CN111978331B - 一种flt3和fgfr激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：S1、4‑硝基吡唑与N‑BOC‑4羟基吡啶反应得中间体1，中间体1经钯碳加氢还原得中间体2；S2、2,4‑二氯‑6‑甲基噻吩并[3,2‑d]嘧啶经过硼氢化钠还原得中间体3，中间体3经活性二氧化锰氧化得中间体4，中间体4与N‑碘代丁二酰亚胺反应得中间体5，中间体5与2‑甲氧基‑4‑氟苯硼酸反应得中间体6，中间体6经NBS溴代反应得中间体7，中间体7与醋酸钾反应得中间体8；S3、中间体2与中间体8反应并脱Boc保护基得FLT3和FGFR激酶抑制剂。本发明一种FLT3和FGFR激酶抑制剂制备方法，反应条件温和，便于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法。
背景技术
受体酪氨酸激酶由于其异常表达激活或基因突变，在肿瘤发生发展、侵袭转移、药物抗性等各个环节均发挥关键作用。已成为抗肿瘤药物研发的重要靶点。
其中，成纤维生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptors,FGFRs)是受体酪氨酸激酶家族的重要成员，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。其配体是成纤维细胞生长因子(FibroblastGrowthFactors,FGFs)。由于基因扩增、突变、融合或配体诱导等原因，FGFR各成员持续激活，诱导肿瘤细胞增殖、侵袭、迁移，促进血管生成，促进肿瘤的发生发展。FGFRs在多种肿瘤中高表达并异常激活，与肿瘤病人的不良预后密切相关，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、角质母细胞瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤等。研究显示，FGFR1扩增占非小细胞肺癌鳞癌的20％，并通过对FGFR1扩增的肺癌细胞株体外增殖、信号通路等研究显示FGFR选择性抑制剂可以非常有效抑制FGFR1信号通路的活化和细胞的增殖。在乳腺癌当中，FGFR1所在的染色体(8p11–12)区域的扩增约占到ER阳性患者的10％，并且其与FGFR1mRNA的高表达以及病人的预后不良相关FGFR2基因扩增或者突变导致FGFR2信号通路的异常激活主要与胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌等相关。胃癌组织中FGFR2的扩增率为5％-10％。对313例胃癌组织分析显示，FGFR2的扩增与肿瘤大小、局部浸润程度、淋巴结转移情况以及远端转移的发生显著相关，而且具有FGFR2扩增的胃癌一般为进展性肿瘤，具有较差的预后，病人总体存活率相对较低。FGFR2扩增在难治性的三阴性乳腺癌中占到4％。子宫内膜癌是常见的妇科生殖道肿瘤，FGFR2的突变大约占到子宫内膜癌的12％。在非侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到50％-60％，侵袭性膀胱癌中FGFR3突变占到10％-15％。在多发性骨髓瘤中FGFR3t(4；14)(p16.3；q32)基因重排占到15–20％。此外，在肝癌中多种亚型的FGFR及其配体FGFs具有异常的表达及活化，如FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGF19、FGF2、FGF5、FGF8、FGF9等。多项临床前及临床研究均表明FGF/FGFR轴线异常激活在肝癌中的重要性。不容忽视的是，FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关。
FLT3属于III型受体酪氨酸激酶，在造血干细胞、前体B细胞等的增殖、分化以及存活中均有重要作用，近年来研究发现，FLTS作为细胞信号传导中一种重要的受体酪氨酸激酶，可以导致细胞大异常增殖，诱导肿瘤发生，特别与急性髓系白血病的发生、发展密切相关。研究表明，70％以上的AML患者和急性淋巴白血病患者FLTS呈高表达。
因此，靶向FLT3和FGFR抑制剂的研发已成为药物研究的前沿热点，亟需研究一种适合工业化生产的FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，从而使制备出的FLT3和FGFR激酶抑制剂可用于抗肿瘤。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供了一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，工艺简单，反应温和，反应副产物少，目标产物收率高，适用于工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案，一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、初始原料4-硝基吡唑与N-BOC-4羟基吡啶进行羟氨缩合反应得到中间体1，中间体1经过钯碳加氢还原得到中间体2，反应式如下：
S2、初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶经过硼氢化钠还原得到中间体3，中间体3经活性二氧化锰氧化得到中间体4，中间体4与N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到中间体5，中间体5与2-甲氧基-4-氟苯硼酸进行偶联反应得到中间体6，中间体6经NBS溴代反应得到中间体7，中间体7与醋酸钾进行亲核取代反应得到中间体8，反应式如下：
S3、步骤S1中所得中间体2与步骤S3所得中间体8进行取代反应并脱Boc保护基得到FLT3和FGFR激酶抑制剂，反应式如下：
进一步地，所述步骤S1中的反应式中的试剂和条件如下：(a)4-硝基吡唑、N-BOC-4-羟基哌啶、三苯基膦、四氢呋喃，室温，6h；(b)氢气氛,中间体1、钯-碳、甲醇，45℃，3h。
所述步骤S2中的反应式中的试剂和条件如下：(c)2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶、四氢呋喃、乙醇、硼氢化钠，室温，16h；(d)中间体3、氯仿、活性二氧化锰，室温，16h；(e)中间体4、三氟乙酸、N-碘代丁二酰亚胺，室温，1h；(f)中间体5、2-甲氧基-4-氟苯硼酸、碳酸钠、二氧六环、水、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，80℃，16h；(g)中间体6、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈、四氯化碳，回流反应10h；(h)醋酸钾、中间体7、二氧六环，60℃，2h；
所述步骤S3中的反应式中的试剂和条件如下：(i)中间体8、中间体2、对甲苯磺酸一水合物、正丁醇，110℃，16h。
进一步地，所述中间体2的制备过程如下：将1.14g 4-硝基吡唑，2.01g N-BOC-4-羟基哌啶和3.9g三苯基膦依次加入到50mL四氢呋喃中，室温搅拌反应6h；减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/2体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体1；
将614mg中间体1溶于10mL甲醇中，得到中间体1的甲醇溶液，氢气氛下，将100mg10％的钯-碳加入到中间体1的甲醇溶液中，45℃搅拌反应3h，过滤，滤液减压浓缩得中间体2，所得中间体2为紫色固体。
进一步地，所述中间体3的制备过程如下：将10.0g 2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶溶于100mL四氢呋喃和100mL乙醇的混合液中，冷却至0℃，分批加入7.6g硼氢化钠，升温至室温，搅拌反应16h，加入500mL水，1N盐酸水溶液调节PH至7，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，合并后的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到中间体3，所得中间体3为白色固体。
进一步地，所述中间体4的制备过程如下：0℃下，将7.5g中间体3溶于300mL氯仿中，加入35g活性二氧化锰，升温至室温，搅拌反应16h，利用硅藻土过滤，滤饼用氯仿洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩，得到中间体4，所得中间体4为白色固体产物。
进一步地，所述中间体5的制备过程如下：0℃下，将3.1g中间体430mL溶于三氟乙酸中，分批加入5.7g N-碘代丁二酰亚胺，室温搅拌反应1h，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，合并后的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到中间体5，所得中间体5为白色固体。
进一步地，所述中间体6的制备过程如下：将5mL二氧六环和5mL水混合，得到混合液，将615mg中间体4、405mg2-甲氧基-4-氟苯硼酸、630mg碳酸钠依次悬浮于混合液中，加入163mg[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，氮气置换三次，加热至80℃反应16h，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体6，所得中间体6为白色固体。
进一步地，所述中间体7的制备过程如下：将308mg中间体6、300mg N-溴代丁二酰亚胺、16mg偶氮二异丁腈依次加入40mL四氯化碳中，反应混合物加热至回流反应10小时，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体7。
进一步地，所述中间体8的制备过程如下：将772mg中间体7溶于100mL二氧六环中，得到混合液，向混合液内加入800mg醋酸钾，加热至60℃搅拌反应2小时，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体8。
进一步地，所述FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备过程如下：
265mg对甲苯磺酸一水合物与20mL正丁醇混合，向265mg对甲苯磺酸一水合物与20mL正丁醇的混合物内依次加入200mg中间体8、352mg中间体2，室温搅拌15min，加热至110℃搅拌反应16h，冷却至室温，有固体析出，过滤，所得固体在饱和碳酸氢钠溶液中打浆，过滤，收集固体,将收集到的固体用水洗涤，干燥，得到粗品，所得粗品用二氯甲烷/甲醇＝10/1重结晶,得到FLT3和FGFR激酶抑制剂，所得FLT3和FGFR激酶抑制剂为黄色固体。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明所述制备方法简单，所需原料及试剂成本低廉、易于获取，各步反应良好，选择性高，合成过程中的条件温和，便于实现工业化生产，制备出的FLT3和FGFR激酶抑制剂可用于抗肿瘤。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。本发明中所使用的原料可以通过商业途径购买，也可以根据本领域的常规化学合成方法制备。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies6110获得，采用ESI离子源。
本发明公开了一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、初始原料4-硝基吡唑与N-BOC-4羟基吡啶进行羟氨缩合反应得到中间体1，中间体1经过钯碳加氢还原得到中间体2，反应式如下：
S2、初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶经过硼氢化钠还原得到中间体3，中间体3经活性二氧化锰氧化得到中间体4，中间体4与N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到中间体5，中间体5与2-甲氧基-4-氟苯硼酸进行偶联反应得到中间体6，中间体6经NBS溴代反应得到中间体7，中间体7与醋酸钾进行亲核取代反应得到中间体8，反应式如下：
S3、步骤S1中所得中间体2与步骤S3所得中间体8进行取代反应并脱Boc保护基得到FLT3和FGFR激酶抑制剂，反应式如下
实施例1
中间体1的制备方法：
将1.14g 4-硝基吡唑，2.01g N-BOC-4-羟基哌啶和3.9g三苯基膦依次加入到50mL四氢呋喃中，室温搅拌反应6h；减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/2体积比的硅胶柱层析纯化得到1.46g中间体1，产率为50％。
LC-MS(ESI)：m/z＝154[M+H-t-Bu]+。
实施例2
中间体2的制备方法：
将614mg中间体1溶于10mL甲醇中，得到中间体1的甲醇溶液，氢气氛下，将100mg10％的钯-碳加入到中间体1的甲醇溶液中，45℃搅拌反应3h，过滤，滤液减压浓缩得500mg中间体2，所得中间体2为紫色固体，产率94％。
LC-MS(ESI)：m/z＝267[M+H]+。
实施例3
中间体3的制备方法：
将10.0g 2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶溶于100mL四氢呋喃和100mL乙醇的混合液中，冷却至0℃，分批加入7.6g硼氢化钠，反应混合物升温至室温，搅拌反应16h，加入500mL水，1N盐酸水溶液调节PH至7，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取乙酸乙酯需150mL，合并有机相，合并后的有机相依次用100mL水、100mL饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到7.5g中间体3，所得中间体3为白色固体，收率为88％。
LC-MS(ESI)：m/z＝187[M+H]+
实施例4
中间体4的制备方法：
中间体4的制备过程如下：0℃下，将7.5g中间体3溶于300mL氯仿中，加入35g活性二氧化锰，升温至室温，搅拌反应16h，利用硅藻土过滤，滤饼用氯仿洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩，得到6.6g中间体4，所得中间体4为白色固体产物，产率为89％。
LC-MS(ESI)：m/z＝185[M+H]+。
实施例5
中间体5的制备方法：
0℃下，将3.1g中间体430mL溶于三氟乙酸中，分批加入5.7g N-碘代丁二酰亚胺，室温搅拌反应1h，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，每次萃取需二氯甲烷50mL，合并有机相，合并后的有机相依次用水洗涤三次、饱和食盐水洗涤三次，每次用水量为50mL，每次饱和食盐水需50mL，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到4.9g中间体5，所得中间体5为白色固体，产率为94％。
LC-MS(ESI)：m/z＝311[M+H]+。
实施例6
中间体6的制备方法：
将5mL二氧六环和5mL水混合，得到混合液，将615mg中间体4、405mg2-甲氧基-4-氟苯硼酸、630mg碳酸钠依次悬浮于混合液中，加入163mg[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，氮气置换三次，加热至80℃反应16h，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1/1体积比的硅胶柱层析纯化得到240mg中间体6，所得中间体6为白色固体，产率39％。
LC-MS(ESI)：m/z＝309[M+H]+。
实施例7
中间体7的制备方法：
将308mg中间体6、300mg N-溴代丁二酰亚胺、16mg偶氮二异丁腈依次加入40mL四氯化碳中，反应混合物加热至回流反应10小时，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1/1体积比的硅胶柱层析纯化得到310mg中间体7，产率为80％。
实施例8
中间体8的制备方法：
将772mg中间体7溶于100mL二氧六环中，得到混合液，向混合液内加入800mg醋酸钾，加热至60℃搅拌反应2小时，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到420mg中间体8，产率为57％。
LC-MS(ESI)：m/z＝367[M+H]+。
实施例9
FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法：
265mg对甲苯磺酸一水合物与20mL正丁醇混合，向265mg对甲苯磺酸一水合物与20mL正丁醇的混合物内依次加入200mg中间体8、352mg中间体2，室温搅拌15min，加热至110℃搅拌反应16h，冷却至室温，有固体析出，过滤，所得固体在饱和碳酸氢钠溶液中打浆，过滤，收集固体,将收集到的固体用水洗涤，干燥，得到粗品，所得粗品用二氯甲烷/甲醇＝10/1重结晶,得到70mgFLT3和FGFR激酶抑制剂，所得FLT3和FGFR激酶抑制剂为黄色固体，产率为28％。
LC-MS(ESI)：m/z＝455[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：8.88(s，1H)，7.89(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38～7.42(m,1H)，7.03～7.06(m,1H)，6.91～6.96(m,1H)，4.76(d，J＝19Hz，2H)，4.06～4.12(m,1H)，3.19～3.22(m,2H)，2.72～2.78(m,2H),2.01～2.04(m，2H),1.86～1.75(m,2H)ppm。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (7)
1.一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、初始原料4-硝基吡唑与N-BOC-4羟基吡啶进行羟氨缩合反应得到中间体1，中间体1经过钯碳加氢还原得到中间体2，反应式如下：
其中，所述步骤S1中的反应式中的试剂和条件如下：(a)4-硝基吡唑、N-BOC-4-羟基哌啶、三苯基膦、四氢呋喃，室温，6h；(b)氢气氛,中间体1、钯-碳、甲醇，45℃，3h；
S2、初始原料2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶经过硼氢化钠还原得到中间体3，中间体3经活性二氧化锰氧化得到中间体4，中间体4与N-碘代丁二酰亚胺进行碘代反应得到中间体5，中间体5与2-甲氧基-4-氟苯硼酸进行偶联反应得到中间体6，中间体6经NBS溴代反应得到中间体7，中间体7与醋酸钾进行亲核取代反应得到中间体8，反应式如下：
其中，所述步骤S2中的反应式中的试剂和条件如下：(c)2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶、四氢呋喃、乙醇、硼氢化钠，室温，16h；(d)中间体3、氯仿、活性二氧化锰，室温，16h；(e)中间体4、三氟乙酸、N-碘代丁二酰亚胺，室温，1h；(f)中间体5、2-甲氧基-4-氟苯硼酸、碳酸钠、二氧六环、水、[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，80℃，16h；(g)中间体6、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈、四氯化碳，回流反应10h；(h)醋酸钾、中间体7、二氧六环，60℃，2h；
所述中间体7的制备过程如下：将308mg中间体6、300mgN-溴代丁二酰亚胺、16mg偶氮二异丁腈依次加入40mL四氯化碳中，反应混合物加热至回流反应10小时，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体7；
所述中间体8的制备过程如下：将772mg中间体7溶于100mL二氧六环中，得到混合液，向混合液内加入800mg醋酸钾，加热至60℃搅拌反应2小时，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体8；
S3、向对甲苯磺酸一水合物与正丁醇的混合物内依次加入步骤S2所得中间体8、步骤S1中所得中间体2，室温搅拌均匀后加热至110℃搅拌反应16h，冷却至室温，有固体析出，过滤，所得固体在饱和碳酸氢钠溶液中打浆，过滤，收集固体,将收集到的固体用水洗涤，干燥，得到粗品，所得粗品用二氯甲烷/甲醇＝10/1重结晶，得到FLT3和FGFR激酶抑制剂，
其中，中间体2与中间体8进行取代反应并脱Boc保护基的反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体2的制备过程如下：将1.14g4-硝基吡唑，2.01gN-BOC-4-羟基哌啶和3.9g三苯基膦依次加入到50mL四氢呋喃中，室温搅拌反应6h；减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝1/2体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体1；
将614mg中间体1溶于10mL甲醇中，得到中间体1的甲醇溶液，氢气氛下，将100mg10％的钯-碳加入到中间体1的甲醇溶液中，45℃搅拌反应3h，过滤，滤液减压浓缩得中间体2，所得中间体2为紫色固体。
3.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体3的制备过程如下：将10.0g2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶溶于100mL四氢呋喃和100mL乙醇的混合液中，冷却至0℃，分批加入7.6g硼氢化钠，升温至室温，搅拌反应16h，加入500mL水，1N盐酸水溶液调节PH至7，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，合并后的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到中间体3，所得中间体3为白色固体。
4.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体4的制备过程如下：0℃下，将7.5g中间体3溶于300mL氯仿中，加入35g活性二氧化锰，升温至室温，搅拌反应16h，利用硅藻土过滤，滤饼用氯仿洗涤，合并滤液和洗涤液，减压浓缩，得到中间体4，所得中间体4为白色固体产物。
5.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体5的制备过程如下：0℃下，将3.1g中间体430mL溶于三氟乙酸中，分批加入5.7gN-碘代丁二酰亚胺，室温搅拌反应1h，加水稀释，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，合并后的有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，然后将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到中间体5，所得中间体5为白色固体。
6.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述中间体6的制备过程如下：将5mL二氧六环和5mL水混合，得到混合液，将615mg中间体4、405mg2-甲氧基-4-氟苯硼酸、630mg碳酸钠依次悬浮于混合液中，加入163mg[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物，氮气置换三次，加热至80℃反应16h，减压浓缩，将残余物用洗脱剂为石油醚/二氯甲烷＝1/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体6，所得中间体6为白色固体。
7.如权利要求1所述的一种FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述FLT3和FGFR激酶抑制剂的制备过程如下：
265mg对甲苯磺酸一水合物与20mL正丁醇混合，向265mg对甲苯磺酸一水合物与20mL正丁醇的混合物内依次加入200mg中间体8、352mg中间体2，室温搅拌15min，加热至110℃搅拌反应16h，冷却至室温，有固体析出，过滤，所得固体在饱和碳酸氢钠溶液中打浆，过滤，收集固体,将收集到的固体用水洗涤，干燥，得到粗品，所得粗品用二氯甲烷/甲醇＝10/1重结晶，得到FLT3和FGFR激酶抑制剂，所得FLT3和FGFR激酶抑制剂为黄色固体。
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