WO2023207960A1 - 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023207960A1
WO2023207960A1 PCT/CN2023/090548 CN2023090548W WO2023207960A1 WO 2023207960 A1 WO2023207960 A1 WO 2023207960A1 CN 2023090548 W CN2023090548 W CN 2023090548W WO 2023207960 A1 WO2023207960 A1 WO 2023207960A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
heterocyclyl
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/090548
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
周梦光
程超英
胡杜芬
林凌志
林文成
许英彪
邵林江
林承才
叶成
徐代旺
张盼盼
徐肖杰
Original Assignee
浙江海正药业股份有限公司
上海昂睿医药技术有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 浙江海正药业股份有限公司, 上海昂睿医药技术有限公司 filed Critical 浙江海正药业股份有限公司
Publication of WO2023207960A1 publication Critical patent/WO2023207960A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

涉及一种取代的嘧啶并环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的取代的嘧啶并环类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是HPK1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种嘧啶并环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为HPK1抑制剂的用途。
背景技术
造血祖细胞激酶(HPK1，又称MAP4K1)是一种哺乳动物Ste20样丝氨酸/苏氨酸激酶，作为基因MAP4K1的表达产物，主要在造血干细胞中，属于有丝分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶家族(MAP4K)，目前发现该家族还包括另外5个成员MAP4K2，MAP4K3，MAP4K4，MAP4K5，MAP4K6。HPK1是一个相对分子量为97kDa的蛋白质，主要分为3个区域，N端的Ste20样激酶区，C端激酶区和中间段4个富含脯氨酸的区域(P1、P2、P3和P4)，该中间区域通常与含有SH2/SH3区的接头蛋白相互作用，激活一系列信号通路的转导。
当HPK1受到各种上游信号因子的激活，包括表皮生长因子、前列腺素E2、肿瘤生长因子、红细胞生成素、T细胞受体、B细胞受体等，就会触发一系列生物级联反应。HPK1也可以与下游信号通路中的接头蛋白SLP-76家族、CARD11、GRB2家族、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的JNK/SAPK信号途径，从而对T细胞通路进行反向调节。所以说，HPK1参与调控细胞增殖和细胞凋亡，在免疫抑制方面也发挥着重要作用。
HPK1作为一种调节免疫抑制的激酶，是T细胞受体的反向调节剂，当T细胞受体被激活后，细胞质内的HPK1招募聚集到细胞膜附近，活化的HPK1磷酸化接头蛋白SLP76，激活的SLP76作为T细胞调节抑制蛋白14-3-3的停靠位点，多种蛋白结合形成SLP76复合物，SLP76复合物会引发泛素化降解，最终导致T细胞受体信号复合物的不稳定，从而下调T细胞信号通路和T细胞增殖。
然而T细胞参与抗肿瘤免疫的重要过程，通过T细胞的抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗体，直接杀死肿瘤细胞；或者通过激活巨噬细胞和分泌其它淋巴因子，从而间接性杀死肿瘤细胞。因此，HPK1的抑制能够使T细胞增殖并活化T细胞信号通路，进一步增强对肿瘤的杀伤作用，抑制肿瘤生长。由于HPK1在免疫调节方面具有重要作用，HPK1可以作为治疗炎症反应、自身免疫疾病(如系统性红斑狼疮、银屑病)和恶性肿瘤(如急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、胰腺癌)的研究方向。
即使针对HPK1靶点的抑制剂，目前只有两款化合物进入临床，分别是Treadwell公司的CFI-402411(二期)和百济神州的BGB-15025(一期)，但是面对肿瘤这场恶战，医药工作者都不甘落后，如今越来越多的医药公司已经加入到这一战役中，例如Nimbus Therapeutics和阿诺医药。HPK1抑制剂作为比较前沿的研究方向，治疗肿瘤的同时必将会带来与T细胞相关的免疫反应，因此需要找到更加安全有效的HPK1抑制剂，降低治疗过 程中的风险，减少患者的痛苦。
发明内容
针对上述的技术问题，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环A选择以下基团：
X选自CRa或N；
Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基或氰基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或-NRcRd，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素、氨基、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
Rc、Rd相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)R4或-S(O)2R4；其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
L选自键、-C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-CH2C(O)-或-NReC(O)-；
Re选自氢原子或烷基；
环B选自稠合环、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R1相同或不同，各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或稠合环，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或稠合环任选进一步被一个或多个RA所取代；
每个RA相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6、-P(O)R5R6、-S(O)rNR5R6或-S(O)rR4；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷 基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4的取代基所取代；
或者，两个RA与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个RB所取代；
或者，两个R2与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
每个RB相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4的取代基所取代；
或者，两个RB与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
或者，R5和R6与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m选自0、1、2、3、4或5；且
r为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)、(III)、(IV)、(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：环B、L、R1～R3、Ra、Rb和m的定义如通式(I)所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自芳基、杂芳基、杂环基或稠合环，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基或稠合环任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、羟基烷基、＝O、-P(O)R5R6、-S(O)rNR5R6或-S(O)rR4的取代基所取代；
其中所述的R4、R5、R6各自独立地选自氢原子或烷基；r为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自以下基团：
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选为键。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选自-C(O)-、-OC(O)-或-NReC(O)-；其中所述的Re选自氢原子或甲基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、 互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自以下基团：
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或-C(O)NR5R6；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个RB所取代；
或者，两个R2与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
RB相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或-C(O)NR5R6，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基或卤代烷氧基的取代基所取代；
其中所述的R5、R6各自独立地选自氢原子或烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自以下基团：
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自氨基或卤素。
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物选自：



或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)或所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备HPK1抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由HPK1介导的疾病优选为炎症、自身免疫疾病或肿瘤，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤或恶性实体肿瘤；其中所述的肿瘤更优选选自急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌或多发性骨髓瘤。
本发明进一步提供一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗炎症、自身免疫疾病或肿瘤疾病药物中的用途，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤或恶性实体肿瘤；其中所述的肿瘤更优选为急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌或多发性骨髓瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2- 甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、哌嗪基、六氢嘧啶、杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至 少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中环原子选自0个、一个或多个选自氮、氧或S(O)r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选双环或三环稠合环，其中双环稠合环优选为单环芳基或单环杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环，三环稠合环优选为单环芳基或单环杂芳基与双环杂环基或双环环烷基的稠合环。稠合环优选为7至14元环。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“TFA”指三氟醋酸。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“Tf”指对三氟甲基苯磺酰基。
“羟基烷基”指羟基取代的烷基。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基。
“卤代烷氧基”指卤素取代的烷氧基。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs、-OTf或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基的取代基所取代；
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备 方法，所述方法包括：
当L为键时：
通式(I-A)化合物与(I-B)化合物在金属催化下发生偶联反应，得到通式(I)化合物；
其中：
Y选自离去基团，所述的离去基团选自卤素或OTf；
环A、环B、R2和m如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷：乙酸乙酯；其中溶 剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-苯基喹唑啉-2,5-二胺
第一步
8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺
胍1b(2.05g,11.37mmol)加入N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中，室温搅拌下加入碳酸钾(4.71g,34.11mmol)，然后滴加3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛1a(2.7g,11.37mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液，混合物在氮气保护下加热至160℃反应8小时。冷却，向反应液中加入50mL水，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用水洗涤(200mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(2.5g),产率：85％。
MS m/z(ESI):258.0[M+1].
第二步
5-氯-8-苯基喹唑啉-2-胺
将8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(1.91g,7.38mmol)和苯硼酸1d(1.8g,14.76mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(V:V＝50mL:5mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.54g,0.74mmol)和碳酸钾(3.06g,22.14mmol)，加热至60℃反应8小时。冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗，有机相减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-氯-8-苯基喹唑啉-2-胺1e(1.4g),产率74％。
MS m/z(ESI):256.1[M+1].
第三步
5-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-苯基喹唑啉-2-胺
将5-氯-8-苯基喹唑啉-2-胺1e(0.9g,3.54mmol)和7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1f(0.8g,3.54mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL),依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.65g,0.71mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.41g,0.71mmol)和碳酸铯(3.46g,10.61mmol),加热至90℃反应7小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-苯基喹唑啉-2-胺1g(1.15g),产率：81％。
MS m/z(ESI):401.2[M+1].
第四步
(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-苯基喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-苯基喹唑啉-2-胺1g(0.8g,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中,溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(3.51g,29.9mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(0.41g,0.40mmol),2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.21g,0.40mmol),碳酸铯(1.95g,5.99mmol)和分子筛(0.88g)，混合物在90℃下反应6小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-苯基喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯1h(0.6g),产率：62％。
MS m/z(ESI):482.3[M+1].
第五步
N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-苯基喹唑啉-2,5-二胺
将(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-苯基喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯1h(0.55g,1.14mmol)溶于二氯甲烷(20mL),溶液中加入三氟乙酸(0.65g,5.71mmol),溶液于室温下搅拌18小时。反应加水稀释,分出水相后，加入20％的氢氧化钠碱化至pH＝10左右，二氯甲烷/甲醇(比例10/1)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-苯基喹唑啉-2,5-二胺1(0.11g)，产率：25％。
MS m/z(ESI):382.2[M+1].
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.46(s,1H),7.72(s,1H),7.59-7.62(m,2H),7.42-7.48(m,4H),7.30-7.35(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,2H),3.27-3.29(m,2H),2.72-2.74(m,2H),2.58-2.62(m,2H),2.37(s,3H).
实施例2
N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)喹唑啉-2,5-二胺
第一步
7-(2-氨基-5-氯喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯
将8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(1.0g,3.87mmol)和8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2a(1.75g,4.64mmol,根据公开专利CN114853730制备)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(22mL，V:V＝10:1)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.28g,0.38mmol)和碳酸钾(1.60g,11.61mmol)，加热至60℃反应6.5小时。冷却，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(30mL，V:V＝10:1mL)冲洗，有机相减压浓缩后，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到7-(2-氨基-5-氯喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2b(1.14g),产率68％。
MS m/z(ESI):428.1[M+1].
第二步
7-(5-氯-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯
将7-(2-氨基-5-氯喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2b(1.14g,2.65mmol)和7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1f(0.6g,2.65mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL),依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.48g,0.53mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.31g,0.53mmol)和碳酸铯(2.59g,7.96mmol),加热至90℃反应6小时。冷 却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到7-(5-氯-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2c(0.95g),产率：62％。
MS m/z(ESI):573.2[M+1].
第三步
7-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯
将7-(5-氯-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2c(0.9g,1.57mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)中,溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(2.76g,23.56mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.21g,0.31mmol),2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.17g,0.31mmol),碳酸铯(1.54g,4.71mmol)和分子筛(0.70g)，混合物在90℃下反应5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经柱层析分离纯化(洗脱剂：B体系)，得到7-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2d(0.65g),产率：63％。
MS m/z(ESI):654.4[M+1].
第四步
N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)喹唑啉-2,5-二胺
将7-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)-8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-1-羧酸叔丁酯2d(0.6g,0.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL),溶液中加入三氟乙酸(0.20g,1.84mmol),溶液于室温下搅拌16小时。反应加水稀释,分出水相后，加入20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇混合溶剂(30mL，V:V＝10:1mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(洗脱剂：B体系)得到N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(8-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]恶嗪-7-基)喹唑啉-2,5-二胺2(0.28g)，产率：67％。
MS m/z(ESI):454.2[M+1].
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.47(s,1H),7.76(s,1H),7.27-7.33(m,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(s,2H),5.52(s,1H),4.27-4.37(m,2H),3.72-3.74(m,2H),3.40-3.43(m,2H),3.07-3.09(m,2H),2.84-2.86(m,2H),2.71(s,3H),1.81(s,3H).
实施例3
(2-(5-氨基-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲醇
第一步
(2-(2-氨基-5-氯喹唑啉-8-基)苯基)甲醇
将8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(0.5g,1.93mmol)和(2-(羟甲基)苯基)硼酸3a(0.32g,2.13mmol,市售)溶于1,4-二氧六环/水(20mL/4mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.32g,0.38mmol)和碳酸钾(0.80g,5.8mmol)，加热至80℃反应4.5小时。冷却，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(33mL,V:V＝10：1)冲洗，有机相减压浓缩后，残留物经硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-(2-氨基-5-氯喹唑啉-8-基)苯基)甲醇3b(0.44g),产率80％。
MS m/z(ESI):286.1[M+1]
第二步
(2-(5-氯-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲醇
(2-(2-氨基-5-氯喹唑啉-8-基)苯基)甲醇3b(0.7g,2.45mmol)和7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1f(1.0g,4.41mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL),依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.45g,0.49mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.28g,0.49mmol)和碳酸铯(2.39g,7.35mmol),加热至90℃反应5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-(5-氯-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲醇3c(0.26g),产率：25％。
MS m/z(ESI):431.2[M+1]
第三步
(8-(2-(羟甲基)苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(5-氯-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲醇3c(0.17g,0.40mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中,溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(0.47g,4.04mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15g,0.16mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.086g,0.16mmol),碳酸铯(0.39g,1.21mmol)和分子筛(0.20g)，混合物在100℃下反应5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，得到8-(2-(羟甲基)苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯3d(0.20g),未经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):512.3[M+1]
第四步
(2-(5-氨基-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲醇
将(8-(2-(羟甲基)苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯3d(0.20g,3.941mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中,加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL,4M)，于室温下搅拌16小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-(5-氨基-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲醇3(56mg)，两步产率：34％。
MS m/z(ESI):412.2[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.46(s,1H),7.59-7.65(m,2H),7.37-7.43(m,1H),7.29-7.34(m,2H),7.14-7.19(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,2H),4.86(t,J＝4.8Hz,1H),4.34-4.36(m,1H),4.16-4.18(m,1H),3.11-3.17(m,1H),3.01-3.03(m,1H),2.67(s,2H),2.53(s,2H),2.35(s,3H).
实施例4
8-(2-氟-6-甲基苯基)-N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹唑啉-2,5-二胺

第一步
5-氯-8-(2-氟-6-甲基苯基)喹唑啉-2-胺
将8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(0.6g,2.32mmol)和(2-氟-6-甲基苯基)硼酸4a(0.5g,3.25mmol,市售)溶于1,4-二氧六环/水(20mL/4mL)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.38g,0.46mmol)和碳酸钾(0.96g,6.96mmol)，加热至90℃反应9小时。冷却，过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(33mL,V:V＝10:1)冲洗，有机相减压浓缩后，所得残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-氯-8-(2-氟-6-甲基苯基)喹唑啉-2-胺4b(0.24g),产率36％。
MS m/z(ESI):288.1[M+1]
第二步
5-氯-8-(2-氟-6-甲基苯基)-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹唑啉-2-胺
将5-氯-8-(2-氟-6-甲基苯基)喹唑啉-2-胺4b(0.24g,0.83mmol)和7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1f(0.37g,1.66mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.16g,0.17mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.098g,0.17mmol)和碳酸铯(0.81g,2.49mmol)，加热至90℃反应5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-氯-8-(2-氟-6-甲基苯基)-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹唑啉-2-胺4c(0.14g),产率：33％。
MS m/z(ESI):433.2[M+1]
第三步
(8-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-8-(2-氟-6-甲基苯基)-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹唑啉-2-胺4c(0.14g,0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(0.38g,3.23mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g,0.13mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’- 联苯(0.069g,0.13mmol)，碳酸铯(0.32g,0.97mmol)和分子筛(0.20g)，混合物在100℃下反应4小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，得到8-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯4d(0.17g),未经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI):514.3[M+1]
第四步
8-(2-氟-6-甲基苯基)-N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹唑啉-2,5-二胺
将(8-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯4d(0.17g)溶于1,4-二氧六环(15mL)中,加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL,4M)，于室温下搅拌20小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到8-(2-氟-6-甲基苯基)-N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹唑啉-2,5-二胺4(50mg)，两步产率：37％。
MS m/z(ESI):414.3[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.46(s,1H),7.55(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.08-7.13(m,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(s,2H),3.03-3.15(m,2H),2.66-2.68(m,2H),2.52-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.03(s,3H).
实施例5
N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺

第一步
5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
将8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(1.5g,5.80mmol)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶5a(1.4g,6.38mmol)溶于1,4-二氧六环和水混合溶剂(22mL,V:V＝10:1)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.24g,0.29mmol)和碳酸钾(2.41g,17.41mmol)，加热至60℃反应6小时。冷却，水稀释，以二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩后，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：A体系)分离纯化，得到5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺5b(1.27g),产率80.8％。
MS m/z(ESI):271.1[M+1]
第二步
5-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺5b(0.5g,1.85mmol)和7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1f(0.5g,2.22mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.17g,0.18mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.11g,0.18mmol)和碳酸铯(1.81g,5.54mmol)，加热至100℃反应6小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)，得到5-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺5c(0.34g),产率：44％。
MS m/z(ESI):416.2[M+1]
第三步
(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-N-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺5c(0.29g,0.70mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中,溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(1.23g,10.46mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.064g,0.070mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.075g,0.14mmol)，碳酸铯(0.68g,2.09mmol)和分子筛(0.29g)，混合物在90℃下反应6小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯5d(0.25g)，产率：72％。
MS m/z(ESI):497.3[M+1]
第四步
N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
将(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯5d(0.25g,0.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，于室温下搅拌12小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺5(0.12g)，产率：60％。
MS m/z(ESI):397.3[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.49(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.57(s,1H),7.35-7.39(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(s,2H),3.13(s,2H),2.67-2.70(m,2H),2.54-2.57(m,2H),2.38(s,3H),2.11(s,3H).
实施例6
N2-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
第一步
2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉
将5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺5b(1.15g,4.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和 N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶剂中，加入四丁基氯化铵(1.42g,5.10mmol)，分别缓慢滴加亚硝酸特丁酯6a(1.31g,12.74mmol,市售)和三甲基氯硅烷(1.85g,16.99mmol)，氮气保护下于50℃下搅拌反应3小时。冷却，加入二氯甲烷稀释，抽滤，洗涤，得到2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉6b(1.0g),产率：81％
MS m/z(ESI):290.1[M+1]
第二步
5-氯-N-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉6b(0.3g,1.03mmol)和6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-胺6c(0.17g,1.03mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，依次加入醋酸钯(69.6mg,0.31mol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.15g,0.26mol)和碳酸铯(0.67g,2.07mmol)，微波加热至100℃反应1小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩,所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-氯-N-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺6d(0.4g)，产率：93％。
MS m/z(ESI):417.1[M+1]
第三步
2-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-N-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺6d(0.38g,0.90mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(1.58g,13.5mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g,0.18mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.096g,0.18mmol)，碳酸铯(0.88g,2.7mmol)和分子筛(0.40g)，混合物在90℃下反应6.5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩,所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到2-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯6e(0.25g)，产率：55.8％。
MS m/z(ESI):498.3[M+1]
第四步
N2-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
将2-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯6e(0.25g,0.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，于室温下搅拌12小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩,所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N2-(6-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺6(0.07g)，产率：35％。
MS m/z(ESI):398.3[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),9.52(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.32-8.35(m, 2H),7.93(s,1H),7.36-7.39(m,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,2H),3.09(s,2H),2.73-2.76(m,2H),2.60-2.63(m,2H),2.38(s,3H),2.07(s,3H).
实施例7
N2-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
第一步
5-氯-N-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉6b(0.4g,1.38mmol)和6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺7a(795.14mg,4.14mmol,市售)溶于正丁醇(20mL)中，滴加2滴浓硫酸，微波加热至120℃反应2小时。冷却，减压浓缩除去正丁醇,所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-氯-N-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺7b(0.45g)，产率：73％。
MS m/z(ESI):446.2[M+1]
第二步
(2-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-氯-N-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺7b(0.40g,0.90mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(1.58g,13.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.12g,0.18mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.096g,0.18mmol)，碳酸铯(0.88g,2.7mmol)和分子筛(0.40g)，混合物在90℃下反应7.5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯7c(0.43g),产率：91％。
MS m/z(ESI):527.3[M+1]
第三步
N2-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
(2-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯7c(0.40g)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，于室温下搅拌12小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N2-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺7(0.04g)，产率：12％。
MS m/z(ESI):427.2[M+1].
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.46(d,J＝4.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.75(s,1H),7.36-7.39(m,2H),6.69(s,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,2H),3.83(s,3H),2.96(s,2H),2.69-2.71(m,2H),2.35(s,3H),2.09(s,3H).
实施例8
N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
第一步
5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉6b(0.2g,0.69mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺8a(0.15g,0.76mmol)溶于异丙醇(12mL)中，加入三氟乙酸(0.15mL)，封管中加热至100℃反应7.5小时。冷却至室温，反应液中滴加饱和碳酸氢钠溶液至中性，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺8b(0.30g)，产率：97.8％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1]
第二步
(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
5-氯-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺8b(0.30g,0.67mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(1.38g,11.8mmol)，三(二 亚苄基丙酮)二钯(0.11g,0.16mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.084g,0.16mmol)，碳酸铯(0.77g,2.36mmol)和分子筛(0.35g)，混合物在90℃下反应6.5小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯8c(0.24g)，产率：68％。
MS m/z(ESI):526.3[M+1]
第三步
N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯8c(0.24g)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，于室温下搅拌12小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺8(0.15g)，产率：88％。
MS m/z(ESI):426.2[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.41(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.35-7.38(m,2H),6.62(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(s,2H),3.16-3.18(m,1H),2.98-3.01(m,4H),2.25(s,3H),2.09(s,3H).
实施例9
N2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
第一步
8-溴-2,5-二氯喹唑啉
将8-溴-5-氯喹唑啉-2-胺1c(4.8g,18.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合溶剂中，加入四丁基氯化铵(6.19g,22.28mmol)，分别缓慢滴加亚硝酸特丁酯6a(5.74g,55.71mmol)和三甲基氯硅烷(8.07g,74.27mmol)，氮气保护下于50℃下搅拌反应5小时。冷却，减压浓缩，加水后析出固体，减压抽滤，滤饼洗涤，烘干后得到8-溴-2,5-二氯喹唑啉9a(4.3g)，产率：83％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H).
第二步
8-溴-5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺
8-溴-2,5-二氯喹唑啉9a(0.55g,1.98mmol)和3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺9b(0.46g,1.98mmol,市售)溶于正丁醇(35mL)中，加入三氟乙酸(0.25mL)，封管加热至100℃反应6小时。冷却至室温，减压浓缩除去正丁醇，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到8-溴-5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺9c(0.42g)，产率：44.6％。
MS m/z(ESI):475.1[M+1]
第三步
5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
8-溴-5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺9c(0.39g,0.82mmol)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶5a(0.22g,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂(22mL,V:V＝10:1)中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.12g,0.16mmol)和碳酸钾(0.34g,2.46mmol)，加热至90℃反应3.5小时。冷却，加水稀释，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩后，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺9d(0.4g)，产率100％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]
第四步
(2-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺9d(0.38g,0.78mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(1.37g,11.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g,0.16mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.084g,0.16mmol)，碳酸铯(0.76g,2.34mmol)和分子筛(0.2g)，混合物在90℃下反应8小时。冷却，过滤，淋洗滤饼，有机相减压浓缩，所得残余物经过 硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯9e(0.4g)，产率：90％。
MS m/z(ESI):569.4[M+1]
第五步
N2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
(2-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯9e(0.20g)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，于室温下搅拌18小时。反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10左右，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，所得残余物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺9(0.11g)，产率：65％。
MS m/z(ESI):469.3[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.50(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.62(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(s,2H),3.90-3.94(m,2H),3.39-3.47(m,2H),3.01-3.08(m,2H),2.67(s,6H),2.09(s,3H),1.51-1.63(m,5H).
实施例10
N2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
第一步
(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-硝基苯基)甲醇
将(2-溴-5-硝基苯基)甲醇10a(0.70g,3.02mmol,市售)和2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷10b(0.65g,3.32mmol,市售)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，依次加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(110mg,0.015mmol)，碳酸铯(1.25g,9.05mmol)和水(3mL)，反应混合物加热至80℃，反应4小时后冷却，减压抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，有机相减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-硝基苯基)甲醇10c(0.66g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):222.1[M+1]
第二步
(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)甲醇
将(2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-5-硝基苯基)甲醇10c(0.65g,2.94mmol)溶于无水甲醇中(20mL)，加入钯/碳(10％,0.20g)，在氢气氛围下室温反应15小时。反应结束后，反应液在硅藻土上抽滤，无水甲醇洗涤滤饼，有机相减压浓缩，得到(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)甲醇10d(0.57g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):194.1[M+1]
第三步
(5-((5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)甲醇
将2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉6b(0.5g,1.72mmol)和(5-氨基-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)甲醇10d(0.33g,1.72mmol)溶于正丁醇(10mL)中，加入三氟乙酸(0.20g,1.72mmol)，反应混合物加热至100℃，反应5小时后冷却，减压抽滤，二氯甲烷洗涤，有机相减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(5-((5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)甲醇10e(0.52g)，产率：68％。
MS m/z(ESI):447.1[M+1]
第四步
5-氯-N-(3-(氯甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
将(5-((5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢呋喃-3-基)苯基)甲醇10e(0.49g,1.10mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8mg,0.011mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在冰水浴下，滴加氯化亚砜(0.26g,2.21mmol)，反应混合物恢复到室温后，反应4小时。反应结束后，反应液加水(20mL)稀释，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中和至溶液呈碱性，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到5-氯-N-(3-(氯甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺10f(0.51g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):465.1[M+1]
第五步
5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺
将5-氯-N-(3-(氯甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺10f(0.50g,1.07mmol)，二甲胺盐酸盐(81mg,2.15mmol)和碳酸铯(1.05g,3.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至100℃，反应2小时。冷却，反应液加乙酸乙酯稀释，用水洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺10g(0.38g)，产率：75％。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]
第六步
(2-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
5-氯-N-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺10g(0.35g,0.74mmol)和氨基甲酸叔丁酯(1.30g,11.80mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(135mg,0.15mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(79mg,0.15mmol)和碳酸铯(0.72g,2.22mmol)，反应混合物加热至100℃反应4小时。冷却，过滤，洗涤，有机相减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(2-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯10h(197mg)，产率：48％。
MS m/z(ESI):555.3[M+1]
第七步
N2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺
将(2-((3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯10h(0.19g,0.34mmol)溶于二氯甲烷中(15mL)，滴加三氟乙酸(1.5mL)，在室温下反应22小时。反应液加水稀释，饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液呈弱碱性，二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到N2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,5-二胺10(116mg)，产率：72％。
MS m/z(ESI):455.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),9.49(s,1H),8.47(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(s,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.37(m,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.48(s,2H),3.90-3.97(m,3H),3.73-3.80(m,1H),3.65-3.70(m,1H),3.41-3.45(m,2H),2.08-2.30(m,10H),1.76-1.85(m,1H).
实施例11
(R)-1-(5-((5-氨基-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇
第一步
(R)-(2-溴-5-硝基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将2-溴-5-硝基苯甲酸11a(1.0g,4.06mmol,市售)和(R)-3-吡咯烷醇11b(0.42g,4.88mmol,市售)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.58g,12.19mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.32g,6.10mmol)，室温下搅拌反应4小时。加入二氯甲烷和甲醇混合溶剂(33mL,V:V＝10:1)稀释，加水(30mL)洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-(2-溴-5-硝基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮11c(1.07g)，产率：83％。
MS m/z(ESI):315.0[M+1]
第二步
(R)-1-(2-溴-5-硝基苄基)吡咯烷-3-醇
将(R)-(2-溴-5-硝基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮11c(1.0g,3.17mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，室温下加入硼烷的四氢呋喃溶液(1.0M,9.5mL)，然后加热至65℃搅拌8小时。冷却，冰浴下往体系中缓慢滴加浓盐酸至无气泡产生，再在65℃下搅拌1小时。冷却，冰浴下往反应液中滴加20％的氢氧化钠水溶液碱化至pH为弱碱性，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留 物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-1-(2-溴-5-硝基苄基)吡咯烷-3-醇11d(0.65g)，产率：68％。
MS m/z(ESI):301.0[M+1]
第三步
(R)-1-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苄基)吡咯烷-3-醇
将(R)-1-(2-溴-5-硝基苄基)吡咯烷-3-醇11d(0.60g,1.99mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷11e(0.50g,2.39mmol,市售)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，依次加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(0.15g,0.20mmol)，碳酸钾(0.83g,5.98mmol)和水(1.5mL)，反应混合物加热至70℃，反应6小时后冷却至室温，减压抽滤，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(33mL,V:V＝10:1)洗涤滤饼，有机相减压浓缩，所得残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-1-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苄基)吡咯烷-3-醇11f(0.6g)，产率：99％。
MS m/z(ESI):305.1[M+1]
第四步
(R)-1-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇
将(R)-1-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苄基)吡咯烷-3-醇11f(0.55g,1.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氢氧化钯/碳(20％,0.13g)，在氢气氛围下室温反应48小时。反应结束后，反应液在硅藻土上抽滤，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(33mL,V:V＝10:1)洗涤滤饼，有机相减压浓缩，所得残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-1-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇11g(0.37g)，产率：74％。
MS m/z(ESI):277.2[M+1]
第五步
(R)-1-(5-((5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇
将2,5-二氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉6b(0.44g,1.52mmol)和(R)-1-(5-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇11g(0.35g,1.27mmol)溶于叔丁醇(10mL)中，加入三氟乙酸(0.14g,1.27mmol)，反应混合物加热至100℃反应6小时。冷却，减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-1-(5-((5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇11h(0.25g)，产率：37％。
MS m/z(ESI):530.3[M+1]
第六步
(R)-(2-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯
(R)-1-(5-((5-氯-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡 咯烷-3-醇11h(0.23g,0.43mmol)和氨基甲酸叔丁酯(0.75g,6.37mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(39mg,0.042mmol)，2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(46mg,0.085mmol)，碳酸铯(0.41g,1.27mmol)和分子筛(0.23g)，反应混合物加热至90℃反应6小时后冷却，过滤，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(33mL,V:V＝10:1)洗涤，有机相减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-(2-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯11i(120mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI):611.3[M+1]
第七步
(R)-1-(5-((5-氨基-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇
(R)-(2-((3-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-5-基)氨基甲酸叔丁酯11i(0.11g,0.18mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，滴加三氟乙酸(1.0mL)，在室温下反应3小时。反应液加水稀释，饱和碳酸氢钠溶液中和至溶液呈碱性，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V:V＝10:1)萃取(30mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物经过硅胶柱层析(洗脱剂：B体系)分离纯化，得到(R)-1-(5-((5-氨基-8-(4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-3-醇11(50mg)，产率：54％。
MS m/z(ESI):511.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),9.47(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(s,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.45(s,2H),4.62(s,1H),4.16(m,1H),3.89-3.94(m,2H),3.35-3.43(m,4H),3.00-3.08(m,1H),2.09(s,3H),1.90-1.99(m,2H),1.46-1.64(m,6H).
按照本发明实施例11的合成方法合成实施例12。实施例12的图谱参数如下表所示：

生物学评价
测试例1、本发明化合物对HPK1激酶抑制活性的测试
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组人源HPK1激酶活性的抑制程度。本方法使用Promega公司的ADP-GloTM Kinase Assay试剂盒(货号V9102)。上述试剂盒是一种发光法激酶检测试剂盒，用于检测激酶反应产生的ADP含量，ADP的含量与激酶活性正相关，通过测定ADP的含量，反映化合物对HPK1激酶活性的抑制强弱。详细实验操作可参考试剂盒说明书。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后按照试剂说明书中提供的缓冲液配方配置缓冲液(20mM MgCl2,50uM DTT,0.1mg/ml BSA,40mM Tris，pH7.4)，使用该缓冲液进行梯度稀释，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为1000nM～0.02nM。反应在384孔微孔板中进行，首先向孔中加入化合物和重组人源HPK1蛋白(终浓度1ng/μL，购自Signalchem，货号M23-11G-10)，并在室温下孵育5分钟，随后向反应液中加入ATP溶液(终浓度10μM)及底物MBP(终浓度为0.2μg/uL，购自Signalchem，货号M42-51N)，并在室温下振荡孵育60分钟。随后向反应体系中加入5μL ADP-Glo Reagent，并在室温下继续振荡孵育40分钟。之后向反应体系中加入10μL Kinase Detection Reagent，并在室温下继续振荡孵育30分钟。孵育结束后，在酶标仪以Luminescence模式测定各孔的化学发光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的发光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表1.
表1本发明化合物抑制HPK1激酶活性的IC50数据

从表1可以看出，本发明化合物对于HPK1激酶具有较好的抑制活性。
测试例2、本发明化合物在Jurkat细胞中对p-SLP76 S376抑制活性的测定
以下方法用于测定本发明化合物对Jurkat细胞中p-SLP76 S376抑制活性。本方法使用Cisbio公司的Phospho-SLP-76(Ser376)cellular kit试剂盒(货号63ADK076PEG)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。Jurkat细胞购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
将实验流程简述如下：Jurkat细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素，100μg/mL链霉素和1mM的Sodium Pyruvate的RPMI 1640完全培养基(购于Biological Industries公司，货号01-100-1A)中。取8uL Jurkat细胞(每孔100000个)铺于384孔板中，在37℃，5％CO2培养箱内培养。将受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用RPMI 1640完全培养基进行稀释，每孔加入2uL含对应浓度受试化合物的RPMI 1640完全培养基，受试化合物在体系中的终浓度范围为10000nM-0.01nM，置于细胞培养箱培养1小时；随后加入2ul Anti-human CD3(5ug/ml,购于BioLegend公司，货号317302),置于细胞培养箱培养30分钟；随后加入4uL裂解液裂解45分钟，最后加入4uL的Phospho-SLP-76Cryptate antibody和Phospho-SLP-76d2antibody，室温孵育过夜。在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算受试化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC50值，见表2。
表2本发明化合物对Jurkat细胞中p-SLP76 S376抑制活性的IC50数据
从表2可以得出，本发明化合物对Jurkat细胞中p-SLP76 S376具有较好的抑制作用。
测试例3、本发明化合物在Jurkat细胞中对IL2释放的激活能力的测定
以下方法用于测定本发明化合物对Jurkat细胞中IL2释放的激活能力。本方法使用Cisbio公司的Human IL2kit试剂盒(货号62HIL02PEG)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。Jurkat细胞购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
将实验流程简述如下：Jurkat细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素，100μg/mL链霉素和1mM的Sodium Pyruvate的RPMI 1640完全培养基(购于Biological Industries公司，货 号01-100-1A)中。取8uL Jurkat细胞(每孔50000个)铺于384孔板中，在37℃，5％CO2培养箱内培养。将受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用RPMI 1640完全培养基进行稀释，每孔加入4uL含对应浓度受试化合物的RPMI 1640完全培养基，受试化合物在体系中的终浓度范围为10000nM-41nM，置于细胞培养箱培养30分钟；随后加入4ul Anti-human CD3(5ug/ml,购于BioLegend公司，货号317302)和Anti-human CD28(5ug/ml,购于BioLegend公司，货号302902),置于细胞培养箱培养4小时；随后加入4uL的IL2Eu Cryptate Antibody和IL2d2Antibody，室温孵育过夜。在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。数据分析时，设定对照组(0.1％DMSO)为激活0％，3uM阳性对照(3uM 1787)设定为激活100％，计算受试化合物在各浓度下的激活比率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-激活比率进行非线性回归分析，获得化合物的EC50值，见表3。
表3本发明化合物对Jurkat细胞中IL2释放的激活能力EC50数据
从表3可以得出，本发明化合物对Jurkat细胞中IL2释放具有较好的的激活能力。

Claims (17)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    其中：
    环A选择以下基团：
    X选自CRa或N；
    Ra、Rb相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、氨基、烷基、烷氧基或氰基；其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
    R3相同或不同，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或-NRcRd，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个卤素、氨基、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
    Rc、Rd相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、-C(O)R4或-S(O)2R4；其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、羟基、氰基、烷基或烷氧基的取代基所取代；
    L选自键、-C(O)-、-OC(O)-、-SC(O)-、-CH2C(O)-或-NReC(O)-；
    Re选自氢原子或烷基；
    环B选自稠合环、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
    R1相同或不同，各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或稠合环，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或稠合环任选进一步被一个或多个RA所取代；
    每个RA相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6、-P(O)R5R6、-S(O)rNR5R6或-S(O)rR4；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4的取代基所取代；
    或者，两个RA与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
    R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个RB所取代；
    或者，两个R2与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
    每个RB相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CH2NHC(O)OR4、-CH2NR5R6或-S(O)rR4的取代基所取代；
    或者，两个RB与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
    R4各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
    R5和R6各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
    或者，R5和R6与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-SO2NR8R9或-NR8C(O)R9的取代基所取代；
    R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    m选自0、1、2、3、4或5；且
    r为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐， 其为通式(II)、(III)、(IV)、(V)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    其中：环B、L、R1～R3、Ra、Rb和m的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自芳基、杂芳基、杂环基或稠合环，其中所述的芳基、杂芳基、杂环基或稠合环任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氨基、羟基烷基、＝O、‐P(O)R5R6、-S(O)rNR5R6或-S(O)rR4的取代基所取代；
    其中所述的R4、R5、R6各自独立地选自氢原子或烷基；r为0、1或2。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1选自以下基团：
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选为键。
  6. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L选自-C(O)-、-OC(O)-或-NReC(O)-；其中所述的Re选自氢原子或甲基。
  7. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自以下基团：

  8. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或-C(O)NR5R6；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个RB所取代；
    或者，两个R2与相连接的碳原子一起形成一个-C(＝O)-；
    RB相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、羟基、氰基、烷氧基、环烷基、杂环基或-C(O)NR5R6，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基或卤代烷氧基的取代基所取代；
    其中所述的R5、R6各自独立地选自氢原子或烷基。
  9. 根据权利要求6～8中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中选自以下基团：
  10. 根据权利要求1或2所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自氨基或卤素。
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：



  12. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合物。
  13. 根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备HPK1抑制剂中的用途。
  14. 根据权利要求1～11中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗由HPK1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由HPK1介导的疾病优选为炎症、自身免疫疾病或肿瘤，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤或恶性实体肿瘤。
  15. 根据权利要求14所述的用途，其中所述的肿瘤选自急性髓性白血病、膀胱 上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌或多发性骨髓瘤。
  16. 根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗炎症、自身免疫疾病或肿瘤药物中的用途，其中所述的自身免疫疾病优选为系统性红斑狼疮或银屑病；其中所述的肿瘤优选恶性血液肿瘤或恶性实体肿瘤。
  17. 根据权利要求16所述的用途，其中所述的肿瘤选自急性髓性白血病、膀胱上皮癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、前列腺癌、胆管癌、食管癌、胃癌、肝癌、胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、头颈部癌或多发性骨髓瘤。
PCT/CN2023/090548 2022-04-27 2023-04-25 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途 WO2023207960A1 (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210454533.1A CN117003734A (zh) 2022-04-27 2022-04-27 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途
CN202210454533.1 2022-04-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023207960A1 true WO2023207960A1 (zh) 2023-11-02

Family

ID=88517729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/090548 WO2023207960A1 (zh) 2022-04-27 2023-04-25 嘧啶并环类衍生物及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117003734A (zh)
WO (1) WO2023207960A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220644A (zh) * 2015-04-24 2016-12-14 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN112079830A (zh) * 2019-06-14 2020-12-15 上海翰森生物医药科技有限公司 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021088787A1 (zh) * 2019-11-07 2021-05-14 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物
WO2021139775A1 (zh) * 2020-01-10 2021-07-15 江苏先声药业有限公司 吡啶酮化合物及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220644A (zh) * 2015-04-24 2016-12-14 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN112079830A (zh) * 2019-06-14 2020-12-15 上海翰森生物医药科技有限公司 含并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021088787A1 (zh) * 2019-11-07 2021-05-14 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的喹唑啉类化合物
WO2021139775A1 (zh) * 2020-01-10 2021-07-15 江苏先声药业有限公司 吡啶酮化合物及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN117003734A (zh) 2023-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111704611B (zh) 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN110028491B (zh) 纤维母细胞生长因子受体抑制剂
TWI808067B (zh) 作為ehmt2抑制劑之胺取代的雜環化合物及其使用方法
KR102412035B1 (ko) TGF-βRI 억제제인 벤조트리아졸에서 유도된 α,β-불포화 아미드계 화합물
WO2016112846A1 (zh) 3-乙炔基吡唑并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2016011979A1 (zh) 2，4-二取代7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
TW200406387A (en) Compounds, methods and compositions
JP6456392B2 (ja) ３−アリール−５−置換イソキノリン−１−オン化合物及びその治療的使用
WO2019034128A1 (zh) 吡咯并三嗪类衍生物、其制备方法及其用途
WO2021078023A1 (zh) 一种小分子化合物
CN110494433A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
KR20150092279A (ko) 암의 치료를 위한 신규한 2-고리 페닐-피리딘/피라진
TW202102500A (zh) 二環ｈｐｋ１抑制劑
WO2023274251A1 (zh) 一类抑制rna解旋酶dhx33的多环化合物及其应用
WO2009022185A2 (en) 6, 6-fused heterocycles, their pharmaceutical compositions and methos of use
WO2019154177A1 (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
WO2020143763A1 (zh) 卤代烯丙基胺类化合物及其应用
KR20210034632A (ko) 추가로 치환된 트리아졸로 퀴녹살린 유도체
WO2017088746A1 (zh) 新的表皮生长因子受体抑制剂及其应用
TW202102488A (zh) Ｈｐｋ１抑制劑
WO2022160931A1 (zh) 吡啶并嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2020125759A1 (zh) 作为wnt信号通路抑制剂的化合物及其医学应用
WO2018214866A1 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2023067546A1 (en) Novel bicyclic heteroaryl derivatives as sos1:kras proteinprotein interaction inhibitors
WO2018205916A1 (zh) Fgfr4抑制剂及其制备与应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23795392

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1