CN114805304A - 一类含1-甲基-1h-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类含1‑甲基‑1H‑吲哚结构的4‑甲氧基苯基‑1,3‑二胺衍生物及其应用。具有如(Ⅰ)所示的结构通式。本发明的含有1‑甲基‑1H‑吲哚结构的4‑甲氧基苯基‑1,3‑二胺衍生物及其药学上可接受的盐是一种EGFR激酶的可逆抑制剂,是对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物,可用于多种癌症的治疗,联合治疗或预防。
Description
技术领域
本发明公布了一种一类含有1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和医药用途,是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物,可用于多种癌症的治疗,联合治疗或预防。
背景技术
癌症作为全球最大的公共卫生问题,严重威胁着人类的健康。其中,EGFR是调节细胞内环境稳态的一种酪氨酸激酶,其信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥着重要的作用。其广泛存在于哺乳动物的上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、及角质细胞等表面,在人类的多种恶性肿瘤中过度表达,特别是在肺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等实体瘤中有着更高的表达率,因此也被视为极具潜力的抗肿瘤药物靶点之一。近些年,针对EGFR的靶向药物开发取得了令人鼓舞的成绩。以EGFR为靶点的第一代EGFR抑制剂Gefitinib、Erlotinin、Icotinib以及第二代EGFR抑制剂Afatinib已经被FDA批准用于临床治疗非小细胞肺癌的药物。
Osimertinib(AZD-9291)是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的代表药物,可与EGFR激酶的ATP结合位点中的Cys-797残基以不可逆结合的共价键形式相结合,从而克服了前两代药物的耐药性,面对L858R突变、外显子19的缺失以及T790M突变的肿瘤细胞均表现出优秀的抑制活性。与第一代和第二代抑制剂不同的是,Osimertinib(AZD-9291)对突变型的EGFR(包括T790M突变)的活性要远高于野生型的EGFR,表现出更高的安全性。对于患者来说,该药物减少了因为抑制野生型EGFR而产生的皮肤和胃肠道毒性,从而具有广泛的临床应用前景。
目前上市的第二代和第三代EGFR抑制剂都是不可逆的激酶抑制剂,存在着因激酶的Cys797残基易发生C797S突变而导致耐药性的产生。因此开发结构新颖、安全有效的新型EGFR激酶抑制剂仍旧是国内外抗肿瘤药物研究重点领域。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的对肺癌具有良好抑制作用的含有1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物。
本发明采用的技术方案是:本发明提供的一种含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐,具有如(I)所示的结构通式:
X为氢、卤素、羟基或甲氧基中的一种;
优选的,含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐,具有如下结构式:
本发明提供的一类含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的应用。优选的,所述表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
优选的,一类含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制C797S突变药物中的应用。
优选的,一类含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体抑制剂中的应用。
优选的,所述表皮生长因子受体抑制剂,是以含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分,与药学上可接受的载体组合制备成药物制剂。
优选的,所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或二种以上的混合物。
优选的,所述药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。
优选的,所述表皮生长因子受体抑制剂是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的有益效果是:本发明提供的含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐是一种EGFR激酶的可逆抑制剂。
具体实施方式
本发明公开的具有如(I)所示结构通式的,含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐的合成路线如下。所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的,这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述路线中的全部可变因数R1、R2、R3、X的定义与权利要求中的定义相同。
(一)路线1
首先按如下合成路线所示合成中间体6。
(二)路线2
本发明通式(I)衍生物,均可按照路线1的方法由相应的中间体6和R3通过缩合反应制备得到。
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600测定,质谱用Agilent 1100LC/MSD测定;所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1化合物1的制备
步骤1:中间体c的制备
将2,4-二氯嘧啶(5.00g,1eq)、无水AlCl3(5.40g,1.2eq)加入至反应瓶中,加入1,4-二氧六环(30mL)溶解,氮气保护条件下在60℃油浴锅搅拌至完全溶解。待完全溶解后注射加入N-甲基吲哚(5.30g,1.2eq),搅拌约15min。TLC检测反应结束后,将反应液加入至10倍量的冰水中,有橙黄色固体析出,抽滤洗涤并于50℃烘箱中真空干燥。将干燥后的固体通过硅胶柱层析的方法分离纯化,得灰白色固体6.69g,即中间体c,产率81.8%。该固体可直接用于下一步反应。
步骤2:中间体d的制备
取步骤1得到的中间体c(5.40g,1eq)与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.97g,1.3eq)、对甲苯磺酸水合物(4.70g,1.2eq)置于50mL反应瓶中,后加入异丙醇(30mL)将其溶解,排空充氮3次后转至90℃油浴锅中搅拌。反应约12h,TLC检测反应结束。有黄色固体析出,真空抽滤,用异丙醇冲洗滤饼,得黄色固体产物,移至45℃烘箱真空干燥,得纯净的黄色固体产物8.20g,即中间体d,产率94.1%。该固体可直接用于下一步反应。
步骤3:中间体e的制备
取步骤2制备的中间体d(2.50g,1eq)置于50mL圆底烧瓶中,加入无水乙醇(18.0mL)将其溶解,加入去离子水(2.00mL),冰乙酸(5.00mL,9eq),转至80℃油浴锅中搅拌反应,后分批加入还原铁粉(2.49g,7eq)。反应4h,TLC检测反应结束。将反应液冷却至室温,硅藻土抽滤除去铁粉,取滤液,加入饱和Na2CO3溶液将反应液pH调至9-10,再次加入硅藻土抽滤,除去乳化及絮状物。将反应液用二氯甲烷萃取三次,饱和NaCl水洗一次,无水硫酸钠除水干燥,减压旋干,得粗产物,通过硅胶柱层析纯化,得淡黄色固体产物1.75g,即中间体e,产率75.8%。
步骤4:化合物1的制备
将中间体e(0.20g,1eq),异烟酸(88mg,1.3eq),HATU(234mg,1.2eq)加入至25mL圆底烧瓶中于室温搅拌,后滴加三乙胺(156mg,3eq)。反应2h,TLC检测反应结束。向反应液中加入饱和Na2CO3水溶液,将pH调制9-10,后加入DCM萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥除水,减压旋干,得粗产物205mg,薄层色谱板层析分离得纯净的化合物1,重量139mg。产率54%。
按上述制备通法,分别制得实施例1-9化合物(见表一)
表一
实施例10化合物10的制备
其中,可参考实例1中的方法制备中间体c、中间体d。
步骤1:中间体f的合成
取上述实施例1中中间体d(3.50g,1eq)、K2CO3固体(2.58g,2eq)置于50mL圆底烧瓶中,加入DMF(20.0mL)将其溶解,转至90℃油浴锅中后搅拌滴加二甲胺水合物(0.633g,1.5eq)。反应约6h,待TLC点板检测反应结束。将反应液冷却至室温,DCM萃取3次,合并有机相,饱和NaCl水溶液洗3次,无水Na2SO4除水干燥。减压旋干得红色固体产物3.304g,即中间体f,产率88.8%。该固体可直接用于下一步反应。
步骤2:中间体g的合成
取步骤1制得的中间体f(2.0g,1eq)置于反应瓶中,加入无水乙醇(18.0mL)将其溶解,加入去离子水(2.0mL),冰乙酸(5.0mL,9eq),转至80℃油浴锅中搅拌反应,后分批加入还原铁粉(1.72g,7eq)。反应3.5h,TLC检测反应结束。将反应液冷却至室温,硅藻土抽滤除去铁粉,取滤液加入Na2CO3将滤液pH调至9-10,再次加入硅藻土抽滤,除去乳化及絮状物。将反应液用DCM萃取三次,饱和NaCl水洗一次,无水硫酸钠除水干燥,减压旋干,得粗产物,通过硅胶柱层析方法纯化,得红色固体产物,即中间体g,产率69.9%。
步骤3:化合物10的合成
将中间体g(200mg,1eq),异烟酸(83.0mg,1.3eq),HATU(234mg,1.2eq)加入至25mL圆底烧瓶中,加入DMF将其溶解,移至室温搅拌后滴加三乙胺(156mg,3eq)。反应2h,TLC检测反应结束。向反应液中加入饱和Na2CO3水溶液,将pH调制9-10,后加入DCM萃取三次,饱和NaCl水溶液洗3次,无水硫酸钠干燥除水,减压旋干,得粗产物205mg,EA打浆4h,抽滤后干燥,得纯净产物化合物10,149mg,产率53.2%。
按上述制备通法,分别制得实施例10-19化合物(见表二)
表二
实施例20化合物20的制备
其中,可按照实施例1中的方法合成中间体c、中间体d。
步骤1:中间体h的合成
取上述实施例1中中间体d(3.00g,1eq)置于50mL圆底烧瓶中,加入DMF(30mL)将其溶解,加入K2CO3固体(2.10g,2eq),转至90℃油浴锅中后滴加N,N,N-三甲基乙二胺液体(1.16g,1.5eq)开始反应。6h后TLC点板检测反应完全。将反应液冷却至室温,DCM萃取3次,合并有机相,饱和NaCl水溶液洗3次,无水Na2SO4除水干燥。减压旋干得红色固体产物3.23g,即中间体h,产率90.2%。该固体可直接用于下一步反应。
步骤2:中间体i的合成
取步骤1制得的中间体h(2.50g,1eq)置于50mL圆底烧瓶中,加入无水乙醇(18mL)将其溶解,加入去离子水(2mL),冰乙酸(10mL,9eq),转至80℃油浴锅中搅拌反应,后分批加入还原铁粉(2.80g,7eq)。反应3.5h,TLC检测反应完全后将反应液冷却至室温,硅藻土抽滤除去铁粉,取滤液,加入Na2CO3将滤液pH调至9-10,再次加入硅藻土抽滤,除去乳化及絮状物。将反应液用DCM萃取三次,饱和NaCl水洗一次,无水硫酸钠除水干燥,减压旋干,得粗产物,通过硅胶柱层析纯化,得淡黄色固体产物1.35g,即中间体i,产率57.7%。
步骤3:化合物20的合成
将中间体i(200mg,1eq),4-嘧啶甲酸(86mg,1.3eq),HATU(235mg,1.2eq)加入至25mL圆底烧瓶中,DMF将其溶解,移至室温搅拌,后滴加三乙胺(156mg,3eq)。反应2h,TLC检测反应结束。向反应液中加入饱和Na2CO3水溶液,将pH调制9-10,后加入DCM萃取三次,饱和NaCl水溶液洗3次,无水硫酸钠干燥除水,减压旋干,得粗产物193mg。所得固体产物通过薄层硅胶板层析纯化,得黄色固体产物65mg,即化合物20,产率41.5%。
按上述制备通法,分别制得实施例20-32化合物(见表三)
表三
实施例35化合物35的制备
步骤1:中间体k的合成
将2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(5g,1.0eq)、三氯化铝(5.3g,1.2eq)加入到100mL茄形瓶中,N2保护,RT反应至完全溶解后注射加入N-甲基吲哚。待TLC检测反应完全。硅藻土抽滤,EA萃取滤液三次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水Na2SO4干燥,减压旋干,得固体产物8.9g,即中间体k,收率95.6%。
步骤2:中间体l的合成
将中间体k(2.00g,1.0eq)溶于异丙醇中,加入中间体4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.35g,1.2eq),对甲苯磺酸水合物(3.19g,2.0eq),N2保护,90℃回流6h。TLC检测反应完全,反应液加入NaHCO3水溶液调至碱性,EA萃取滤液三次,合并有机相,饱和食盐水洗一次,无水Na2SO4干燥,减压旋干,得粗产物3.90g,柱层析分离得纯化产物,即中间体l,收率63.0%。
步骤3:中间体m的合成
取中间体l(1.50g,1eq)置于50mL圆底烧瓶中,加入DMF(10mL)将其溶解,加入K2CO3固体(1.05g,2eq),转至90℃油浴锅中后滴加N,N,N-三甲基乙二胺液体(0.58mg,1.5eq)开始反应。6h后TLC点板检测反应完全。将反应液冷却至室温,DCM萃取3次,合并有机相,饱和NaCl水溶液洗3次,无水Na2SO4除水干燥。减压旋干得红色固体产物1.62g,即中间体m,产率90.2%。该固体可直接用于下一步反应。
步骤4:中间体n的合成
将中间体m(800mg,10eq)溶于1,4-二氧六环(10mL),然后加入含六个结晶水的三氯化铁(195mg,3.0eq)、活性炭(17mg,6.0eq)、80%水合肼(3.6g,300eq),80℃反应2h,TLC检测反应完全。硅藻土抽滤,EA萃取滤液三次,合并有机相,NaCl水溶液洗一次,无水Na2SO4干燥,减压旋干,所得产物通过硅胶柱层析分离纯化,得纯产物602mg,即中间体n,收率82.7%。
步骤5:化合物35的合成
将中间体n(0.200g,1eq),嘧啶-4-甲酸(0.084g,1.3eq),HATU(0.234g,1.2eq)加入至25mL圆底烧瓶中于室温搅拌,后滴加三乙胺(0.156g,3eq)。反应2h,TLC检测反应结束。向反应液中加入饱和Na2CO3水溶液,将pH调制9-10,后加入DCM萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥除水,减压旋干,得粗产物205mg,薄层色谱板层析分离得纯净产物39mg,即化合物35,产率24.2%。
按上述制备通法,分别制得实施例33-35化合物(见表四)
表四
实施例36化合物36的制备
步骤1中间体p的合成
取中间体o(10.0g,1.0eq)、固体氢氧化钾(15.5g,2.0eq)置于100mL圆底烧瓶中,加入DMSO(50mL)将其溶解,随后转移至60℃油浴锅中搅拌加热,带固体溶解完全后逐滴加入3-氯-1-丙醇(9.58g,2.0eq)。约24h后TCL点板监测反应结束,将反应液移出油浴锅并冷却,EA萃取3次,合并有机相后饱和NaCl水溶液洗涤有机相1次,加入无水Na2SO4除水干燥,减压蒸发,得固体粗产物,所得到的固体粗产物通过硅胶柱层析的方法进行分离纯化,可得纯净的无色液体产物中间体p,产物重8.50g,产率56.9%。
步骤2中间体q的合成
取2,4-二氯嘧啶(2.00g,1.0eq),无水AlCl3(2.15g,1.2eq)置于250mL三颈圆底烧瓶中,加入1,4-二氧六环(15mL)后N2保护,置于60摄氏度油浴锅中搅拌至完全溶解后,后滴加中间体p(2.82g,1.2eq)。反应约0.5h后TCL检测反应完全,原料无剩余。EA萃取3次,合并有机相后加入饱和NaCl水溶液洗涤有机相1次,加入无水Na2SO4除水干燥,减压蒸发,得固体粗产物,所得到的固体粗产物通过硅胶柱层析的方法进行分离纯化,可得纯净的白色固体产物中间体q,产物重2.36g,产率61.2%。
步骤3中间体r的合成
将上述过程中获得的中间体q(2.00g,1.0eq)置于500mL三颈烧瓶中,加入异丙醇(20mL)将其溶解,后加入4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline(1.20g,1.0eq)、对甲苯磺酸水合物(2.44g,2eq),在N2保护的条件下于80℃油浴锅中搅拌反应。约8h后TCL点板检测反应结束,观察反应液有淡黄色固体析出,将反应液冷却至室温后转移至-20℃冷阱中搅拌约15min持续析出。后通过布氏漏斗减压抽滤,异丙醇冲洗滤饼3次,得纯净的淡黄色固体产物中间体r 2.24g,产率73.5%。
步骤4中间体s的合成
混合加入中间体r(1.31g,1.0eq)、碳酸钾固体(0.92g,2.0eq)、N,N,N-三甲基乙二胺液体(0.51g,1.5eq)置于100mL圆底烧瓶中,加入DMF(10mL)将原料溶解后移至80℃油浴锅中搅拌反应。约6h后TCL点板检测反应结束,将反应液冷却至室温,CH2Cl2萃取3次,合并有机相后加入饱和NaCl水溶液洗涤有机相3次,加入无水Na2SO4除水干燥,减压蒸发,得固体粗产物,所得到的固体粗产物通过硅胶柱层析的方法进行分离纯化,得纯净的色固体产物中间体s,产率90.3%。
步骤5中间体t的合成
取中间体s(1.15g,1.0eq)置于100mL圆底烧瓶中,加入无水乙醇(9mL)将其溶解,后滴加冰乙酸(2.0mL),混合均匀后移至60℃油浴锅中,在搅拌状态下分批加入还原铁粉(0.77g,7.0eq)。反应约45min TCL检测反应结束,将反应液移出油浴锅并冷却,CH2Cl2萃取3次,合并有机相后加入饱和NaCl水溶液洗涤有机相1次,加入无水Na2SO4除水干燥,减压蒸发,得固体粗产物,所得到的固体粗产物通过硅胶柱层析的方法进行分离纯化。最终得到灰白色固体中间体t,产物重762mg,产率70.4%。
步骤6化合物36的合成
将中间体t(0.20g,1eq),2-氯-4-甲酸吡啶(64.0mg,1.0eq)、HATU(186mg,1.2eq)加入至25mL圆底烧瓶中于室温搅拌,后滴加三乙胺(0.156g,3eq)。反应2h,TLC检测反应结束。向反应液中加入饱和Na2CO3水溶液,将pH调制9-10,后加入DCM萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥除水,减压旋干,得粗产物205mg,薄层色谱板层析分离得纯净的化合物36,重量40mg。产率33.6%。
按上述制备通法,分别制得实施例36-39化合物(见表五)
表五
实施例40
(一)体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的通式I的部分一类含有1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物进行了体外抑制人肺腺癌细胞A549以及H1975细胞进行MTT活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后,用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中,之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min,弃去上清液后加入5mL培养液,吹打混匀细胞,吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数,调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外,其余皆加入100μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品,然后加入适量培养液,使样品溶解成2mg/mL药液,然后在24孔板中将样品稀释为20,4,0.8,0.16,0.032μg/mL。
(3)将96孔板中带药培养液弃去,用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍,在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5mg/mL)100μL放入培养箱中4h后,弃去MTT溶液,加入二甲基亚砜100μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲臜充分溶解,放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
以奥西替尼为阳性对照,人肺腺癌细胞A549和H1975细胞系抑制结果见表六。
表六
从表六试验结果可以看出,本发明所要保护的通式I的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性,具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
(二)EGFR激酶实验步骤
(1)每1mL反应缓冲液加入5μL的1M DTT和10μL的0.05%BSA来制备酶稀释缓冲液;通过混合等体积的反应缓冲液和500mM EDTA来制备终止缓冲液。
(2)在激酶反应缓冲液中制备EGFRWT、EGFRL858R/T790M和EGFRL858R/T790M/C797S溶液,将5μL激酶溶液添加到测定板的每个孔中(除了不含酶的对照孔),振摇均匀。在激酶反应缓冲液中制备荧光素-Poly GT和ATP的底物溶液,在孔中加入5μL底物溶液,振摇均匀。RT条件下孵育30分钟。
(3)在抗体稀释缓冲液中准备检测溶液,浓度:抗体4nM和EDTA 20mM。将10μL检测溶液加入至测定板的孔中,终止反应。用离心金混匀并孵育1h,读取荧光值。
(4)抑制百分率=(最大样品比率)/(max-min)*100(“min”是指无酶控制的比例,“max”是指DMSO控制的比例)。IC50值通过MS Excel进行数据分析获得。
优选化合物的EGFR激酶实验结果见表七
表七
由表七可见,本发明所要保护的通式I的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性,相当或优于对照药奥西替尼。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种等同变换,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明,凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等,均包括在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
3.权利要求1或2所述的一类含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,一类含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备抑制C797S突变药物中的应用。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,一类含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体抑制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述表皮生长因子受体抑制剂,是以含1-甲基-1H-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分,与药学上可接受的载体组合制备成药物制剂。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或二种以上的混合。
8.根据权利要求6所述的应用,其特征在于,所述药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。
9.根据权利要求5-8任一所述的应用,其特征在于,所述表皮生长因子受体抑制剂是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
10.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
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