CN116751187B - 一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用 - Google Patents

一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域，公开了一类吲哚嘧啶类化合物，对CDK7与HDAC1具有较好的抑制作用，同时也对人结肠癌细胞HCT‑116具有较好的抑制作用，并且公开了一类吲哚嘧啶类化合物的制备方法，此类化合物在体外实验中表现出对结肠癌细胞极强的抗增殖活性，对CDK7和HDAC1表现出较强的抑制活性；针对CDK7和HDAC1的双靶点小分子抑制剂的开发提供有效的癌症治疗策略，对于结肠癌的治疗具有重要意义。

Description

一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药学技术领域，具体的涉及一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用。
背景技术
结肠癌是一种起源于结肠内黏膜细胞的恶性肿瘤，属于消化系统肿瘤之一，是全球最常见的肿瘤之一，每年有数百万人被诊断为结肠癌。随着饮食和生活方式的变化，结肠癌的发病率正在不断上升。结肠癌的形成涉及多种基因和分子通路的变异和失控。通常结肠癌生长缓慢，早期症状不明显，随着肿瘤的生长，容易扩散到周围组织及器官。同时，结肠癌的手术预后较差，复发风险高，晚期的五年生存率较低。
目前临床上常用的结肠癌治疗手段仍然是手术和常规的全身细胞毒化学治疗。但是手术治疗容易出现并发症，采用化学治疗策略又容易收到严重副作用(如器官损伤)和耐药性的限制，会极大地降低患者的生活质量。双靶点抗肿瘤药物拥有对肿瘤细胞产生抑制作用的途径更多样、疗效更佳且不易产生耐药性等优势，此外，不良反应及毒副作用也较低。CDK7是Ser/Thr蛋白激酶家族的成员,在转录调控中扮演着重要的角色,它的异常表达或功能失调与多种癌症的发生和进展有关。HDAC1通常与其他转录调节因子和共激活因子形成复杂的蛋白质复合物，共同协调基因表达，如在调控细胞周期的过程中，组蛋白的乙酰化修饰由CDK/Cyclin复合物共同协调。因此，针对对CDK7和HDAC1的双靶点小分子抑制剂的开发会提供有效的癌症治疗策略。
发明内容
本发明主要是克服现有技术中的不足之处，提出一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、制备方法及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域，公开了一类吲哚嘧啶类化合物，对CDK7与HDAC1具有较好的抑制作用，同时也对人结肠癌细胞HCT-116具有较好的抑制作用，并且公开了一类吲哚嘧啶类化合物的制备方法，此类化合物在体外实验中表现出对结肠癌细胞极强的抗增殖活性，对CDK7和HDAC1表现出较强的抑制活性；针对CDK7和HDAC1的双靶点小分子抑制剂的开发提供有效的癌症治疗策略，对于结肠癌的治疗具有重要意义。
为了实现上述技术目的，本发明采用的技术方案为：
一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂，所述抑制剂的分子结构通式为：
其中，R1取代基选自
中的一种。
进一步的，所述抑制剂还包括其药学上可接受的盐。
一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤S1：在惰性气体保护下，0℃时，将甲基溴化镁缓慢地滴加到溶解有吲哚的超干四氢呋喃溶液中，然后在0～2℃使溶液搅拌过夜；再滴加2，4，5-三氯嘧啶，除去冰浴，继续搅拌3h，随后，升高反应温度至60℃并搅拌5h，将反应溶液冷却，逐滴滴加乙酸，再加入水和四氢呋喃升温至60℃后继续搅拌20min，形成两相溶液；冷却后对两相溶液进行抽滤，滤液用的乙酸乙酯萃取，合并滤液后，干燥过滤减压浓缩得到粗品；通过硅胶柱色谱分离纯化得到中间体1；
步骤S2：取中间体1和TBAHS加入甲苯和50％氢氧化钠水溶液的混合溶液中，在0℃下，滴加苯磺酰氯，搅拌过夜，反应结束后，直接分液得到有机相，用盐酸酸化，用饱和碳酸氢钠溶液中和过量的盐酸，干燥过滤，滤液旋干，采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到中间体2；
步骤S3：在惰性气体保护下，取中间体2和间苯二胺溶解在N-甲基吡咯烷酮NMP中加热，130℃下加热3h，待反应结束将溶液冷却，然后用乙酸乙酯稀释，所得溶液采用饱和NaHCO3溶液、盐水进行洗涤，有机相干燥过滤，滤液收集，减压浓缩得到粗品，用硅胶柱色谱法分离纯化，得到中间体3；
步骤S4：在惰性气体保护下，冰浴中取中间体3溶解于超干吡啶中，缓慢加入间硝基苯甲酰氯，撤去冰浴，升高温度至80℃反应2h后，待温度降至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤，此时水相颜色为蓝黑色，待水相呈浅蓝色时，分层得到有机相，干燥过滤，减压浓缩得到粗品，采用硅胶柱色谱法纯化，得到中间体4；
步骤S5：取中间体4、氯化铵和铁粉加入到乙醇和水的混合溶液中，在85℃下反应3h，反应完成后，对反应溶液进行抽滤，滤液减压凝缩，采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到中间体5；
步骤S6：取中间体5，EDCI和HOBt溶解于二氯甲烷中，然后在冰浴条件下，加入具有如式8所示分子结构的反应物，室温反应过夜；反应完成后，减压浓缩，得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，得到一类化合物中间体6；
其中，R1取代基选自
中的一种；
所述反应物具有如式8所示的分子结构，
式8；
步骤S7：在冰浴条件下将KOH的MeOH溶液滴加到盐酸羟胺的MeOH溶液中，0℃下搅拌1小时后过滤即可获得碱性的NH2OK甲醇溶液；取中间体6溶解于碱性的NH2OK甲醇溶液中搅拌0.5-1h，旋干溶剂加入水并调节pH至5～6，有大量固体析出，真空抽滤并用二氯甲烷及乙酸乙酯洗涤，得到终产物，即为一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂；其中，所述中间体1具有如结构式2所示的结构，
所述中间体2具有如结构式3所示的结构，
所述中间体3具有如结构式4所示的结构，
所述中间体4具有如结构式5所示的结构，
所述中间体5具有如结构式6所示的结构，
所述中间体6具有如结构式7所示的结构，
式7中，R1取代基选自
中的一种。
进一步的，所述步骤S1中的惰性气体为氩气，甲基溴化镁溶于2-甲基四氢呋喃中，所述硅胶柱色谱分离采用石油醚：乙酸乙酯体积比为6：1纯化；所述步骤S1中甲基溴化镁、吲哚、2，4，5-三氯嘧啶、乙酸的摩尔比为1-3：1-3：0.5-1.5：1-3；所述步骤S2中硅胶柱色谱分离采用石油醚：乙酸乙酯体积比为20：1纯化；所述步骤S2中中间体1、TBAHS及苯磺酰氯摩尔比为2.5-7.5：0.5-1.5：5-10。
进一步的，所述步骤S3中的惰性气体为氩气，所述硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为20：1纯化；所述步骤S3中中间体2和间苯二胺的摩尔比为0.5-1.5：1.5-4.5；所述步骤S4中的惰性气体为氩气；所述硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为20：1纯化；所述步骤S4中中间体3和间硝基苯甲酰氯的摩尔比为0.5-1.5：1-3。
进一步的，所述步骤S5中硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为3：1纯化；所述乙醇和水的混合溶液中乙醇和水的体积比为7：3；所述步骤S5中的中间体4、氯化铵及铁粉的摩尔比为0.5-1.5：5-15：4-12；所述步骤S6中硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为3：1纯化洗脱；所述步骤S6中的中间体5、EDCI，HOBt及反应物的摩尔比为0.5-1.5：1-2：1-2：1-2。
进一步的，所述步骤S7中KOH和盐酸羟胺的摩尔比为1-2：0.5-1.5；所述步骤S7中中间体6与碱性的NH2OK甲醇溶液的质量比为1：40。
一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的应用方法，所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法应用于抗肿瘤药物的制备过程中。
进一步的，所述肿瘤为结肠癌。
进一步的，所述抗肿瘤药物为一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂、其他抗结肠癌药的组合物。
有益效果
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明公开了一类吲哚嘧啶类双靶向CDK7和HDAC1抑制剂、制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域，公开了一类吲哚嘧啶类化合物，对CDK7与HDAC1具有较好的抑制作用，同时也对人结肠癌细胞HCT-116具有较好的抑制作用，并且公开了一类吲哚嘧啶类化合物的制备方法，此类化合物在体外实验中表现出对结肠癌细胞极强的抗增殖活性，对CDK7和HDAC1表现出较强的抑制活性；针对CDK7和HDAC1的双靶点小分子抑制剂的开发提供有效的癌症治疗策略，对于结肠癌的治疗具有重要意义。
附图说明
图1为实施例的反应通式图；
图2为实施例1的产物结构示意图；
图3为实施例2的产物结构示意图；
图4为实施例3的产物结构示意图；
图5为实施例4的产物结构示意图；
图6为实施例5的产物结构示意图；
图7为实施例6的产物结构示意图；
图8为实施例7的产物结构示意图；
图9为实施例8的产物结构示意图；
图10为实施例9的产物结构示意图；
图11为实施例10的产物结构示意图；
图12为实施例11的产物结构示意图；
图13为实施例12的产物结构示意图；
图14为实施例13的产物结构示意图；
图15为实施例14的产物结构示意图；
图16为实施例15的产物结构示意图；
图17为实施例16的产物结构示意图；
图18为实施例17的产物结构示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
按照图1所示的反应通式步骤，合成下列实施例中的化合物。
实施例1：
合成抑制剂1：
在氩气保护下，0℃时，将甲基溴化镁(3.2M in 2-methyltetrahydrofuran，109.26mmol)缓慢地滴加到吲哚(109.26mmol)的60.0mL的超干四氢呋喃溶液中，然后使溶液在0～2℃下搅拌过夜。再滴加2，4，5-三氯嘧啶(54.63mmol),这时溶液由白色变为黄色。除去冰浴，在室温条件下搅拌3h，得到红色溶液。随后，反应温度升至60℃，并在60℃下加热搅拌5小时，此时溶液颜色由红色变为深红色。将溶液冷却至室温，逐滴滴加乙酸(110.6mmol)，再加入100mL水和20mL四氢呋喃升温到60℃后继续搅拌20分钟，形成两相溶液。冷却后对混合溶液进行抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并滤液后，干燥过滤减压浓缩得到粗品。通过硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯体积比＝6：1)分离纯化得到中间体1，该中间体1具有如结构式2所示的结构，
取中间体1(6.40mmol)和TBAHS(1.28mmol)加入50mL的甲苯和50mL的50％氢氧化钠水溶液的混合溶液中，在0℃下，滴加苯磺酰氯(9.60mmol)。将反应在室温条件下搅拌过夜，溶液由白色变为黄色。反应结束后，直接分液得到有机相，用1N盐酸酸化，用饱和碳酸氢钠溶液中和过量的盐酸，干燥过滤，滤液旋干。采用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯体积比＝20:1)进行纯化，得到白色中间体2，该中间体2具有如结构式3所示的结构，
在氩气保护下，取中间体2(3.15mmol)和间苯二胺(9.45mmol)溶解在20mL的NMP(N-甲基吡咯烷酮)中，130℃下加热3h，体系颜色逐渐变黑。待反应结束将溶液冷却至室温，然后用100mL乙酸乙酯进行稀释。所得溶液按照饱和NaHCO3溶液、盐水进行洗涤，有机相干燥过滤，滤液收集，减压浓缩得到粗品。用硅胶柱色谱法(二氯甲烷：乙酸乙酯＝20：1)分离纯化，得到中间体3，该中间体3具有如结构式4所示的结构，
在氩气保护下，取中间体3(1.42mmol)溶解于30.0mL超干吡啶中，缓慢加入间硝基苯甲酰氯(2.84mmol)。撤去冰浴，并将反应温度升至80℃，在此温度下反应2h后，待温度降至室温，用100mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤，此时水相颜色为蓝黑色，待水相呈浅蓝色时，分层得到有机相，干燥过滤，减压浓缩得到粗品。采用硅胶柱色谱法(二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝20：1)纯化，得到中间体4，该中间体4具有如结构式5所示的结构，
取中间体4(0.96mmol)、氯化铵(9.60mmol)和铁粉(7.68mmol)加入到30mL的乙醇和水(7：3)混合溶液中，在85℃下反应3小时。反应完成后，对反应溶液进行抽滤，滤液减压凝缩。采用硅胶柱色谱法(二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝3:1)进行纯化，得到淡黄色固体中间体5，该中间体5具有如结构式6所示的结构，
取中间体5(0.1mmol)，EDCI(0.15mmol)和HOBt(0.16mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)中，然后在冰浴条件下，加入甲基丙二酸氢(0.12mmol，1.2eq)，室温反应过夜。反应完成后，减压浓缩，得到粗品。粗品用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷：乙酸乙酯体积比＝3：1洗脱，得到中间体6，该中间体6具有如结构式7所示的结构，
式7中，R1取代基选自
中的一种。
在冰浴条件下将KOH(50.6mmol)的MeOH(7mL)溶液滴加到盐酸羟胺(33.7mmol)的MeOH(12mL)溶液中,0℃下搅拌1小时,然后过滤即可获得碱性的NH2OK甲醇溶液。最后取中间体6溶解于碱性的NH2OK甲醇溶液中，常温下搅拌0.5～1h，旋干溶剂加入水并调节pH至5～6，有大量固体析出，真空抽滤并用二氯甲烷及乙酸乙酯洗涤，得到终产物，黄色固体，为抑制剂1。抑制剂1结构式如图2所示，产率为45％。
抑制剂1的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s,1H),10.33(s,1H),10.25(s,1H),9.68(s,1H),9.00(s,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.1Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.35(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),3.15(s,2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ166.3,165.6,165.5,158.2,158.1,157.1,148.7,139.5,139.2,136.1(2),131.1,128.7(2),128.4,128.3,126.1,122.5,120.7(2),118.7,114.8,113.0,112.7,111.7,110.9,30.4。
实施例2：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为戊二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂2，如图3所示，产率为55％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.95(s,1H),10.22(s,1H),10.14(s,1H),9.67(s,1H),8.64(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.17-8.14(m,1H),8.10(s,1H),7.87-7.82(m,1H),7.62-7.57(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),2.39-2.33(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.84(m,2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.0,168.7,165.5,158.2,158.0,157.0,140.5,139.3,139.2,136.0,135.8,131.1,128.5,128.3,126.1,123.2,122.4,121.9(2),120.6,118.6,115.6,115.2,114.7,112.7,111.7,110.8,35.6,31.6,21.1。
实施例3：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为己二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂3，如图4所示，产率为48％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(s,1H),10.37(s,1H),10.20(s,1H),10.08(s,1H),9.66(s,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.10-8.07(m,1H),7.86-7.82(m,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),2.38-2.32(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.63-1.53(m,4H)。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.1,168.7,165.3,158.0,157.9,156.9,140.3,139.2,139.0,135.8,135.6,130.9,128.4,128.1,125.9,123.0,122.2,121.7(2),120.5,118.4,115.5,115.0,114.5,112.5,111.5,110.6,36.0,31.9,24.6,24.6。
实施例4：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为庚二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂4，如图5所示，产率为51％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(d,J＝3.2Hz,1H),10.35(s,1H),10.21(s,1H),10.09(s,1H),9.67(s,1H),8.66(d,J＝6.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),2.36-2.31(m,2H),1.96(t,J＝7.3Hz,2H),1.62-1.50(m,4H),1.34-1.27(m,2H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.4,169.1,165.6,158.2,158.1,157.1,140.5,139.4,139.2,136.0,135.8,131.1,128.6,128.4,126.1,123.2(2),122.4,121.9,120.7,118.6,115.7,115.2,114.8,112.8,111.7,110.9,36.3,32.2,28.2,24.9,24.8。
实施例5：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为辛二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂5，如图6所示，产率为46％。
核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.93(s,1H),10.34(s,1H),10.21(s,1H),10.08(s,1H),9.68(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),2.32(t,J＝7.5Hz,2H),1.94(t,J＝7.5Hz,2H),1.59(s,2H),1.49(t,J＝7.3Hz,2H),1.33-1.27(m,4H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ171.5,169.2,165.6,158.2,158.1,157.1,140.6,139.5,139.3,136.1,135.9,131.2,128.6,128.4,126.1,123.3,122.5,122.0,121.9,120.7,118.6,115.7,115.3,114.8,112.7,111.8,110.9,37.0,31.6,28.4(2),25.1,25.0。
实施例6：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为壬二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂6，如图7所示，产率为62％。
核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.94(s,1H),10.35(s,1H),10.22(s,1H),10.09(s,1H),9.69(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.54(s,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),1.94(t,J＝7.6Hz,2H),1.61(t,J＝7.3Hz,2H),1.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.33-1.24(m,6H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ171.5,169.1,165.6,158.2,158.1,157.1,140.5,139.4,139.2,136.0,135.8,131.1,128.6,128.4,126.1,123.3,122.4,121.9(2),120.7,118.6,115.7,115.2,114.7,112.7,111.8,110.9,36.4,32.2,28.6,28.5(2),25.1(2)。
实施例7：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为癸二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂7，如图8所示，产率为64％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s,1H),10.07(s,1H),9.67(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.14(t,J＝2.1Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.12-7.08(m,1H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.62-1.57(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.31-1.25(m,8H).。13CNMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.5,169.1,165.6,158.2,158.1,157.1,140.5,139.4,139.2,136.0,135.8,131.1,128.6,128.4,126.1,123.3,122.4,121.9(2),120.7,118.6,115.7,115.2,114.7,112.7,111.7,110.9,36.4,32.2,28.7,28.6,28.6(2),25.1(2)。
实施例8：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为十二烷二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂8，如图9所示，产率为42％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.92(s,1H),10.32(s,1H),10.21(s,1H),10.07(s,1H),9.68(s,1H),8.65(s,1H),8.63(s,1H),8.53(s,1H),8.46(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(t,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,1H),2.32(d,J＝7.4Hz,2H),1.92(t,J＝7.1Hz,2H),1.60(t,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.24(s,12H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.6,169.1,165.6,158.2,158.1,157.2,140.6,139.5,139.2,136.1,135.9,131.2,128.6,128.4,126.1,123.3,122.5,122.0(2),120.8,118.6,115.8,115.3,114.8,112.7,111.6,110.9,36.4,32.3,28.9(2),28.8(2),28.7,28.6,25.2,25.1。
实施例9：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为5-(甲氧羰基)-2-吡啶羧酸；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂9，如图10所示，产率为55％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(s,1H),10.89(s,1H),10.26(s,1H),9.69(s,1H),9.07(d,J＝2.1Hz,1H),8.66(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.49-8.45(m,2H),8.39(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(ddd,J＝24.6,12.3,5.1Hz,4H),7.42-7.39(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ165.4,162.1,158.2,158.1,157.1,151.4,149.7,146.8,140.6,139.2,138.3,136.7,136.1,135.9,131.1,128.7,128.4,126.1(2),123.3,123.2,122.5,122.3,120.7,120.1,115.7,115.2,114.7,112.7,111.8,110.9,110.1。
实施例10：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为2,6-吡啶二羧酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂10，如图11所示，产率为51％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.07(s,1H),11.05(s,1H),10.34(s,1H),9.69(s,1H),8.65(d,J＝7.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.39-8.36(m,1H),8.34(d,J＝4.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.25-8.23(m,1H),8.18(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ165.8,162.3,158.7,158.6,157.6,149.2,148.9,141.0,140.2,139.7,138.6,136.6,136.2,131.6,129.2,128.9,126.6,125.1(1),124.5,123.9,123.7,122.9,122.4,121.2(2),116.3,115.7,115.3,113.3,112.3,111.3。
实施例11：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为噻吩-2,5-二甲酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂11，如图12所示，产率为56％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.93(s,1H),10.63(s,1H),10.27(s,1H),9.64(s,1H),8.61(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝14.4,5.9Hz,2H),7.49(dd,J＝20.3,8.1Hz,4H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ165.7,158.4,158.3,157.2,141.8(2),140.6,139.3,138.7,138.5,136.2,131.4,129.0(2),128.7,126.3,123.4,123.3,123.1,121.7(2),120.3,119.8,117.1,116.8,115.5,115.1,113.6,113.1,112.0,111.1。
实施例12：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为间苯二甲酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂12，如图13所示，产率为44％。
核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.91(s,1H),11.37(s,1H),10.59(s,1H),10.27(s,1H),9.67(s,1H),9.22-9.17(m,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H)。13CNMR(150MHz，DMSO-d6)：δ166.0,165.8(2),158.7,158.5,157.6,151.0,141.0,148.6,145.9,139.7(2),136.9,136.5,136.2,131.6,129.1,128.9,126.6,123.8,123.7,123.2,123.0,121.2,120.5,116.2(2),115.7,115.3,113.3,112.2(2),111.3。
实施例13：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为对苯二甲酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂13，如图14所示，产率为48％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.94(s,1H),10.59(s,1H),10.28(s,1H),9.68(s,1H),8.65(d,J＝8.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),8.10-8.02(m,4H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.52-7.46(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ165.5(2),165.0,158.2,158.1,157.1,140.5,139.2,139.1,136.8,136.1,135.8,135.6,131.1,128.6,128.4,127.8(2),127.0,126.1(2),123.3(2),122.9,122.5,120.7,120.1,115.8,115.2,114.8,112.8,111.8,110.9。
实施例14：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为5-硝基间苯二甲酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂14，如图15所示，产率为50％。
核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.94(s,1H),10.27(s,1H),9.69(s,1H),8.86(s,1H),8.65(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.31(d,J＝12.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),8.03-7.83(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.57-7.48(m,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ165.9,165.7,165.6,164.6,158.7,157.6,149.0,141.0,139.7(2),137.9,133.6,136.5,136.3,131.6,130.1,129.1(2),128.9,126.6,125.3,123.7,122.9,121.2,120.5,120.2,116.2,115.7,115.2(2),113.2,112.2,111.3。
实施例15：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为4-(甲氧羰基)-3-硝基苯甲酸；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂15，如图16所示，产率为47％。
核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.94(s,1H),10.83(s,1H),10.29(s,1H),9.69(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.53(d,J＝2.9Hz,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(dd,J＝9.4,6.7Hz,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.9,165.7(2),158.4,158.2,157.3,153.2,140.7,139.3(2),136.2(2),131.3,130.2,130.1,128.8(2),128.6,127.8,126.2,123.3,122.6,121.1,120.9,120.6,120.3,116.5,116.0,115.4,115.0,113.0,111.9,111.0。
实施例16：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为3-甲基戊二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂16，如图17所示，产率为54％。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.94(s,1H),10.43(s,1H),10.22(s,1H),10.15(s,1H),9.67(s,1H),8.64(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.14(s,1H),8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),2.39(d,J＝4.8Hz,2H),2.23(d,J＝9.9Hz,1H),1.88(dd,J＝13.8,8.0Hz,1H),1.22(s,1H),0.92(d,J＝6.2Hz,3H)。13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ171.1,169.2,166.0,158.7,158.6,157.6,141.0,139.8,139.7,136.5,131.6,129.1,128.8,126.6,123.7,122.9,122.5,121.2(2),119.2,116.2,115.7,115.2,113.2,112.2,111.3,43.8,31.4,27.9,18.9。
实施例17：
将实施例1中的原料甲基丙二酸氢替换为2,2-二甲基丙二酸单甲酯；合成方法(反应物比例及反应步骤)与实施例1中相同；得抑制剂17，如图18所示，产率为43％。
核磁数据如下：
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.28(s,1H),11.94(s,1H),10.26(s,1H),9.69(s,1H),8.65(d,J＝9.3Hz,1H),8.54(s,2H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.47(m,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),1.30(s,6H)。13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ171.0,168.7,166.1,158.9,154.5,153.3,142.0,140.1,138.7,136.6,133.9,130.0,129.0,128.8,125.9(2),123.1,122.9,121.5,121.1,119.5,119.4,118.0,117.1,115.8,111.8,110.6,35.6,21.1(2)。
实施例18：
抑制剂1-17对CDK7和HDAC1抑制活性及抗肿瘤活性测试：
目的是检测本发明的化合物对体外CDK7和HDAC1酶抑制活性，及对细胞的抗增殖活性。
抑制剂1-17对CDK7和HDAC1酶抑制活性及对结肠癌细胞的抗肿瘤活性结果见表1。
表1抑制剂1-17激酶抑制活性及抗增殖活性
结果表明，抑制剂均表现出对结肠癌细胞较强的抗增殖活性，对CDK7和HDAC1表现出较强的抑制活性。其中，抑制剂5抑制剂均表现出对结肠癌细胞最强的抗增殖活性，对CDK7和HDAC1表现出较强的抑制活性。
综上所述，本发明公开了一类吲哚嘧啶类双靶向CDK7和HDAC1抑制剂、制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药学技术领域，公开了一类吲哚嘧啶类化合物，对CDK7与HDAC1具有较好的抑制作用，同时也对人结肠癌细胞HCT-116具有较好的抑制作用，并且公开了一类吲哚嘧啶类化合物的制备方法，此类化合物在体外实验中表现出对结肠癌细胞极强的抗增殖活性，对CDK7和HDAC1表现出较强的抑制活性；针对CDK7和HDAC1的双靶点小分子抑制剂的开发提供有效的癌症治疗策略，对于结肠癌的治疗具有重要意义。
以上所述，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已通过上述实施例揭示，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (9)

1.一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的分子结构通式为：
其中，R1取代基选自 中的一种。
2.如权利要求1中所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂，其特征在于，所述抑制剂还可以包括其药学上可接受的盐。
3.一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤S1：在惰性气体保护下，0℃时，将甲基溴化镁缓慢地滴加到溶解有吲哚的超干四氢呋喃溶液中，然后在0～2℃使溶液搅拌过夜；再滴加2，4，5-三氯嘧啶，除去冰浴，继续搅拌3h，随后，升高反应温度至60℃并搅拌5h，将反应溶液冷却，逐滴滴加乙酸，再加入水和四氢呋喃升温至60℃后继续搅拌20min，形成两相溶液；冷却后对两相溶液进行抽滤，滤液用的乙酸乙酯萃取，合并滤液后，干燥过滤减压浓缩得到粗品；通过硅胶柱色谱分离纯化得到中间体1；
步骤S2：取中间体1和TBAHS加入甲苯和50％氢氧化钠水溶液的混合溶液中，在0℃下，滴加苯磺酰氯，搅拌过夜，反应结束后，直接分液得到有机相，用盐酸酸化，用饱和碳酸氢钠溶液中和过量的盐酸，干燥过滤，滤液旋干，采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到中间体2；
步骤S3：在惰性气体保护下，取中间体2和间苯二胺溶解在N-甲基吡咯烷酮NMP中加热，130℃下加热3h，待反应结束将溶液冷却，然后用乙酸乙酯稀释，所得溶液采用饱和NaHCO3溶液、盐水进行洗涤，有机相干燥过滤，滤液收集，减压浓缩得到粗品，用硅胶柱色谱法分离纯化，得到中间体3；
步骤S4：在惰性气体保护下，冰浴中取中间体3溶解于超干吡啶中，缓慢加入间硝基苯甲酰氯，撤去冰浴，升高温度至80℃反应2h后，待温度降至室温，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤，此时水相颜色为蓝黑色，待水相呈浅蓝色时，分层得到有机相，干燥过滤，减压浓缩得到粗品，采用硅胶柱色谱法纯化，得到中间体4；
步骤S5：取中间体4、氯化铵和铁粉加入到乙醇和水的混合溶液中，在85°C下反应3h，反应完成后，对反应溶液进行抽滤，滤液减压凝缩，采用硅胶柱色谱法进行纯化，得到中间体5；
步骤S6：取中间体5，EDCI和HOBt溶解于二氯甲烷中，然后在冰浴条件下，加入具有如式8所示分子结构的反应物，室温反应过夜；反应完成后，减压浓缩，得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，得到一类化合物中间体6；
其中，R1取代基选自 中的一种；
所述反应物具有如式8所示的分子结构，
步骤S7：在冰浴条件下将KOH的MeOH溶液滴加到盐酸羟胺的MeOH溶液中，0℃下搅拌1小时后过滤即可获得碱性的NH2OK甲醇溶液；取中间体6溶解于碱性的NH2OK甲醇溶液中搅拌0.5-1h，旋干溶剂加入水并调节pH至5～6，有大量固体析出，真空抽滤并用二氯甲烷及乙酸乙酯洗涤，得到终产物，即为一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂；
其中，所述中间体1具有如结构式2所示的结构，
所述中间体2具有如结构式3所示的结构，
所述中间体3具有如结构式4所示的结构，
所述中间体4具有如结构式5所示的结构，
所述中间体5具有如结构式6所示的结构，
所述中间体6具有如结构式7所示的结构，
式7中，R1取代基选自 中的一种。
4.如权利要求3中所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的惰性气体为氩气，甲基溴化镁溶于2-甲基四氢呋喃中，所述硅胶柱色谱分离采用石油醚：乙酸乙酯体积比为6：1纯化；所述步骤S1中甲基溴化镁、吲哚、2，4，5-三氯嘧啶、乙酸的摩尔比为1-3：1-3：0.5-1.5：1-3；所述步骤S2中硅胶柱色谱分离采用石油醚：乙酸乙酯体积比为20：1纯化；所述步骤S2中中间体1、TBAHS及苯磺酰氯摩尔比为2.5-7.5：0.5-1.5：5-10。
5.如权利要求3中所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的惰性气体为氩气，所述硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为20：1纯化；所述步骤S3中中间体2和间苯二胺的摩尔比为0.5-1.5：1.5-4.5。所述步骤S4中的惰性气体为氩气；所述硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为20：1纯化；所述步骤S4中中间体3和间硝基苯甲酰氯的摩尔比为0.5-1.5：1-3。
6.如权利要求3中所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为3：1纯化；所述乙醇和水的混合溶液中乙醇和水的体积比为7：3；所述步骤S5中的中间体4、氯化铵及铁粉的摩尔比为0.5-1.5：5-15：4-12；所述步骤S6中硅胶柱色谱分离采用二氯甲烷：乙酸乙酯体积比为3：1纯化洗脱；所述步骤S6中的中间体5、EDCI，HOBt及反应物的摩尔比为0.5-1.5：1-2：1-2：1-2。
7.如权利要求3中所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S7中KOH和盐酸羟胺的摩尔比为1-2：0.5-1.5；所述步骤S7中中间体6与碱性的NH2OK甲醇溶液的质量比为1：40。
8.一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的应用方法，其特征在于，如权利要求1或2所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂在抗肿瘤药物的制备上的用途。
9.如权利要求8所述一类吲哚嘧啶类双靶向抑制剂的应用方法，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌。
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