CN108558865B - 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以吡啶并[2,3‑d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用。本发明的衍生物是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对EGFR的del19、L858R、T790M的变异类型治疗效果显著。
Description
技术领域
本发明公开了一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物及其制备方法及医药用途。
背景技术
恶性肿瘤作为全球最大的公共卫生问题，成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。研究表明，EGFR在多种不同的肿瘤中都存在过渡表达，其在细胞的增殖中起着十分重要的作用，因此是极具潜力的抗肿瘤药物靶点之一。近些年，针对EGFR的靶向药物开发取得了令人鼓舞的成绩。以EGFR为靶点的第一代EGFR抑制剂Gefitinib,Erlotinib,Icotinib以及第二代EGFR抑制剂Afatinib已经被批准用于临床治疗非小细胞肺癌。
EGFR(也可以被称为ErbB1或者HER1)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族的一部分，该家族的激酶主要调节细胞扩增和细胞凋亡的信号传导通路。EGFR在结构上由胞外配体结合区、单链跨膜区以及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。其广泛存在于除血管组织以外的上皮细胞膜上，在多种人类恶性肿瘤中过度表达，特别是在肺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等实体瘤中有着更高的表达率。
第三代EGFR-TKI的代表药物是Osimertinib(AZD-9291)，该分子可以与EGFR激酶的ATP结合位点中的Cys-797残基以不可逆的共价键的形式相结合，从而克服了前两代药物的耐药性，对L858R突变、外显子19缺失以及T790M突变的肿瘤细胞均表现出了优秀的抑制活性。与第一代和第二代不同的是，Osimertinib(AZD-9291)对突变型的EGFR(包括T790M突变)的活性要远高于野生型的EGFR，表现出了更高的安全性。对于患者来说，该药物减少了因为抑制野生型EGFR而产生的皮肤和胃肠道的毒性，从而具有广泛的临床应用前景。
遗憾的是，临床数据显示，长期使用Osimertinib(AZD-9291)后，患者的EGFR的外显子20位点会产生新的C797S突变，使药物的治疗效果大幅度降低。在体外的研究表明，EGFR激酶发生C797S位点的突变后会使药物分子无法与其形成共价键，降低了药物分子与EGFR激酶的结合能力，进而降低了药物的抑制活性，产生了耐药性。如何克服C797S突变带来的Osimertinib(AZD-9291)耐药性问题，是研发新的一代EGFR-TKI所必须攻克的难关。
发明内容
本发明公开了一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物及其制备方法及医药用途，是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对EGFR的del19、L858R、T790M的变异类型治疗效果显著。
本发明公开的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，具有如(I)所示的结构通式：
其中，
R1为
X选自H、F、Cl、Br，OH，CN中的任意一种。R2为C1-C6烷基、CD3或由氟取代的C1-C6烷基中任意一种。
R3为下列的任意一种：
优选的，上述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，具有如下结构式：
上述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的应用。所述的表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
优选的，以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体抑制剂中的应用。所述的表皮生长因子抑制剂，是以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分，与药学上可接受的载体组合制备成药物制剂。所述的药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或二种以上的混合物。所述的药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。
优选的，所述的表皮生长因子受体抑制剂是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
本发明公开的具有如(I)所示结构通式的，以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物的合成路线如下。所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述路线中的全部可变因数R1，X，R2，R3的定义与权利要求中的定义相同。
(一)路线1
首先，按如下合成路线所示，合成中间体6
(二)路线2
其次，按如下合成路线所示，合成中间体7。
(三)路线3
本发明通式(Ⅰ)衍生物，均可按照路线3的方法由相应的中间体6和相应的7通过缩合反应制备得到。
本发明的有益效果是：本发明公开的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对EGFR的del19、L858R、T790M的变异类型治疗效果显著。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400或者ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1化合物1的制备
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)后，25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，滴加完毕后升温至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤得滤饼，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得14g中间体2淡黄色固体，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(3g，1eq)、N,N,N-三甲基乙二胺(1.6g，1.5eq)、碳酸钾(4.99g，2eq)依次加入到100ml茄型瓶，升温至60℃，TLC检测反应完全。待反应完全后向母液中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得3.77g中间体3红色固体，回收率97％。
LC-MS(ESI):m/z 369.21(M+H)+
步骤3
将中间体3(1g，10eq)溶于1,4-二氧六环，后加入含六个结晶水的三氯化铁(0.22g，3eq)、活性炭(20mg，6eq)、80％的水合肼(4.07g，300eq)，110℃反应5h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤不溶物，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得0.84g中间体4，回收率92.5％。
LC-MS(ESI):m/z 339.23(M+H)+
步骤4
将中间体4溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(0.802g，2.5eq)、丙烯酰氯(0.4g，2eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得820mg中间体5，回收率84％。
LC-MS(ESI):m/z 393.24.24(M+H)+
步骤5
将中间体5(190mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，然后加入三氟乙酸(828.5mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。反应完全向反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，即得100mg中间体6，回收率69％。
LC-MS(ESI):m/z 293.19(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)溶于1,4-二氧六环中，后升温至80℃，TLC检测反应完全，反应完全后向母液中加入冰水搅拌5min，抽滤不溶物，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
氮气保护下，将中间体6(120mg，1.5eq)溶于2ml异丙醇中，后加入对甲苯磺酸(94.3mg，2eq)、中间体7(80mg，1eq)，60℃，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得30mg产物8(化合物1)，回收率20％。
LC-MS(ESI):m/z 551.28(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.90(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.76–8.64(m,2H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.04(s,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.90(d,J＝62.6Hz,6H),3.00(s,2H),2.71(s,3H),2.47–2.15(m,7H).
实施例2化合物2的合成
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)，后25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，后升至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤的滤饼，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得14g中间体2淡黄色固体，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(1.5g，1eq)、吗啉(0.54g，1.2eq)、碳酸钾(1.45g，2eq)加入到100ml茄型瓶，升温至80℃，反应时间4h，TLC检测反应完全。反应完全后向茄型瓶中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得1.739g中间体3固体，回收率97％。
LC-MS(ESI):m/z 354.13(M+H)+
步骤3
将中间体3(1.622g，10eq)溶于1,4-二氧六环，后加入含六个结晶水的三氯化铁(0.37g，3eq)、活性炭(30mg，6eq)、80％的水合肼(6.88g，300eq)，60℃反应8h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得1.06g中间体4，回收率70％。
LC-MS(ESI):m/z 324.18(M+H)+
步骤4
将中间体4(1g，1eq)溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(0.823g，2eq)、丙烯酰氯(0.365g，1.5eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得820mg中间体5，回收率70％。
LC-MS(ESI):m/z 378.20(M+H)+
步骤5
将中间体5(190mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，后加入三氟乙酸(828.5mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。反应完全后向反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，即得100mg中间体6，回收率69％。
LC-MS(ESI):m/z 278.14(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)溶于1,4-二氧六环，80℃反应，TLC检测反应完全，反应完全后向反中加入冰水搅拌5min，抽滤，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
在氮气保护下，将中间体6(48mg，1.1eq)溶于异丙醇2ml，后加入对甲苯磺酸(62mg，2eq)、中间7(50mg，1eq)，90℃反应，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中后加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析分离，得40mg产物8(化合物2)，回收率41％。
LC-MS(ESI):m/z 536.23(M+H)+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,1H),9.01(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,1H,overlap),7.23–7.17(m,2H),6.78(s,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.78(d,J＝10.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.88(s,4H),2.89(t,J＝4.5Hz,4H).
实施例3化合物3的制备
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)，后25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，后升至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤得滤饼，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得中间体2淡黄色固体14g，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(1.5g，1eq)、甲磺酸哌嗪(1.03g，1.2eq)、碳酸钾(1.45g，2eq)加入到100ml茄型瓶，溶于DMF中，升温至80℃，反应时间14h，TLC检测反应完全。反应完全后向茄型瓶中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得2g中间体3固体，回收率88％。LC-MS(ESI):m/z431.15(M+H)+
步骤3
将中间体3(2g，10eq)溶于1,4-二氧六环，后加入六水三氯化铁(0.376g，3eq)、活性炭(33mg，6eq)、80％的水合肼(6.9g，300eq)，110℃反应8h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得1.37g中间体4，回收率73.6％。
LC-MS(ESI):m/z 351.23(M+H)+
步骤4
将中间体4(1.37g，1eq)溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(0.88g，2eq)、丙烯酰氯(0.4g，1.5eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得1.4g中间体5，回收率90％。
LC-MS(ESI):m/z 455.19(M+H)+
步骤5
将中间体5(170mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，后加入三氟乙酸(675mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。后反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，即得100mg中间体6，回收率75％。
LC-MS(ESI):m/z 355.14(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)溶于1,4-二氧六环，80℃反应，TLC检测反应完全，反应完全后向母液中加入冰水搅拌5min，抽滤，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
在氮气保护下，将中间体6(50mg，1eq)溶于异丙醇2ml，后加入对甲苯磺酸(48mg，2eq)、中间体7(45mg，1.1eq)，升温至90℃，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得50mg产物8(化合物3)，回收率57.8％。
LC-MS(ESI):m/z 613.23(M+H)+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.1(s,1H),8.97(s,1H),8.53(s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),7.10(s,1H),7.09(s,1H),6.76(s,1H),5.73(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.03(s,10H),1.34(s,3H).
实施例4化合物4的制备
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)，后25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，后升至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤得滤液，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得中间体2淡黄色固体14g，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(800mg，1eq)、N-乙基哌嗪(380mg，1.2eq)、碳酸钾(770mg，2eq)溶于DMF中，升温至60℃，反应时间4h，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得0.93g中间体3固体，回收率94％。
LC-MS(ESI):m/z 381.21(M+H)+
步骤3
将中间体3(400mg，10eq)溶于1,4-二氧六环，然后加入六水三氯化铁(85mg，3eq)、活性炭(7.5mg，6eq)、80％的水合肼(1.5g，300eq)，溶于1,4-二氧六环，110℃反应5h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得320mg中间体4，回收率87％。
LC-MS(ESI):m/z 351.23(M+H)+
步骤4
将中间体4(100mg，1eq)溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(73.8mg，2eq)、丙烯酰氯(32.7g，1.5eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，，减压旋干，得100mg中间体5，回收率87％。
LC-MS(ESI):m/z 405.24(M+H)+
步骤5
将中间体5(200mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，后加入三氟乙酸(845.5mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得70mg中间体6，回收率46.5％。
LC-MS(ESI):m/z 305.19(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)加入到50ml茄型瓶，80℃反应，TLC检测反应完全，反应完全后向母液中加入冰水搅拌5min，抽滤，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
在氮气保护下，将中间体6(70mg，1eq)溶于异丙醇2ml，后加入对甲苯磺酸(80mg，2eq)、中间体7(75mg，1.1eq)，60℃反应，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得90mg产物8(化合物4)，回收率70％。
LC-MS(ESI):m/z 563.28(M+H)+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.61(s,1H),8.97(s,1H),8.53(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H,overlap),7.23(s,1H),7.18(s,1H),6.76(s,1H),6.40(s,2H),5.73(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.03(s,10H),1.34(s,3H).实施例5化合物1-4体外细胞增殖抑制试验
1、以实施例1-4提供的化合物为受试样品，表示了优良的抗肿瘤作用。
(1)化合物1-4对于肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)测定方法：
①收集对数生期的H1975，H460，A549，GIST-882细胞，用RPMI1640培养基配成细胞悬液，将细胞接种至96孔细胞培养板，100μL/孔，于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时；.
②化合物按照6个浓度梯度处理细胞，100μL/孔；另设溶剂对照组和空白对照组，每组设置3个复孔(给药前先将原培养基弃之，再加入药液)，于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时；
③倒置显微镜下观察细胞状态，每孔加入20μL MTT溶液，继续孵育4h；
④室温1000rpm、离心10min，小心弃去上清，超净台内风干后，加入DMSO溶解甲臜，150μL/孔。
⑤脱色摇床上震荡5min使紫色结晶充分溶解；静置10min后，酶标仪490nm波长处测定每孔OD值，记录结果，并计算各浓度处理组的存活率。
存活率＝OD490药物处理组/OD490溶媒对照组；抑制率＝1-存活率
(2)利用SPSS统计软件分析处理实验数据。
2、化合物1-4抑制H1975、H460、A549、GIST-882活性结果，以AZD9291为阳性对照结果见表1。
表1化合物体外生物活性试验结果
Claims (8)
1.以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构式：
2.权利要求1所述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体抑制剂中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体抑制剂，是以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分，与药学上可接受的载体组合制备成药物制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或二种以上的混合。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。
7.根据权利要求3-6任一所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体抑制剂是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
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