CN112079830A - 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为激酶抑制剂，尤其是作为受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，更具体地，作为EGFR或HER2抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含并环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
细胞中存在多种信号通路互相作用控制着细胞的增殖、生长、迁移以及凋亡。信号通路的异常激活会导致肿瘤的发生。受体酪氨酸激酶在细胞的调控中发挥重要作用。表皮生长因子受体(EGFR)为跨膜蛋白酪氨酸激酶ErbB受体家族(包括ErbB1，ErbB2，ErbB3，ErbB4)的一员，通过与其配体表皮生长因子(EGF)的结合,可以在膜上形成同源二聚体，或者与ErbB家族中其他的受体(如ErbB2,ErbB3,ErbB4)形成异源二聚体，导致EGFR酪氨酸激酶活性的激活。激活的EGFR可以磷酸化不同的底物，从而激活下游的PI3K-AKT通路以及RAS-MAPK通路等，在细胞存活、增殖以及凋亡等多个过程中发挥作用。
EGFR信号通路的失调包括配体以及受体的表达升高，EGFR基因扩增以及突变等等，可促进细胞向恶性转化，从而导致多种肿瘤的发生。中国的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约35％左右为EGFR突变，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变(Del19)以及21外显子L858R激活突变，二者占据EGFR突变的约80％左右。EGFR 20外显子插入突变为EGFR突变的另一大突变，占NSCLC中EGFR突变的4％～10％，突变类型多达几十种，常见的突变类型为Ex20Ins D770_N771InsSVD，Ex20Ins V769_D770InsASV等。
多年来针对NSCLC中EGFR突变研发出了大量的靶向药，比如针对经典Del19突变以及L858R突变的一代可逆性的酪氨酸酶抑制剂(TKI)吉非替尼和厄洛替尼，二代不可逆共价结合抑制剂阿法替尼，以及针对耐药突变EGFR T790M的三代抑制剂奥希替尼，均有非常好的临床效果。但是目前市场上的EGFR抑制剂对于EGFR 20外显子插入突变的作用很差，病人生存期很短，该靶点需要特异性更强的抑制剂，存在较大的临床需求。
HER2作为ErbB家族的另一成员，其扩增以及突变在多种癌症中均有发生。其中在NSCLC中HER2的突变占4％左右，而HER2突变90％左右为20外显子插入突变，其中最常见的突变类型为p.A775_G776insYVMA，目前上市的EGFR抑制剂对其效果一般。
目前已有多家国内外药企针对EGFR&HER2 20外显子插入突变展开了积极的研究，其中Spectrum公司的Poziotinib、Takeda的TAK-788以及Rain Therapeutics的Tarloxotinib均已进入临床研究，另外Cullinan&Taiho公司的化合物TAS-6417也在临床前实验中展现了较好的活性。由于很多EGFR抑制剂对EGFR野生型抑制作用较强，导致临床上出现皮疹等副作用，而对于EGFR 20外显子插入突变以及HER2 20外显子插入突变靶点的抑制活性也有待提高，因此对EGFR以及HER2 20外显子突变效果明显且对野生型EGFR选择性高的化合物仍存在极大需求，具有很好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0002535105980000021
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nSRaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaO(CH2)nRbb、-NRaaS(O)mRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)ORaa、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRb(CH2)nRc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaS(O)mRb、-O(CH2)nRa、-(CH2)nP(O)RaRb、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nNRaS(O)mRb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
Ra、Rb、Rc、Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
或者，任意相邻或不相邻的Raa、Rbb、Rcc与它们所连的原子链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
s为0～6的整数；
m为0、1或2；且
n为0～6的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，环A选自5～18元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自7～14元并环杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自嘧啶并5～14元杂环基、嘧啶并5～14元杂芳基和嘧啶并C6-14元芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自如下基团：
Figure BDA0002535105980000031
在本发明一种优选的实施方式中，环B选自C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5～18元杂芳基；
在本发明进一步优选的实施方式中，环B选自苯基、吡啶基、吡唑基、喹啉基和苯并咪唑基。
在本发明一种优选的实施方式中，R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaa(CH2)nRbb、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-(CH2)nC≡CC(RaaRbb)nNHRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nRaa、-C≡CRaa、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一种优选的实施方式中，R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、
-(CH2)nC≡C(CRaaRbb)nNHRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-O(CH2)nRaa、C3-6环烷基或含1-4个氮原子的5-12元杂环基，优选氢、甲氧基、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)C≡CCH3、-C≡CC(CH3)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、
Figure BDA0002535105980000041
Figure BDA0002535105980000042
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、含1-2个氮原子的4至6元杂环基，任选地所述环烷基或杂环基被一个或多个氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基的取代基取代；
n为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，R选自-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc；优选-NHC(O)CF＝CH2或-N(CH3)(CH2)2N(CH3)2；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、含1-2个氮原子的4至6元杂环基，任选地所述环烷基或杂环基被一个或多个氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基的取代基取代；
n为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、-O(CH2)nRa或-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的C6-14芳基氧基、任意取代的5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1Rd、-(CH2)nORd、-O(CH2)nRd、-C(O)(C＝C)Rd或-NRdC(O)(C＝C)Re中的一个或多个取代基所取代；
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra优选氢、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-NRaC(O)(C＝C)(CH2)nNRbRc，所述的C1-6烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C2-6烯基羰基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基氧基、-C(O)(CH2)n1Rd、-O(CH2)n1Rd和-NRdC(O)(C＝C)Re的一个或多个取代基所取代；
Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一种优选的实施方式中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc、-(CH2)nRa,、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nNRaRb或-C(O)NRaRb，优选-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、
Figure BDA0002535105980000061
Figure BDA0002535105980000062
Figure BDA0002535105980000071
Figure BDA0002535105980000072
所述Ra、Rb或Rc选自C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选苯基、萘基、联苯基、C3-6环烷基、含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的4-6元杂环基、含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的12元杂环基、含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的4-10元杂芳基，更优选
Figure BDA0002535105980000073
Figure BDA0002535105980000074
Figure BDA0002535105980000075
任选地被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nNHC(O)CH＝CH2、C(O)CH2CN、-C(O)(CH2)nCH3、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或哌嗪基的一个或多个取代基取代；
n为0～2的整数。
在本发明一种优选的实施方式中，Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的5-14元杂芳基、-O(CH2)n1Rd、-NRdC(O)CH＝CHRe和-C(O)CH＝CHRd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的5-14元杂芳基、-O(CH2)n1Rdd、-NRddC(O)CH＝CHRee和-C(O)CH＝CHRdd中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc与它们所连的原子或者是Raa、Rbb、Rcc与它们所连的原子链接形成一个C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
在本发明一种优选的实施方式中，Rd、Re、Rdd和Ree各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
n1为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(I-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000091
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或-(CH2)nORaa；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaO(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-O(CH2)nRaa、-C≡CRaa、-O(CH2)nRaa、-C(O)ORaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRaa、-C≡CRaa或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)(C≡C)(CH2)nRbb、-NRaaC(O)(CH＝CH)(CH2)nRbb、-NRaaC(O)(CH＝CH)(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000101
其中：
环C选自3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选3-8元杂环基，更优选呋喃基、吡咯烷基和哌啶基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基和-NRdC(O)(C＝C)Re中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb或-O(CH2)nRa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基羰基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳氧基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd和Re各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
y为0～4的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(II-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000111
其中：
环D选自3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选5～6元单杂环基、5～6元单杂芳基、苯基、萘基、5～6元杂环基并苯基和5～6元杂芳基并苯基，更优选苯基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、二氢吡啶基、萘基、喹啉基、吡啶并吲哚基、异喹啉基或二氢喹啉基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、-O(CH2)nRa或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的C6-14芳基氧基、任意取代的5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1Rd、-(CH2)nORd、-O(CH2)nRd、-C(O)CH＝CHRd或-NRdC(O)CH＝CHRe中的一个或多个取代基所取代；
z为0～4的整数。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(III)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000121
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IV)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000122
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(V)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000131
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000132
其中：
X1选自N或CR7；
X2选自N、NR8或CR8；
X3选自C(O)、N或CR9；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、烯基羰基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRdC(O)CH＝CHRe和-O(CH2)n1Rd中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R6、R7与它们所连的碳原子形成一个3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-O(CH2)nRa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000141
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VII-A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000151
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VII-B)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000152
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(VIII)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000153
其中：
M选自N或CR12；
R10选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-O(CH2)nRa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(IX)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000161
其中：
X4选自N或NR15；
R13、R14和R15各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、-O(CH2)nRa或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的C6-14芳基氧基、任意取代的5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1Rd、-(CH2)nORdd、-O(CH2)nRd、-C(O)CH＝CHRd和-NRdC(O)CH＝CHRe中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(X-A)或(X-B)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000171
在本发明进一步优选的实施方式中，提供一种式(XI-A)或(XI-B)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其具体结构如下：
Figure BDA0002535105980000172
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
Figure BDA0002535105980000173
通式(III-1)与通式(III-2)反应，得到通式(III)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
Figure BDA0002535105980000181
通式(IV-1)与通式(III-2)反应，得到通式(IV)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种制备通式(IX)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
Figure BDA0002535105980000182
通式(IX-1)与通式(III-2)反应，得到通式(IX)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X3选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种制备通式(XI-A)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤：
Figure BDA0002535105980000183
通式(XI-A-1)与通式(XI-A-2)反应，得到通式(XI-A-3)；通式(XI-A-3)与(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯反应，得到通式(XI-A-4)；通式(XI-A-4)进一步还原反应，得到通式(XI-A-5)；通式(XI-A-5)与通式(XI-A-6)反应，得到通式(XI-A)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X4选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
X5选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X6选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(I)化合物选自如下结构：
Figure BDA0002535105980000191
本发明还提供了一种优选方案，还涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所示的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗激酶抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备制备治疗HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述的通式(I)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治癌症相关疾病中的应用；所述的药癌症优选治疗乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症相关疾病的方法。
本发明还涉及治疗癌症相关疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症相关病症的治疗。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括癌症相关疾病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000211
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000212
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000213
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000221
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选吡咯烷基、二氢吡啶基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000231
Figure BDA0002535105980000232
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000233
Figure BDA0002535105980000234
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000241
Figure BDA0002535105980000242
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000243
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基，优选苯并3-6元环烷基、苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000244
Figure BDA0002535105980000245
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至18个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选5至14元，更优选5至10元，最优选5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选三唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002535105980000251
Figure BDA0002535105980000252
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6 mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6 mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15 mm～0.20 mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例6
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000281
第一步：3-氨基-4-溴-6-氯甲基吡啶酸甲酯
Figure BDA0002535105980000282
将N-溴代琥珀酰亚胺(10.5 g，59.0 mmol)分批加入到3-氨基-6-氯甲基吡啶酸甲酯(10 g，53.6 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(75 mL)溶液中，反应液加热到50℃反应5小时。冷却后，乙酸乙酯(150 mL)溶解，食盐水(50 mL*6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到产物3-氨基-4-溴-6-氯甲基吡啶酸甲酯(4.6 g，产率：32％)。
MS m/z(ESI):264.9[M+H]+.
第二步：3-氨基-6-氯-4-苯基甲基吡啶酸甲酯
Figure BDA0002535105980000283
将四三苯基膦钯(1g，0.87mmol)加入到3-氨基-4-溴-6-氯甲基吡啶酸甲酯(4.6g，17.3mmol)，苯硼酸(2.5g，20.8mmol)和碳酸钠(5.5g，52.0mmol)的乙二醇二甲醚(100mL)和水(20mL)的悬浮物中，在氮气保护下，反应液加热到85℃反应12小时。冷却后，乙酸乙酯(100mL)溶解，食盐水(30mL*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到产物3-氨基-6-氯-4-苯基甲基吡啶酸甲酯(3.5g，产率：77％)。
MS m/z(ESI):263.0[M+H]+.
第三步：3-氨基-6-氯-4-苯基甲基吡啶酰胺
Figure BDA0002535105980000291
将3-氨基-6-氯-4-苯基甲基吡啶酸甲酯(3.5g，13.3mmol)加入到氨的甲醇溶液(100mL，7M)中。反应液闷罐温室反应12小时，后蒸干，得到粗品3-氨基-6-氯-4-苯基甲基吡啶酰胺(3.3g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):248.0[M+H]+.
第四步：6-氯-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002535105980000292
在室温下，将三光气(1.3g，4.5mmol)分批加入到3-氨基-6-氯-4-苯基甲基吡啶酰胺(3.3g，13.3mmol)的1，4-二氧六环(100mL)中。反应液在氮气下加热到100℃反应2小时，后冷却到室温，水(500mL)加入到反应物中，搅拌15分钟，过滤收集固体，乙酸乙酯(40mL)加入到固体中，搅拌15分钟，过滤收集固体，得到产物6-氯-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.7g，产率：74％)。
MS m/z(ESI):274.0[M+H]+.
第五步：6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002535105980000293
将碳酸铯(12.9g，39.5mmol)加入到6-氯-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.7g，9.9mmol)和对氟苯酚(1.3g，11.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中。反应液在氮气保护下加热到90℃反应12小时，后冷却到室温，水(500mL)加入到反应物中，过滤收集固体，乙酸乙酯(40mL)加入到固体中，搅拌15分钟，过滤收集固体，得到产物6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.7g，产率：49％)。
MS m/z(ESI):350.3[M+H]+.
第六步：2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0002535105980000301
将6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.7g，4.9mmol)在0℃下缓慢加入到三氯氧膦(50mL)中，然后再缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(10mL)。反应液加热回流12小时，后冷却，蒸干除去溶剂，乙酸乙酯(100mL)溶解，饱和碳酸氢钠(30mL*3)洗涤，食盐水(30mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到产物2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.1g，产率：58％)。
MS m/z(ESI):386.0[M+H]+.
第七步：2-氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶
Figure BDA0002535105980000302
将三正丁基氢化锡(0.87g，2.99mmol)在室温下滴加到2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.1g，2.85mmol)和四三苯基膦钯(164mg，0.14mmol)的甲苯(40mL)混合物中。反应液在氮气保护下，加热到100℃反应1小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到产物2-氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.5g，产率：50％)。
MS m/z(ESI):351.0[M+H]+.
第八步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-胺
Figure BDA0002535105980000311
将对甲苯磺酸单水合物(1.08g，5.69mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(397mg，2.13mmol)和2-氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.5g，1.42mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w25％))＝100:2:0.5％)得到产物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.58g，产率：81％)。
MS m/z(ESI):502.1[M+H]+.
第九步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
Figure BDA0002535105980000312
将碳酸钾(479mg，3.47mmol)加入到N,N,N'-三甲基乙二胺(141mg，1.39mmol)和N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-胺(580mg，1.16mmol)的乙腈(15mL)溶液中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30mL)溶解，食盐水(20mL*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:5:0.5％)得到产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(560mg，产率：83％)。
MS m/z(ESI):584.2[M+H]+.
第十步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
Figure BDA0002535105980000313
将锌粉(250mg，3.8mmol)加入到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(560mg，0.96mol)和氯化铵(513mg，9.6mmol)的丙酮(10mL)和水(1mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(30mL)，水洗(15mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:10:0.5％)得到产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(260mg，产率：49％)。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
第十一步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000321
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(100mg，0.18mmol)，丙烯酸(20mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:5:0.5％)得到产物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯氧基)-8-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(35mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):608.3[M+H]+.
实施例13
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-羰基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000322
第一步:2,4-二氯-7-羟基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
Figure BDA0002535105980000331
室温下，将2，4-二氯-5-羧基嘧啶(2.0g,10.4mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，置换氮气，然后将反应体系放置于干冰丙酮浴，然后将二异丙基胺基锂(2.0M in THF，7.8mL,15.6mmol)滴加到反应体系中，反应20分钟，然后将N，N-二甲基甲酰胺(0.37g,50.2mmol)滴加到反应体系中，搅拌一小时。然后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到2,4-二氯-7-羟基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.61g,产率：70％)。
MS m/z(ESI):220.9，222.9[M+H]+.
第二步:2,4-二氯呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
Figure BDA0002535105980000332
室温下，将2,4-二氯-7-羟基呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.61g,7.29mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后将硼氢化钠(0.42g,10.94mmol加入到反应体系中，室温搅拌4小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，加压去除甲醇，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到2,4-二氯呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(0.90g，产率：60％)。
MS m/z(ESI):204.9，206.9[M+H]+.
第三步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
Figure BDA0002535105980000333
冰浴下，将2,4-二氯呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(0.90g，4.39mmol)溶解于二氯乙烷(15mL)，然后将三氯化铝(1.17g，8.78mmol)加入到反应体系中，室温搅拌十五分钟。然后将1-环丙基吲哚(0.69g，4.39mmol)加入到反应体系中，加热至55℃，反应两小时。冷却至0℃，然后将甲醇(5mL)和水(10mL)加入到反应体系中，室温搅拌半小时，然后在体系中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(15m L*3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯：2：1)得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(0.93g，产率：65％)。
MS m/z(ESI):326.06，328.06[M+H]+.
第四步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
Figure BDA0002535105980000341
将对甲苯磺酸单水合物(1.63g，8.55mmol)加入到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(0.93g，2.85mmol)和N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(0.76g，2.85mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，反应液加热到100℃，反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:2:0.5％)得到产物4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.03g，产率：65％)。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
第五步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮
Figure BDA0002535105980000342
将锌粉(0.48g，7.37mmol)加入到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(1.03g，1.84mmol)和氯化铵(1.08g，18.4mmol)的丙酮(30mL)和水(4mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(60mL)，水洗(25mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:10:0.5％)得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(534mg，产率：55％)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
第六步：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-羰基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000351
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-5(7H)-酮(100mg，0.19mmol)，丙烯酸(20mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗产物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:5:0.5％)得到产物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-5-羰基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(39mg，产率：35％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.
实施例14
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-7-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000352
第一步：2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮
Figure BDA0002535105980000353
冰浴下，将2,4-二氯呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(1.0g，4.88mmol)溶解于二氯乙烷(15mL)，然后将三氯化铝(1.30g，9.76mmol)加入到反应体系中，室温搅拌十五分钟。然后将1-环丙基吲哚(0.77g，4.88mmol)加入到反应体系中，加热至55℃，反应两小时。冷却至0℃，然后将甲醇(5mL)和水(10mL)加入到反应体系中，室温搅拌半小时，然后在体系中加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(15m L*3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用flash柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯：2：1)得到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(0.95g，产率60％)。
MS m/z(ESI):326.1，328.1[M+H]+.
第二步：4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮
Figure BDA0002535105980000361
将对甲苯磺酸单水合物(1.67g，8.79mmol)加入到2-氯-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(0.95g，2.93mmol)和N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(0.79g，2.93mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，反应液加热到100℃，反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:2:0.5％)得到产物4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(1.14g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):558.2[M+H]+.
第三步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮
Figure BDA0002535105980000362
将锌粉(0.53g，8.16mmol)加入到4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(1.14g，2.04mmol)和氯化铵(1.17g，20mmol)的丙酮(30mL)和水(4mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(60mL)，水洗(25mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:10:0.5％)得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(538mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
第四步:N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-7-羰基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000371
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)呋喃并[3,4-d]嘧啶-7(5H)-酮(100mg，0.19mmol)，丙烯酸(20mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗产物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:5:0.5％)得到产物N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-7-羰基-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(30mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52-8.46(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.48-7.45(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.23-7.11(m,2H),7.00(s,1H),6.55-6.41(m,2H),5.85-5.82(m,1H),5.56(s,2H),4.00(s,3H),3.38-3.30(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.75(s,3H),2.35-2.15(m,8H),1.04-1.00(m,4H).
实施例18
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((8-((4-氟苯基)氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000381
第一步：2-氯-5-硝基-N-苯基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002535105980000382
-78℃下，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(2.0g，10.3mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，然后将二异丙基乙基胺(2.66g，20.6mmol)加入到反应体系中，然后将苯胺(0.96g，10.3mmol)加入到反应体系中，搅拌两小时，反应结束后用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到2-氯-5-硝基-N-苯基嘧啶-4-胺(1.81g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):251.0，253.0[M+H]+.
第二步：2-氯-N4-苯基嘧啶-4,5-二胺
Figure BDA0002535105980000383
冰浴下，将2-氯-5-硝基-N-苯基嘧啶-4-胺(1.81g，7.22mmol)溶解于甲醇(20mL)，然后将催化量雷尼镍加入到反应体系中，然后将水和肼(85％，2.12g，36.1mmol)滴加到反应体系中，反应二十分钟。反应结束后，过滤，旋干，得到产物2-氯-N4-苯基嘧啶-4,5-二胺(1.43g，产率：90％)。
MS m/z(ESI):221.0，223.0[M+H]+.
第三步：2-氯-N-(4-氟苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-8-胺
Figure BDA0002535105980000391
室温下，将2-氯-N4-苯基嘧啶-4,5-二胺(1.43g，6.50mmol)溶解于甲苯(15mL)，然后将4-氟苯异硫氰酸酯(1.0g，6.50mmol)滴加到反应体系中，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液溶液，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离得到2-氯-N-(4-氟苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-8-胺(2.21g，产率：50％)。
MS m/z(ESI):340.1，341.1[M+H]+.
第四步：N2-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N8-(4-氟苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-2,8-二胺
Figure BDA0002535105980000392
将对甲苯磺酸单水合物(1.86g，9.75mmol)加入到2-氯-N-(4-氟苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-8-胺(2.21g，3.25mmol)和N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(0.87g，3.25mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，反应液加热到100℃，反应16小时。反应液冷却，旋干。粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:2:0.5％)得到产物N2-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N8-(4-氟苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.93g，产率：50％)。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+.
第五步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(8-((4-氟苯基)氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
Figure BDA0002535105980000401
将锌粉(0.42g，6.52mmol)加入到N2-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N8-(4-氟苯基)-9-苯基-9H-嘌呤-2,8-二胺(0.93g，1.63mmol)和氯化铵(0.95g，16.3mmol)的丙酮(30mL)和水(4mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(60mL)，水洗(25mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，粗产物经柱分离得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(8-((4-氟苯基)氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(530mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
第六步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((8-((4-氟苯基)氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000402
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(8-((4-氟苯基)氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(100mg，0.18mmol)，丙烯酸(20mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗产物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w25％))＝100:5:0.5％)得到产物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((8-((4-氟苯基)氨基)-9-苯基-9H-嘌呤-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(32mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):596.3[M+H]+.
实施例24
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯甲基)-5-羰基-5,6-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000411
第一步：N-(2-溴苯基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002535105980000412
室温下，将2-氯-5-羧基嘧啶(1.0g，6.31mmol)，2-溴苯胺(1.09g，6.31mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.22g，9.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.88g，7.57mmol)，搅拌反应4小时。反应完毕后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL*4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离得到N-(2-溴苯基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺(1.58g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):312.0,314.0[M+H].+
第二步：N-(2-溴苯基)-2-氯-N-(4-氟苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002535105980000413
冰浴下，将N-(2-溴苯基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺(1.58g，5.05mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，然后加入钠氢(60％，0.24g，6.06mmol)，搅拌20分钟，然后加入4-氟苄溴(1.05g，5.56mmol)，室温搅拌3小时。反应完毕后，加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(25mL*4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离得到N-(2-溴苯基)-2-氯-N-(4-氟苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺(1.70g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):420.0，422.0[M+H]+.
第三步：2-氯-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
Figure BDA0002535105980000421
室温下，将N-(2-溴苯基)-2-氯-N-(4-氟苯甲基)嘧啶-5-甲酰胺(1.70g，4.04mmol)，氯化锂(34.3mg 0.81mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)，加入镁粉(118mg,4.85mmol)水溶液(10mL)，加热至50℃反应8小时。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭反应(25mL)，乙酸乙酯萃取(25mL*4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离得到2-氯-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮(0.69g，产率：50％)。
MS m/z(ESI):340.1，342.1[M+H]+.
第四步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
Figure BDA0002535105980000422
将对甲苯磺酸单水合物(1.15g，6.06mmol)加入到2-氯-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮(0.69g，2.02mmol)和N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(0.54g，2.02mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，反应液加热到100℃，反应16小时。反应液冷却，蒸干。粗产物经柱分离得到产物2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮(0.58g，产率：50％)。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+.
第五步：2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮
Figure BDA0002535105980000431
将锌粉(0.26g，4.04mmol)加入到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮(0.58g，1.01mmol)和氯化铵(0.59g，10.1mmol)的丙酮(30mL)和水(4mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(60mL)，水洗(25mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，粗产物经柱分离得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮(328mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
第六步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯甲基)-5-羰基-5,6-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000432
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(4-氟苯甲基)嘧啶并[5,4-c]喹啉-5(6H)-酮(100mg，0.18mmol)，丙烯酸(20mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干。粗产物经制备板分离得到产物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯甲基)-5-羰基-5,6-二氢嘧啶并[5,4-c]喹啉-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(43mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):596.3[M+H]+.
实施例41
N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000441
第一步：3-溴-5-氟-2-硝基苯酸甲酯
Figure BDA0002535105980000442
将浓硫酸(185mg，1.9mmol)加入到3-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(5g，19mmol)的甲醇(100mL)溶液中。反应液加热回流反应12小时。冷却后，蒸干，得到粗品。乙酸乙酯(150mL)溶解，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL*6)洗涤，食盐水(50mL*6)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品3-溴-5-氟-2-硝基苯酸甲酯(5.2g)，粗品直接用于下一步。
第二步：3-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯酸甲酯
Figure BDA0002535105980000443
将碳酸钾(7.75g，56mmol)加入到3-溴-5-氟-2-硝基苯酸甲酯(5.2g，18.7mmol)和对氟苯酚(2.1g，18.7mmol)的乙腈(100mL)溶液中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30mL)溶解，食盐水(20mL*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(乙酸乙酯:石油醚)＝10:1)得到产物3-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯酸甲酯(6.3g，产率：91％)。
第三步：5-(4-氟苯氧基)-2-硝基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯
Figure BDA0002535105980000451
将四三苯基膦钯(0.98g，0.85mmol)加入到3-溴-5-(4-氟苯氧基)-2-硝基苯酸甲酯(6.3g，17mmol)，苯硼酸(2.3g，18.7mmol)和碳酸钠(5.4g，51mmol)的甲苯(120mL)和水(25mL)的悬浮物中，在氮气保护下，反应液加热到100℃反应12小时。冷却后，乙酸乙酯(150mL)溶解，食盐水(30mL*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到产物5-(4-氟苯氧基)-2-硝基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯(4.8g，产率：77％)。
第四步：2-氨基-5-(4-氟苯氧基)-[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯
Figure BDA0002535105980000452
将10％钯碳催化剂(480mg，含水(w/w)50％)在氮气保护下加入到甲基5-(4-氟苯氧基)-2-硝基-[1,1'-联苯基]-3-羧酸酯(4.8g，13mmol)的甲醇(50mL)溶液中。反应液在氢气(1atm)下，室温反应5小时。过滤除去催化剂，有机相蒸干，得到粗品2-氨基-5-(4-氟苯氧基)-[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯(4.3g)，粗品直接用于下一步。
MS m/z(ESI):338.1[M+H]+.
第五步：2-氨基-5-(4-氟苯氧基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
Figure BDA0002535105980000453
将2-氨基-5-(4-氟苯氧基)-[1,1'-联苯基]-3-羧酸甲酯(4.3g，12.7mmol)加入到氨的甲醇溶液(100mL，7M)中。反应液闷罐温室反应12小时，后蒸干，得到粗品2-氨基-5-(4-氟苯氧基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(4.1g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):323.1[M+H]+.
第六步：6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002535105980000461
在室温下，将三光气(1.28g，4.3mmol)分批加入到2-氨基-5-(4-氟苯氧基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺(4.1g，12.7mmol)的1，4-二氧六环(70mL)中。反应液在氮气下加热到100℃反应2小时，后冷却到室温，水(500mL)加入到反应物中，搅拌15分钟，过滤收集固体，乙酸乙酯(40mL)加入到固体中，搅拌15分钟，过滤收集固体，得到产物6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.1g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):349.1[M+H]+.
第七步：2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉
Figure BDA0002535105980000462
将6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(3.1g，8.9mmol)在0℃下缓慢加入到三氯氧膦(30mL)中，然后再缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(6mL)。反应液加热回流12小时，后冷却，蒸干除去溶剂，乙酸乙酯(100mL)溶解，饱和碳酸氢钠(30mL*3)洗涤，食盐水(30mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到产物2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉(1.6g，产率：47％)。
MS m/z(ESI):385.0[M+H]+.
第八步：2-氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉
Figure BDA0002535105980000471
将三正丁基氢化锡(1.2g，4.2mmol)在室温下滴加到2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉(1.6g，4.2mmol)和四三苯基膦钯(240mg，0.21mmol)的甲苯(40mL)混合物中。反应液在氮气保护下，加热到100℃反应1小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到产物2-氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉(0.8g，产率：55％)。
MS m/z(ESI):351.0[M+H]+.
第九步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-胺
Figure BDA0002535105980000472
将对甲苯磺酸单水合物(1.74g，9.12mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(637mg，3.42mmol)和2-氯-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉(0.8g，2.28mmol)的二氧六环(30mL)溶液中，反应液加热到100℃反应16小时。反应液冷却，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:2:0.5％)得到产物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-胺(0.8g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):501.0[M+H]+.
第十步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺
Figure BDA0002535105980000473
将碳酸钾(662mg，4.8mmol)加入到N,N,N'-三甲基乙二胺(196mg，1.92mmol)和N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-胺(800mg，1.6mmol)的乙腈(40mL)溶液中，反应液加热到80℃反应2小时。反应液冷却，蒸干，二氯甲烷(30mL)溶解，食盐水(20mL*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w25％))＝100:5:0.5％)得到产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(710mg，产率：76％)。
MS m/z(ESI):583.2[M+H]+.
第十一步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺
Figure BDA0002535105980000481
将锌粉(318mg，4.8mmol)加入到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(710mg，1.22mol)和氯化铵(652mg，12mmol)的丙酮(15mL)和水(2mL)溶液中，反应液室温搅拌40分钟。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(30mL)，水洗(15mL*2)，固体用二氯甲烷(30mL)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:10:0.5％)得到产物N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(320mg，产率：48％)。
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.
第十二步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000482
将2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)加入到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-N4-(6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2,4-三胺(100mg，0.18mmol)，丙烯酸(20mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液水洗(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经制备板分离(二氯甲烷:甲醇：氨水(w/w 25％))＝100:5:0.5％)得到产物N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((6-(4-氟苯氧基)-8-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(29mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):607.2[M+H]+.
实施例42
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000491
第一步：
Figure BDA0002535105980000492
将4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(4.65g，20.0mmol)与1-甲基4-氨基吡唑(2.33g，24.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，室温下加入碳酸钾(5.53g，40mmol)，80℃加热反应4小时。反应液冷却至室温，加入水(150mL)，析出固体，过滤，固体用水(30ml*2)洗涤，真空50℃干燥得到产物4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5.22g，产率：89％)。
MS m/z(ESI):294.5[M+H]+.
第二步：
Figure BDA0002535105980000493
将4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯(5.22g，17.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(100mL)中，氮气保护，-15℃下加入氢化铝锂(1.35g，35.6mmol)。反应液缓慢升至室温，继续反应2小时。加入十水硫酸钠，室温搅拌过夜，反应液过滤，固体用四氢呋喃(20ml*3)洗涤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到20：80洗脱)，得到产物(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(3.09g，产率：69％)。
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+.
第三步：
Figure BDA0002535105980000501
将(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(3.05g，12.1mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，室温下加入活性二氧化锰(5.26g，60.5mmol)，40℃加热反应16小时。反应液过滤，固体用二氯甲烷(20ml*2)洗涤，滤液合并、浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到40：60洗脱)，得到产物4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2.56g，产率：85％)。
MS m/z(ESI):250.4[M+H]+.
第四步：
Figure BDA0002535105980000502
将4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2.49g，10.0mmol)和2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(3.24g，15.0mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，室温下加入碳酸钾(4.15g，30.0mmol)，120℃加热反应16小时。反应液冷却至室温，搅拌下，倒入水(500mL)中，过滤，固体用水(50ml*3)洗涤，50℃真空干燥，得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(3.29g，产率：82％)。
MS m/z(ESI):402.2[M+H]+.
第五步：
Figure BDA0002535105980000511
将6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g，2.49mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴下加入85％间氯过氧苯甲酸(1.52g，7.47mmol)，反应液缓慢升至室温，继续搅拌16小时。反应液中加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL*2)及饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物粗品6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲砜基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(980mg，产率：91％)。
MS m/z(ESI):434.1[M+H]+.
第六步：
Figure BDA0002535105980000512
将6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲砜基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(971mg，2.22mmol)和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(626mg，3.36mmol)溶解于2-丁醇(20mL)中，室温下加入三氟乙酸(10mL)，80℃加热反应16小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(50mL*4)及饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝95：5：0.5洗脱)，得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(737mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI):540.5[M+H]+.
第七步：
Figure BDA0002535105980000521
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(500mg,0.927mmol)和(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(129mg,1.02mmol)溶解于乙腈(30mL)中，室温下加入碳酸钾(384mg,2.78mmol)，反应液加热到80℃，反应3小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物残余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇：浓氨水＝99：1：0.1到90：10：1洗脱)得到6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(186mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI):646.2[M+H]+.
第八步：
Figure BDA0002535105980000522
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.155mol)和氯化铵(83mg，1.55mmol)的丙酮(10mL)和水(2mL)溶液中，加入锌粉(41mg，0.62mmol)，反应液室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(30ml)，水洗(15ml*2)，固体用二氯甲烷(30ml)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物溶解于四氢呋喃/饱和碳酸氢钠混合溶液(1：1，4mL)中，冰水浴冷却下滴加新蒸丙烯酰氯，反应液升至室温，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷(10mL)稀释，分液，有机相依次用水(5ml*2)及饱和食盐水(3mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(化合物42，33mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
实施例43
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基)吖丁啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000531
化合物43的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):670.1[M+H]+.
实施例44
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000532
化合物44的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):646.3[M+H]+.
实施例45
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000541
化合物45的制备方法参照实施例42，具体合成路线如下：
第一步：乙基4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的制备
Figure BDA0002535105980000542
将乙基4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(2g,8.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.2g,17.2mmol)和乙基4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(0.92g,9.5mmol)。在66℃下反应4小时。旋去反应液后，用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得到产物乙基4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(2.2g，产率：88％)。
MS m/z(ESI):294.3[M+H]+.
第二步：(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇的制备
Figure BDA0002535105980000543
将乙基4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(1.5g,5.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在-40℃下，分批加入锂铝氢(485mg,12.8mmol)。室温下反应4小时后，在冰浴下依次加入0.5mL水，0.5mL 15％氢氧化钠水溶液和1.5mL水。过滤后用乙酸乙酯洗涤滤饼，旋干滤液得到产物(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.2g,产率：94％)
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+.
第三步：4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的制备
Figure BDA0002535105980000551
将(4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1g,4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和四氢呋喃(20mL)，加入二氧化锰(2.77g,32mmol)。在室温下反应16小时，过滤后旋干，用层析柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得到产物4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(830mg,产率：83％)。
MS m/z(ESI):250.1[M+H]+.
第四步：6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
Figure BDA0002535105980000552
将2,4-二氟苯酚(650mg,5mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)，加入碳酸钾(1.38g,10mmol)和乙基2-溴乙酸酯(890mg,5.33mmol)。室温下反应16小时后，将4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(830mg,3.33mmol)加入到反应体系中，在120℃下反应8小时。待反应体系降温至室温，将反应液倒入冰水中(100mL)，过滤得到固体产物6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(950mg,产率：71％)。
MS m/z(ESI):402.3[M+H]+.
第五步：6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
Figure BDA0002535105980000561
将6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(950mg,2.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(1.7g,8.5mmol)。在冰浴下反应15分钟后，在室温下继续反应2小时。加入二氯甲烷(10mL)稀释反应液，用硫代硫酸钠溶液淬灭反应。分出有机相，干燥后旋干，并用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(600mg,产率：60％)。
MS m/z(ESI):434.3[M+H]+.
第六步：6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备
Figure BDA0002535105980000562
将6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲磺酰)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(430mg,2.3mmol)和三氟乙酸(526mg,4.6mmol)，在120℃条件下反应16小时。加入碳酸氢钠水溶液调节pH至碱性，加入二氯甲烷(20mL)萃取。有机相干燥后旋干，并用pre-TLC纯化得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(50mg,产率：40％)。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
第七、八、九步参考实施例42第七、八步。
MS m/z(ESI):670.2[M+H]+.
实施例46
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-7-氧代-8-苯基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000571
化合物46的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):666.3[M+H]+.
实施例47
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-7-氧代-8-(吡啶-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000572
化合物47的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):667.5[M+H]+.
实施例48
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000581
第一步：
Figure BDA0002535105980000582
将4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(16.9g，100mmol)和2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸乙酯(32.4g，150mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(300mL)中，室温下加入碳酸钾(41.5g，300mmol)，100℃加热反应16小时。反应液冷却至室温，搅拌下，倒入水(3000mL)中，过滤，固体用水(500ml*3)洗涤，50℃真空干燥，得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(27.3g，产率：85％)。
MS m/z(ESI):322.1[M+H]+.
第二步：
Figure BDA0002535105980000583
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g，3.11mmol)和3-碘氧杂环丁烷(858mg，4.67mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温下加入碳酸钾(860mg，6.22mmol)，80℃加热反应16小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和食盐水(50mL*4)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到20：80洗脱)，得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(505mg，产率：43％)。
MS m/z(ESI):378.2[M+H]+.
第三步到第六步：
Figure BDA0002535105980000591
参考实施例42第五步到第八步，从6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮得到N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-(氧杂环丁烷-3-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(化合物48)。
MS m/z(ESI):646.3[M+H]+.
实施例49
N-(5-((8-(1-乙酰基吖丁啶-3-基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000592
化合物49的制备方法参照实施例48。
MS m/z(ESI):687.1[M+H]+.
实施例50
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000601
第一步：
Figure BDA0002535105980000602
将6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g，3.11mmol)、3-羟基四氢呋喃(411mg，4.67mmol)和三苯基膦(1.63g，6.22mmol)溶解于无水四氢呋喃(30mL)中，冰水浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.89g，9.33mmol)，缓慢升至室温，反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到10：90洗脱)，得到产物6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-8-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(767mg，产率：63％)
MS m/z(ESI):392.2[M+H]+.
第二步到第五步：
Figure BDA0002535105980000603
参考实施例42第五步到第八步，从6-(2,4-二氟苯氧基)-2-(甲硫基)-8-(四氢呋喃-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮合成得到N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-7-氧代-8-(四氢呋喃-3-基)-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(化合物50)。
MS m/z(ESI):660.1[M+H]+.
实施例51
N-(5-((8-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000611
化合物51的制备方法参照实施例50。
MS m/z(ESI):701.4[M+H]+.
实施例52
N-(5-((6-(4-环丙基-2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000612
化合物52的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]+.
实施例53
N-(5-((6-环丙氧基-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000621
化合物53的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):532.3[M+H]+.
实施例54
N-(5-((6-(2,4-二氟苄基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000622
化合物54的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):602.1[M+H]+.
实施例55
N-(5-((6-(2,4-二氟苯甲酰基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000631
化合物55的制备方法参照实施例42。
MS m/z(ESI):616.3[M+H]+.
实施例56
N-(5-((8-(环丙基甲基)-6-((2,4-二氟苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000632
第一步：
Figure BDA0002535105980000633
将2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.93g，10.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，冰水浴冷却下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2.31g，13.0mmol)，缓慢升至室温，继续搅拌16小时。反应液倒入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，分液，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL*2)及饱和食盐水(50mL*3)依次洗涤，无水硫酸钠干燥得到产物粗品6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.15g，产率：79％)。
MS m/z(ESI):272.5[M+H]+.
第二步：
Figure BDA0002535105980000641
将6-溴-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g，3.67mmol)、环丙甲醇(397mg，5.51mmol)和三苯基膦(1.93g，7.35mmol)溶解于无水四氢呋喃(40mL)中，冰水浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.48g，7.35mmol)，缓慢升至室温，反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到30：70洗脱)，得到产物6-溴-8-(环丙基甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(863mg，产率：72％)
MS m/z(ESI):326.4[M+H]+.
第三步：
Figure BDA0002535105980000642
将6-溴-8-(环丙基甲基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400mg，1.23mmol)，2,4-二氟苯胺(237mg，1.84mmol)，醋酸钯(30mg，0.134mmol)和碳酸铯(1.20g，3.68mmol)加入二氧六环(20mL)中，通入氮气，室温下加入Xantphos(78mg，0.135mmol)，100℃加热反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100：0到92：8洗脱)，得到产物8-(环丙基甲基)-6-((2,4-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(211mg，产率：46％)
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
第四步到第七步：
Figure BDA0002535105980000651
参考实施例42第五步到第八步，从8-(环丙基甲基)-6-((2,4-二氟苯基)氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮得到N-(5-((8-(环丙基甲基)-6-((2,4-二氟苯基)氨基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(化合物56)。
MS m/z(ESI):643.1[M+H]+.
实施例57
N-(4-环丙氧基-5-((6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000652
化合物57的制备方法参照实施例42、58。
MS m/z(ESI):613.5[M+H]+.
实施例58
N-(5-((6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000661
第一步：
Figure BDA0002535105980000662
将2-羟基乙酸乙酯(6.25g，60.0mmol)和2,5-二氟吡啶(5.75g，50.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰水浴下加入60％氢化钠(2.40g，60.0mmol)，缓慢升至室温，继续反应4小时。反应液用乙酸乙酯(400ml)稀释，搅拌下加水(300mL)淬灭反应，分液，有机相依次用水(200mL)、饱和食盐水(200mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到30：70洗脱)，得到产物2-((5-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(7.27g，产率：73％)。
MS m/z(ESI):200.3[M+H]+.
第二步：
Figure BDA0002535105980000663
将4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.69g，10.0mmol)和2-((5-氟吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯(2.99g，15.0mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中，室温下加入碳酸钾(4.15g，30.0mmol)，120℃加热反应16小时。反应液冷却至室温，搅拌下，倒入水(400mL)中，过滤，固体用水(50ml*2)洗涤，50℃真空干燥，得到产物6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.34g，产率：77％)。
MS m/z(ESI):305.3[M+H]+.
第三步：
Figure BDA0002535105980000671
将6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.00g，3.29mmol)和碳酸银(1.81g，6.57mmol)加入于乙腈(25mL)中，避光，冰水浴滴加碘甲烷(560mg，3.94mmol)，回流反应16小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝90：10到0：100洗脱)，得到产物6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-7-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(774mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI):319.5[M+H]+.
第四步到第七步：
Figure BDA0002535105980000672
参考实施例42第五步到第八步，从6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-7-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶合成得到N-(5-((6-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-7-甲氧基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺(化合物58)。
MS m/z(ESI):587.2[M+H]+.
实施例59
N-(5-((7-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)氧基)-6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000681
化合物59的制备方法参照实施例48、58。
MS m/z(ESI):669.3[M+H]+.
实施例60
N-(5-((7-环丙氧基-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000682
化合物60的制备方法参照实施例48，58。
MS m/z(ESI):630.1[M+H]+.
实施例61
N-(4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-((7-(吡啶-3-基甲氧基)-6-(嘧啶-4-基氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000691
化合物61的制备方法参照实施例58。
MS m/z(ESI):647.2[M+H]+.
实施例62
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-7-氧代-5,7-二氢呋喃并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000692
化合物62的制备方法参照实施例14。
MS m/z(ESI):606.2[M+H]+.
实施例63
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000701
第一步：乙基2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸酯
Figure BDA0002535105980000702
将碳酸钾(1.59g,11.5mmol)加入到2,4-二氟苯酚(1.5g,11.5mmol)和乙基2-溴乙酸酯(1.93g,11.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(15ml)的溶液中，反应液室温搅拌12小时。反应液直接用于下一步。
第二步：6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002535105980000703
将碳酸钾(1.59g,11.5mmol)和4-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.06g,5.7mmol)依次加入到乙基2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸酯的反应液中，反应液加热到120℃，维持12小时。反应液冷却，加入冷水(200ml)，产生大量固体，过滤得到粗品固体6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.8g)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):336.0[M+H]+.
第三步：6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002535105980000704
在0℃下，將间氯过氧苯甲酸(5.1g,20.1mmol，70％w/w含水)分批加入到6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2.8g,8.35mmol)的二氯甲烷溶(70ml)液中，反应液在0℃下反应1小时。饱和硫代硫酸钠(35ml*2)洗涤，二氯甲烷萃取(30ml*2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：氨水(25％w/w)＝100：5：0.5)得到6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(2g，产率：65％)。
MS m/z(ESI):368.0[M+H]+.
第四步：6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002535105980000711
将三氟乙酸(5ml)加入到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.76g,4.1mmol)和6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.5g,1.4mmol)的2-丁醇(10ml)中，反应液加热到80℃，反应72小时。反应液蒸干，二氯甲烷(30ml)，饱和碳酸氢钠(20ml*2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品。得粗产物经柱分离(二氯甲烷：甲醇：氨水(25％w/w)＝100：5：0.5)得到6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
第五步：6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002535105980000712
将碳酸钾(88mg,0.63mmol)加入到6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg,0.21mmol)和(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(29mg,0.23mmol)的乙腈(10ml)溶液中，反应液加热到80℃，反应3小时。反应液蒸干，水(15ml)洗，过滤，得到固体粗品6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):580.2[M+H]+.
第六步：2-((5-氨基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
Figure BDA0002535105980000721
将锌粉(45mg，0.69mmol)加入到6-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-硝基苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.17mol)和氯化铵(92mg，1.73mmol)的丙酮(10ml)和水(2ml)溶液中，反应液室温搅拌2小时。反应液过滤，有机相加入二氯甲烷(30ml)，水洗(15ml*2)，固体用二氯甲烷(30ml)洗涤，有机相合并，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗品2-((5-氨基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
第七步：3-氯-N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0002535105980000722
在0℃下，将3-氯丙酰氯(35mg，0.27mol)加入到2-((5-氨基-2-甲氧基-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(100mg，0.18mol)和三乙胺(55mg，0.55mol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，反应液在0℃下反应30分钟。后蒸干，粗品3-氯-N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙酰胺(100mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):640.2[M+H]+.
第八步：N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000731
将氢氧化钠水溶液(1.5ml，3M)加入粗品3-氯-N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-羰基-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)丙酰胺(100mg)的乙腈(5ml)溶液中，反应液室温搅拌16小时。反应液蒸干，N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶解，制备HPLC分离的产物(15mg，产率：16％)。
MS m/z(ESI):604.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35–9.16(m,1H),8.82–8.68(m,1H),8.67–8.59(m,1H),8.57–8.34(m,1H),7.64–7.45(m,2H),7.39–7.22(m,1H),7.22–7.02(m,1H),6.90–6.77(m,1H),6.68–6.48(m,1H),6.38–6.19(m,1H),5.88–5.69(m,1H),3.93(s,3H),3.67(s,3H),3.60–3.47(m,4H),3.32–3.22(m,2H),3.02–2.77(m,4H),2.33(s,3H).
实施例64
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000741
实施例64参考以下路线合成：
Figure BDA0002535105980000742
MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
实施例65
N-(5-((6-(2,4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-2-氟丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000743
实施例65的制备方法参考实施例63。
MS m/z(ESI):621.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67–9.47(m,1H),9.36–9.19(m,1H),8.45(s,1H),7.93(s,1H),7.22–7.09(m,1H),7.05–6.87(m,2H),6.84(s,1H),5.97–5.85(m,1H),5.84–5.73(m,1H),5.31–5.12(m,1H),4.15–3.86(m,6H),3.42–3.19(m,4H),3.19–2.91(m,6H),2.83(s,3H).
实施例66
1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000751
第一步：6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(1H)-酮
Figure BDA0002535105980000752
将2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(19.72g，100mmol)与乙酸酐(50mL)的混合物回流反应4小时。反应液冷却至室温，减压除去多余乙酸酐。残余物在水浴冷却下，缓慢滴加浓氨水(300mL)，滴加完毕后继续室温搅拌4小时。加入10％氢氧化钠溶液(200mL)，加热反应0.5小时，反应液冷却至室温，用浓盐酸调节PH为8，析出固体，过滤，固体用水(100ml×2)洗涤，真空50℃干燥得到产物6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(1H)-酮(中间体66-1，20.13g，产率：91％)。
MS m/z(ESI):221.1[M+H]+.
第二步：6-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(1H)-酮
Figure BDA0002535105980000761
将中间体66-1(3.00g，13.6mmol)溶解于甲磺酸(20mL)中，室温下加入L-甲硫氨酸(2.44g，16.3mmol)，反应液100℃加热反应20小时。反应液冷却，加入碎冰(20g)，冰水浴冷却下，用40％氢氧化钠溶液调节pH5-6，析出固体，过滤，固体用水(6ml×2)洗涤，50℃鼓风干燥，得到产物6-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(1H)-酮(中间体66-2，2.52g，产率：90％)。
MS m/z(ESI):205.2[M-H]-.
第三步：乙酸7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-酯
Figure BDA0002535105980000762
将中间体66-2(2.06g，10.0mmol)溶解于乙酸(30mL)及吡啶(3mL)中，反应液100℃加热反应4小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，加入碎冰(50g)，搅拌1小时，过滤，固体用水(15ml×3)洗涤，50℃鼓风干燥，得到产物乙酸7-甲氧基-2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-酯(中间体66-3，1.44g，产率：58％)。
MS m/z(ESI):249.5[M+H]+.
第四步：乙酸4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-酯
Figure BDA0002535105980000763
将中间体66-3(1.44g，5.80mmol)溶解于三氯氧磷(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，反应液回流反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用甲苯(20mL×3)减压共沸蒸馏，得到产物乙酸4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-酯的盐酸盐(中间体66-4盐酸盐，1.74g，产率：99％)。
MS m/z(ESI):267.1[M+H]+.
第五步：4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-醇
Figure BDA0002535105980000771
冰水浴冷却下，将中间体66-4盐酸盐(1.73g，5.71mmol)溶解于7M氨/甲醇溶液(15mL)中，室温搅拌1小时。反应液过滤，固体用乙醚(5mL×3)洗涤，真空干燥，得到产物4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-醇(中间体66-5，1.22g，产率：95％)。
MS m/z(ESI):223.0[M-H]-.
第六步：4-((4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000772
将中间体66-5(1.00g，4.45mmol)，4-Boc-哌啶-4-醇(0.98g，4.90mmol)及三苯基膦(1.40g，5.34mmol)溶解于无水四氢呋喃(20mL)中，冰水浴冷却下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.35g，6.68mmol)，反应液缓慢升至室温，继续搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体66-6，1.31g，产率：72％)。
MS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
第七步：4-((4-((3,4-二氯-2氟苯基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000773
将中间体66-6(408mg，1.00mmol)及3,4-二氯-2-氟苯胺(270mg，1.5mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，回流反应4小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-((3,4-二氯-2氟苯基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体66-7，414mg，产率：75％)。
MS m/z(ESI):551.4[M+H]+.
第八步：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002535105980000781
将中间体66-7(414mg，0.75mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应4小时。反应液减压浓缩，残余物中加入水(10mL)，用固体碳酸钾调节pH为10，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(中间体66-8，276mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI):451.3[M+H]+.
第九步：1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000782
将中间体66-8(100mg，0.22mol)和N,N-二异丙基乙胺(57mg，0.44mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，冰水浴冷却下滴加丙烯酰氯(24mg，0.26mmol)，继续搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物1，42mg，产率：38％)
MS m/z(ESI):505.3[M+H]+.
实施例67
1-(4-((4-((3-乙炔基苯基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000791
化合物67的制备方法参照实施例66。
MS m/z(ESI):443.1[M+H]+.
实施例68
1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000792
第一步：乙酸4-氯-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐
Figure BDA0002535105980000793
将6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(1H)-酮(1.00g，6.06mmol)溶解于氯化亚砜(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，反应液回流反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩得到产物乙酸4-氯-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐(中间体68-1，1.30g，产率：98％)。
MS m/z(ESI):184.2[M+H]+.
第二步：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0002535105980000801
将中间体68-1(440mg，2.00mmol)及3,4-二氯-2-氟苯胺(432mg，2.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温下滴加二异丙基乙胺(516mg，4.00mmol)，反应液60℃反应16小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体68-2，554mg，产率：85％)。
MS m/z(ESI):327.0[M+H]+.
第三步：4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000802
将中间体68-2(200mg，0.61mmol)、N-Boc-哌啶-4-醇(246mg，1.22mmol)及叔丁醇钾(337mg，3.00mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，微波180℃反应30分钟。反应液冷却，加入水(25mL)，水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并，用水(25mL×3)、饱和食盐水(20mL)依次洗涤，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体68-3，87mg，产率：28％)。
MS m/z(ESI):508.3[M+H]+.
Figure BDA0002535105980000803
化合物68由中间体68-3参考实施例66第八、九步制备。
MS m/z(ESI):462.1[M+H]+.
实施例69
1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000811
第一步：4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000812
将中间体68-2(200mg，0.61mmol)、N-Boc-哌啶-4-胺(147mg，0.73mmol)加入三乙胺(3mL)中，微波160℃反应30分钟。反应液冷却，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体69-1，153mg，产率：28％)。
MS m/z(ESI):507.2[M+H]+.
Figure BDA0002535105980000813
化合物69由中间体69-1参考实施例66第八、九步制备。
MS m/z(ESI):461.3[M+H]+.
实施例70
N-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000821
第一步：2-甲氧基甲基苯并[1,4]二氧六环
Figure BDA0002535105980000822
将60％氢化钠(2.89g，72.2mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100mL)中，冰水浴冷却下，分批加入2-羟甲基苯并[1,4]二氧六环(10.00g，60.2mmol)，混合物缓慢升至室温，继续搅拌1小时。反应液中滴加碘甲烷(12.81g，90.3mmol)，40℃加热反应16小时。反应液冷却至室温，滴加甲醇(5mL)淬灭反应，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物2-甲氧基甲基苯并[1,4]二氧六环(中间体70-1，8.77g，产率：81％)。
MS m/z(ESI):181.2[M+H]+.
第二步：1-(3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙-1-酮
Figure BDA0002535105980000831
将无水三氯化铝(48.00g，0.36mol)加入N,N-二甲基甲酰胺(13.16g，0.18mol)中，室温搅拌0.5小时，加入中间体70-1(7.21g，40.0mmol)，继续搅拌20分钟，室温下滴加乙酰氯(2.98g，38.0mmol)，滴加完毕后，室温搅拌6小时。反应液用冰水浴冷却，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(150mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，用水(100ml×2)及饱和食盐水(100ml×3)依次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到产物1-(3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙-1-酮(中间体70-2，7.55g，产率：85％)。
MS m/z(ESI):223.1[M+H]+.
第三步：3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸
Figure BDA0002535105980000832
将中间体70-2(7.55g，34.0mmol)溶解于安替福民(100mL)中，反应液65℃加热反应1小时。反应液冷却至室温，搅拌0.5小时，过滤，滤液用浓盐酸调节pH为3-4，过滤，固体用水(10ml×2)。所得固体用乙醇/水(3：2)重结晶，得到3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸(中间体70-3，3.65g，产率：48％)。
MS m/z(ESI):223.2[M-H]-.
第四步：3-(甲氧基甲基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸
Figure BDA0002535105980000833
水浴冷却下下，将中间体70-3(2.24g，10.00mmol)的乙酸(8mL)溶液缓慢滴加入浓硫酸(10mL)与浓硝酸(10mL)的混合溶液中，继续搅拌反应1小时。反应液滴加入冰水混合物中，室温搅拌0.5小时，过滤，固体用水(10ml×2)及乙醚(5ml×2)洗涤，真空干燥得到产物3-(甲氧基甲基)-7-硝基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸(中间体70-4，1.63g，产率：60％)。
MS m/z(ESI):268.4[M-H]-.
第五步：7-氨基-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸
Figure BDA0002535105980000841
将中间体70-4(1.63g，6.05mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(200mg)，室温氢化16小时。反应液用硅藻土过滤，固体用甲醇(5mL×3)洗涤，滤液减压浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到产物7-氨基-3-(甲氧基甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-甲酸(中间体70-5，1.03g，产率：71％)。
MS m/z(ESI):240.1[M+H]+.
第六步：7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-4-醇
Figure BDA0002535105980000842
将中间体70-5(1.00g，4.18mmol)，1,3,5-三嗪(512mg，6.27mmol)及哌啶(36mg，0.42mmol)溶解于甲醇(25mL)中，回流反应6小时。反应液冷却，过滤，固体用甲醇(3mL×3)洗涤，真空干燥，得到产物7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-4-醇(中间体70-6，663mg，产率：64％)。
MS m/z(ESI):249.3[M+H]+.
第七步：4-氯-7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉
Figure BDA0002535105980000843
将中间体70-6(654mg，2.63mmol)溶解于三氯氧磷(20mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(727mg，6.00mmol)，回流反应2小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入冰水混合物(50g)，室温搅拌1小时，分液，有机相用饱和碳酸氢钠(30ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物4-氯-7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉(中间体70-7，611mg，产率：87％)。
MS m/z(ESI):267.4[M+H]+.
第八步：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0002535105980000851
将中间体70-7(267mg，1.00mmol)及3,4-二氯-2-氟苯胺(270mg，1.5mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，回流反应4小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-(甲氧基甲基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-4-胺(中间体70-8，204mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
第九步：(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲醇
Figure BDA0002535105980000852
氮气保护下，将中间体70-8(100mg，0.24mol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，冷却至-78℃，滴加1M三溴化硼的正己烷溶液(0.4mL)，-78℃继续搅拌2小时，反应液自然升至室温，反应过夜。加入饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(3ml×2)萃取，有机相合并，减压浓缩，得到(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲醇(化合物70-9，91mg，产率：94％)
MS m/z(ESI):396.4[M+H]+.
第十步：甲烷磺酸(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲酯
Figure BDA0002535105980000853
氮气保护下，将中间体70-9(91mg，0.23mol)及三乙胺(116mg，1.15mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，冰水浴冷却下，滴加甲烷磺酰氯(103mg，0.90mmol)，反应液自然升至室温，反应过夜。加入饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(3ml×2)萃取，有机相合并，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到甲烷磺酸(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲酯(化合物70-10，75mg，产率：69％)
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
第十一步：((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000861
氮气保护下，将氨基甲酸叔丁酯(185mg，1.58mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，-20℃下加入1M双(三甲基硅基)氨基锂四氢呋喃溶液(1.5mL)，搅拌20分钟。-20℃下，滴加中间体70-10(75mg，0.16mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，室温反应过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-[1,4]二噁英并[2,3-g]喹唑啉-7-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体70-11，44mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI):495.5[M+H]+.
Figure BDA0002535105980000862
化合物70由中间体70-11参考实施例66第八、九步制备。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例71
N-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-6,7-二氢呋喃并[3,2-g]喹唑啉-6-基)甲基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000863
化合物71的制备方法参照实施例70。
MS m/z(ESI):433.4[M+H]+.
实施例72
N-(4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7,8-二氢-6H-环戊烷并[g]喹唑啉-6-基)丙烯酰胺
Figure BDA0002535105980000871
化合物72的制备方法参照实施例70。
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+.
实施例73
1-(4-((4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000872
第一步：4-((4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000881
将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2.11g，10.0mmol)，4-Boc-哌啶-4-醇(2.42g，12.0mmol)及三苯基膦(3.93g，15.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(80mL)中，冰水浴冷却下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(4.04g，20.0mmol)，反应液缓慢升至室温，继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-氯-7-甲氧基-喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体73-1，3.31g，产率：84％)。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+.
第二步：4-((4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000882
将中间体73-1(394mg，1.00mmol)及3-乙炔基-4-氟苯胺(203mg，1.5mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，回流反应4小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体73-2，289mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):493.1[M+H]+.
Figure BDA0002535105980000883
化合物73由中间体73-2参考实施例66第八、九步制备。
MS m/z(ESI):447.1[M+H]+.
实施例74
1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氟丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000891
第一步：4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000892
将中间体73-1(394mg，1.00mmol)及3,4-二氯-2-氟苯胺(270mg，1.5mmol)溶解于异丙醇(10mL)中，回流反应4小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体74-1，312mg，产率：58％)。
MS m/z(ESI):537.4[M+H]+.
Figure BDA0002535105980000893
化合物74由中间体74-1与2-氟丙烯酰氯参考实施例66第八、九步制备。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例75
2-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羰基)丙烯腈
Figure BDA0002535105980000901
化合物75由中间体74-2与2-氰基丙烯酰氯参考实施例66第九步制备。
MS m/z(ESI):516.1[M+H]+.
实施例76
(E)-1-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000902
第一步：(2-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯
Figure BDA0002535105980000911
将N,N’-羰基二咪唑(193mg，1.37mmol)溶解于无水四氢呋喃(2mL)中，40℃下滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(269mg，1.37mmol)，滴加完毕后，继续40℃加热反应1小时。上述反应液在40℃下，滴加入中间体74-2(200mg，0.46mmol)的无水四氢呋喃(5mL)中，继续40℃加热反应16小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物(2-(4-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(中间体76-1，103mg，产率：36％)。
MS m/z(ESI):615.4[M+H]+.
第二步：4-((4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000912
将中间体76-1(100mg，0.16mmol)溶解于无水四氢呋喃(3mL)中，氮气保护，-78℃下滴加1M六甲基二硅基胺基锂(0.18mL)，加完后继续低温反应1小时。-78℃下滴加1-甲基吡咯烷-2-甲醛(55mg，0.49mmol)的四氢呋喃(0.5mL)，反应液缓慢升至室温，搅拌16小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到产物4-((4-((3-乙炔基-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物76，12mg，产率：13％)。
MS m/z(ESI):574.1M+H]+.
实施例77
1-(6-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000921
第一步：4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
Figure BDA0002535105980000922
将4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(2.11g，10.0mmol)，3,4-二氯-2-氟苯胺(2.70g，15.0mmol)及浓盐酸(1滴)加入异丙醇(50mL)中，回流反应6小时。反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体77-1，2.75g，产率：78％)。
MS m/z(ESI):354.0[M+H]+.
第二步：6-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002535105980000931
将中间体77-1(354mg，1.00mmol)，6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(256mg，1.20mmol)及三苯基膦(393mg，1.50mmol)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中，冰水浴冷却下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(404mg，2.00mmol)，反应液缓慢升至室温，继续搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得到产物6-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体77-2，231mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI):549.3[M+H]+.
Figure BDA0002535105980000932
化合物77由中间体77-2参考实施例66第八、九步制备。
MS m/z(ESI):503.3[M+H]+.
实施例78
1-((3aR,6aS)-5-((4-((3,4-二氯-2-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0002535105980000933
Figure BDA0002535105980000941
化合物78由中间体77-1与5-羟基-六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯参考实施例77制备。
MS m/z(ESI):517.1[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mMHEPES，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2.5μL加入到384孔板中，再加入2.5μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入5μL ULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μL EDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体数据如表1所示：
表1化合物对EGFR 20外显子插入突变激酶抑制活性IC50
Figure BDA0002535105980000951
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在EGFR 20外显子插入突变激酶活性抑制实验中具有较好的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对EGFR野生型激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对EGFR野生型激酶活性的抑制能力。
实验仪器：离心机(Eppendorf 5810R)，酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：本实验采用TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)方法研究化合物对EGFR野生型激酶的抑制活性。本实验在384孔板中展开，配制实验缓冲液(50mM HEPES，1mMEGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01％Tween-20)，使用实验缓冲液将化合物梯度稀释为不同的浓度，每孔2μL加入到384孔板中，再加入4μL稀释好的EGFR激酶溶液(0.001-0.5nM)，室温孵育10分钟，加入4μLULight-poly GT/ATP混合溶液，室温孵育30分钟到60分钟，加入5μLEDTA终止反应和5μL Eu标记抗体检测液，室温孵育1小时，酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值。
实验数据处理方法：
使用665nm处的荧光信号值计算抑制率((阳性对照孔值-样品孔值)/(阳性对照孔值-阴性对照孔值))*100％，并将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体数据如表2所示：
表2化合物对EGFR野生型激酶抑制活性IC50
Figure BDA0002535105980000952
Figure BDA0002535105980000961
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在EGFR野生型激酶抑制试验中抑制作用较小。
测试例3、本发明化合物对Ba/F3EGFR突变细胞株增殖抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测量化合物对Ba/F3EGFR突变细胞株增殖活性的抑制作用。
实验仪器：酶标仪(BioTek Synergy H1)，移液器(Eppendorf&Rainin)
实验方法：培养Ba/F3EGFR突变细胞至合适的密度时，收集细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞浓度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL,放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL,放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养72h～144h后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀后，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值，具体数据如表3所示：
表3化合物对Ba/F3EGFR突变细胞株增殖抑制活性IC50
Figure BDA0002535105980000962
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在Ba/F3EGFR突变细胞增殖活性的抑制试验中具有良好的抑制作用。
测试例4、本发明化合物在小鼠原B细胞Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD移
植瘤模型上的体内药效学研究
4.1实验目的：
评价化合物在小鼠原B细胞Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤模型上的体内药效。
4.2实验仪器与试剂：
4.2.1仪器：
1、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO2培养箱(Thermo-311，Thermo)
4、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
6、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
7、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
8、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
9、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
4.2.2试剂：
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、吐温80(30189828，国药试剂)
5、羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
4.3实验操作及数据处理：
4.3.1动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海西普尔－必凯实验动物有限公司。
4.3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬细胞，制成细胞悬液(密度2×107/mL)，置于冰盒中待用。
4.3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
4.3.4荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第8-14天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组，每组5只。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药剂量：40mg/kg；给药频次：1次/天；给药周期：14天；溶媒：0.5％CMC/1％吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。
化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
4.4试验结果如下表4：
表4化合物的移植瘤小鼠药效参数
Figure BDA0002535105980000981
备注：括号中的数据表示，该实施例对应Vehicle QD x 2w组(即对照组)相应时间的肿瘤体积
4.5、实验结果
以上数据显示：口服连续给药14天后，本发明实施例化合物在40mg/kg口服每天给药条件下能显著抑制小鼠原B细胞Ba/F3EGFR-D770-N771ins_SVD移植瘤生长。

Claims (33)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002535105970000011
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRaa、-(CH2)nORaa、-(CH2)nSRaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaO(CH2)nRbb、-NRaaS(O)mRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)ORaa、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-C≡CRaa、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-(CH2)nS(O)mRaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRb(CH2)nRc、-C(O)NRaRb、-C(O)ORa、-NRaS(O)mRb、-O(CH2)nRa、-(CH2)nP(O)RaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nC(O)Ra、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nNRaS(O)mRb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
Ra、Rb、Rc、Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
或者，任意相邻或不相邻的Raa、Rbb、Rcc与它们所连的原子链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的可以进一步被取代；
x为0～6的整数；
s为0～6的整数；
m为0、1或2；且
n为0～6的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自5～18元杂芳基，优选7～14元并环杂芳基，更优选嘧啶并5～14元杂环基、嘧啶并5～14元杂芳基和嘧啶并C6-14元芳基，具体的选自如下基团：
Figure FDA0002535105970000021
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环B选自C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5～18元杂芳基；优选苯基、吡啶基、吡唑基、喹啉基和苯并咪唑基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaa(CH2)nRbb、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-(CH2)nC≡C(CRaaRbb)nNHRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-O(CH2)nRaa、-C≡CRaa、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和n如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-(CH2)nC≡C(CRaaRbb)nNHRcc、-(CH2)nNRaaRbb、-O(CH2)nRaa、C3-6环烷基或含1-4个氮原子的5-12元杂环基；优选氢、甲氧基、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)C≡CCH3、-C≡CC(CH3)2NH2、-NH(CH2)2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、
Figure FDA0002535105970000031
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、含1-2个氮原子的4至6元杂环基，任选地所述环烷基或杂环基被一个或多个氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基的取代基取代；
n为0～2的整数。
6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R选自-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb或-NRaa(CH2)nNRbbRcc；优选-NHC(O)CF＝CH2或-N(CH3)(CH2)2N(CH3)2；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、含1-2个氮原子的4至6元杂环基，任选地所述环烷基或杂环基被一个或多个氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基的取代基取代；
n为0～2的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、-O(CH2)nRa或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的C6-14芳基氧基、任意取代的5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1Rd、-(CH2)nORd、-O(CH2)nRd、-C(O)(C＝C)Rd或-NRdC(O)(C＝C)Re中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-O(CH2)nRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的C1-6烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C2-6烯基羰基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基氧基、-C(O)(CH2)n1Rd、-O(CH2)n1Rd和-NRdC(O)CH＝CHRe的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的C1-6烷基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C2-6烯基羰基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基氧基、-C(O)(CH2)n1Rd、-O(CH2)n1Rd和-NRdC(O)CH＝CHRe的一个或多个取代基所取代；
Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0～6的整数；
Ra、Rb、Rc和n如权利要求1所述。
8.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc、-(CH2)nRa,、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nNRaRb或-C(O)NRaRb；优选-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、
Figure FDA0002535105970000051
Figure FDA0002535105970000061
所述Ra、Rb或Rc选自C3-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
优选苯基、萘基、联苯基、C3-6环烷基、含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的4-6元杂环基、含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的12元杂环基、含1-2个氮原子、氧原子或硫原子的4-10元杂芳基；更优选
Figure FDA0002535105970000062
Figure FDA0002535105970000063
Figure FDA0002535105970000064
任选地被氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-6环烷基、-(CH2)nNHC(O)CH＝CH2、C(O)CH2CN、-C(O)(CH2)nCH3、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基或哌嗪基的一个或多个取代基取代；
n为0～2的整数。
9.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的5-14元杂芳基、-O(CH2)n1Rd、-NRdC(O)CH＝CHRe和-C(O)CH＝CHRd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的5-14元杂芳基、-O(CH2)n1Rdd、-NRddC(O)CH＝CHRee和-C(O)CH＝CHRdd中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc与它们所连的原子或者是Raa、Rbb、Rcc与它们所连的原子链接形成一个C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd、Re、Rdd和Ree各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
n1为0～6的整数。
10.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如如式(I-A)所示：
Figure FDA0002535105970000081
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或-(CH2)nORaa；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaO(CH2)nRbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-O(CH2)nRaa、-C≡CRaa、-O(CH2)nRaa、-C(O)ORaa、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)C≡CRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-O(CH2)nRaa、-C≡CRaa或-NRaa(CH2)nNRbbRcc，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-(CH2)nORaa、-(CH2)nNRaaRbb、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-NRaaC(O)NRbb(CH2)nRcc、-NRaaC(O)C≡CRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-C(O)ORaa、-NRaaS(O)mRbb、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选的可以进一步被取代；
优选氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRaa(CH2)nRbb、-NRaa(CH2)nNRbbRcc、-NRaaC(O)C≡C(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nRbb、-NRaaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbbRcc、-C(O)NRaa(CH2)nRbb、-C(O)ORaa、-O(CH2)nRaa、-(CH2)nP(O)RaaRbb、-NRaaS(O)mRbb、-(CH2)nS(O)mNRaaRbb、-(CH2)nC(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)nS(O)mRaa或-(CH2)nNRaaS(O)mRbb。
11.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(II)所示：
Figure FDA0002535105970000091
其中：
环C选自3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；优选3-8元杂环基，更优选呋喃基、吡咯烷基和哌啶基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基和-NRdC(O)(C＝C)Re中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-NRaC(O)Rb、-C(O)NRaRb或-O(CH2)nRa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、C2-6烯基羰基、3-12元杂环基、C6-14芳基、C6-14芳氧基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rd和Re各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地，进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基羰基、C1-6羟烷基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
y为0～4的整数。
12.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(II-A)所示：
Figure FDA0002535105970000101
其中：
环D选自3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选5～6元单杂环基、5～6元单杂芳基、苯基、萘基、5～6元杂环基并苯基和5～6元杂芳基并苯基，更优选苯基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、二氢吡啶基、萘基、喹啉基、吡啶并吲哚基、异喹啉基或二氢喹啉基；
R5选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、-O(CH2)nRa或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的C6-14芳基氧基、任意取代的5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1Rd、-(CH2)nORd、-O(CH2)nRd、-C(O)CH＝CHRd或-NRdC(O)CH＝CHRe中的一个或多个取代基所取代；
z为0～4的整数。
13.根据权利要求11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(III)所示：
Figure FDA0002535105970000111
14.根据权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(IV)所示：
Figure FDA0002535105970000121
15.根据权利要求11所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(V)所示：
Figure FDA0002535105970000122
16.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(VI)所示：
Figure FDA0002535105970000123
其中：
X1选自N或CR7；
X2选自N、NR8或CR8；
X3选自C(O)、N或CR9；
R6选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、烯基羰基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-NRdC(O)CH＝CHRe和-O(CH2)n1Rd中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R6、R7与它们所连的碳原子形成一个3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-O(CH2)nRa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基和任意取代的5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
17.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(VII)所示：
Figure FDA0002535105970000141
18.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(VII-A)所示：
Figure FDA0002535105970000142
19.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(VII-B)所示：
Figure FDA0002535105970000143
20.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(VIII)所示：
Figure FDA0002535105970000151
其中：
M选自N或CR12；
R10选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb或-O(CH2)nRa，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R12选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
21.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(IX)所示：
Figure FDA0002535105970000161
其中：
X4选自N或NR15；
R13、R14和R15各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nRa、-(CH2)nORa、-(CH2)nC(O)Ra、-(CH2)nSRa、-(CH2)nNRaRb、-C(O)NRaRb、-O(CH2)nRa或-NRaC(O)CH＝CH(CH2)nNRbRc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选的进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基羰基、任意取代的C3-8环烷基、任意取代的3-12元杂环基、任意取代的C6-14芳基、任意取代的C6-14芳基氧基、任意取代的5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1Rd、-(CH2)nORd、-O(CH2)nRd、-C(O)CH＝CHRd和-NRdC(O)CH＝CHRe中的一个或多个取代基所取代。
22.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(X-A)或(X-B)所示：
Figure FDA0002535105970000162
23.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述通式(I)进一步如式(XI-A)或(XI-B)所示：
Figure FDA0002535105970000171
24.根据权利要求1～23中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述通式(I)选自如下化合物：
Figure FDA0002535105970000172
Figure FDA0002535105970000181
Figure FDA0002535105970000191
Figure FDA0002535105970000201
25.一种制备权利要求13所述的通式(III)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0002535105970000202
通式(III-1)与通式(III-2)反应，得到通式(III)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X1选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
26.一种制备权利要求14所述的通式(IV)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0002535105970000211
通式(IV-1)与通式(III-2)反应，得到通式(IV)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X2选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
27.一种制备权利要求15所述的通式(IX)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0002535105970000212
通式(IX-1)与通式(III-2)反应，得到通式(IX)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X3选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
28.一种制备权利要求23所述的通式(XI-A)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于，包含以下步骤：
Figure FDA0002535105970000221
通式(XI-A-1)与通式(XI-A-2)反应，得到通式(XI-A-3)；通式(XI-A-3)与(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯反应，得到通式(XI-A-4)；通式(XI-A-4)进一步还原反应，得到通式(XI-A-5)；通式(XI-A-5)与通式(XI-A-6)反应，得到通式(XI-A)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X4选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯；
X5选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氟；
X6选自卤素；优选氟、氯、溴或碘；更优选氯。
29.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～24中所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
30.根据权利要求1～24中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求29所述的药物组合物在制备治疗激酶抑制剂中的应用。
31.根据权利要求30中任一项所述的应用，所述激酶抑制剂为受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，优选HER2抑制剂、EGFR抑制剂和EGFR单抗及其联用相关药物。
32.根据权利要求1～24中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求29所述的药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病药物中的应用。
33.根据权利要求32所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌。
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