CN113278012A - 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 - Google Patents

用作激酶抑制剂的化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用作激酶抑制剂的化合物及其应用。该化合物的结构如式Ⅰ所示。本发明提供的用作激酶抑制剂的化合物，对EGFR和Her2外显子20插入突变具有良好的抑制活性，极有潜力开发成治疗相关疾病的药物。

Description

用作激酶抑制剂的化合物及其应用
技术领域
本发明属于含氮杂环化合物领域，具体涉及一种用作激酶抑制剂的化合物及其应用。
背景技术
表皮生长因子(EGF)受体属于受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4。表皮生长因子受体通过同源二聚或异源二聚激活其酪氨酸激酶活性，接着使它的底物磷酸化，从而激活细胞内与它相关的多个下游通路，如涉及细胞存活的PI3K-AKT-mTOR通路和涉及细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK通路等。表皮生长因子受体的突变或扩增等都会导致表皮生长因子受体激酶的激活，从而导致人类多种疾病的发生，如恶性肿瘤。如在非小细胞肺癌患者中，美国患者中大约有10％以上的患者具有EGFR突变，而亚洲患者中EGFR突变的患者比例能达到近50％。同时，在非小细胞肺癌患者中，具有Her2突变的发病率大约在2-4％。
EGFR突变主要包括缺失、插入和点突变等，其中，外显子19缺失和外显子21的L858R点突变占到EGFR突变的近90％。对于具有这些EGFR突变的肿瘤患者，目前已经上市的EGFR-TKI包括一代的易瑞沙、特罗凯、凯美纳，二代的阿法替尼和达克替尼以及三代的奥西替尼。其他的10％的EGFR突变主要涉及EGFR的外显子18和20，并且，EGFR外显子20的插入突变占到整个EGFR突变的9％左右。具有Her2突变的肿瘤患者，最常见的Her2突变是Her2外显子20的插入突变。对于EGFR和Her2的外显子20插入突变，目前还没有药物上市。
WO2008150118A2中报道了一系列喹唑啉衍生物具有EGFR T790M耐药突变的活性，同时，专利中还报道了此系列化合物对皮肤癌细胞株A431(此细胞株过表达WT EGFR)和乳腺癌细胞株SK-Br3(此细胞株过表达Her2)有较好的生物活性，未见EGFR和Her2外显子20插入突变的活性报道。
此专利中涉及的典型化合物为式Ⅱ所示的化合物(Poziotinib)：
Figure BDA0002387354230000021
据报道，式Ⅱ所示的化合物(Poziotinib)在EGFR外显子19缺失和外显子21的L858R点突变的临床开发中失败，但是，发现其对EGFR外显子20插入的部分患者有一定的临床疗效，转而用于EGFR外显子20插入突变的临床开发。但是由于其对野生型的EGFR也有非常好的抑制剂活性，导致药物的治疗窗口过小，很有可能毒副作用会比较大(SignalTransduction and Targeted Therapy,2019,4:5)，从而导致药物有效治疗剂量不能提高，影响疗效，目前此化合物还在临床研究中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用作激酶抑制剂的化合物，以解决现有抑制剂对EGFR、Her2外显子20插入突变的抑制活性差的问题。
本发明的第二个目的在于提供上述化合物在制备药物方面的应用，该药物可用于治疗由EGFR突变和/或Her2突变导致的相关疾病。
为实现上述目的，本发明的用作激酶抑制剂的化合物的技术方案是：
用作激酶抑制剂的化合物，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物或前药；
Figure BDA0002387354230000022
式Ⅰ中，X1选自N或者CR2；
X2选自N或者CR3；
X3选自N或者CR4；
L1、L2和L3各自独立的选自单键、
Figure BDA0002387354230000031
Figure BDA0002387354230000032
或者
Figure BDA0002387354230000033
A选自C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或为被1、2或3个取代基取代的C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；取代基任选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或者所述取代基为被1、2或3个R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
R选自卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C2-6的烯基、C2-6的炔基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
B为含氮杂环基团或被R1取代的含氮杂环基团，所述含氮杂环基团中氮杂原子的数量为一个以上；
所述R1选自
Figure BDA0002387354230000034
Figure BDA0002387354230000035
或
Figure BDA0002387354230000036
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自氢、卤素、C1-12的烷基、C3-12的环烷基、C1-12的烷氨基，或为被所述R取代的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、C1-12的烷氨基；RY选自C1-12的烷基、被所述R取代的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、被所述R取代C3-12的环烷基，或为C1-12的烷基、被所述R取代的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、被所述R取代的C3-12的环烷基中的一个或多个碳原子被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立的选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或为被1、2或3个所述R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
L2选自
Figure BDA0002387354230000037
时，B选自：
Figure BDA0002387354230000041
L2选自
Figure BDA0002387354230000042
B选自
Figure BDA0002387354230000043
时，A选自
Figure BDA0002387354230000044
m、n、m’和n’各自独立的选自0、1、2、3；
C选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、醚基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基、脂杂环，或为被1、2或3个所述R取代的氨基、酯基、脲基、醚基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基、脂杂环。
本发明提供的用作激酶抑制剂的化合物，对EGFR和Her2外显子20插入突变具有良好的抑制活性，极有潜力开发成治疗相关疾病的药物。
为进一步优化对EGFR和Her2突变的抑制效果，优选的，L2选自单键、
Figure BDA0002387354230000045
Figure BDA0002387354230000046
或者
Figure BDA0002387354230000047
时，B选自：
Figure BDA0002387354230000048
为进一步优化对EGFR和Her2突变的抑制效果，优选的，L2选自
Figure BDA0002387354230000051
Figure BDA0002387354230000052
或者
Figure BDA0002387354230000053
时，B中含氮杂环的氮杂原子与R1相连。
优选的，L2为单键，B中的氮杂原子与母环相连。母环即式Ⅰ中的
Figure BDA0002387354230000054
结构。
优选的，L3为
Figure BDA0002387354230000055
C为六元杂环，六元杂环中的杂原子为N和/或O。
为进一步优化对EGFR和Her2突变的抑制效果，优选的，用作激酶抑制剂的化合物选自下列化合物：
Figure BDA0002387354230000056
Figure BDA0002387354230000061
除非另行说明，在该说明书、权利要求书中使用的以下术语具有以下含义：
C6-10的芳基是一个具有6至10个环原子的单环或双环芳香烃基，例如，苯基或萘基。
C5-12的杂芳基指的是一个具有5至12个环原子的单环或二环的芳族基团，其中一个或多个，优选地，一个、两个或三个环原子是选自N、O、S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于，吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。
脂杂环是没有芳香特征的杂环基团，如
Figure BDA0002387354230000062
等。
烷氨基指的是是一个-NHR’基团，其中R’指烷基，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
以上化合物通过生物活性实验证实，对EGFR和Her2外显子20插入突变具有良好的抑制活性，可作为相关药物的原药使用。
在以上原药的基础上，原药的“药学上可接受的盐”指的是一种药学上可接受的并且拥有母体化合物的所希望的药理学活性的盐。此类盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，该无机盐例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，该有机酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基2-烯-1-羧酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或存在于母体化合物中的酸性质子与一种有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等)配位形成的盐。容易理解，该药学上可接受的盐是无毒的。
溶剂化物为含有溶剂的化合物，如水合物、二甲基亚砜合物等等。
前药为是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂化物。
本发明的上述化合物的应用的技术方案是：
上述用作激酶抑制剂的化合物在制备药物方面的应用，该药物可用于治疗由EGFR突变和/或Her2突变导致的相关疾病。
基于上述化合物对EGFR和Her2的外显子20插入突变的良好抑制活性，基于上述化合物的药物预期对相关疾病具有较好的治疗效果。
优选的，所述EGFR突变、Her2突变为外显子20插入突变。经生物活性实验证实，上述化合物对以上两种激酶的外显子20的插入突变类型具有较好的抑制效果。
上述化合物也可以和其他药物联用，用于癌症的治疗。其他联用的药物可以是ERK抑制剂或MEK抑制剂。所述癌症，优选为肺癌，更进一步优选为具有EGFR和Her2外显子20插入突变导致的肺癌。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的实施方式作进一步说明。以下实施例中涉及的中间体的结构及合成过程说明如下：
中间体1的合成：
中间体1结构式如下：
Figure BDA0002387354230000071
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000081
具体合成过程如下：
(1)化合物2的合成：在250mL的三口瓶中加入化合物1(33.4g，200mmol)，乙腈(MeCN，400mL)，冰水浴降温至0℃，滴加NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，35.6g，0.2mol)的乙腈溶液(200mL)，滴加过程中保持0℃，滴加完毕后升至室温反应12h，TLC显示反应完成。过滤，滤饼用5mL的乙腈洗涤两次，抽干溶剂得黄色固体31g，产率63％。
1HNMR:(DMSO-d6,400Hz)δ:7.77(s,1H),6.42(s,1H),3.80(s,3H).
(2)化合物3的合成：在100mL的单口瓶中加入化合物2(30g,122mmol)，醋酸甲脒(Formamidine acetate,17.8g，171.8mmol)，乙二醇二甲醚(DME，30mL)，油浴加热外温120℃回流3h。TLC显示反应完成，关闭加热，冷却至室温后放入冰箱中冷却0.5h，过滤，滤饼用40mL乙酸乙酯打浆两次，用40mL水打浆两次，旋蒸蒸干得褐色固体22g，产率71％。
1HNMR:(DMSO-d6,400Hz)δ:8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.23(s,1H),4.00(s,3H).
(3)化合物4的合成：在100mL的单口瓶中加入化合物3(4g,15.69mmol)，甲苯(toluene，30mL)，冰水浴降温至0℃，加入DIEA(N,N-二异丙基乙胺，4.75g,36.7mmol)，滴加三氯氧磷(7.31g,47.1mmol)，滴加过程中保持0℃，滴加完毕后油浴加热外温75℃，反应12h。TLC显示反应完成(PE:EA＝5:1,3Rf＝0.5,4Rf＝0.2)。关闭加热，冷却至室温，倒入冰水中搅拌10min，加入二氯甲烷分液，水相用二氯甲烷洗涤两次合并有机相，饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥蒸干，过柱子得2.3g淡黄色固体，产率55％。
1HNMR:(DMSO-d6,400Hz)δ:8.97(s,1H),8.48(s,1H),7.38(s,1H),4.10(s,3H).
(4)化合物中间体1的合成：在50mL的单口瓶中加入化合物4(3g,11mmol)，化合物5(3.96g,22mmol)，甲苯(30mL)。油浴加热外温至110℃，反应12h。TLC显示反应完成(PE:EA＝3:1,4Rf＝0.5,6Rf＝0.2)。关闭加热冷却至室温，滴加DIEA溶清为止，加入硅胶拌样蒸干，过柱子，得黄色固体4.25g，产率92.7％。
1HNMR:(DMSO-d6,400Hz)δ:8.75(s,1H),8.52～8.48(m,1H),8.10(s,1H),7.41(s,1H),7.35～7.31(m,2H),4.10(s,3H).
中间体2的合成：
中间体2结构式如下：
Figure BDA0002387354230000091
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000092
实验过程如下：
(1)取一25mL单口瓶，向其中加入EH-006A(200mg,0.89mmol)及甲醇(6mL)，再于冰浴冷却下向其中分三批加入硼氢化钠(33.8g,0.89mmol)，反应液于室温搅拌反应2小时，TLC检测原料转化完全，于旋蒸上拉干溶剂，向残余物中加入水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)，搅拌5分钟后分液收有机层，水相再以乙酸乙酯(10mL)萃取，合并有机相以无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，残余物柱层析得无色油状物EH-006B(222mg)，收率100％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ4.28～4.22(m,1H),3.48～3.44(m,2H),3.31～3.28(m,2H),2.73(s,1H),2.6～2.52(m,2H),2.15～2.08(m,2H),1.57～1.41(m,2H),1.37(s,9H).
(2)取一25mL单口瓶，向其中加入EH-006B(222mg，0.98mmol)，三乙胺(TEA，222.2mg，2.2mmol)及二氯甲烷(5mL)，于氮气保护下置冰浴中搅拌冷却至内温4℃左右，以注射器向其中加入甲磺酰氯(MsCl，212.8mg，1.86mmol)，加毕反应液升至室温搅拌反应1小时，加水(5mL)搅拌洗涤分液，有机相以无水硫酸钠干燥后蒸干溶剂，粗品柱层析(PE:EA＝3-1:1)得浅黄色固体中间体2(259mg)，收率86.9％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ5.12～5.09(m,1H),3.61～3.45(m,2H),3.43～3.26(m,2H),2.99(s,3H),2.66～2.65(m,2H),2.36～2.29(m,2H),1.88～1.82(m,2H),1.45(s,9H).
中间体3的合成：
中间体3结构式如下：
Figure BDA0002387354230000093
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000101
实验过程如下：
(1)取一250mL三口瓶，向其中加入PZT-1(10g,42.7mmol)，甲苯(85mL)及DIEA(6.46g,49.9mmol)，搅拌均匀后向其中加入三氯氧磷(16.43g,107.2mmol)，反应液于氮气保护下加热至内温75℃，大量白烟生成，混合液于相同温度下搅拌反应3小时，不溶物渐渐溶解，于相同内温下向反应液中加入2-氟-3,4-二氯苯胺(8.45g,46.9mmol)的甲苯(45mL)溶液，加毕反应液于75℃搅拌反应3小时，渐有大量固体不溶物析出，冷却反应液至室温，向其中加入冰水混合物(200g)及乙酸乙酯(200mL)，快速搅拌下以碳酸氢钠固体调节混合液pH值至8左右，有大量固体不溶物，抽滤，滤饼以水洗，再以少量乙酸乙酯(30mL)洗涤，取出滤饼拉干溶剂得白色粉末PZT-3(11.56g)，收率68.5％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ8.72(s,1H),8.48(m,1H),7.55(s,1H),7.33～7.30(m,2H),3.96(s,3H),2.40(s,3H).
(2)化合物中间体3的合成：取一250mL单口瓶，向其中加入PZT-3(11.56g,29.2mmol)及甲醇(173mL)，再于室温下向其中加入浓氨水(53.2g,25％)，反应液于室温搅拌反应过夜，大量白色固体析出，抽滤，滤饼以甲醇(20mL)洗涤，取出滤饼于旋蒸上拉干溶剂得白色粉末中间体3(8.9g)，收率86.4％。
1HNMR:(DMSO-d6,400Hz)δ8.34(s,1H),7.65(s,1H),7.57-7.53(m,2H),,7.33～7.24(m,3H),7.21(s,1H),3.97(s,3H).
一、本发明的用作激酶抑制剂的化合物的具体实施例
实施例1
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000102
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000111
本实施例的化合物的具体合成过程为：
(1)化合物8的合成：在干燥的100mL三口瓶中依次加入中间体1(208mg,0.5mmol)，Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0),137mg,30mol％)，XPhos(2-二环己基磷-2’,4’,6’,-三异丙基联苯,143mg,60mol％)，NaOtBu(叔丁醇钠,144mg,3.0equiv)，化合物7(212mg,1mmol)，分子筛干燥的二氧六环(10mL)，氩气中100℃反应16h。反应完毕，冷却至室温，加入少量二氯甲烷和水溶液，经硅藻土过滤，混合液分层，水相二氯甲烷萃取，随后，有机相经过饱和食盐水溶液洗涤，干燥和浓缩。最后，通过柱层析分离得到纯产品：黄色固体化合物8(75mg)，收率27％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ:8.61(s,1H),8.46(t,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝9.1Hz,1H),7.21(s,1H),6.73(s,1H),3.98(s,3H),3.64-3.72(m,4H),3.36-3.38(m,4H),3.00-3.03(m,2H),1.46(s,9H).
(2)化合物实施例1的合成：在干燥的25mL单口瓶中加入化合物8(70mg,0.13mmol),加入0.5mL甲醇溶解，室温下HCl/MeOH溶液(盐酸甲醇溶液)沿壁慢加入，氮气下室温搅拌2h，TLC显示化合物8消失，停止反应。溶液直接旋干，得粗产品固体化合物9。按90％的收率进行下一步。所得固体化合物9中加入5mL二氯甲烷，加入三乙胺(64.3mg，5.0equiv)，降至0℃，慢慢滴入DCM稀释好的丙烯酰氯10(11.5mg,1.0equiv)，继续冰浴下反应0.5-1h，TLC显示原料消失。反应完毕，加入水溶液淬灭，加入少量二氯甲烷，经硅藻土过滤，混合液分层，水相二氯甲烷萃取，随后，有机相经过饱和食盐水溶液洗涤，干燥和浓缩。最后，通过制备色谱分离得到纯产品(10mg)，收率15％。
1HNMR:(CD3OD,400Hz)δ:8.58(s,1H),7.49-7.55(m,2H),7.40(s,1H),,7.20(s,1H),6.63(dd,J1＝10.3Hz,J2＝16.8Hz,1H),6.28(dd,J1＝1.9Hz,J2＝16.8Hz,1H),5.75(dd,J1＝1.9Hz,J2＝10.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.77-3.87(m,3H),3.53-3.67(m,4H),3.09-3.22(m,2H).
实施例2
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000121
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000122
具体合成过程如下：
在干燥的50 mL单口瓶中依次加入中间体1(107.7mg,0.25mmol)，Pd2(dba)3(68.6mg,30mol％)，XPhos(71.5mg,60mol％)，NaOtBu(72mg,3.0 equiv)，化合物7(53.3mg,0.75mmol)，分子筛干燥的二氧六环(5mL)，氩气中100℃反应16h。反应完毕，冷却至室温，加入少量二氯甲烷和水溶液，经硅藻土过滤，混合液分层，水相二氯甲烷萃取，随后，有机相经过饱和食盐水溶液洗涤，干燥和浓缩。最后，通过制备色谱分离得到纯产品(10mg)，收率10％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ:8.53(s,1H),7.49-7.55(m,2H),7.29(d,J＝4.1Hz,1H),7.14(s,1H),4.06(s,3H),3.59-3.62(m,4H),2.00-2.04(m,4H).
实施例3
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000123
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000131
实验过程如下：
(1)化合物H2的合成：在100mL三口瓶中，加入化合物中间体1(0.828g,2mmol)和无水THF(四氢呋喃，30mL)，然后加入NaH(0.32g,6mmol)，然后降温至-78℃，氮气保护下加入正丁基锂(0.96mL,2.4mmol)，然后在此温度下搅拌反应1h，之后把化合物A-1(0.584g,2.4mmol)溶于无水THF(5mL)中，在-78℃条件下，缓慢加入，滴加完毕，自然升至室温搅拌过夜。将氯化铵水溶液(30mL)加入到反应液中，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，干燥，柱层析纯化(PE：EA＝1:1)得产品0.3g，收率27％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ8.74(s,1H),8.48(s,1H),7.38(t,J＝7.6Hz，1H),7.36～7.30(m，2H)，4.20～4.15(m,5H)，4.05(s,3H),1.44(s，9H).
(2)化合物H3的合成：在20mL单口瓶中加入化合物H2(0.3g，0.57mmol)，DAST(二乙胺基三氟化硫，10mL)，DCM(二氯甲烷，5mL)氮气保护下升温至40℃，搅拌反应3h，然后将反应液小心加入碳酸氢钠水溶液中，然后乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，柱层析(PE:EA＝1:1)得到产品90mg，收率28％。
(3)化合物H4的合成：将化合物H3(70mg，0.13mmol)溶于4N HCl/MeOH中，室温搅拌3h，然后旋干直接下一步。
(4)化合物实施例3的合成：在20mL单口瓶中加入化合物H4(65mg,0.13mmol)，TEA(三乙胺，80mg,0.78mmol)和DCM(10mL)，氮气保护下，降至0℃，加入丙烯酰氯(12mg,0.13mmol)的DCM溶液(2mL)，在此温度条件下反应0.5h，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，DCM萃取三次，合并有机相，干燥，旋干制备分离得到产品10mg，收率15％。
1HNMR:(CD3OD,400Hz)δ8.82(s,1H),8.75(s,1H),8.57～8.51(m,2H),7.36(s,1H)，6.39～6.24(m,2H),5.77～5.74(m,1H),4.43～4.40(m,2H),4.12～4.09(m,5H),3.97～3.90(m,1H).
实施例4
本实施例的作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000141
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000142
实验过程如下：
(1)化合物H11的合成：将化合物H2(52mg,0.1mmol)溶于4N HCl/MeOH中，室温搅拌3h，然后旋干直接下一步。
(2)化合物实施例4的合成：在20mL单口瓶中加入化合物H11(52mg,0.1mmol)，TEA(60mg,0.6mmol)和DCM(10mL)，氮气保护下，降至0℃，加入丙烯酰氯(9mg，0.1mmol)的DCM溶液(2mL)，在此温度条件下反应0.5h，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，DCM萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，制备色谱分离得到产品15mg，收率21％。
1HNMR:(CD3OD,400Hz)δ9.02(s,1H),8.75(s,1H),8.57～8.51(m,2H),7.38(s,1H)，6.39～6.27(m,2H),5.77～5.74(m,1H),4.54～4.50(m,2H),4.35～4.30(m,3H),4.18(s,3H).
实施例5
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000143
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000151
实验过程如下：
(1)化合物H5的合成：在100mL三口瓶中，加入化合物中间体1(1.242g，3mmol)和无水THF(30mL)，然后加入NaH(0.48g,9mmol)，然后降温至-78℃，氮气保护下加入正丁基锂(1.44mL,3.6mmol)，然后在此温度下搅拌反应1h，之后把化合物A-2(0.978g，3.6mmol)溶于无水THF(5mL)中，在-78℃条件下，缓慢加入，滴加完毕，自然升至室温搅拌过夜。将氯化铵水溶液(30mL)加入到反应液中，乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，干燥，柱层析纯化(PE：EA＝1:1)得产品0.51g，收率23％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ8.75(s,1H),8.44(t,J＝8.4Hz，1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.35～7.32(m,2H),4.13～4.06(m,5H),3.47～3.40(m,1H),2.90～2.83(m,2H),1.88～1.83(m,2H),1.65～1.60(m,2H),1.46(s,9H).
(2)化合物H6的合成：在20mL单口瓶中加入化合物H5(0.5g,0.91mmol)，BAST(5mL)，DCM(5mL)氮气保护下升温至45℃，搅拌反应4.5h，然后将反应液小心加入碳酸氢钠水溶液中，然后乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，柱层析(PE:EA＝1:1)得到产品50mg，收率10％。
(3)化合物H7的合成：将化合物H6(50mg，0.1mmol)溶于4N HCl/MeOH中，室温搅拌3h，然后旋干直接下一步。
(4)实施例5的化合物合成：在20mL单口瓶中加入化合物H7(45mg，0.1mmol)，TEA(60mg，0.6mmol)和DCM(10mL)，氮气保护下，降至0℃，加入丙烯酰氯(9mg，0.1mmol)的DCM溶液(2mL)，在此温度条件下反应0.5h，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，DCM萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，制备色谱分离得到产品8mg，收率12％。
1HNMR:(CD3OD,400Hz)δ8.75(s,1H),8.70(s,1H),8.53～8.50(m,2H),7.36(s,1H)，6.79～6.73(m,1H),6.21～6.16(m,1H),5.75～5.72(m,1H),4.23～4.18(m,1H),4.12～4.09(m,1H),3.34(s,3H),3.17～2.89(m,3H),1.83～1.68(m,2H),1.55～1.46(m,2H).
实施例6
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000161
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000162
实验过程如下：
(1)化合物H12的合成：将化合物H5(55mg，0.1mmol)溶于4N HCl/MeOH中，室温搅拌3h，然后旋干直接下一步。
(2)化合物实施例6的合成：在20mL单口瓶中加入化合物H12(52mg，0.1mmol)，TEA(60mg，0.6mmol)和DCM(10mL)，氮气保护下，降至0℃，加入丙烯酰氯(9mg，0.1mmol)的DCM溶液(2mL)，在此温度条件下反应0.5h，加入碳酸氢钠水溶液(20mL)，DCM萃取三次，合并有机相，干燥，旋干，制备色谱分离得到产品10mg，收率20％。
1HNMR:(CD3OD,400Hz)δ8.77(s,1H),8.68(s,1H),7.55～7.50(m,2H),7.37(s,1H),6.81～6.74(m,1H),6.21～6.17(m,1H),6.75～6.72(m,1H),4.48～4.45(m,2H),4.16～4.11(m,5H),3.63～3.57(m,1H),3.57～3.50(m,1H),3.05～2.94(m,1H),2.01～195(m,2H),1.67～1.60(m,2H).
实施例7
本实施例的用作激酶抑制剂的化合物，结构式为：
Figure BDA0002387354230000171
合成路线如下：
Figure BDA0002387354230000172
实验过程如下：
(1)化合物EH-006D的合成：取一25mL单口瓶，向其中加入中间体3(273.9mg，0.77mmol)及中间体2(236mg，0.77mmol)，再加入无水碳酸钾(320.7mg,2.32mmol)及DMF(11mL)，混合液置于85℃油浴中加热搅拌反应过夜，减压蒸干溶剂，向残余物中加入水(70mL)及乙酸乙酯(50mL)，搅拌分液收有机相，水相再以乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，以无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，粗品柱层析(PE:EA＝1:1)得白色固体EH-006D(169mg)，收率38.9％。
(2)化合物EH-006E的合成：取一50mL单口瓶，向其中加入EH-006D(169mg,0.30mmol)及甲醇(6mL)，未能完全溶解，于室温下向其中再加入浓盐酸(6mL，37％)，固体完全溶解，得一黄色溶液，室温搅拌2小时后蒸干溶剂，得黄色粉末EH-006E(160mg)，收率99.3％。
(3)化合物实施例7的合成：取一50mL三口瓶，向其中加入EH-006E(160mg，0.30mmol)，碳酸氢钠(150.7mg，1.79mmol)，THF(4mL)及纯水(4mL)，于氮气保护下冰浴冷却反应液至4℃左右，与此条件下以注射器向反应液中加入丙烯酰氯(40.6mg，0.45mmol)的THF(3mL)溶液，加毕撤去冰浴，室温搅拌反应过夜，以固体碳酸氢钠调节混合液pH值至8左右，再向其中加入乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)，分液收有机相，水相再以乙酸乙酯(40mL)萃取，合并有机相以无水硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，残余物柱层析(乙酸乙酯为流动相)得白色固体化合物实施例7(53mg)，再以制备色谱纯化得实施例7-P1和实施例7-P2共15.7mg，收率10.2％。
1HNMR:(CDCl3,400Hz)δ11.23(s,1H),8.40(s,1H),1.88(s,1H),7.35～7.30(m,2H),7.25～7.21(m,1H),6.43～6.37(m,1H),6.31～6.27(m,1H),5.68～5.66(d,J＝8Hz,1H),5.12(s,1H),3.98(s,3H),3.79～3.70(m,2H),3.43～3.41(m,2H),3.05～2.94(m,2H),2.29～2.21(m,2H),2.04～1.98(m,2H).
实施例8-22
实施例8-22的用作激酶抑制剂的化合物，结构式分别列于下表1中。
表1实施例8-22的用作激酶抑制剂的化合物
Figure BDA0002387354230000181
Figure BDA0002387354230000191
Figure BDA0002387354230000201
二、应用实施例，通过以下生物活性测试，对本发明涉及的化合物对EGFR外显子20(EGFR exon 20)插入突变的抑制活性进行说明。
使用激酶活性实验方法(Kinase activity Assay)在ATP Km浓度下筛选实施例制备的化合物对EGFR exon 20插入突变激酶的活性，并使用星形孢菌素(Staurosporine)做对照品，化合物的生物活性筛选将在10个浓度下重复测定。
1、受试样品
各样品分别配成浓度为10mM的溶液。
2、实验方法
1)为实验用激酶准备基本缓冲溶液和淬灭缓冲溶液
20mMHepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1％DMSO。
2)为实验用激酶准备化合物
测试化合物在100％二甲基亚砜中溶解至特定浓度。用Integra Viaflo Assist辅助DMSO进行(连续)稀释。
3)反应步骤
将激酶加入新制备的基本反应缓冲液，向上述底物溶液中加入任何所需的辅因子。
将EGFR exon 20插入突变激酶加入到底物溶液中，轻轻混合；用Acoustictechnology(Echo550；nanoliter range)将100％二甲基亚砜中的化合物送入激酶反应混合物中，在室温下培养20分钟。
向反应混合物中加入33P-ATP(Specific activity 10 Ci/l)，开始反应，在室温下孵育2小时，用filter-binding方法检测放射性。
激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比，试验样品中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GRAPHPAD软件)获得IC50值和曲线拟合。
得到的受试样品对EGFR exon 20插入突变激酶的抑制活性IC50(nM)值如表1所示。
表2不同化合物对EGFR exon 20插入突变激酶的抑制活性
Figure BDA0002387354230000211
Figure BDA0002387354230000221
(ND：未检测)
从上表可知，通过体外生物活性筛选，以星形孢菌素(Staurosporine)为对照品，我们所合成的化合物对EGFR exon 20插入突变激酶均有很好的抑制能力，大部分与poziotinib抑制活性相当。其中，实施例3的化合物的活性是poziotinib活性的2-3倍。实施例5的化合物对Her2插入突变激酶的抑制活性是poziotinib活性的4倍左右。非常有望进一步开发成为用于调节EGFR exon 20插入突变激酶活性或治疗EGFR exon 20插入突变激酶相关疾病方面的药物。具体在制备药物时，可以采用胶囊剂或片剂等常规形式。

Claims (10)

1.用作激酶抑制剂的化合物，其特征在于，为式Ⅰ所示的化合物或其药学上可以接受的盐、溶剂化物或前药；
Figure FDA0002387354220000011
式Ⅰ中，X1选自N或者CR2；
X2选自N或者CR3；
X3选自N或者CR4；
L1、L2和L3各自独立的选自单键、
Figure FDA0002387354220000012
Figure FDA0002387354220000013
或者
Figure FDA0002387354220000014
A选自C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或为被1、2或3个取代基取代的C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；取代基任选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或者所述取代基为被1、2或3个R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
R选自卤素、氰基、羟基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C2-6的烯基、C2-6的炔基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
B为含氮杂环基团或被R1取代的含氮杂环基团，所述含氮杂环基团中氮杂原子的数量为一个以上；
所述R1选自
Figure FDA0002387354220000015
Figure FDA0002387354220000016
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5各自独立的选自氢、卤素、C1-12的烷基、C3-12的环烷基、C1-12的烷氨基，或为被所述R取代的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、C1-12的烷氨基；RY选自C1-12的烷基、被所述R取代的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、被所述R取代C3-12的环烷基，或为C1-12的烷基、被所述R取代的C1-12的烷基、C3-12的环烷基、被所述R取代的C3-12的环烷基中的一个或多个碳原子被N、O、S中的一个或多个杂原子替换形成的基团；
R2、R3、R4、R5、R6和R7各自独立的选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基，或为被1、2或3个所述R取代的氨基、酯基、脲基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基；
L2选自
Figure FDA0002387354220000021
时，B选自：
Figure FDA0002387354220000022
L2选自
Figure FDA0002387354220000023
B选自
Figure FDA0002387354220000024
时，A选自
Figure FDA0002387354220000025
m、n、m’和n’各自独立的选自0、1、2、3；
C选自H、卤素、氰基、氨基、酯基、脲基、醚基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基、脂杂环，或为被1、2或3个所述R取代的氨基、酯基、脲基、醚基、氨基甲酸酯基、酰胺基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C3-6的环烷基、C3-6的环烷氧基、C6-10的芳基、C5-12的杂芳基、脂杂环。
2.如权利要求1所述的用作激酶抑制剂的化合物，其特征在于，L2选自单键、
Figure FDA0002387354220000026
Figure FDA0002387354220000027
或者
Figure FDA0002387354220000028
时，B选自：
Figure FDA0002387354220000031
3.如权利要求1所述的用作激酶抑制剂的化合物，其特征在于，L2选自
Figure FDA0002387354220000032
Figure FDA0002387354220000033
或者
Figure FDA0002387354220000034
时，B中含氮杂环的氮杂原子与R1相连。
4.如权利要求1所述的用作激酶抑制剂的化合物，其特征在于，L2为单键，B中的氮杂原子与母环相连。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用作激酶抑制剂的化合物，其特征在于，L3为
Figure FDA0002387354220000035
C为六元杂环，六元杂环中的杂原子为N和/或O。
6.如权利要求1所述的用作激酶抑制剂的化合物，其特征在于，选自下列化合物：
Figure FDA0002387354220000036
Figure FDA0002387354220000041
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的用作激酶抑制剂的化合物在制备药物方面的应用，该药物可用于治疗由EGFR突变和/或Her2突变导致的相关疾病。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述EGFR突变、Her2突变为外显子20插入突变。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述相关疾病为癌症。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症为肺癌。
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