CN116120284A - 一种吲哚衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚衍生物及其应用，所述吲哚衍生物能有效抑制VEGF和FGF的高表达，特别是显著抑制VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性，具有良好成药前景；可应用于制备抗血管生成抑制剂，尤其是应用于制备抗血管生成相关疾病的药物组合物，特别是应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关肿瘤的药物；尤其是应用于制备抗神经胶质瘤和恶性肿瘤的药物。

Description

一种吲哚衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，更具体地，涉及一种吲哚衍生物及其应用。
背景技术
正常的血管生成在多种过程中起着重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合和雌性生殖功能，而不良的或者病理的血管生成与疾病状态相关，包括、癌症、糖尿病、视网膜病变、银屑癣风湿性关节炎、动脉粥样硬化。其中肿瘤血管生成，新血管的形成和它们的通透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体发挥作用，如VEGF-R1(Flt-1)和VEGF-R2(KDR，Flk-1)；另已证实VEGF、成纤维细胞生长因子(FGF)高表达与肝癌的发生、发展密切相关，寻找一种对VEGF和FGF活性抑制更佳的药物对攻克癌症这个难题具有重要意义。
而现有的抗血管生成药物，因其在分子结构、靶标活性以及药代行为(如：组织分布)等方面的差异，导致在适应症和疗效上也存在显著差异。虽仑伐替尼临床前对VEGF-2的亲和力强于索拉非尼，临床试验中对晚期肝癌的疗效也优于索拉非尼，但癌症是目前一种难以治愈的疾病，临床上也急需疗效更好的药物，亦有研究表明，疗效和活性呈现一定的对应关系。
吲哚是吡咯与苯并联的化合物，吲哚衍生物是吲哚衍生物中氢原子或原子团被其他原子或原子团取代而衍生较复杂的产物，吲哚结构普遍存在于天然及合成药物中，具有抗肿瘤、抗氧化、抑菌等生物活性，对吲哚骨架及其衍生物进行结构修饰和改造也一直是药物研究的热点。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种吲哚衍生物及其应用，其目的在于发现其对于血管内皮细胞生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)具有抑制作用，尤其是对VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性有显著抑制作用，可用于制备抗血管生成抑制剂，可用于制备抗血管生成相关疾病的药物组合物，尤其是制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关肿瘤的药物。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种吲哚衍生物，其为具有通式(I)的化合物、其异构体、和/或可药用盐：
Figure BDA0004051451690000021
其中，
Y是N或CH；
Z是N或CH；且Y，Z不能同时为N；
R1独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或C3-6环烷基；n为0、1、2、3、或4；
R2选自氢；卤素；-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rC(O)R4；
-(CH2)rC(O)OR4；-(CH2)rOC(O)R4；-(CH2)rNR4R4；-(CH2)rC(O)NR4R4；
-(CH2)rNR4C(O)R4；-(CH2)rNR4C(O)OR4；-NR4C(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4；-NR4S(O)pR4；-S(O)pR4；
R3选自氢；卤素；-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rC(O)R4；
-(CH2)rC(O)OR4；-(CH2)rOC(O)R4；-(CH2)rNR4R4；-(CH2)rC(O)NR4R4；
-(CH2)rNR4C(O)R4；-(CH2)rNR4C(O)OR4；-NR4C(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4；-NR4S(O)pR4；-S(O)pR4；r为0、1、2、3或4；p为0、1、或2；
R4选自氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；环烷基；或杂环基。
优选地，所述吲哚类化合物，其所述R4选自氢；被0至3个R5取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被0至3个R5取代的环烷基；被0至3个R5取代的杂环基；所述R5选自C1-C4烷基；环烷基；杂环基；氨基；甲基氨基；二甲基氨基。
优选地，所述吲哚类化合物，其所述Y为CH；所述R1独立自选自卤素或C1-4烷基；n为1或2。
优选地，所述吲哚类化合物，其所述n为0；R2选自-(CH2)rOR4、-(CH2)rC(O)NR4R4、或-S(O)pNR4R4；R3选自-(CH2)rOR4、-(CH2)rSR4、或-(CH2)rNR4R4；R4是氢，或是被0至3个R5取代的C1-C4烷基；R5是氨基，或是二甲基氨基。
优选地，所述吲哚类化合物，其r为0；R2选自-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-OCH3，或
Figure BDA0004051451690000031
R3选自-OCH3或
Figure BDA0004051451690000032
优选地，所述吲哚类化合物，其所述吲哚类化合物具有以下分子式：
Figure BDA0004051451690000033
Figure BDA0004051451690000041
Figure BDA0004051451690000042
或其立体异构体或可药用盐。
优选地，所述异构体，其包括具有通式(I)吲哚类化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。
按照本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，其活性成分包括本发明所述吲哚类化合物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，还包括可药用载体或稀释剂。
按照本发明的另一个方面，提供了一种如本发明所述药物组合物的应用，其应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关疾病的药物；所述VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关疾病为VEGFR和/或FGFR活性有助于该疾病的病状和/或症候；尤其是应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关肿瘤的药物，特别是应用于制备抗VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性的药物，更优选应用于制备抗神经胶质瘤和恶性肿瘤的药物。
按照本发明的另一个方面，提供了一种如本发明所述药物组合物的应用，其应用于制备血管生成抑制剂，尤其是应用于制备抗血管生成异常相关疾病的药物；所述血管生成异常相关疾病包括肿瘤、糖尿病、视网膜病变、银屑癣、风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明提供的吲哚衍生物，能有效抑制血管内皮细胞生长因子VEGF和成纤维细胞生长因子FGF高表达，尤其是显著抑制VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性，具有良好的成药前景，能应用于制备抗血管生成抑制剂，尤其是应用于制备抗血管生成相关疾病的药物，特别是用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关肿瘤的药物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指具有1至7个碳原子(C1-7烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)的支链或直链的烃基。烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基等。被取代的烷基是含一个或多个诸如1、2或3个选自卤素、羟基或烷氧基的取代基的烷基。卤素取代的烷基和卤素取代的烷氧基可以是直链或支链的，并包括甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单-、二-和三氟甲基。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元或表示其可在吲哚上的任意一个位置发生取代。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、二环[1.1.1]戊-1-基等。例如，C3-4环烷基包括环丙基和环丁基。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。杂环基的非限制性实例包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
血管生成异常可能与多种疾病相关，如不良的或者病理的血管生成与癌症、糖尿病、视网膜病变、银屑癣风湿性关节炎及动脉粥样硬化的疾病状态相关。其中肿瘤血管生成和它的通透性主要通过(源于肿瘤的)血管内皮细胞生长因子(VEGF)调节，其通过至少两种不同的受体发挥作用，如VEGF-R1(Flt-1)和VEGF-R2(KDR，Flk-1)；研究表明，VEGF和KDR受体对血管内皮细胞具有高度特异性。
大多数人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和恶性肿瘤，有着高水平表达VEGF和它的受体，但在正常血管内皮细胞中其表达较低，可见VEGF在肿瘤患者和健康人体中具有特异性表达，可将其作为肿瘤治疗的靶点。
现有已上市的有十多个抗体和小分子抗血管生成药物，如：贝伐珠单抗、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、阿昔替尼(Axitinib)、仑伐替尼(Lenvatinib)、安罗替尼(Anlotinib)和呋喹替尼(Fruquintinib)等。但因为在分子结构、靶标活性以及药代行为(如：组织分布)等方面的差异，导致在适应症和疗效上也存在显著差异，如：仑伐替尼临床前对VEGF-2的亲和力强于索拉非尼，在临床试验中对晚期肝癌的疗效也优于索拉非尼，特别是在中国人群中OS明显延长(15个月比10.2个月)，呈现出疗效和活性的一定对应关系，亦有研究表明，不表达VEGF患者的预后优于表达患者，低表达患者的预后优于高表达患者；而本发明提供的吲哚类化合物，其对VEGFR2、FGFR1和FGFR4的活性显著优于仑伐替尼。
本发明提供了一种吲哚衍生物，可用作VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性抑制剂，为具有通式(I)的化合物、其异构体和/或药学上可接受的盐：
Figure BDA0004051451690000071
其中，
Y是N或CH；
Z是N或CH；且Y，Z不能同时为N；
R1独立地选自卤素；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R2选自氢；卤素；-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rC(O)R4；
-(CH2)rC(O)OR4；-(CH2)rOC(O)R4；-(CH2)rNR4R4；-(CH2)rC(O)NR4R4；
-(CH2)rNR4C(O)R4；-(CH2)rNR4C(O)OR4；-NR4C(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4；-NR4S(O)pR4；-S(O)pR4；
R3选自氢；卤素；-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rC(O)R4；
-(CH2)rC(O)OR4；-(CH2)rOC(O)R4；-(CH2)rNR4R4；-(CH2)rC(O)NR4R4；
-(CH2)rNR4C(O)R4；-(CH2)rNR4C(O)OR4；-NR4C(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4；-NR4S(O)pR4；-S(O)pR4；r为0、1、2、3或4；p为0、1或2。
R4选自氢；被0至3个R5取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被0至3个R5取代的环烷基；被0至3个R5取代的杂环基；
R5选自C1-C4烷基；环烷基；杂环基；氨基；甲基氨基；二甲基氨基。
在一些实施方案中，所述Y为CH，且Z为CH。
在一些实施方案中，所述Y为N，且Z为CH。
在一些实施方案中，所述Z为N，且Y为CH。
在一些实施方案中，R1独立自选自卤素或C1-4烷基，且n为1或2；
在一些实施方案中，n为0；
在一些实施方案中，R2选自-(CH2)rOR4；-(CH2)rC(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4。
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rNR4R4；
在一些实施方案中，R3选自-(CH2)rOR4；
在一些实施方案中，R4是氢；或是被0至3个R5取代的C1-C4烷基。
在一些实施方案中，R5是氨基；或是二甲基氨基。
在一些实施方案中，r为0。
在一些实施方案中，R2是-C(O)NH2；或R2是-S(O)2NH2；或R2是-OCH3；
或R2是
Figure BDA0004051451690000081
在一些实施方案中，R3是-OCH3；或R3是
Figure BDA0004051451690000091
在一些实施方案中，所述吲哚衍生物具有以下分子式：
Figure BDA0004051451690000092
Figure BDA0004051451690000101
所述异构体，包括具有通式(I)吲哚衍生物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。
所述吲哚衍生物还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的吲哚衍生物。可结合到吲哚衍生物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的所述吲哚衍生物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的所述吲哚衍生物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代，所有这样的形式的化合物包含于本申请的范围内。
所述吲哚衍生物还可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括在本发明的保护范围之内，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
因此所述化合物可以作为异构体的混合物或优选纯的异构体存在。
一种药物组合物，其活性成分含有本发明提供的吲哚衍生物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，优选还包括药学上可接受的辅料，所述药学上可接受的辅料包括赋形剂、溶剂、分散剂、稳定剂、乳化剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和/或矫味剂；
所述赋形剂为配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予所述吲哚衍生物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
所述药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
所述药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
所述药物组合物的治疗剂量可根据例如以下而定：治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。所述吲哚衍生物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供所述吲哚衍生物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
本发明提供的吲哚衍生物及其前药衍生物、其衍生物、和/或其可药用的盐在制备用于在动物中治疗疾病的药物中的应用，其应用于制备抗血管生成抑制剂，尤其是应用于制备VEGFR和/或FGFR蛋白活性的抑制剂；
优选应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关疾病的药物；所述VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关疾病为VEGFR和/或FGFR活性有助于该疾病的病状和/或症候；尤其是应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关肿瘤的药物，特别是应用于制备抗VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性的药物，更优选应用于制备抗神经胶质瘤和恶性肿瘤的药物。
本发明提供的吲哚衍生物及其前药衍生物、其衍生物、和/或其可药用的盐在制备用于在动物中治疗疾病的药物中的应用，其应用于制备抗血管生成异常相关疾病的药物；所述血管生成异常相关疾病包括肿瘤、糖尿病、视网膜病变、银屑癣、风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
本发明所述的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明所述的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可以由有机合成领域技术人员参考以下路线来制备：
路线一：
Figure BDA0004051451690000131
Y，Z，R1，n，R2，R3定义同前述。
本发明采用下述缩略词：
DMSO代表二甲亚砜；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DIPEA代表二异丙基乙胺；10％Pd/C代表10％含量钯/碳。
以下为实施例：
实施例1化合物1
Figure BDA0004051451690000132
(1)化合物1-c的制备方法:
向100ml反应器中加入1-a(5.0g)、1-b(3.3g)、碳酸铯(17.5g)和DMSO(30mL)，搅拌溶解。氩气保护，于85℃下反应10h。反应完全后，降至室温，向反应液中加入25mL纯化水，搅拌析晶2h，过滤，滤饼经柱层析得到化合物1-c(5.1g)。ESI-MS:m/z＝334.25[M+H]+。
(2)化合物1的制备方法:
向500ml反应器中加入化合物1-c(2g)、60％NaH(300mg)和NMP(120mL)，搅拌。滴入氯甲酸苯酯(1.9g)，滴毕后室温搅拌反应过夜。向反应液中滴入2.0g环丙胺，滴毕后搅拌反应4h。反应液经柱层析分离得化合物1(1.3g)。ESI-MS:m/z＝417.36[M+H]+。
实施例2化合物2
Figure BDA0004051451690000141
(1)化合物2-c的制备方法:
向200ml反应器中加入1-a(5.0g)、2-b(3.7g)、碳酸铯(20g)和DMSO(40mL)，搅拌。氮气保护，于85℃下反应约10h。降至室温，向反应液中加入60mL纯化水，搅拌析晶15min，过滤，滤饼用30mL纯化水淋洗，收集滤饼于60℃下真空干燥10h，得到化合物2-c(6.3g)。ESI-MS:m/z＝348.25[M+H]+。
(2)化合物2的制备方法:
向100ml反应器中加入2-c(2.8g)和NMP(120mL)，搅拌。加入60％NaH(400mg)，室温反应2h。滴入氯甲酸苯酯(2.5g)，室温反应过夜。向反应体系中滴入2.0g环丙胺，反应3h。反应完全，反应液经制备液相纯化得化合物2(1.3g)。ESI-MS:m/z＝431.39[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.68(br，2H)，0.79-0.78(m，2H)，2.50(s，3H)，2.87(br，1H)，4.09(s，3H)，6.45(s，1H)，6.72(d，1H)，7.15(d，1H)，7.51(s，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.90(br，1H)，，7.98(br，1H)，8.62(br，1H)，8.79(s，1H)，8.91(d，1H)。
实施例3化合物3
Figure BDA0004051451690000151
(1)化合物3-c的制备方法:
向100ml反应器中加入3-a(5.0g)、1-b(2.7g)、碳酸铯(13.7g)和DMSO(40mL)，搅拌溶解。氮气保护，升温至85℃反应10h。降至室温，向反应液中加入80mL纯化水，搅拌15min，过滤，滤饼用20mL纯化水淋洗，收集滤饼于60℃下真空干燥10h，得到化合物3-c(3.8g)。ESI-MS:m/z＝397.34[M+H]+。
(2)化合物3-d的制备方法:
向100ml反应器中加入化合物3-c(3.5g)、甲醇(35mL)和二氯甲烷(35mL)，搅拌溶清。加入10％Pd/C(0.60g)，氮气置换三次，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应过夜。过滤，收集滤液，在40℃下浓缩至无液体流出，得到化合物3-d(2.2g)。ESI-MS:m/z＝307.17[M+H]+。
(3)化合物3-e的制备方法:
向100ml反应器中加入化合物3-d(2.2g)、碳酸钾(4.7g)、碘化钾(4.7g)、1-(((苄氧羰基)氨基)环丙基)甲基磺酸甲酯(3.0g)和DMF(40mL)，搅拌。于60℃下搅拌反应2.5h，加入1-(((苄氧羰基)氨基)环丙基)甲基磺酸甲酯(300mg)继续搅拌反应7h。降至室温，向反应液中加入200mL乙酸乙酯、150mL纯化水，搅拌分层，水相用乙酸乙酯(100mL*2)反萃，合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析分离得到化合物3-e(2.3g)。ESI-MS:m/z＝510.21[M+H]+。
(4)化合物3-f的制备方法:
向100ml反应器中加入化合物3-e(2.0g)和NMP(60mL)，搅拌。加入60％NaH(200mg)，室温搅拌反应30min。再滴入氯甲酸苯酯(1.3g)，滴毕后继续搅拌反应2.5h。向反应液中滴入环丙胺(2.0g)，滴毕后搅拌反应过夜。向反应液中加入100mL二氯甲烷、100mL纯化水，搅拌分层，水相用二氯甲烷(100mL*2)反萃，合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析分离得到化合物3-f(1.2g)。ESI-MS:m/z＝593.35[M+H]+。
(5)化合物3的制备方法:
向100ml反应器中加入化合物3-f(1.0g)和甲醇(15mL)，搅拌。加入10％Pd/C(100mg)，氮气置换三次，氢气置换三次，在氢气环境下搅拌反应过夜。过滤，收集滤液，经制备液相纯化得化合物3(45mg)。ESI-MS:m/z＝459.40[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.67-0.64(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)，1.10-1.08(m，2H)，1.19-1.17(m，2H)，2.83-2.79(m，1H)，4.09(s，3H)，4.42(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.73(s，1H)，7.84(s，1H)，7.99(d，1H)，8.45-8.42(m，2H)，8.69(br，2H)，8.79(d，1H)。
实施例4化合物4
Figure BDA0004051451690000171
(1)化合物4-b的制备方法:
向1L反应器中加入化合物4-a(10.8g)和DMF(150ml)，搅拌，降温至0℃，分批加入60％NaH(0.9g)。滴入氯甲酸苯酯(6.3g)，滴毕后升温至80℃搅拌反应10小时。反应体系降温至室温，加入500mL纯化水，乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体流出，柱层析分离得到化合物4-b(7.1g)。
(2)化合物4-c的制备方法:
向100ml反应器中加入化合物4-b(2.0g)和DMF(20mL)，搅拌。依次加入二异丙基乙胺(0.8g)、环丙胺(0.4g)，继续搅拌反应2.5h。向反应液中加入50mL纯化水，搅拌析晶30min，过滤，滤饼用50mL纯化水打浆30min，过滤，收集滤饼于60℃下真空干燥8h，得到化合物4-c(1.2g)。
(3)化合物4的制备方法:
向100ml反应器中加入化合物4-c(1.0g)和甲醇(20mL)，室温下加入10％Pd/C(0.2g)和甲酸铵(0.5g)，搅拌。升温至50℃反应1h。降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干。加入60mL二氯甲烷，搅拌溶清，饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无液体流出，柱层析分离得到化合物4(35mg)。ESI-MS:m/z＝491.24[M+H]+。
实施例5化合物5
Figure BDA0004051451690000181
(1)化合物5-c的制备方法:
向100ml反应器中加入1-a(2.0g)、5-b(1.7g)、碳酸铯(4.1g)和DMSO(20mL)，搅拌。氮气保护，于85℃下反应约8h。降至室温，向反应液中加入20mL纯化水，搅拌析晶30min，过滤，向滤饼中加入5mL甲醇，搅拌20分钟，过滤，收集滤饼于60℃下真空干燥10h，得到化合物5-c(2.3g)。ESI-MS:m/z＝366.24[M+H]+。
(2)化合物5的制备方法:
向100ml反应器中加入5-c(1.5g)和NMP(40mL)，搅拌。加入60％NaH(200mg)，室温反应2h。滴入氯甲酸苯酯(1.7g)，室温反应过夜。向反应体系中滴入环丙胺(2.0g)，反应3h。反应液经制备液相纯化得化合物5(27mg)。ESI-MS:m/z＝449.39[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.69(s，2H)，0.79(s，2H)，2.50(s，3H)，2.88(s，1H)，4.05(s，3H)，6.41(s，1H)，6.55(s，1H)，7.23(br，1H)，7.46(d，1H)，7.54(s，1H)，7.77(s，1H)，7.89(s，1H)，8.75-8.65(m，3H)。
实施例6化合物6
Figure BDA0004051451690000191
(1)化合物6-c的制备方法:
向250ml反应器中加入1-a(2.9g)、6-b(2.8g)、碳酸铯(6.0g)、DMSO(80mL)和水(40mL)，搅拌。氮气保护，于95℃下反应约4h。降至室温，反应液加入至500mL纯化水中，用二氯甲烷/甲醇(500ml/50ml)萃取，再重复萃取一次。合并萃取液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，残余物经柱层析纯化得化合物6-c(1.6g)。ESI-MS:m/z＝352.19[M+H]+。
(2)化合物6的制备方法:
向100ml反应器中加入6-c(1.5g)和NMP(40mL)，搅拌。加入60％NaH(200mg)，室温反应2h。滴入氯甲酸苯酯(1.3g)，室温反应过夜。向反应体系中滴入环丙胺(2.0g)，反应3h。反应液过滤，滤液经制备液相纯化得化合物6(1.1g)。ESI-MS:m/z＝435.28[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.67-0.64(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)，2.83-2.79(m，1H)，4.05(s，3H)，6.46(d，1H)，6.85(d，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.54(s，1H)，7.76(br，1H)，7.89(br，1H)，7.96(d，1H)，8.18(d，1H)，8.45(d，1H)，8.65(d，1H)，8.75(s，1H)。
实施例7化合物7
Figure BDA0004051451690000201
(1)化合物7-c～7-e的制备方法:
参考“实施例3化合物3”化合物3-c～3-e的制备方法制备得到化合物7-c～7-e。
(2)化合物7-f的制备方法:
向250ml反应瓶中，加入化合物7-e(2g)和NMP(70mL)，搅拌，加入NaH(60％，330mg)，搅拌反应3小时，向体系中滴加氯甲酸苯酯(1.3g)，滴毕，室温搅拌过夜。向反应液中加入100mL水，搅拌40分钟，过滤，收集滤饼，柱层析分离得化合物7(1.2g)。LC-MS:m/z＝643.31(M+H)+。
(3)化合物7-g的制备方法:
向50ml反应瓶中，加入化合物7-f(1.0g)和DMF(15mL)，搅拌，加入环丙胺(3.4g)，室温搅拌反应2.5小时。向反应液中加入20mL水，搅拌析晶40分钟，过滤,滤饼于50℃干燥4小时，得化合物7(611mg)。LC-MS:m/z＝607.31(M+H)+。
(4)化合物7的制备方法
向50ml反应瓶中，加入化合物7-g(200mg)和醋酸(5mL)，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下，滴加氢溴酸醋酸溶液(5mL)，滴毕，室温室温反应30分钟。将反应液降温至0℃以下，滴入250mL饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH至碱性，加入250mL二氯甲烷，搅拌分液，水相用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(150mL*2)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得化合物7(40mg)。LC-MS:m/z＝473.33(M+H)+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.69-0.65(m，2H)，0.71(br，4H)，0.79-0.76(m，2H)，2.48(s,3H),2.87-2.84(m,1H),3.98(s,3H),4.09(s,2H),6.35(d,1H),6.39(s,1H),7.04(dd,1H),7.37-7.36(m,2H),7.57(br,1H),7.62(d,1H),8.26(br,2H)，8.42(d,1H),8.56(d,1H)。
实施例8化合物8
Figure BDA0004051451690000211
参考“实施例1化合物1”制备得到化合物8。LC-MS:m/z＝431.21(M+H)+。
实施例9化合物9
Figure BDA0004051451690000221
参考“实施例7化合物7”制备得到化合物9。LC-MS:m/z＝477.33(M+H)+。
实验例1VEGFR2激酶活性测定
在384孔板中每孔加入5μl 2×的0.3ng/μl的VEGFR2激酶工作液(终浓度为0.15ng/μl)，再加入1μl不同浓度的化合物，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶)，设2个复孔。酶与化合物反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μMATP(终浓度为5μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合，按每孔4μL加入孔中；室温反应2h后，每孔加入5μl 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，每孔加入5μL4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，PerkinElmer公司)，室温孵育1h；多功能读板仪进行检测(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50，结果见表1。
表1
Figure BDA0004051451690000222
Figure BDA0004051451690000231
实验例2 FGFR1激酶活性活性测定
在384孔板中每孔加入5μl 2×的0.1ng/μl的FGFR1激酶工作液(终浓度为0.05ng/μl)，再加入1μl不同浓度的化合物，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶)，设2个复孔。酶与化合物反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合，按每孔4μL加入孔中；室温反应2h后，每孔加入5μl 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，PerkinElmer公司)，室温孵育1h；多功能读板仪进行检测(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50，结果见表2。
表2 FGFR1激酶抑制活性
化合物 FGFR1 IC50(nM)
仑伐替尼 95
化合物1 12
化合物2 4.0
化合物3 29
化合物4 30
化合物5 1.6
化合物6 4.9
化合物7 13
化合物8 36
化合物9 33
实验例3 FGFR4激酶活性测定
在384孔板中每孔加入5μl 2×的0.1ng/μl的FGFR4激酶工作液(终浓度为0.05ng/μl)，再加入1μl不同浓度的化合物，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶)，设2个复孔。酶与化合物反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的50μM ATP(终浓度为10μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合，按每孔4μL加入孔中；室温反应2h后，每孔加入5μl 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，PerkinElmer公司)，室温孵育2h；多功能读板仪进行检测(激发320nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50，结果见表3。
表3 FGFR4激酶抑制活性
化合物 FGFR4 IC50(nM)
仑伐替尼 30
化合物1 14.8
化合物2 6.5
化合物3 175
化合物4 62
化合物5 1.5
化合物6 2.55
化合物7 70
化合物8 35
化合物9 65
实验例4 HUVEC细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的HUVEC细胞，收集至离心管，用5％FBS的培养基调整细胞密度约7×104个/ml，按100μl/孔接种于96孔板，CO2培养箱过夜培养后加入不同浓度的化合物，1小时后加入VEGF，CO2培养箱中再培养96h。按10μl/孔加入CCK-8，孵育约60min后检测OD450。采用四参数拟合，计算IC50，结果见表4。
表4细胞增殖活性(HUVEC)
化合物 IC50(nM)
仑伐替尼 0.73
化合物1 0.71
化合物2 0.62
化合物3 5.2
化合物4 16
化合物5 0.57
化合物6 0.42
化合物7 1.87
化合物8 0.82
化合物9 8.20
试验例5体内药效评价(HT29人结肠癌细胞皮下移植瘤模型中的药效学评价)
将约5×106个HT29细胞接种于SPF级雌性裸小鼠右侧腋窝皮下。肿瘤平均体积达200mm3左右时，将动物分以下几组，模型对照组(溶媒对照)、阳性对照组(1.8mpk)、化合物2组(1.8mpk)，每组6只。
分组当天(d0天)开始灌胃给药，给药体积为4ml/kg。每日灌胃给药两次连续给药，每周测2-3次瘤体积，同时称重；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束时取瘤并称重、拍照。
计算公式：
肿瘤体积，TV(mm3)＝1/2×(a×b2)；a为长径，b为短径。
相对肿瘤体积，RTV＝TVt/TV0；TV0为d0天肿瘤体积，TVt为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率，T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％，TRTV：治疗组RTV；CRTV：对照组RTV。
肿瘤抑制率，TGI％＝(1-治疗组瘤重量/对照组瘤重量)×对照组瘤重量。
试验结果见表7。
表7化合物对HT29人结肠癌细胞皮下移植瘤的影响(d28)
组别 剂量mpk TGI(％) T/C(％)
仑伐替尼 1.8 70％ 31％
化合物2 1.8 78％ 20％
由表7可知，本发明提供的化合物2与仑伐替尼药效相当，能够用于制备抗肿瘤的药物。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吲哚衍生物，其特征在于，为具有通式(I)的化合物、其异构体、和/或可药用盐：
Figure FDA0004051451680000011
其中，
Y是N或CH；
Z是N或CH；且Y，Z不能同时为N；
R1独立地选自卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，或C3-6环烷基；n为0、1、2、3、或4；
R2选自氢；卤素；-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rC(O)R4；-(CH2)rC(O)OR4；-(CH2)rOC(O)R4；-(CH2)rNR4R4；-(CH2)rC(O)NR4R4；-(CH2)rNR4C(O)R4；-(CH2)rNR4C(O)OR4；-NR4C(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4；-NR4S(O)pR4；-S(O)pR4；
R3选自氢；卤素；-(CH2)rOR4；-(CH2)rSR4；-(CH2)rC(O)R4；-(CH2)rC(O)OR4；-(CH2)rOC(O)R4；-(CH2)rNR4R4；-(CH2)rC(O)NR4R4；-(CH2)rNR4C(O)R4；-(CH2)rNR4C(O)OR4；-NR4C(O)NR4R4；-S(O)pNR4R4；-NR4S(O)pR4；-S(O)pR4；r为0、1、2、3或4；p为0、1、或2；
R4选自氢；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；环烷基；或杂环基。
2.如权利要求1所述的吲哚类化合物，其特征在于，所述R4选自氢；被0至3个R5取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被0至3个R5取代的环烷基；被0至3个R5取代的杂环基；所述R5选自C1-C4烷基；环烷基；杂环基；氨基；甲基氨基；二甲基氨基。
3.如权利要求2所述的吲哚类化合物，其特征在于，所述Y为CH；所述R1独立自选自卤素或C1-4烷基；n为1或2。
4.如权利要求3所述的吲哚类化合物，其特征在于，所述n为0；R2选自-(CH2)rOR4、-(CH2)rC(O)NR4R4、或-S(O)pNR4R4；R3选自-(CH2)rOR4、-(CH2)rSR4、或-(CH2)rNR4R4；R4是氢，或是被0至3个R5取代的C1-C4烷基；R5是氨基，或是二甲基氨基。
5.如权利要求4所述的吲哚类化合物，其特征在于，r为0；R2选自-C(O)NH2，-S(O)2NH2，-OCH3，或
Figure FDA0004051451680000021
R3选自-OCH3或
Figure FDA0004051451680000022
6.如权利要求5所述的吲哚类化合物，其特征在于，所述吲哚类化合物具有以下分子式：
Figure FDA0004051451680000023
Figure FDA0004051451680000031
Figure FDA0004051451680000032
或其立体异构体或可药用盐。
7.如权利要求1所述的异构体，其特征在于，包括具有通式(I)吲哚类化合物的顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、及其外消旋体；所述对映异构体，包括(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、(D)-异构体、(L)-异构体；烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。
8.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分包括如权利要求1至7任意一项所述的吲哚类化合物及其可药用的盐中的一种或多种的组合，还包括可药用载体或稀释剂。
9.一种如权利要求8所述的药物组合物的应用，其特征在于，应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关疾病的药物；所述VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关疾病为VEGFR和/或FGFR活性有助于该疾病的病状和/或症候；尤其是应用于制备抗VEGFR和/或FGFR蛋白活性异常相关肿瘤的药物，特别是应用于制备抗VEGFR2、FGFR1和FGFR4激酶活性的药物，更优选应用于制备抗神经胶质瘤和恶性肿瘤的药物。
10.一种如权利要求8所述药物组合物的应用，其特征在于，应用于制备血管生成抑制剂，尤其是应用于制备抗血管生成异常相关疾病的药物；所述血管生成异常相关疾病包括肿瘤、糖尿病、视网膜病变、银屑癣、风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
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