CN112920131A - 一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途 - Google Patents

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王润玲
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    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及一类1，2，4‑三氮唑衍生物，它们具有如下结构：
Figure DSA0000234976120000011
其中A、B、X、R1、R2、m和n的定义同说明书的定义。该类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP‑2有较好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明公开了其制法和用途。

Description

一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途
技术领域
本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及一类1，2，4-三氮唑衍生物及其制备方法，以及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术背景
随着人类平均寿命的延长，恶性肿瘤对人类的威胁日益突出。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。诊断和治疗已经取得了显著进展。肿瘤手术、放疗、化疗是治疗癌症的主要策略。SHP2与多种癌症相关，比如乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌等。包括SHP2在内的信号通路已经被发现，和多种疾病有关。PTPN11基因的突变会导致努南综合征、 LEOPARD综合征和儿童期白血病。SHP2也与一些癌症相关的细胞进程有联系，例如癌细胞侵袭和转移、细胞凋亡、DNA损伤、细胞增殖、细胞周期和抗药性。基于SHP2 的结构和功能，科学家研究了癌症中的特异性机制。SHP2在许多方面都得以体现，因此，SHP2是一个有效的癌症治疗靶点。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变密切相关。(参见：
Figure BSA0000234976140000011
A，Hellberg C，
Figure BSA0000234976140000012
F D. Protein-tyrosinephosphatases and cancer[J].Nature Reviews Cancer，2006，6(4)：307；Zhang， Jie，FeiZhang，and Ruifang Niu.″Functions of Shp2 in cancer.″Journal of cellular andmolecular medicine 19.9(2015)：2075-2083.)
SHP2，是一种由PTPN11基因编码的酪氨酸磷酸酶。SHP2在脊椎动物细胞中广泛表达。SHP2包含一个PTP催化域和两个SH2域。两个SH2域在SHP2的氮端，磷酸酶域在SHP2的碳端。SHP-2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。PTPN11磷酸酶的活性体现在胞内信号活性的调节。试验和临床数据也表明SHP2促进多种类型癌症中的肿瘤进展。
虽然SHP-2作为癌症治疗靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP-2抑制剂小分子药物上市。而且报道的SHP-2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等(如NSC87877，参见：Song M，Park J E，Park S G，et al.NSC-87877，inhibitor of SHP-1/2 PTPs，inhibits dual-specificity phosphatase 26(DUSP26)[J].Biochemical and biophysical researchcommunications，2009，381(4)：491-495.)，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。考虑到现有抑制剂的缺点，我们利用计算机辅助药物设计的先进手段，如骨架跃迁、分子对接、分子动力学模拟、药效团吸收/分布/代谢/排泄/毒性预测(ADMET预测)等手段，设计、合成了一系列结构新颖、成药性好的含氮杂环衍生物，并且测定了对SHP-2的抑制活性。本发明中的化合物满足了对SHP2小分子抑制剂的需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供了通式I表示的1，2，4-三氮唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供该类化合物的用途，这类化合物通常具有蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制活性，而SHP-2作为抗肿瘤药物靶酶已经被广泛报道，因此，该类化合物具有用于制备抗肿瘤药物的用途。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
Figure BSA0000234976140000021
其中A选自C6-C10的芳基、C4-C8的环烷基；
B选自C6-C10的芳基；
X选自C或O；
R1选自卤素、-CN、-CF3或C1-C3烷基中的一种或几种；
R2选自卤素、-CN、-NO2、-COR3中的一种或几种；
R3选自-H、-OH、-OR4中的一种；
R4选自C1-C6烷基中的一种；
m为0～3；n为0～3。
优选通式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药分子。
A选自苯基、萘基、环己烷基；
B选自苯基、萘基；
X选自C或O；
R1选自-F、-Cl、-CN、-CF3或-CH3中的一种或几种；
R2选自-F、-Cl、-CN、-NO2、-COR3中的一种或几种；
R3选自-H、-OH、-OR4中的一种；
R4选自-CH3、-CH2CH3中的一种；
m为0或1；n为0或2。
本发明更加优选所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐所代表的化合物如下：
Figure BSA0000234976140000031
Figure BSA0000234976140000041
本发明所述通式I化合物，其中药学上可接受的盐系指通式I化合物与碱成盐，包括各种无机碱，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝等，或有机碱，例如氨基酸等，所生成的药学上可接受的盐。
本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
当X＝C，n＝0，此时通式I的化合物变成I-A：
Figure BSA0000234976140000051
I-A可以采用以下路线合成：
Figure BSA0000234976140000052
化合物II为市售化学原料，和甲酰肼在四氢呋喃中发生亲核加成反应，得到化合物III；化合物III和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生关环反应得到化合物IV；化合物IV和溴甲基芳环在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生亲核取代反应得到最终化合物I-A，其中A、m、R1分别如权利要求1中所述。
当X＝O，n＝2，此时通式I的化合物变成I-B：
Figure BSA0000234976140000053
I-B可以采用以下路线合成：
Figure BSA0000234976140000061
化合物V为市售化学原料，化合物V和1，2-二溴乙烷在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生亲核取代反应得到化合物VI；化合物VI和化合物IV在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生亲核取代反应最终化合物I-B，其中A、B、m、R1、R2分别如权利要求1中所述。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本领域技术人员根据本发明的教导做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物I-A-1的合成
Figure BSA0000234976140000062
步骤一.化合物III-1的合成
取市售化合物II(7.7g，50mmol)溶于THF(100mL)中，在室温下搅拌，加入甲酰肼(3.6g，60mmol)。所得反应物在室温下搅拌，直到TLC显示反应完成。
反应混合物倾倒入冰水(200mL)中，搅拌，用二氯甲烷(100mL×3) 萃取。合并萃取有机相，依次用5％柠檬酸溶液(200mL)和5％食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物III-1，9.6g，产率90％。MS：m/z 214(M+H)+。
步骤二.化合物IV-1的合成
取化合物III-1(8.5g，40mmol)和碳酸钾(11.1g，80mmol)加入到DMF (200mL)中，在50℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完全。
反应混合物冷却至室温后，倒入冰水(300mL)中，搅拌，用二氯甲烷(100 mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(300mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物IV-1， 6.1g，产率78％。MS：m/z196(M+H)+。
步骤三.化合物I-A-1的合成
取化合物IV-1(2.0g，10mmol)、2，3-二氯溴苄(2.9g，12mmol)，K2CO3 (2.8g，20mmol)加入到DMF(30mL)中，在100℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完全。
反应混合物冷却至室温后，倒入冰水(50mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-A-1， 2.6g，产率73％。MS：m/z 354(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(s，1H)， 7.43(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.18(s，2H)，7.16(s， 2H)，7.12(t，J＝7.9Hz，1H)，4.59(s，2H)。
实施例2化合物I-B-1的合成
Figure BSA0000234976140000071
步骤一.化合物VI-1的合成
取市售化合物V-1(1.4g，10mmol)，1，2-二溴乙烷(2.3g，12mmol)， K2CO3(2.8g，20mmol)加入到DMF(30mL)中，在80℃下加热搅拌，直到TLC 显示反应完全。
反应混合物冷却至室温后，倒入冰水(50mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物VI-1， 2.0g，产率81％。MS：m/z 246(M+H)+。
步骤二.化合物I-B-1的合成
取化合物VI-1(1.2g，5mmol)，IV-1(1.0g，5mmol)，K2CO3(1.4g，10mmol) 加入到DMF(20mL)中，在80℃下加热搅拌，直到TLC显示反应完全。
反应混合物冷却至室温后，倒入冰水(50mL)中，搅拌，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合并萃取有机相，用水(50mL×5)洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后的有机相在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到的残余物经过柱层析纯化，得到产物I-B-1， 1.5g，产率83％。MS：m/z 361(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.23- 8.16(m，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.42(t，J＝6.2 Hz，2H)，3.57(t，J＝6.2Hz，2H)。
实施例3-83
参考实施例1-2的方法，合成了下列具有通式I的化合物。
Figure BSA0000234976140000081
Figure BSA0000234976140000091
Figure BSA0000234976140000101
Figure BSA0000234976140000111
Figure BSA0000234976140000121
Figure BSA0000234976140000131
Figure BSA0000234976140000141
Figure BSA0000234976140000151
Figure BSA0000234976140000161
Figure BSA0000234976140000171
Figure BSA0000234976140000181
实施例84：化合物的抑酶活性
本实验采用pNPP法测定化合物的抑酶活性，pNPP即4-硝基苯磷酸二钠，可以被SHP-2水解成对硝基苯酚(pNP)，pNP在碱性条件下将转化为显强烈黄色的醌式结构，用分光光度比色法测定405nm处的吸光度值，据此通过比色分析就可以计算出磷酸酶的活性水平。在96孔酶标板中加入100μL的体系：加入6μL(300ng) SHP-2磷酸酶，37℃孵育2min，测定405nm处的吸光度(OD)值，加入40μL pNPP (购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)启动反应，然后在酶标仪(美国伯腾公司 型号C5MVDG)中振摇1min，37℃孵育半个小时。用100μL3M的氢氧化钠终止反应，测405nm处的吸光度值。本实验设置阴性对照组，阳性对照组和空白组。以矾酸钠为阳性对照，以等量的缓冲液替换SHP-2蛋白溶液作为阴性对照组，以消除样品本身颜色的影响，以等量的DMSO代替抑制剂做为空白组。待测样品三倍稀释，稀释四个梯度，做3组平行试验，分别计算每个化合物对SHP-2蛋白的抑制活性(IC50)，结果汇总见下表1。结果表明：本发明所述的部分1，2，4-三氮唑衍生物对蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP-2有较好的抑制活性，可以作为制备抗肿瘤的药物。
表1 部分通式I化合物对SHP-2的抑酶活性(IC50)
待测化合物 IC<sub>50</sub>(μM/L) 待测化合物 IC<sub>50</sub>(μM/L)
实施例2化合物 49.02 实施例51化合物 43.34
实施例9化合物 22.36 实施例52化合物 17.11
实施例13化合物 18.01 实施例55化合物 16.14
实施例15化合物 48.04 实施例56化合物 45.32
实施例17化合物 14.37 实施例57化合物 5.29
实施例19化合物 83.13 实施例64化合物 4.87
实施例24化合物 10.66 实施例65化合物 13.41
实施例25化合物 60.35 实施例66化合物 40.67
实施例36化合物 44.45 实施例68化合物 45.18
实施例38化合物 50.38 实施例69化合物 40.67
实施例39化合物 54.81 实施例71化合物 44.23
实施例40化合物 12.01 实施例73化合物 13.32
实施例44化合物 15.90 实施例74化合物 13.04
实施例45化合物 67.44 实施例76化合物 8.25
实施例46化合物 36.71 实施例78化合物 8.35
实施例48化合物 37.35 实施例80化合物 94.47
实施例49化合物 13.17 实施例82化合物 35.71

Claims (8)

1.一种1，2，4-三氮唑衍生物，其特征在于具有如下结构通式I：
Figure FSA0000234976130000011
其中A选自C6-C10的芳基、C4-C8的环烷基；
B选自C6-C10的芳基；
X选自C或O；
R1选自卤素、-CN、-CF3或C1-C3烷基中的一种或几种；
R2选自卤素、-CN、-NO2、-COR3中的一种或几种；
R3选自-H、-OH、-OR4中的一种；
R4选自C1-C6烷基中的一种；
m为0～3；n为0～3。
2.根据权利要求1所述的1，2，4-三氮唑衍生物，其中：
A选自苯基、萘基、环已烷基；
B选自苯基、萘基；
X选自C或O；
R1选自-F、-Cl、-CN、-CF3或-CH3中的一种或几种；
R2选自-F、-Cl、-CN、-NO2、-COR3中的一种或几种；
R3选自-H、-OH、-OR4中的一种；
R4选自-CH3、-CH2CH3中的一种；
m为0或1；n为0或2。
3.如权利要求1或2所定义的通式I结构的化合物选自以下化合物：
Figure FSA0000234976130000021
Figure FSA0000234976130000031
4.根据权利要求1-3所述的1，2，4-三氮唑衍生物，其特征在于，所述化合物还包括式I的药学上能接受的盐、溶剂化物或前药分子。
5.根据权利要求1-3任一项所定义的具有通式I结构的化合物的制备方法，其中X＝C，n＝0，此时通式I的化合物变成I-A：
Figure FSA0000234976130000032
化合物II和甲酰肼在四氢呋喃中发生亲核加成反应，得到化合物III；化合物III和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生关环反应得到化合物IV；化合物IV和溴甲基芳环在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生亲核取代反应得到最终化合物I-A，其中A、m、R1分别如权利要求1中所述。
6.根据权利要求1-3任一项所定义的具有通式I结构的化合物的制备方法，其中X＝O，n＝2，此时通式I的化合物变成I-B：
Figure FSA0000234976130000041
化合物V和1，2-二溴乙烷在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生亲核取代反应得到化合物VI；化合物VI和化合物IV在N，N-二甲基甲酰胺中加热条件下发生亲核取代反应最终化合物I-B，其中A、B、m、R1、R2分别如权利要求1中所述。
7.根据权利要求1-4所述的1，2，4-三氮唑衍生物在用于制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、血癌等。
8.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的1，2，4-三氮唑衍生物。
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