードする核酸と結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特にWO 01/52902に記載されたようなｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、ｉＮＯＳ阻害剤に対する類似の効果のために、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組合せることができる。

式１の化合物と二剤組合せ又は三剤組合せで好ましく用いることができる適切なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチンとも称される）は、アトルバスタチン（Atorvastatin）、セリバスタチン（Cerivastatin）、フルルバスタチン（Flurvastatin）、ロバスタチン（Lovastatin）、ピタバスタチン（Pitavastatin）、プラバスタチン（Pravastatin）,ロスバスタチン（Rosuvastatin）、シンバスタチン（Simvastatin）（場合により、それらの薬学的に利用可能な酸付加塩、そのプロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）より選択される。

８． 製剤
適切な投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用粉末又はエアロゾルである。各場合において薬学的に有効な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０wt％、好ましくは０．５〜５０wt％の範囲内にあるべきであり、すなわち本明細書下記に詳述する用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。

調製物は、錠剤の形態で、散剤、カプセル（例えば硬ゼラチンカプセル）内の散剤、液剤又は懸濁剤として経口投与することができる。吸入により投与する場合に、活性物質の組合せは、散剤、水性もしくは水−エタノール性液剤として、又は噴射ガス製剤を使用して与えてもよい。

したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい態様による式１の一つ以上の化合物を含有することを特徴とする。

式１の化合物が経口投与されることが特に好ましく、そしてそれが１日１回又は２回投与されることも特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルのような放出遅延剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、多層を含んでもよい。

それに応じて、コーティング錠は、錠剤と同様にして製造された内核を、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって調製することができる。遅延放出を達成するために、又は配合変化を防止するために、内核は、多層から成ることもできる。同じく遅延放出を達成するために、錠剤コーティングは、場合により錠剤用の上記賦形剤を用いて多層から成ることもできる。

本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は砂糖のような甘味料及び香味強化剤、例えばバニリン又はオレンジエキスのような香味料を追加的に含有することができる。シロップはまた、懸濁佐剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘稠化剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物のような湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保存料を含有しうる。

一つ以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合すること、及びそれをゼラチンカプセルに充填することによって調製することができる。適切な坐剤は、例えばこの目的のために提供された、中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体のような担体と混合することによって製造することができる。

使用することができる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容しうる有機溶媒［パラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）のような］、担体［天然無機粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えばショ糖、ラクトース及びグルコース）のような］、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を挙げることができる。

経口投与のために、錠剤は、上記担体の他にもちろん、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カリウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤と一緒に含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤を打錠工程に同時に使用してもよい。水性懸濁剤の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質に様々な香味強化剤又は着色料を配合することができる。

式１の化合物が吸入により投与されること、特に好ましくはそれが１日１回又は２回投与されることも好ましい。この目的のために、式１の化合物は、吸入に適した剤形で使えるようにしなければならない。吸入用調製物には、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアロゾル又は噴射剤不含の吸入用液剤が含まれ、それは、場合により、従来の生理学的に許容しうる賦形剤と混合されて存在する。

本発明の範囲内で、噴射剤不含の吸入用液剤という用語には、また、濃縮液又は無菌の使用準備済の吸入用液剤が含まれる。本発明により使用することのできる調製物を、本明細書の次の部にさらに詳細に説明する。

吸入用粉末
式１の活性物質が生理学的に許容しうる賦形剤と混合して存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末を調製することができる：単糖（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖（例えばデキストラン）、ポリアルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖又は二糖が使用されるが、一方、ラクトース又はグルコースを、特に、限定するわけではないが、その水和物の形態で使用することが好ましい。本発明の目的ために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、一方、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。摩砕及び微粒子化し、最終的に構成要素を一緒に混合することによる本発明の吸入用粉末を調製する方法は、先行技術から公知である。

噴射剤を含有する吸入用エアロゾル
本発明により使用することのできる噴射剤を含有する吸入用エアロゾルは、式１の化合物を噴射剤ガスに溶解して又は分散した形態で含有することができる。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用することのできる噴射剤ガスは、先行技術から公知である。適切な噴射剤ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンのような炭化水素より、及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素より選択される。上記噴射剤ガスは、単独で又はその混合物で使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びその混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される、噴射剤に推進される吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤のような他の成分を含有しうる。これらの成分の全ては、当技術分野において公知である。

噴射剤不含の吸入用液剤
本発明による式１の化合物は、好ましくは噴射剤不含の吸入用液剤及び吸入用懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水性又はアルコール性液剤、好ましくはエタノール性液剤が含まれる。溶媒は、水単独で又は水とエタノールとの混合物でありうる。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を用いてｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整される。ｐＨは、無機酸又は有機酸より選択される酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の一つと酸付加塩を既に形成した酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、特に酸性化する特質に加えて他の性質を有する酸の場合、例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤として上記酸の混合物も使用することができる。本発明によると、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。

本発明による目的のために使用される、噴射剤不含の吸入用液剤に、共溶媒及び／又は他の賦形剤を添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有する共溶媒、例えばアルコール − 特にイソプロピルアルコール、グリコール − 特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈において賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を向上させるために一つ以上の活性物質と共に薬理学的に適切な溶媒に入れて製剤化することのできる、任意の薬理学的に許容しうる物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理学的効果を有さないか、又は所望の治療に関連して適用可能な薬理学的効果もしくは少なくとも望まれない薬理学的効果を有さない。賦形剤及び添加剤には、例えば、ダイズレシチンのような界面活性剤、オレイン酸、ポリソルベートのようなソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、最終的な医薬製剤の保存期間を保証又は延長する他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び／又は保存料、香味料、ビタミン、及び／又は当技術分野で公知の他の添加剤が挙げられる。添加剤には、また、塩化ナトリウムのような薬理学的に許容しうる塩が等張化剤として挙げられる。好ましい賦形剤には、例えばアスコルビン酸（ｐＨを調整するためにまだ使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンのような抗酸化剤が挙げられる。保存料は、病原体の汚染から製剤を守るために使用することができる。適切な保存料は、当技術分野から公知の濃度の当技術分野で公知の保存料、特に塩化セチルピリミジウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩である。

上記処置形式のために、式１によるナフチリジン及び上記より選択される一つ以上の組合せパートナーと一緒に、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という語を含む同封の説明書を含む、呼吸器の病訴の処置のための使用準備済みの医薬のパックが、提供される。

Claims (23)

1. 式１
   

   

   
   ［式中、
   環Ａは、場合により、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５員の飽和又は不飽和炭素環であり、
   ここで、
   環Ａは、場合により、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、−オキソ、−ＮＨ_２、−ＣＯ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２、−ＳＯ_２−フェニル及び−ＳＯ_２−（Ｃ_１−３−アルキル）からなる群より、共に互いに独立に選択される１又は２個の残基でさらに置換されていてもよく、
   そしてここで、
   Ｒ^１は、Ｈ、−ハロゲン、ＳＨ、−オキソ、−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−ＣＳ−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−（Ｙ）_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_２−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｌ、−ＳＯ_２−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル）_２、５員又は６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択され、
   Ｙは、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−ＯＨ及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択される基であるか、
   或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員もしくは７員の単環式の完全飽和又は部分不飽和の複素環（但し、この複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式の複素環式芳香族基ならびにＣ_３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
   或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式環付加の完全飽和又は部分不飽和の複素環であるか、
   或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む８員〜１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
   或いは、Ｙは、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ_１−３−アルキレン部位により架橋されている）であり、
   それにより、
   各Ｙは、場合により、ハロゲン、−オキソ、ＯＨ、Ｃ_１−５−アルキル、−Ｃ_１−５−アルカノール、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−６−シクロアルキル、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より、各々互いに独立に選択される１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
   それにより、
   各基Ｚは、場合により、−オキソ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｎ（メチル）_２、−Ｎ（エチル）_２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）、Ｃ_３−６−シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より、各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
   ここで、
   各基Ｔはまた、場合により、Ｃ_１−３−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、オキソ及び−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択される基で置換されていてもよく、
   それにより、
   Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、ハロゲン、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
   ここで、
   Ｒ^２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２及び−ＣＯ−ＮＨ_２からなる群より選択される基を意味するか、
   或いは、Ｒ^２は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_２−８−アルカノール、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_１−３−ハロアルキル、−Ｃ_３−６−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｒ^３、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−３−アルキル）_２及び−ＣＯ−ＮＨ（Ｃ_１−３−アルキル）からなる群より選択される基を意味し、
   これは、場合により、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、−オキソ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｒ^３、−ＣＯ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＮＨ_２、フェニル、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ_１−２−アルキルからなる群より、各々独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
   ここで、
   各Ｒ^３は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−１０−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−ハロアルキル、完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｃ_３−６−シクロアルキル、４員、５員もしくは６員の単環式の完全飽和又は部分不飽和のいずれかの複素環（Ｎ、Ｓ又はＯより、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、直鎖状又は分岐鎖状−Ｃ_２−５−アルケニル、フェニル、及び９員もしくは１０員の完全飽和芳香族複素環又は部分不飽和二環式複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）より、互いに独立に選択される基を意味し、
   ここで、
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＮより選択される基を意味し、
   ここで、
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＮより選択される基を意味し、
   ここで、
   Ｒ^６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−３−ハロアルキル及び−Ｃ_１−４−アルコキシより選択される基を意味し、
   但し、Ｒ ^２ が−Ｒ ^３ を意味する場合、Ｒ ^３ はヘテロシクロアルキルではない］で示される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
2. 環Ａが、下記：
   

   

   
   からなる群より選択される、請求項１記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
3. 環Ａが、下記：
   

   

   
   からなる群より選択される、請求項１又は２の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
4. Ｒ^２が、水素、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ_２及び−ＣＯ−ＮＨ_２からなる群より選択される基を意味するか、
   或いは、ここで、
   Ｒ^２が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−６−フルオロアルキル、−Ｃ_１−６−クロロアルキル、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_２−８−アルカノール、直鎖状又は分岐鎖状−Ｏ−Ｃ_１−３−ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ−Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｒ^３、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_２−６−アルケニル、−Ｏ−Ｃ_２−３−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｃ_１−３−アルキル、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択される基を意味し、
   これは、場合により、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−オキソ、−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｒ^３、−ＣＯ−Ｃ_１−６−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＮＨ_２、フェニル、−Ｃ_１−２−アルキレン−ＯＨ及び−ＣＯ−Ｃ_１−２−アルキルからなる群より、各々独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
   ここで、
   各Ｒ^３が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−フルオロアルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−クロロアルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_２−５−アルケニル、完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−８−シクロアルキル、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｃ_３−６−シクロアルキル、４員、５員もしくは６員の単環式の完全飽和又は部分不飽和のいずれかの複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）、フェニル、及び９員もしくは１０員の完全飽和芳香族複素環又は部分不飽和二環式複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）より、互いに独立に選択される基を意味する、
   請求項１〜３の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
5. Ｒ^１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＨ、−オキソ、−ＮＨ_２、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−ＣＳ−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＳ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、−Ｃ_１−３−フルオロアルキル、−Ｃ_１−３−クロロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−４−アルキレン−（Ｙ）_２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_２−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＮＨ_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｌ、−ＳＯ_２−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−３−アルキル）、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）_２、−ＣＯ−Ｎ（Ｃ_２−４−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル）_２、５員又は６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）からなる群より選択され、
   Ｙが、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−６−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、ＯＨ及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択される基であるか、
   或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む４員、５員、６員もしくは７員の単環式の完全飽和又は部分不飽和の複素環（但し、この複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式の複素環式芳香族基ならびにＣ_３−６−シクロアルキルからなる群より選択される基であるか、
   或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々互いに独立に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む９員〜１１員の二環式環付加の完全飽和又は部分不飽和の複素環であるか、
   或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む８員〜１１員の二環式完全飽和スピロ複素環（但し、このスピロ複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）であるか、
   或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む６員又は７員の完全飽和複素環（これは、さらなるＣ_１−３−アルキレン部位により架橋されている）であり、
   それにより、
   各Ｙが、場合により、Ｆ、Ｃｌ、−オキソ、ＯＨ、Ｃ_１−５−アルキル、−Ｃ_１−５−アルカノール、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、５員、６員もしくは７員の完全飽和又は部分不飽和の複素環（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；完全飽和又は部分不飽和のＣ_３−６−シクロアルキル、５員〜６員の複素環式芳香族基（Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む）；−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｌ、−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より、各々互いに独立に選択される１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
   それにより、
   各基Ｚが、場合により、−オキソ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｎ（メチル）_２、−Ｎ（エチル）_２、５員〜６員の完全飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び−ＣＮからなる群より、各々独立に選択される、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
   ここで、
   各基Ｔがまた、場合により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、オキソ及び−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル及び−Ｏ−イソプロピルからなる群より選択される基で置換されていてもよく、
   それにより、
   Ｌが、Ｎ、Ｏ及びＳの群より、各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の完全飽和又は部分不飽和の複素環を意味し、この該複素環は、場合により、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ及び−オキソの中より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されていてもよい、
   請求項１〜４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
6. Ｒ^６が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチルより選択される基を意味する、
   請求項１〜５の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
7. Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＯＨ、−ＣＮより選択される基を意味し、
   Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−Ｃ_１−４−アルキル、−ＣＨ_２−ＯＨ及び−ＣＮより選択される基を意味する、
   請求項１〜６の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
8. Ｒ^１が、水素ではなく、且つＲ^１が、環ＡのＣ−原子に結合している、
   請求項１〜７の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
9. 環Ａが、下記：
   

   

   
   からなる群より選択される、
   請求項１〜７の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
10. Ｒ^１が、−ＣＯ−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−Ｙ、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｙ、−ＣＯ−ＮＨ−Ｙからなる群より選択され、
    Ｙが、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＯＨ及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択される基であるか、
    或いは、Ｙが、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環式の完全飽和又は部分不飽和の複素環（但し、この複素環は少なくとも１個のＮ−原子を含むこと、且つこの複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）、Ｎ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員又は６員の単環式の複素環式芳香族基；Ｃ_３−６−シクロアルキル、ならびにＮ、Ｓ及びＯの群より、各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む９員〜１０員の二環式完全飽和スピロ−複素環（但し、この複素環はこのＮ−原子を介して分子に直接結合していること）からなる群より選択され、
    それにより、
    各Ｙは、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
    それにより、
    各基Ｚは、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている、１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
    ここで、
    各基Ｔはまた、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている基で置換されていてもよい、
    請求項１〜７の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
11. Ｙが、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル及び−Ｎ（エチル）_２からなる群より選択されるか、或いは、
    Ｙが、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピリジン−１−イル、４−オキサ−１，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−イル及びシクロヘキシルからなる群より選択され、
    それにより、
    各Ｙが、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている１個以上の基Ｚで置換されていてもよく、
    それにより、
    各基Ｚが、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている１、２又は３個の基Ｔでさらに置換されていてもよく、
    ここで、
    各基Ｔがまた、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている基で置換されていてもよい、
    請求項１０記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
12. Ｒ^１が、ＣＯ−Ｙであり、
    ここで、
    Ｙが、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、
    

    

    
    からなる群より選択され、
    それにより、
    各Ｙが、場合により、１個以上の基Ｚ（各Ｚは、メチル、オキソ、ＣＯ−Ｌ、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル及びモルホリニルからなる群より、互いに独立に選択される）で置換されていてもよく、
    それにより、
    各基Ｚが、場合により、１、２又は３個の基Ｔ（各Ｔは、メチル、オキソ、Ｆ及びＣｌからなる群より、互いに独立に選択される）でさらに置換されていてもよく、
    それにより、
    各Ｌは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル及びモルホリニルからなる群より選択される、
    請求項１０又は１１の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
13. Ｒ^２が、Ｈ、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３及び−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択され、
    これは、場合により、請求項１〜５の一項に定義されている１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
    ここで、
    Ｒ^３が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−ハロアルキルからなる群より選択される、
    請求項１〜１２の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
14. Ｒ^２が、Ｈであるか、或いは
    Ｒ ^２が、−Ｒ^３、−Ｏ−Ｒ^３、−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｒ^３及び−Ｃ_１−３−アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−３−アルキルからなる群より選択され、
    これは、場合により、−ＯＨ、−オキソ、−メチル、−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ_３からなる群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ ^３が、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−６−アルキル及び直鎖状又は分岐鎖状Ｃ_１−４−ハロアルキルからなる群より選択される、
    請求項１３記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
15. Ｒ^６が、Ｈ、Ｃｌ及びメチルからなる群より選択される、
    請求項９〜１４の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
16. 下記：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    からなる群より選択される
    請求項１〜７の一項記載の式１の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。
17. ＳＹＫ酵素の阻害により処置することができる疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１６の一項記載の化合物の使用。
18. アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルジェ（Berger）病、エヴァンス（Evans）症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー（Goodpasture）症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン（Henoch-Schonlein）紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、エリテマトーデス、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン（Sjogren）症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー（Wegener）肉芽腫及びセリアック病の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１６の一項記載の化合物の使用。
19. 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１６の一項記載の化合物の使用。
20. 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチの中から選択される疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１６の一項記載の化合物の使用。
21. 医薬製剤が請求項１〜１６の一項記載の式１の一つ以上の化合物を含有することを特徴とする、医薬製剤。
22. 医薬製剤が請求項１〜１６の一項記載の式１の一つ以上の化合物を、抗コリン薬、βミメティック、副腎皮質ステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中から選択される活性物質と組合せて含有することを特徴とする、医薬製剤。
23. 下記式：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５ 及びＲ ^６ は、請求項１〜１６の一項に定義されたとおりであり、
    環Ａは、
    

    

    
    からなる群から選択され、そして
    Ｒ^Ａは、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_３又は−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３である］
    からなる群より選択される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容しうる塩。