CN107739368B - N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)吲哚类衍生物及其制备方法和用途，涉及恶性肿瘤药物。N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)吲哚类衍生物的结构如式I所示。一类N‑取代‑5‑((4‑取代嘧啶‑2‑基)氨基)吲哚类衍生物在制备抗肿瘤药物及抗HIV药物的应用一类新颖的同时且具有抑制CDK9和HDACs信号通路活性的衍生物，通过抑制CDK9和HDACs相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而可以用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。

Description

N-取代-5-（（4-取代嘧啶-2-基）氨基）吲哚类衍生物及其制备 方法和用途
技术领域
本发明涉及恶性肿瘤药物，尤其是涉及N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一,现已上市的小分子抗肿瘤药物具有一定的疗效，但具有严重的毒副作用，所以研究靶向的新型抗肿瘤药物成为当务之急。
肿瘤细胞的最基本特征表现为细胞周期异常和细胞无限增殖，这其中处于核心地位的是细胞周期依赖性激酶家族(cyclin-dependent kinases,CDKs)。CDKs家族按其在胞内功能不同分为两类：调控细胞周期CDKs和调节基因转录的CDKs。作为真核基因转录调控过程中的关键因子,正性转录延伸因子b(positive transcription elongation factorb,P-TEFb)主要是由CDK9 及其调节蛋白CycT1组成的异源二聚体。在调节基因转录的过程中，CDK9能够磷酸化RNA 聚合酶Ⅱ中CTD区域的Ser2以及负性转录延伸因子，促进转录的进行。研究表明，转录调控特别是P-TEFb中CDK9活性调节是目前疾病如肿瘤等治疗的重要靶点[1]。因此设计合成具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点的CDKs抑制剂是目前研究的热点[2]。
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)是一类广泛存在于真核生物细胞中的蛋白酶，它在基因表达和其他细胞活动中扮演着极其重要的角色，例如组蛋白H4的过度去乙酰化在癌症发生早期即会出现，成为癌症发生的一个显著标志。众多研究表明，在多种恶性肿瘤中均出现HDACs的表达异常，通过抑制HDAC信号通路的活性，可引起组蛋白乙酰化水平升高，促进细胞分化达到抑制肿瘤的目的。随着HDACs与肿瘤密切关系的逐步阐明，越来越多的HDACs抑制剂显示出了高效的体内外抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤机制[3]。我国自主研发的HDACs抑制剂(西达本胺)作为抗肿瘤药物已经成功在国内上市。另外，HDACs抑制剂还可以通过激活潜伏期的HIV病毒，进一步清除体内的HIV病毒[4]。因此寻找高效低毒的小分子HDACs抑制剂已成为当前国内外抗肿瘤和抗HIV领域的研究热点。
参考文献：
[1]Lu,H.；Xue,Y.；Yu,G.K.；Arias,C.；Lin,J.；Fong,S.；Faure,M.；Weisburd,B.；Ji,X.； Mercier,A.；Sutton,J.；Luo,K.；Gao,Z.；Zhou,Q.,Compensatory induction ofMYC expression by sustained CDK9inhibition via a BRD4-dependentmechanism.Elife 2015,4,e06535(1-26).
[2]Krystof,V.；Baumli,S.；Furst,R.,Perspective of cyclin-dependentkinase 9(CDK9)as a drug target.Curr Pharm Des 2012,18(20),2883-90.
[3]Roche,J.；Bertrand,P.,Inside HDACs with more selective HDACinhibitors.Eur J Med Chem 2016,121,451-83.
[4]Xing,S.；Siliciano,R.F.,Targeting HIV latency:pharmacologicstrategies toward eradication.Drug Discov Today 2013,18(11-12),541-51.
发明内容
本发明的第一目的在于提供具有新结构的N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物及其制备方法。
本发明的第二目的在于提供一类N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物在制备抗肿瘤药物及抗HIV药物的应用。
本发明的第三目的在于提供一类新颖的同时且具有抑制CDK9和HDACs信号通路活性的衍生物，通过抑制CDK9和HDACs相关信号通路活性，阻断肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡，从而可以用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。
所述N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物的结构式I所示：
Figure BDA0001432657540000021
其中，R1代表芳香基团；R2代表H或烷基；R3代表C1～C4的直链烷基或环烷烃，C5或C6 的环烷基，金刚烷基，吗啉-1-基，取代或未取代的芳香烷基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的杂环化合物，或-N(R2R3)为
Figure BDA0001432657540000022
其中，R1代表芳香基团；优选为
Figure BDA0001432657540000023
其中，R2代表H、-(CH2)4-、-(CH2)5-；优选为H或-(CH2)4-；
其中，R3代表C1～C4的直链烷基、C5或C6的环烷基、金刚烷基、吗啉-1-基、取代或未取代的芳香烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的杂环化合物；优选为正丁基，3-二乙氨基丙基，苄基，吗啉-1-基，邻苯胺基，邻甲基苯基，间三氟甲基苯基，环丙基，嘧啶基，4-溴嘧啶基，四氢吡咯基，3-氟苄基，苯基，2-氨基-4甲基苯基。
所述N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物的制备方法包括以下步骤：
1)以对硝基苯肼(1)为原料，无水乙醇为溶剂，在搅拌状态下加入丙酮酸乙酯，升温加热至回流，得黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙(2)；
2)丙酮酸乙酯对硝基苯腙在多聚磷酸催化条件下加热得到中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(3)，将硝基还原为氨基得到5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(4)，再将氨基转化为胍，分别与3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，3-(二甲氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮，(E)-3-(二甲氨基)-1-(4- 甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)-2-丙烯-1-酮，得到中间体酯(7)，并将其水解为酸(8)，与不同的胺缩合得到目标化合物N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物，其反应路线为：
其中R1代表芳香基团；R2代表H或烷基；R3代表C1～C4的直链烷基或环烷烃，C5或C6的环烷基，金刚烷基，N取代吗啉，取代或未取代的芳香烷基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的杂环化合物，或-N(R2R3)为
Figure BDA0001432657540000032
所述N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物在制备抗肿瘤药物及抗HIV 药物中的应用。
本发明提供的一类N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物，在结构上具有较高的创新性。制备方法简单，反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。本发明涉及的N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物具有一定的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。对上述化合物进行了抑制CDK9和HDACs信号通路的活性测试，发现其抗肿瘤活性与其抑制CDK9和HDACs信号通路活性呈正相关，上述的化合物可用于预防和治疗与CDK9和HDACs信号通路受扰有关的疾病，如肿瘤和HIV。
附图说明
图1为HeLa细胞经不同浓度的WSQ-1012(2.5μM，5μM，10μM，15μM，20μM) 处理24h后，Bcl-2、Bax、RNAPII Ser2、PARP、Ac-H3、Ac-H4和CDK9的免疫印迹分析结果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，现结合具体实施方式对本发明作进一步说明，以进一步诠释本发明，但不构成对本发明的任何方式的限制。
以下给出体外抗肿瘤增殖活性测试实验。
利用MTT法测定合成化合物对人宫颈癌细胞(HeLa)和人乳腺癌细胞(MB-MDA-231)生长抑制的IC50值。
体外抗肿瘤增殖活性测试：首先，通过测定一定浓度下各化合物对不同肿瘤细胞的生长抑制率，确定敏感细胞；再测定50个预选化合物细胞毒活性，发现在50μM/L的浓度下，除其中一个化合物外，其余化合物对肿瘤细胞的抑制率均超过60％，且对肿瘤细胞生长的抑制呈浓度依赖性；最后，测定其中细胞毒活性较高的五个化合物在不同浓度下对肿瘤细胞的抑制率，计算出细胞对化合物的IC50值(参见表1)。所述肿瘤细胞为人宫颈癌细胞(Hela)，乳腺癌细胞(MB-MDA-231)。
表1.本发明部分化合物对人肿瘤细胞的生长抑制活性
Figure BDA0001432657540000041
Figure BDA0001432657540000051
本发明所述化合物还进行了对CDK9和HDACs信号通路活性影响的测试研究，下面进行举例说明。图1显示了HeLa细胞经不同浓度的WSQ-1012(2.5μM，5μM，10μM，15μM， 20μM)处理24h后，Bcl-2、Bax、RNAPII Ser2、PARP、Ac-H3、Ac-H4和CDK9的免疫印迹分析结果。结果显示，WSQ-1012能下调促生存蛋白Bcl-2的表达，上调促凋亡蛋白Bax的表达，促进Ac-H3和Ac-H4的蛋白水平，下调CDK9及其下游靶基因RNAPII Ser2 的表达。这表明WSQ-1012可以通过抑制CDK9和HDACs相关的信号通路，而显著抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，从而可以用于人和动物的多种疾病，如恶性肿瘤的治疗和预防。
以下给出具体实施例。
实施例1：N-丁基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0001432657540000052
在250mL干燥双颈瓶中依次加入对硝基苯肼(10g,0.065mol)，无水乙醇(85mL)，再在搅拌状态下滴加丙酮酸乙酯(8.14g,0.072mol)，滴加结束后升温加热至回流，回流反应2h后， TLC检测反应已结束，停止反应。反应液冷却至室温，抽滤，收集滤饼，烘干得黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙13.8g，收率89.6％，熔点(m.p.)：197～199℃。
在干燥的500mL反应瓶中，先依次加入丙酮酸乙酯对硝基苯腙(10g,0.042mol)，多聚磷酸(110g)，再在搅拌状态升温到100℃，保温反应2h。TLC检测反应已结束，停止反应。反应液冷却至室温，加大量的冰水，抽滤，收集滤饼，烘干得绿色固体产物5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯8.9g，收率90.2％,m.p.:222～224℃。
在干燥的250mL反应瓶中，先依次加入乙醇(80mL)，水(20mL)，乙酸(10mL)，铁粉(8.624g,0.154mol)；再在搅拌状态升温到75℃，分批加上步所得产物(9g,0.0385mol)，滴加结束后保温反应2h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液热过滤，滤液冷却后减压浓缩除去溶剂；浓缩得到的粘稠液体中加入80mL水后，在搅拌下加入80mL乙酸乙酯，并用碳酸氢钠调pH为7～8；液体过滤后分液，有机相用15g无水硫酸钠干燥5h，过滤，滤液减压浓缩得到的固体用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)得红色固体产物5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯6.1g，收率77.7％。
5取代-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0001432657540000061
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL，5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.0166mol)，氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，乙醚洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4-8h后，再将其溶解在乙醇中后，加入3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.92g,0.0166mol)，并滴加氢氧化钠 (0.797g,0.01992mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 4.12g，收率69.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL，5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2- 基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g,0.0139mol)，40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6。将反应液抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2- 基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸4.19g，收率91％。
N-丁基-5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001432657540000062
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL，5-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(100mg,0.0003mol)，EDCI(86.84mg,0.45mmol),HOBT(41.54mg,0.3 mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入正丁胺(21.942mg，0.3mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出；抽滤，得滤饼(粗产物)。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1v/v)，得到固体产物87mg，收率67.76％。其中所述的5-(4-(吡啶-3- 基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吲哚-2-羧酸、EDCI、HOBT和正丁胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ11.45(s,1H),9.57(s,1H),9.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.73 (dd,J＝1.5,4.6Hz,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(td,J＝1.8,8.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.14 (s,1H),7.59(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.43(d,J＝4.9 Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.4Hz,1H),3.30(d,J＝6.2Hz,2H),1.54(t,J＝7.2 Hz,2H),1.33～1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)：δ161.9, 161.4,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.8,127.5,124.3,118.8,112.5, 111.6,107.8,102.5,38.9,31.9,20.1,14.2；ESI-MS(+):[M+H]+,387.19。
实施例2：N-(3-(二乙基氨基)丙基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成3-二乙氨基丙胺(39mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物67.18mg，收率26.6％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ11.45(d,J＝0.9Hz,1H),9.56(s,1H),9.35(d,J＝1.6Hz,1H),8.73(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.49(td,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.47(t,J＝5.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.58 (ddd,J＝0.6,4.8,7.9Hz,1H),7.48(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.4Hz,1H),3.28～3.33(m,2H),2.46(quin,J＝7.4Hz,6H),1.67(quin,J ＝7.0Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,6H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.4,161.1, 159.8,151.9,148.6,134.8,133.4,133.2,132.9,132.8,127.5,124.4,118.8,112.5,111.6,107.8, 102.4,50.6,46.8(*2),38.0,27.2,12.2(*2)；ESI-MS(+):[M+H]+,444.25。
实施例3：N-苄基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(WSQ-1026)的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成苄胺(32.01mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物56.8mg，收率43％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.52(brs,1H), 9.58(br s,1H),9.36(d,J＝2.0Hz,1H),9.00(t,J＝6.0Hz,1H),8.73(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H), 8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(td,J＝1.9,8.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.59(dd,J＝4.6,7.9Hz,1H), 7.50(dd,J＝1.9,8.8Hz,1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.34～7.37(m, 4H),7.26(dt,J＝2.7,5.8Hz,1H),7.16(d,J＝1.4Hz,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(151 MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.6,161.1,159.8,151.9,148.6,140.1,134.8,133.5,133.3,132.9, 132.4,128.8,127.7,127.5,127.3,124.4,119.0,112.5,111.6,107.8,103.0,42.6；ESI-MS(+):[M+H]+, 421.17.
实施例4：N-吗啉代-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成N-氨基吗啉(30.642mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物89mg，收率68.46％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6): δ11.51(brs,1H),9.45～9.63(m,2H),9.36(brs,1H),8.73(d,J＝3.5Hz,1H),8.57(d,J＝4.7Hz, 1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.15(brs,1H),7.59(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H), 7.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(s,1H),3.69(s,4H),2.93(brs,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.1,159.8,159.6,151.9,148.6,134.8,133.5,133.3,132.9, 131.4,127.4,124.4,119.0,112.5,111.5,107.8,102.8,66.5(*2),55.1(*2)；ESI-MS(+):[M+H]+, 415.18.
实施例5：N-(2-氨基苯)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(WSQ-1012) 的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成邻苯二胺(32.4mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物66mg，收率50％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ11.61(d, J＝1.47Hz,1H),9.68(s,1H),9.60(s,1H),9.36(dd,J＝0.5,2.2Hz,1H),8.73(dd,J＝1.6,4.7Hz, 1H),8.58(d,J＝4.9Hz,1H),8.51(td,J＝1.9,8.2Hz,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,1H),7.59(ddd,J＝ 0.7,4.7,7.8Hz,1H),7.53(dd,J＝2.0,8.9Hz,1H),7.40～7.46(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.22(dd, J＝1.2,7.8Hz,1H),6.97～7.03(m,1H),6.81(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),6.63(dt,J＝1.3,7.5Hz, 1H),4.96(br s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ162.8,161.1,160.3,159.8,151.9,148.6, 143.6,134.8,133.6,133.5,132.9,132.3,127.5,127.1,127.0,124.4,123.4,119.3,116.8,116.7, 112.6,111.6,107.9,104.1；ESI-MS(+):[M+H]+,422.17.
实施例6：5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(WSQ-1018) 的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成邻甲基苯胺(32.145mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物59mg，收率45％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.64(br s,1H),9.84(s,1H),9.62(s,1H),9.37(s,1H),8.74(d,J＝3.3Hz,1H),8.55～8.63(m,1H), 8.50(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),7.52～7.61(m,3H),7.44(d,J＝5.5Hz,2H),7.38～7.42(m, 2H),7.34(br s,1H),7.30(d,J＝7.52Hz,1H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.19(s,1H),2.29(s, 3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.9,161.1,160.3,159.8,151.9,148.6,136.5,134.8, 134.1,133.6,133.6,132.9,132.2,130.9,127.5,127.0,126.5,126.4,124.4,119.3,112.6,111.6, 107.9,103.9,18.4；ESI-MS(+):[M+H]+,421.18.
实施例7：5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 (WSQ-1022)的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁烷换成间三氟甲基苯胺(48.336mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物56mg，收率38％。波谱数据：1H NMR(600MHz, DMSO-d6):δ11.66(br s,1H),9.51-9.70(m,1H),9.34(s,1H),8.73(d,J＝3.8Hz,1H),8.55～ 8.61(m,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.13～8.21(m,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51～7.64(m,3H),7.36～7.48(m,3H),7.07(s,1H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6):δ163.3,162.0,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,134.1,133.7,132.8,129.1,128.3,127.8,127.3,125.0,124.4,120.6,120.2,119.6,112.7,111.9,110.1,108.1,107.9,107.6；ESI-MS(+):[M+H]+,475.14.
实施例8：N-环丙基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成环丙胺(23uL，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物89mg，收率72％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.44(br s,1H), 9.56(s,1H),9.35(d,J＝1.4Hz,1H),8.69-8.79(m,1H),8.57(d,J＝4.9Hz,1H),8.49(d,J＝7.8 Hz,1H),8.42(d,J＝3.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(dd,J＝1.6,8.8Hz, 1H),7.43(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(s,1H),2.83-2.90(m,1H),1.19-1.32 (m,4H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)：δ162.7,161.9,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,133.4, 133.2,132.9,132.5,129.1,127.5,124.4,118.9,112.5,111.6,107.8,102.8,23.1, 6.3(*2)；ESI-MS(+):[M+H]+,371.16.
实施例9：5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-N-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成5-氨基嘧啶(31.56mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物68mg，收率52％。波谱数据：1H NMR(600MHz, DMSO-d6):δ11.60-11.70(m,5H),9.61(s,1H),9.34(s,1H),8.70～8.76(m,5H),8.55 8.60(m, 1H),8.47～8.54(m,1H),8.12-8.16(m,1H),7.96-8.02(m,1H),7.69～7.75(m,1H),7.58～7.62(m,1H),7.52～7.58(m,2H),7.43～7.46(m,1H),7.37～7.43(m,2H),7.04～7.08(m,1H)；13CNMR(151MHz,DMSO-d6):δ 163.3,161.1,159.8,151.9,148.6(*2),134.8,134.1,133.7,132.8, 129.1,128.3,127.8,127.3,124.4,120.2,112.7,111.9,110.1,107.9,107.6；ESI-MS(+):[M+H]+, 409.17.
实施例10：N-(4-溴吡啶-2-基)-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成2-氨基-4溴吡啶(57.4mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物43mg，收率27％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.66 (br s,1H),9.61(s,1H),9.34(s,1H),8.69-8.76(m,1H),8.58(br s,1H),8.48-8.53(m,1H),8.12～ 8.17(m,1H),8.00(br s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.58～7.62(m,1H),7.56(d,J＝7.70Hz, 2H),7.43～7.46(m,1H),7.38～7.43(m,2H),7.06(s,1H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6):δ 163.2,162.0,161.1,159.8,151.9,148.6,134.8,134.1,133.7,132.8,129.1,128.3, 127.9,127.3,124.9,124.4,120.2,119.7,112.7,111.9,110.0,107.9,107.6；ESI-MS(+):[M+H]+, 487.06.
实施例11：(5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成四氢吡咯(21.01mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物43mg，收率36％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.43(brs,1H),9.58(s,1H),9.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.73(d,J＝3.4Hz,1H),8.56(d,J＝4.9Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.59(dd,J＝4.7,7.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.42 (d,J＝5.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝0.9Hz,1H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),3.56 (t,J＝6.4Hz,2H),1.95～2.03(m,2H),1.83-1.92(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ162.0,161.1,160.8,159.8,151.9,148.6,134.8,133.3,132.9,132.7,131.9,127.8, 124.4,119.3,112.4,111.9,107.9,104.9,48.4,47.5,26.7,24.0；ESI-MS(+):[M+H]+,385.18.
实施例12：N-(3-氟苄基-5-((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成3-氟苄胺(37.542mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物34mg，收率25％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.53(d,J＝1.1Hz,1H),9.59(s,1H),9.36(d,J＝1.6Hz,1H),9.05(s,1H),8.73(dd,J＝1.5,4.6Hz,1H), 8.57(d,J＝5.1Hz,1H),8.47～8.52(m,1H),8.16(s,1H),7.59(ddd,J＝0.7,4.7,7.9Hz,1H),7.51 (dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.37～7.46(m,3H),7.19～7.22(m,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,2H),7.07～ 7.12(m,1H),4.41～4.71(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.5,161.9,161.7,161.1, 159.8,151.9,148.6,143.2,134.8,133.5,133.4,132.9,132.2,130.8,127.5,124.4,123.6,119.1, 112.6,111.6,107.9,103.1,42.2；ESI-MS(+):[M+H]+,439.16.
实施例13：N-苯基-5((4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例1的合成，将正丁胺换成苯胺(31mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物66mg，收率50％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.84(s,1H),10.40 (s,1H),9.62(s,1H),9.37(dd,J＝0.5,2.2Hz,1H),8.74(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),8.59(d,J＝5.1 Hz,1H),8.51(td,J＝1.8,8.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.88(dd,J＝0.9,8.4Hz,2H),7.60(ddd,J＝ 0.7,4.7,7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.44～7.46(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H), 7.37(dd,J＝7.5,8.2Hz,2H),7.08～7.14(m,1H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ162.0,161.1, 160.1,159.8,151.9,148.6,139.6,134.8,133.7,132.9,132.3,129.6,129.1(*2),127.4,124.4(*2), 123.9,120.6,119.5,112.6,111.7,107.9,104.7；ESI-MS(+):[M+H]+,407.16.
实施例14：N-环丙基-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(WSQ-2011)的制备
5取代-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
Figure BDA0001432657540000111
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL，5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.0166mol)，氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除去大部分溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，乙醚洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，再将其溶解在乙醇中，加入3-(二甲氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(2.92g,0.0166mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.01992mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5取代-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯4.12g，收率69.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL，5取代-((4-苯基嘧啶-2- 基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g,0.0139mol)，40％的氢氧化钠溶液50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0 ℃条件下调pH值至4～6，析出固体，抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5取代-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸4.19g，收率91％。
N-环丙基-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001432657540000112
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL，5取代-((4-苯基嘧啶-2-基) 氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(100mg,0.3mmol)，EDCI(86.84mg,0.45mmol),HOBT(41.54mg,0.3 mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入环丙胺(23uL，0.3mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，有固体析出。过滤，得滤饼。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1v/v)，得到固体产物78mg，收率63％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.44 (s,1H),9.47(s,1H),8.50～8.53(m,1H),8.42(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(dd,J＝3.0,6.6Hz,2H),8.14(d,J＝1.1Hz,1H),7.54～7.57(m,3H),7.50(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz, 1H),7.33～7.34(m,1H),6.99～7.08(m,1H),2.80～2.90(m,1H),0.70～0.78(m,2H),0.59～ 0.63(m,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,162.8,161.1,159.5,137.4,133.7,133.2, 132.4,131.2,129.3(*2),127.5,127.3,127.3(*2),118.9,112.5,111.4,107.6,102.8,23.1, 6.3；ESI-MS(+):[M+H]+,369.16.
实施例15：N-(2-氨基苯)-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例14的合成，将环丙胺换成邻苯二胺(32.4mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物78mg，收率59％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.59 (d,J＝1.2Hz,1H),9.65(s,1H),9.52(s,1H),8.53(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(d,J＝1.1Hz,1H),8.17～8.20(m,2H),7.53～7.59(m,4H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.31～ 7.34(m,1H),7.23(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),6.98-7.02(m,1H),6.82(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),6.64 (dt,J＝1.4,7.5Hz,1H),4.97(br s,2H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ164.0,161.1,160.3, 159.5,143.6,137.4,133.8,133.4,132.3,131.2,129.3(*2),127.6,127.3(*2),127.1,127.0,123.4, 119.2,116.8,116.7,112.6,111.4,107.7,104.0；ESI-MS(+):[M+H]+,420.17.
实施例16：N-丁基-5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
反应步骤同实施例14的合成，将环丙胺换成正丁胺(21.942mg，0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物68mg，收率56％。波谱数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.42(brs, 1H),9.47(s,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H),8.38(t,J＝5.5Hz,1H),8.15 8.20(m,2H),8.13(s, 1H),7.53～7.59(m,3H),7.50(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.31～7.39(m,2H),7.06(s,1H),3.25～ 3.32(m,2H),1.54(quin,J＝7.2Hz,2H),1.36(sxt,J＝7.3Hz,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.9,161.5,161.1,159.4,137.4,133.6,133.1,132.7,131.2, 129.3(*2),127.6,127.3(*2),118.8,112.4,111.4,107.6,102.5,38.9,31.9,20.1,14.2；ESI-MS(+): [M+H]+,386.19.
实施例17：5-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 (WSQ-2016)的制备
反应步骤同实施例14的合成，将环丙胺换成1-(2-氨乙基)哌啶(38.72mg,0.3mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物56.32mg，收率46.3％。波谱数据：1H NMR(600MHz, DMSO-d6):δ11.46(s,1H),9.32～9.63(m,1H),8.49～8.56(m,1H),8.33～8.40(m,1H),8.16～ 8.19(m,2H),8.13～8.16(m,1H),7.54～7.57(m,3H),7.51(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.37(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.34(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(d,J＝1.2Hz,1H),3.39～3.43(m,2H),2.46(t,J＝7.0 Hz,2H),2.41(br s,4H),1.51(quin,J＝5.5Hz,4H),1.38(d,J＝4.9Hz,2H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6):δ163.9,161.5,161.1,159.4,137.4,133.7,133.1,132.6,131.2,129.3(*2),127.5, 127.3(*2)，118.8，112.5，111.4，107.6，102.7，58.3，54.6(*2)，37.0，26.0(*2), 24.5；ESI-MS(+):[M+H]+,441.24.
实施例18：N-(2-氨基-4-甲苯基)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H- 吲哚-2-甲酰胺的制备
5取代-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
Figure BDA0001432657540000131
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇100mL，5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(3.39g,0.0166mol)，氰胺(1.59g,0.038mol)，再在搅拌状态下滴加浓盐酸(2.1mL,0.025mol)，滴加结束后升温至回流反应24h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。反应液减压浓缩除溶剂后加入水，再在0℃滴加硝酸铵(2.64g,0.033mol)的水溶液，滴加结束后保温反应1h，过滤，乙醚洗涤滤饼2次，滤饼在45℃的真空干燥箱干燥4～8h后，在将其溶解在乙醇中，加入(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)-2-丙烯-1-酮(2.92g,0.0129mol)，并滴加氢氧化钠(0.797g,0.01992mol)的乙醇溶液，滴加结束，升温至回流反应48h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应，冷却得黄色固体产物5取代-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯4.12g，收率69.1％。
在干燥的250mL反应瓶中，室温条件下先依次加入乙醇50mL，5取代-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(5.0g,0.0139mol)，40％的氢氧化钠溶液 50mL，再在搅拌状态下升温至回流反应1h。薄层色谱法检测反应已结束，停止反应。将反应液倒入冰水中，在0℃条件下调pH值至4～6，析出固体，抽滤，收集滤饼烘干得橘黄色固体5取代-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸4.19g，收率 91％。
N-(2-氨基-4-甲苯基)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
Figure BDA0001432657540000132
在干燥的50mL反应瓶中，室温条件下依次加入DMF 10mL，5取代-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸(100mg,0.263mmol)， EDCI(86.84mg,0.45mmol),HOBT(41.54,0.3mmol)。室温条件下搅拌1h。再在搅拌状态下加入 3,4-二氨基甲苯(33.94mg,0.0.263mmol)，三乙胺作为催化剂室温条件下过夜反应。TLC检测反应已完全，停止反应。将反应液倒入80mL冰水中，析出固体；抽滤，得滤饼。得到的粗产物用硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝1︰1v/v)，得到固体产物117.18mg，收率67％。其中所述的5取代-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2-羧酸、EDCI、HOBT、正丁胺的摩尔配比为1︰2︰1︰1。波谱数据：1H NMR(600MHz, DMSO-d6):δ11.53(br s,1H),9.58(br s,1H),9.23 9.32(m,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(br s,1H),8.03(d,J＝4.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(br s,1H), 7.01～7.11(m,1H),6.79～6.88(m,1H),6.62(br s,1H),6.45(d,J＝7.7Hz,1H),2.88(d,J＝4.2 Hz,3H),2.49(s,3H),2.18～2.24(m,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ161.4,160.3,159.4, 159.0,158.1,152.5,143.4,136.0,133.8,133.2,132.3,127.6,127.0,121.0,119.0,118.5,117.7, 117.1,112.4,111.2,106.6,103.9,21.3,20.6,19.1；ESI-MS(+):[M+H]+,485.18.
实施例19：N-(2-氨基苯)-5-((4-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吲哚-2- 甲酰胺(WSQ-4001)的制备
反应步骤同实施例18的合成，将3,4-二氨基甲苯换成邻苯二胺(38.72mg,0.263mmol)，最后分离得到淡黄色固体状产物89.23mg，收率64％。波谱数据：1H NMR(600MHz, DMSO-d6):δ11.56(s,1H),9.61～9.68(m,1H),9.27(s,1H),8.29～8.33(m,1H),8.13(d,J＝1.4 Hz,1H),8.03(q,J＝4.5Hz,1H),7.50(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(br s, 1H),7.19～7.24(m,1H),6.97～7.02(m,1H),6.84(d,J＝5.5Hz,1H),6.79～6.83(m,1H),6.63 (dt,J＝1.2,7.5Hz,1H),2.88(d,J＝4.7Hz,3H),2.48(s,3H)；13C NMR(151MHz, DMSO-d6):δ169.7,162.8,160.3,159.0,158.1,152.5,143.6,133.9,133.3,132.2,127.6,127.1, 126.9,123.4,119.0,118.5,116.8,116.7,112.4,111.2,106.6,104.1,31.2,19.1；ESI-MS(+):[M+H]+, 471.17.

Claims (4)

1.N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物，其特征在于其结构式I所示：
Figure FDA0002250383710000011
其中，R1代表
Figure FDA0002250383710000012
R2代表H；R3代表苄基，2-氨基苯基，邻甲基苯基，间三氟甲基苯基，环丙基。
2.权利要求1所述的N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)以对硝基苯肼(1)为原料，无水乙醇为溶剂，在搅拌状态下加入丙酮酸乙酯，升温加热至回流，得黄色固体产物2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙酯(2)；
2)2-(2-(4-硝基苯基)亚肼基)丙酸乙酯(2)在多聚磷酸催化条件下加热得到中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(3)，将硝基还原为氨基得到5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(4)，再将氨基转化为胍，其分别与3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，3-(二甲氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮，(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-甲基-2-(甲氨基)噻唑-5-基)-2-丙烯-1-酮，得到中间体酯(7)，并将其水解为酸(8)，与不同的胺缩合得到目标化合物N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物。
3.如权利要求1所述N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于其反应路线为：
Figure DEST_PATH_FDA0001432657530000021
。
4.如权利要求1所述的N-取代-5-((4-取代嘧啶-2-基)氨基)吲哚类衍生物在制备预防和治疗与CDK9和HDACs信号通路受扰有关的疾病的药物中的应用。
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