CN108558865A - 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108558865A CN108558865A CN201810300441.1A CN201810300441A CN108558865A CN 108558865 A CN108558865 A CN 108558865A CN 201810300441 A CN201810300441 A CN 201810300441A CN 108558865 A CN108558865 A CN 108558865A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- pyrido
- reaction
- derivative
- pyrimidine structure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 abstract description 20
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 15
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 5
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 0 C[n]1c(C=C*(*)C=C2)c2c(I2CC2)c1 Chemical compound C[n]1c(C=C*(*)C=C2)c2c(I2CC2)c1 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- DBBPKFNUBMJTNX-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1)CCN1c(c(N)c1)cc(OC)c1NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CCN(CC1)CCN1c(c(N)c1)cc(OC)c1NC(OC(C)(C)C)=O DBBPKFNUBMJTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLRYMBHSMNTOE-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1)CCN1c(cc(c([NH+](COC(C)(C)C)[O-])c1)OC)c1[N+]([O-])=O Chemical compound CCN(CC1)CCN1c(cc(c([NH+](COC(C)(C)C)[O-])c1)OC)c1[N+]([O-])=O RGLRYMBHSMNTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXADOULXOUGBQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCN(C)c(c(NC(C=C)=O)c1)cc(OC)c1N Chemical compound CN(C)CCN(C)c(c(NC(C=C)=O)c1)cc(OC)c1N COXADOULXOUGBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNHGFBWGOMZWBZ-UHFFFAOYSA-N CS(C=O)(N1CCNCC1)=O Chemical compound CS(C=O)(N1CCNCC1)=O HNHGFBWGOMZWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;piperazine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CNCCN1 ZKJKXGCLZUMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940121646 third-generation egfr tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种以吡啶并[2,3‑d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用。本发明的衍生物是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对EGFR的del19、L858R、T790M的变异类型治疗效果显著。
Description
技术领域
本发明公开了一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物及其制备方法及医药用途。
背景技术
恶性肿瘤作为全球最大的公共卫生问题，成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。研究表明，EGFR在多种不同的肿瘤中都存在过渡表达，其在细胞的增殖中起着十分重要的作用，因此是极具潜力的抗肿瘤药物靶点之一。近些年，针对EGFR的靶向药物开发取得了令人鼓舞的成绩。以EGFR为靶点的第一代EGFR抑制剂Gefitinib,Erlotinib,Icotinib以及第二代EGFR抑制剂Afatinib已经被批准用于临床治疗非小细胞肺癌。
EGFR(也可以被称为ErbB1或者HER1)是跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族的一部分，该家族的激酶主要调节细胞扩增和细胞凋亡的信号传导通路。EGFR在结构上由胞外配体结合区、单链跨膜区以及胞内蛋白酪氨酸激酶区三部分组成。其广泛存在于除血管组织以外的上皮细胞膜上，在多种人类恶性肿瘤中过度表达，特别是在肺癌、胃癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等实体瘤中有着更高的表达率。
第三代EGFR-TKI的代表药物是Osimertinib(AZD-9291)，该分子可以与EGFR激酶的ATP结合位点中的Cys-797残基以不可逆的共价键的形式相结合，从而克服了前两代药物的耐药性，对L858R突变、外显子19缺失以及T790M突变的肿瘤细胞均表现出了优秀的抑制活性。与第一代和第二代不同的是，Osimertinib(AZD-9291)对突变型的EGFR(包括T790M突变)的活性要远高于野生型的EGFR，表现出了更高的安全性。对于患者来说，该药物减少了因为抑制野生型EGFR而产生的皮肤和胃肠道的毒性，从而具有广泛的临床应用前景。
遗憾的是，临床数据显示，长期使用Osimertinib(AZD-9291)后，患者的EGFR的外显子20位点会产生新的C797S突变，使药物的治疗效果大幅度降低。在体外的研究表明，EGFR激酶发生C797S位点的突变后会使药物分子无法与其形成共价键，降低了药物分子与EGFR激酶的结合能力，进而降低了药物的抑制活性，产生了耐药性。如何克服C797S突变带来的Osimertinib(AZD-9291)耐药性问题，是研发新的一代EGFR-TKI所必须攻克的难关。
发明内容
本发明公开了一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物及其制备方法及医药用途，是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对EGFR的del19、L858R、T790M的变异类型治疗效果显著。
本发明公开的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，具有如(I)所示的结构通式：
其中，
R1为X选自H、F、Cl、Br，OH，CN中的任意一种。R2为C1-C6烷基、CD3或由氟取代的C1-C6烷基中任意一种。
R3为下列的任意一种：
优选的，上述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，具有如下结构式：
上述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的应用。所述的表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
优选的，以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体抑制剂中的应用。所述的表皮生长因子抑制剂，是以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分，与药学上可接受的载体组合制备成药物制剂。所述的药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或二种以上的混合物。所述的药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。
优选的，所述的表皮生长因子受体抑制剂是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
本发明公开的具有如(I)所示结构通式的，以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物的合成路线如下。所有的原料都是通过这些路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者商购。本发明的全部最终衍生物都是通过如下路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。下述路线中的全部可变因数R1，X，R2，R3的定义与权利要求中的定义相同。
(一)路线1
首先，按如下合成路线所示，合成中间体6
(二)路线2
其次，按如下合成路线所示，合成中间体7。
(三)路线3
本发明通式(Ⅰ)衍生物，均可按照路线3的方法由相应的中间体6和相应的7通过缩合反应制备得到。
本发明的有益效果是：本发明公开的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，是一种对EGFR酪氨酸激酶产生变异的肿瘤细胞具有抑制作用的化合物，可用于多种癌症的治疗，联合治疗，或预防。更特别的是该类化合物对EGFR的del19、L858R、T790M的变异类型治疗效果显著。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400或者ARX-600测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1化合物1的制备
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)后，25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，滴加完毕后升温至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤得滤饼，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得14g中间体2淡黄色固体，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(3g，1eq)、N,N,N-三甲基乙二胺(1.6g，1.5eq)、碳酸钾(4.99g，2eq)依次加入到100ml茄型瓶，升温至60℃，TLC检测反应完全。待反应完全后向母液中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得3.77g中间体3红色固体，回收率97％。
LC-MS(ESI):m/z 369.21(M+H)+
步骤3
将中间体3(1g，10eq)溶于1,4-二氧六环，后加入含六个结晶水的三氯化铁(0.22g，3eq)、活性炭(20mg，6eq)、80％的水合肼(4.07g，300eq)，110℃反应5h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤不溶物，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得0.84g中间体4，回收率92.5％。
LC-MS(ESI):m/z 339.23(M+H)+
步骤4
将中间体4溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(0.802g，2.5eq)、丙烯酰氯(0.4g，2eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得820mg中间体5，回收率84％。
LC-MS(ESI):m/z 393.24.24(M+H)+
步骤5
将中间体5(190mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，然后加入三氟乙酸(828.5mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。反应完全向反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，即得100mg中间体6，回收率69％。
LC-MS(ESI):m/z 293.19(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)溶于1,4-二氧六环中，后升温至80℃，TLC检测反应完全，反应完全后向母液中加入冰水搅拌5min，抽滤不溶物，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
氮气保护下，将中间体6(120mg，1.5eq)溶于2ml异丙醇中，后加入对甲苯磺酸(94.3mg，2eq)、中间体7(80mg，1eq)，60℃，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得30mg产物8(化合物1)，回收率20％。
LC-MS(ESI):m/z 551.28(M+H)+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.90(dd,J＝4.3,1.9Hz,1H),8.76–8.64(m,2H),8.60(s,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),7.04(s,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.9Hz,1H),3.90(d,J＝62.6Hz,6H),3.00(s,2H),2.71(s,3H),2.47–2.15(m,7H).
实施例2化合物2的合成
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)，后25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，后升至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤的滤饼，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得14g中间体2淡黄色固体，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(1.5g，1eq)、吗啉(0.54g，1.2eq)、碳酸钾(1.45g，2eq)加入到100ml茄型瓶，升温至80℃，反应时间4h，TLC检测反应完全。反应完全后向茄型瓶中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得1.739g中间体3固体，回收率97％。
LC-MS(ESI):m/z 354.13(M+H)+
步骤3
将中间体3(1.622g，10eq)溶于1,4-二氧六环，后加入含六个结晶水的三氯化铁(0.37g，3eq)、活性炭(30mg，6eq)、80％的水合肼(6.88g，300eq)，60℃反应8h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干得1.06g中间体4，回收率70％。
LC-MS(ESI):m/z 324.18(M+H)+
步骤4
将中间体4(1g，1eq)溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(0.823g，2eq)、丙烯酰氯(0.365g，1.5eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得820mg中间体5，回收率70％。
LC-MS(ESI):m/z 378.20(M+H)+
步骤5
将中间体5(190mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，后加入三氟乙酸(828.5mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。反应完全后向反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，即得100mg中间体6，回收率69％。
LC-MS(ESI):m/z 278.14(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)溶于1,4-二氧六环，80℃反应，TLC检测反应完全，反应完全后向反中加入冰水搅拌5min，抽滤，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
在氮气保护下，将中间体6(48mg，1.1eq)溶于异丙醇2ml，后加入对甲苯磺酸(62mg，2eq)、中间7(50mg，1eq)，90℃反应，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中后加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析分离，得40mg产物8(化合物2)，回收率41％。
LC-MS(ESI):m/z 536.23(M+H)+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.76(s,1H),9.01(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),8.63(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,1H,overlap),7.23–7.17(m,2H),6.78(s,1H),6.44(d,J＝16.8Hz,1H),6.33(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.78(d,J＝10.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.91(s,3H),3.88(s,4H),2.89(t,J＝4.5Hz,4H).
实施例3化合物3的制备
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)，后25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，后升至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤得滤饼，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得中间体2淡黄色固体14g，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(1.5g，1eq)、甲磺酸哌嗪(1.03g，1.2eq)、碳酸钾(1.45g，2eq)加入到100ml茄型瓶，溶于DMF中，升温至80℃，反应时间14h，TLC检测反应完全。反应完全后向茄型瓶中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得2g中间体3固体，回收率88％。LC-MS(ESI):m/z431.15(M+H)+
步骤3
将中间体3(2g，10eq)溶于1,4-二氧六环，后加入六水三氯化铁(0.376g，3eq)、活性炭(33mg，6eq)、80％的水合肼(6.9g，300eq)，110℃反应8h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得1.37g中间体4，回收率73.6％。
LC-MS(ESI):m/z 351.23(M+H)+
步骤4
将中间体4(1.37g，1eq)溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(0.88g，2eq)、丙烯酰氯(0.4g，1.5eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得1.4g中间体5，回收率90％。
LC-MS(ESI):m/z 455.19(M+H)+
步骤5
将中间体5(170mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，后加入三氟乙酸(675mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。后反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，即得100mg中间体6，回收率75％。
LC-MS(ESI):m/z 355.14(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)溶于1,4-二氧六环，80℃反应，TLC检测反应完全，反应完全后向母液中加入冰水搅拌5min，抽滤，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
在氮气保护下，将中间体6(50mg，1eq)溶于异丙醇2ml，后加入对甲苯磺酸(48mg，2eq)、中间体7(45mg，1.1eq)，升温至90℃，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得50mg产物8(化合物3)，回收率57.8％。
LC-MS(ESI):m/z 613.23(M+H)+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.1(s,1H),8.97(s,1H),8.53(s,1H),8.72(s,1H),8.25(s,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),7.10(s,1H),7.09(s,1H),6.76(s,1H),5.73(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.03(s,10H),1.34(s,3H).
实施例4化合物4的制备
步骤1
将原料1(10g，1eq)溶于乙腈(30ml)，后25℃滴加boc酸酐(14g,1.2eq)，后升至60℃，反应时间10h，旋蒸掉部分溶剂，冷却结晶，过滤得滤液，乙腈溶剂洗滤饼，得中间体2。合并滤液和洗液，补加8g boc酸酐继续反应，10h后进行第二次冷却结晶，重复操作5次，得中间体2淡黄色固体14g，回收率91％。
LC-MS(ESI):m/z 287.10(M+H)+
步骤2
将中间体2(800mg，1eq)、N-乙基哌嗪(380mg，1.2eq)、碳酸钾(770mg，2eq)溶于DMF中，升温至60℃，反应时间4h，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入水，析出不溶物，过滤，水洗滤饼，得0.93g中间体3固体，回收率94％。
LC-MS(ESI):m/z 381.21(M+H)+
步骤3
将中间体3(400mg，10eq)溶于1,4-二氧六环，然后加入六水三氯化铁(85mg，3eq)、活性炭(7.5mg，6eq)、80％的水合肼(1.5g，300eq)，溶于1,4-二氧六环，110℃反应5h，TLC点板检测反应完全。后用硅藻土过滤，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得320mg中间体4，回收率87％。
LC-MS(ESI):m/z 351.23(M+H)+
步骤4
将中间体4(100mg，1eq)溶入四氢呋喃(4ml)，后加入N,N-二异丙基乙胺(73.8mg，2eq)、丙烯酰氯(32.7g，1.5eq)25℃反应6h。TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入过量碳酸氢钠淬灭丙烯酰氯，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，，减压旋干，得100mg中间体5，回收率87％。
LC-MS(ESI):m/z 405.24(M+H)+
步骤5
将中间体5(200mg，1eq)溶于二氯甲烷溶液，后加入三氟乙酸(845.5mg，15eq)，反应时间3h，TLC检测反应完全。向反应液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得70mg中间体6，回收率46.5％。
LC-MS(ESI):m/z 305.19(M+H)+
步骤6
将化合物A(580mg，1eq)、化合物B(418mg,1.1eq)、三氯化铝(382.4mg，1eq)加入到50ml茄型瓶，80℃反应，TLC检测反应完全，反应完全后向母液中加入冰水搅拌5min，抽滤，并用50ml水冲洗滤饼。柱层析分离，得400mg中间体7，回收率46％。
LC-MS(ESI):m/z 295.07(M+H)+
步骤7
在氮气保护下，将中间体6(70mg，1eq)溶于异丙醇2ml，后加入对甲苯磺酸(80mg，2eq)、中间体7(75mg，1.1eq)，60℃反应，TLC检测反应完全。反应完全后向母液中加入碳酸氢钠调PH＝10，加入二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，柱层析分离，得90mg产物8(化合物4)，回收率70％。
LC-MS(ESI):m/z 563.28(M+H)+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.61(s,1H),8.97(s,1H),8.53(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.83(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H,overlap),7.23(s,1H),7.18(s,1H),6.76(s,1H),6.40(s,2H),5.73(s,1H),3.98(s,3H),3.86(s,3H),3.03(s,10H),1.34(s,3H).实施例5化合物1-4体外细胞增殖抑制试验
1、以实施例1-4提供的化合物为受试样品，表示了优良的抗肿瘤作用。
(1)化合物1-4对于肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)测定方法：
①收集对数生期的H1975，H460，A549，GIST-882细胞，用RPMI1640培养基配成细胞悬液，将细胞接种至96孔细胞培养板，100μL/孔，于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时；.
②化合物按照6个浓度梯度处理细胞，100μL/孔；另设溶剂对照组和空白对照组，每组设置3个复孔(给药前先将原培养基弃之，再加入药液)，于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时；
③倒置显微镜下观察细胞状态，每孔加入20μL MTT溶液，继续孵育4h；
④室温1000rpm、离心10min，小心弃去上清，超净台内风干后，加入DMSO溶解甲臜，150μL/孔。
⑤脱色摇床上震荡5min使紫色结晶充分溶解；静置10min后，酶标仪490nm波长处测定每孔OD值，记录结果，并计算各浓度处理组的存活率。
存活率＝OD490药物处理组/OD490溶媒对照组；抑制率＝1-存活率
(2)利用SPSS统计软件分析处理实验数据。
2、化合物1-4抑制H1975、H460、A549、GIST-882活性结果，以AZD9291为阳性对照结果见表1。
表1化合物体外生物活性试验结果
Claims (9)
1.具有如(I)所示结构通式的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1为X选自H、F、Cl、Br、OH和CN中的一种；
R2为C1-C6烷基、CD3或由氟取代的C1-C6烷基中任意一种；
R3为选自如下的任意一种：
2.根据权利要求1所述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下结构式：
3.权利要求1或2所述的以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗表皮生长因子受体过度表达相关疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐在制备表皮生长因子受体抑制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体抑制剂，是以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其药学上可接受的盐作为有效成分，与药学上可接受的载体组合制备成药物制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂中的一种或二种以上的混合。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或注射剂。
8.根据权利要求4-7任一所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体抑制剂是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的表皮生长因子受体过度表达相关疾病选自肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和胶质细胞瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810300441.1A CN108558865B (zh) | 2018-04-04 | 2018-04-04 | 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810300441.1A CN108558865B (zh) | 2018-04-04 | 2018-04-04 | 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108558865A true CN108558865A (zh) | 2018-09-21 |
| CN108558865B CN108558865B (zh) | 2021-06-01 |
Family
ID=63534153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810300441.1A Active CN108558865B (zh) | 2018-04-04 | 2018-04-04 | 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108558865B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110283162A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-09-27 | 辽宁大学 | 一种新型的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
| CN112079830A (zh) * | 2019-06-14 | 2020-12-15 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| CN114805304A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-07-29 | 辽宁大学 | 一类含1-甲基-1h-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105524068A (zh) * | 2014-09-30 | 2016-04-27 | 上海海雁医药科技有限公司 | 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途 |
| CN106496196A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-03-15 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 |
| CN107840846A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用 |
-
2018
- 2018-04-04 CN CN201810300441.1A patent/CN108558865B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105524068A (zh) * | 2014-09-30 | 2016-04-27 | 上海海雁医药科技有限公司 | 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途 |
| CN107840846A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 一种含嘧啶环的化合物、egfr抑制剂及其应用 |
| CN106496196A (zh) * | 2016-10-20 | 2017-03-15 | 南京雷科星生物技术有限公司 | 一种喹唑啉、吡啶并嘧啶或则双并嘧啶衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M.RAYMOND V.FINLAY等: "Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor", 《J.MED.CHEM.》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112079830A (zh) * | 2019-06-14 | 2020-12-15 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| CN112079830B (zh) * | 2019-06-14 | 2023-12-22 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| CN110283162A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-09-27 | 辽宁大学 | 一种新型的表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
| CN110283162B (zh) * | 2019-07-09 | 2022-04-05 | 辽宁大学 | 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用 |
| CN114805304A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-07-29 | 辽宁大学 | 一类含1-甲基-1h-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其应用 |
| CN114805304B (zh) * | 2022-04-19 | 2024-05-31 | 辽宁大学 | 一类含1-甲基-1h-吲哚结构的4-甲氧基苯基-1,3-二胺衍生物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108558865B (zh) | 2021-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3216786B1 (en) | Pyrimidine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof | |
| JP5719770B2 (ja) | 塩酸イコチニブ、合成物、結晶学的形態、併用薬及びその用途 | |
| CN107428763B (zh) | 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用 | |
| CN113527335A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
| JP6971390B2 (ja) | 重水素化ａｚｄ９２９１の結晶形、製造方法および使用 | |
| CN114656482A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| JP6894917B2 (ja) | ピリジニルアミノピリミジン誘導体のメシル酸塩の結晶形、その製造方法及びその使用 | |
| EP3327014A1 (en) | Egfr inhibitor and pharmaceutically acceptable salt and polymorph thereof, and use thereof | |
| CN110283162B (zh) | 一种表皮生长因子受体抑制剂及其应用 | |
| CN108558865B (zh) | 一种以吡啶并[2,3-d]嘧啶结构为母核的衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112867717B (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| CN110483485A (zh) | 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途 | |
| WO2022007841A1 (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| CN116390728A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA2956773C (en) | Deuterated quinazolinone compounds and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA3188077A1 (en) | Egfr inhibitor, preparation method therefor and application thereof | |
| CN113861195B (zh) | 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用 | |
| US10301325B2 (en) | Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof | |
| CN110283174B (zh) | 一类PI3Kδ抑制剂及其用途 | |
| CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| TWI535724B (zh) | 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途 | |
| US9611272B2 (en) | Polymorphic forms of icotinib and uses thereof | |
| CN104557955B (zh) | 作为PI3K/mTOR抑制剂的三环类化合物，其制备方法和用途 | |
| CN116120284A (zh) | 一种吲哚衍生物及其应用 | |
| TWI596098B (zh) | 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |