CN113861195A - 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多稠环EGFR抑制剂及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及一种具有式(I)结构的EGFR抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

一种多稠环EGFR抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种多稠环EGFR抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85％。针对表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)的多靶点治疗已经成功开发并在临床上得到验证。针对EGFR的抑制剂能显著提高NSCLC中腺癌的无进展生存期，而其获得性耐药突变能够被第三代EGFR抑制剂所靶向。
尽管经典的EGFR激活突变(外显子19和21)和耐药突变(T790M)能够被现有的药物所抑制，但外显子20(Exon 20)的插入突变也导致了EGFR信号的结构性激活，并且对现有的EGFR抑制剂都不敏感。外显子20突变是异质性的，包括1-7个氨基酸在EGFR蛋白的762-774位氨基酸之间的插入或重复。在NSCLC中，EGFR外显子20的突变频率占EGFR所有突变的4-10％。这些突变与其他已知的致癌基因驱动突变相互排斥，并且在女性、非吸烟者、亚洲人群和非小细胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外显子20插入突变还见于一种罕见的头颈部癌，即鼻腔鳞状细胞癌(SNSCC)。此外，在EGFR家族的另一成员HER2中也发现了结构类似的外显子20插入突变。
多个回顾性分析研究表明，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制剂对外显子20插入突变的疗效有限，但A763-Y764insFQEA突变除外。不可逆抑制剂波齐替尼(Poziotinib)和EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab正在临床试验中。几种小分子抑制剂包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外显子20非小细胞肺癌患者中显示出临床上有意义的功效。但是，由于它们对EGFR野生型的选择性有限，在临床使用中的不良反应是不可避免的，并可能导致剂量限制性毒性。同时，临床上显示现有化合物可能存在暴露量不足的问题。因此，对于这些患者而言，迫切需要针对EGFR外显子20插入突变具有更高暴露量和/或高选择性的小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多稠环EGFR抑制剂其制备方法和应用，本发明系列化合物对EGFR外显子20插入、缺失或其他突变细胞学活性具有很强的抑制作用，并对EGFR野生型具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003066141050000021
其中，
Figure BDA0003066141050000022
为双键或单键；
X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-、-CR12＝CR13-、-CR14＝N-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-O-；
Y选自NR15或N；
Z1和Z2各自独立地选自C或N；
Z3选自NR11、N或CR16；
W选自CH或N；
R1选自H或如下结构：
Figure BDA0003066141050000023
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-SF5、-S(O)rR18、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20、-C(O)NR21R22或-C1-4烷基-NR21R22；
R4、R5和R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20；
R6、R9、R10和R11各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R15选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R15和R6与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20或-C0-8烷基-NR21R22的取代基所取代；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-8元杂环基，所述4-8元杂环基被一个或多个氘、卤素、C1-4烷基或C0-4烷基-NR21R22取代；
每个R18各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R21和R22各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R21和R22与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
p为1或2；且
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-SF5、-S(O)rR18、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基或-C1-4烷基-NR21R22；
其中，R18、R19、R20、R21、R22和r如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R4、R5和R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR18、-C0-4烷基-O-R19、-C0-4烷基-C(O)OR19、-C0-4烷基-C(O)R20、-C0-4烷基-O-C(O)R20、-C0-4烷基-NR21R22、-C0-4烷基-C(＝NR21)R20、-C0-4烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-4烷基-C(O)NR21R22或-C0-4烷基-N(R21)-C(O)R20；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR18、-C0-4烷基-O-R19、-C0-4烷基-C(O)OR19、-C0-4烷基-C(O)R20、-C0-4烷基-O-C(O)R20、-C0-4烷基-NR21R22、-C0-4烷基-C(＝NR21)R20、-C0-4烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-4烷基-C(O)NR21R22或-C0-4烷基-N(R21)-C(O)R20，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR18、-C0-4烷基-O-R19、-C0-4烷基-C(O)OR19、-C0-4烷基-C(O)R20、-C0-4烷基-O-C(O)R20、-C0-4烷基-NR21R22、-C0-4烷基-C(＝NR21)R20、-C0-4烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-4烷基-C(O)NR21R22或-C0-4烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；
其中，R18、R19、R20、R21、R22和r如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，每个R18各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R21和R22各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R21和R22与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(Ⅱa)、(Ⅱb)或(Ⅱc)化合物：
Figure BDA0003066141050000061
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
Z3选自N或CR16；
W选自CH或N；
R1选自H或如下结构：
Figure BDA0003066141050000062
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基或-C1-4烷基-NR21R22；
R4、R5和R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR18、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(＝NR21)R20、-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22或-C(O)NR21R22，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22或-C(O)NR21R22的取代基所取代；
R12和R13各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R15选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R15和R6与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF5、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20或-NR21R22的取代基所取代；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-8元杂环基，所述4-8元杂环基被一个或多个氘、卤素、C1-4烷基或C0-4烷基-NR21R22取代；
其中，R18、R19、R20、R21、R22、r、m和p如式(I)化合物中所定义。
作为更进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(Ⅲa)化合物：
Figure BDA0003066141050000071
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
Z3选自N或CH；
W选自CH或N；
R1选自H或如下结构：
Figure BDA0003066141050000081
R2选自氢、氘、氯、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、卤或氘取代C1-4烷氧基；
R3选自氢、氘、氟、甲基或-CH2-N(CH3)2；
每个R4a和R4a各自独立地选自氢、卤素或氰基；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基或3-6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基；
R12和R13各自独立地为氢；
R15选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基、环丙基或3-6元杂环基，或者，R15和R6与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-6元杂环基，所述4-6元杂环基被一个或多个甲基取代；且
p为1或2。
作为更进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(Ⅲb)化合物：
Figure BDA0003066141050000082
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
R1选自H或如下结构：
Figure BDA0003066141050000091
R2选自氢、氘、氯、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、卤或氘取代C1-4烷氧基；
R3选自氢、氘、氟、甲基或-CH2-N(CH3)2；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R12和R13各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-6元杂环基，所述4-6元杂环基被一个或多个C1-4烷基取代。
作为更进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(Ⅲc)化合物：
Figure BDA0003066141050000092
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
R1选自H或如下结构：
Figure BDA0003066141050000093
R2选自氢、氘、氯、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、卤或氘取代C1-4烷氧基；
R3选自氢、氘、氟、甲基或-CH2-N(CH3)2；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R12和R13各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-6元杂环基，所述4-6元杂环基被一个或多个C1-4烷基取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure BDA0003066141050000101
Figure BDA0003066141050000111
Figure BDA0003066141050000121
本发明第二方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0003066141050000131
任选的，根据取代基的不同，进一步反应得到相应的式(Ⅰ)化合物；
其中，X、Y、Z1、Z2、Z3、W、R1、R2、R3、R4、R5和m如式(Ⅰ)化合物中所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出首次研发出一种具有如下式(Ⅰ)结构的多稠环EGFR抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至10个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000151
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000161
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000162
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)或3至10个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的环基，“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000171
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000172
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000173
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000181
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个(例如6、7、8、9、10个)或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，“C5-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000182
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个(5、6、7、8、9、10个)或5-8个环原子的杂芳族体系，例如，5-8元杂芳基指含有5-8个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure BDA0003066141050000191
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个)或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，C2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，C2-4链烯基指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个)或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，C2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，C2-4链炔基指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“杂环氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9烷基-C(O)-”，例如，“C1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8烷基-S(O)rR18”指-S(O)rR18中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-R19”指-O-R19中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR19”指-C(O)OR19中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R20”指-C(O)R20中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-C(O)R20”指-O-C(O)R20中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-NR21R22”指-NR21R22中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(＝NR21)R20”指-C(＝NR21)R20中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20”指-N(R21)-C(＝NR22)R20中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)NR21R22”指-C(O)NR21R22中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20”指-N(R21)-C(O)R20中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A1：2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮的制备
Figure BDA0003066141050000231
第一步：(1H-吲哚-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的合成
将1H-吲哚(23.7g,203.0mmol)、邻吡啶甲酸(10.0g,81.3mmol)、二-叔-丁基二碳酸酯(44.0g,203.0mmol)、4-二甲氨基吡啶(2.0g,16.3mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.6g,24.4mmol)溶于乙腈(200mL)。反应液在30℃下搅拌16小时。LCMS显示反应结束，浓缩后快速硅胶柱层析分离[洗脱剂:0～10％石油醚：乙酸乙酯]得到(1H-吲哚-1-基)(吡啶-2-基)甲酮(15.0g,产率78％)。MS(ESI)m/z:223.1(M+H+)。
第二步：甲基2-氯-4-(1-吡啶酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
往100mL单口瓶中加入甲基2,4-二氯嘧啶-5-羧酸酯(2.28g,11.0mmol)和1,2-二氯乙烷(30mL)。冷却至0℃，加入三氯化铝(2.66g,20mmol)，然后室温搅拌15分钟。加入(1H-吲哚-1-基)(吡啶-2-基)甲酮(2.22g,10.0mmol)，80℃反应过夜，冷却至室温，加入甲醇(20mL)和水(20mL)，室温搅拌30分钟。二氯甲烷萃取(50mL*3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物过硅胶柱分离[石油醚：乙酸乙酯＝0～25％]得甲基2-氯-4-(1-吡啶酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(160mg，产率4.0％)。MS(ESI)m/z:393.0(M+H+)。
第三步：甲基2-氯-4-(2-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
往100mL单口瓶中加入甲基2-氯-4-(1-吡啶酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(1.68g,4.28mmol)，醋酸铜(775mg,4.28mmol)，亚硝酸叔丁酯(4.4g,42.8mmol)和1,4-二氧六环(50mL)，升温至70℃搅拌5小时。乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得物质通过快速硅胶柱分离[二氯甲烷：乙酸乙酯＝0～25％]后得到甲基2-氯-4-(2-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(650mg，产率45％)。MS(ESI)m/z:333.0(M+H+)。
第四步：甲基2-氯-4-(1-甲基-2-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
将甲基2-氯-4-(2-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(650mg,1.95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冷却至0℃，加入NaH(117mg,2.93mmol)。反应在室温搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(831mg,5.85mmol)，室温搅拌3小时。加入水(60mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取两次。有机相用饱和氯化钠(80mL)洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，所得粗品通过快速硅胶柱分离[石油醚：乙酸乙酯＝0～50％]后得到甲基2-氯-4-(1-甲基-2-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg，产率30％)。MS(ESI)m/z:347.0(M+H+)。
第五步：2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮的合成
将甲基2-氯-4-(1-甲基-2-硝基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸酯(200mg,0.58mmol)和镍(100mg)溶于甲醇(100mL)中。氢气下室温反应搅拌过夜，LCMS显示反应完全，过滤，将反应液浓缩干，剩余物通过快速硅胶柱分离[二氯甲烷：甲醇＝0～10％]后得到2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(25mg,产率15％)。MS(ESI)m/z:285.0(M+H+)。
中间体A2-A34的制备可参照中间体A1的制备方法制备得到：
Figure BDA0003066141050000241
Figure BDA0003066141050000251
Figure BDA0003066141050000261
Figure BDA0003066141050000271
Figure BDA0003066141050000281
Figure BDA0003066141050000291
中间体B1：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的制备
Figure BDA0003066141050000292
第一步：N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺的合成
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.0g,16.1mmol),N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.46g,24.2mmol)和碳酸钾(3.33g,24.2mmol)溶于乙腈(50mL)。反应液在80℃下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，浓缩后快速硅胶柱层析分离得到N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(3.5g,产率81.4％)。MS(ESI)m/z:269.0(M+H+)。
中间体B2-B9的制备可参照中间体B1的制备方法制备得到：
Figure BDA0003066141050000293
Figure BDA0003066141050000301
中间体C1：N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺的制备
Figure BDA0003066141050000302
第一步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺的合成
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3.0g,16.1mmol)溶于甲酸(30mL)。反应液在100℃下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，浓缩后快速硅胶柱层析分离得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(3.0g,产率86.7％)。MS(ESI)m/z:215.0(M+H+)。
第二步：N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺的合成
往100mL单口瓶中加入N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(3.0g,14.0mmol)，碳酸钾(2.9g,21.0mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(2.15g,21.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。室温搅拌过夜。浓缩物过硅胶柱得N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(3.0g,产率72.5％)。MS(ESI)m/z:297.0(M+H+)。
二、具体实施例的制备
实施例1：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0003066141050000303
第一步：2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮的合成
将2-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(25mg,0.088mmol)，N1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-2-硝基苯-1,4-二胺(28mg,0.10mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(11mg,0.018mmol)、醋酸钯(4mg,0.018mmol)和碳酸铯(43mg,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，反应液加热至120℃过夜。冷却后浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱分离[二氯甲烷：甲醇＝0～10％]后得到2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(8mg,产率18％)。MS(ESI)m/z:517.2(M+H+)。
第二步：N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(8mg,0.016mmol)和钯碳(2mg)溶于甲醇(10mL)，氢气下室温搅拌2小时。过滤，浓缩。浓缩物溶解于二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)，冷却至0℃，然后加入丙烯酰氯(1.5mg,0.016mmol)。0℃反应1小时。加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL)萃取两次。有机相用饱和氯化钠(40mL)洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，浓缩物通过反相色谱柱分离后得到N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(1.2mg,产率14％)。MS(ESI)m/z:541.2(M+H+)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.55(s,1H),10.42-9.66(m,1H),9.01(s,1H),8.20(s,1H),7.79(s,1H),7.25–7.12(m,3H),6.97–6.73(m,3H),6.68-6.47(m,1H),6.00-5.84(m,1H),4.29–4.07(m,2H),3.94(s,3H),3.45(s,3H),3.15–2.92(m,2H),2.79(s,3H),2.40(s,6H)。
实施例2～14可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure BDA0003066141050000311
Figure BDA0003066141050000321
Figure BDA0003066141050000331
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure BDA0003066141050000332
Figure BDA0003066141050000341
Figure BDA0003066141050000351
实施例15：N-(5-((9-氯-7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺的制备
Figure BDA0003066141050000352
第一步：6-氯-1-甲基-1H-吲哚的合成
将6-氯-1H-吲哚(5.00g,32.98mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冷却至0℃，然后加入钠氢(949.87mg,39.58mmol)，室温反应30分钟，然后加入碘甲烷(7.03g,49.47mmol)。在室温下搅拌3小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析分离[0～10％二氯甲烷：甲醇]得到产品6-氯-1-甲基-1H-吲哚(5.00g,产率91.19％)。MS(ESI)m/z:166.1[M+H]+。
第二步：乙基4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
将乙基4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(7.02g,30.19mmol)溶于1,2-二氯乙烷(300mL)中，冷却至0℃，然后两分钟内分批加入三氯化铝(8.05g,60.38mmol)，反应在室温下搅拌20分钟，再加入6-氯-1-甲基-1H-吲哚(5.00g,30.19mmol)，加热至60℃并在氮气保护下反应48小时。反应结束后冷却至0℃，用甲醇(60mL)慢慢淬灭反应，再加入水(120mL)。将反应液用二氯甲烷萃取两次，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相干燥过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～100％乙酸乙酯：石油醚，加入10％二氯甲烷]得到乙基4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(7.00g,产率64.22％)。MS(ESI)m/z:362.1[M+H]+。
第三步：乙基4-(2-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯的合成
将乙基4-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(7.00g,19.35mmol)，溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，室温下加入二溴海因(3.04g,10.64mmol)，反应在室温下搅拌30分钟，反应结束后，将反应液倾入冰水中，再用乙酸乙酯萃取两次。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析分离[0～80％乙酸乙酯：石油醚，加入10％二氯甲烷]得到产品乙基4-(2-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(7.00g,产率82.20％)。MS(ESI)m/z:442.0[M+H]+。
第四步：9-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮的合成
将乙基4-(2-溴-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸酯(5.00g,11.34mmol)溶于甲苯(120mL)，室温下加入氨基甲酸叔丁酯(2.66g，22.68mmol)，再加入醋酸钯(510mg,2.27mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)(2.12g,3.40mmol)和碳酸铯(7.39g，22.68mmol)。氮气保护，反应在120℃下搅拌18小时。冷却后加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，搅拌后过滤。收集固体，用二氯甲烷：甲醇(8:1，1.2L)溶解，再过滤用以除去催化剂。滤液浓缩后，残余物用乙酸乙酯洗涤两次并真空干燥得到产物9-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(2.0g,产率53.47％)。MS(ESI)m/z:331.1[M+H]+。
第五步：9-氯-7-甲基-2-(甲磺酰)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮的合成
将9-氯-7-甲基-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(2.00g,6.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺/水(100mL/10mL)，室温下加入钨酸钠二水合物(797.70mg,2.42mmol)和双氧水(6831.9mg,30％水溶液，60.459mmol)。反应在50℃下搅拌6小时，冷却至室温，用二甲亚砜(20mL)稀释后，经过80克反相柱C18[洗脱剂：0～95％乙腈：纯水]后得到9-氯-7-甲基-2-(甲磺酰)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(200mg,产率9.1％)。MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
第六步：9-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮的合成
将N-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺(82.00mg,0.28mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，冷却至0℃，加入钠氢(17.0mg,0.42mmol)，反应在室温下搅拌30分钟，然后加入9-氯-7-甲基-2-(甲磺酰)-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(100mg,0.28mmol)，室温下搅拌1小时，再补加钠氢(17.0mg,0.42mmol)，室温下继续搅拌半小时。冷却至0℃，用水淬灭反应，然后用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取两次。有机相干燥浓缩，残余物通过快速硅胶柱层析分离[0～30％甲醇：二氯甲烷，加入0.1％氨水]得到9-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(30mg,产率19.4％)。
第七步：N-(5-((9-氯-7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺的合成
将9-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮(30mg,0.05mmol)溶于甲醇(50mL)，加入镍(100mg)，反应在氢气氛围下室温搅拌2小时，通过硅藻土过滤，用甲醇(80mL)洗涤。合并滤液，滤液浓缩后，真空干燥得到2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-9-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮。然后将2-((5-氨基-4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-9-氯-7-甲基-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-5-酮溶于乙腈/水(5mL/5mL)，加入三乙胺(0.5mL)，冷却至0℃，慢慢滴加丙烯酰氯(22mg,0.25mmol)，反应在0℃下搅拌0.5小时左右。反应结束后，加冰水(10mL)稀释，用二氯甲烷(25mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后HPLC分离得到N-(5-((9-氯-7-甲基-5-氧代-6,7-二氢-5H-嘧啶并[4',5':4,5]吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺(0.91mg,产率2.9％)。MS(ESI)m/z:575.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.98(s,1H),8.91(s,1H),8.39(s,4H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.00(d,J＝10.8Hz,2H),6.50(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.20(dd,J＝16.9,2.1Hz,1H),5.84–5.74(m,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),2.93(d,J＝6.1Hz,2H),2.74(s,3H),2.35(d,J＝6.1Hz,2H),2.23(s,6H)。
实施例16～17可参照实施例15全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure BDA0003066141050000381
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
Figure BDA0003066141050000382
以下实施例化合物18-55也可以参照实施例1的合成方法选择不同的原料制备得到：
Figure BDA0003066141050000383
Figure BDA0003066141050000391
Figure BDA0003066141050000401
Figure BDA0003066141050000411
Figure BDA0003066141050000421
Figure BDA0003066141050000431
Figure BDA0003066141050000441
生物学测试评价
细胞增殖实验
(一)试剂和耗材
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；
Figure BDA0003066141050000442
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板，(
Figure BDA0003066141050000443
Cat#3603)。
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
No. 细胞系 细胞培养基 细胞密度
1 A431 DMEM+15％FBS 5000
2 Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD RPMI1640+10％FBS 3000
3 Ba/F3 EGFR-V769_D770insASV RPMI1640+10％FBS 3000
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过台盼蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到所需的最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0荧光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、荧光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨摇床上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定荧光信号。
(5)读取荧光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
Figure BDA0003066141050000451
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR外显子20插入、缺失或其它突变具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003066141040000011
其中，
Figure FDA0003066141040000012
为双键或单键；
X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-、-CR12＝CR13-、-CR14＝N-、-S(O)-、-S(O)2-或-C(O)-O-；
Y选自NR15或N；
Z1和Z2各自独立地选自C或N；
Z3选自NR11、N或CR16；
W选自CH或N；
R1选自H或如下结构：
Figure FDA0003066141040000013
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-SF5、-S(O)rR18、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20、-C(O)NR21R22或-C1-4烷基-NR21R22；
R4、R5和R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20；
R6、R9、R10和R11各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR18、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20、-C0-8烷基-NR21R22、-C0-8烷基-C(＝NR21)R20、-C0-8烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-8烷基-C(O)NR21R22或-C0-8烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；
R12、R13和R14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R15选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R15和R6与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-R19、-C0-8烷基-C(O)OR19、-C0-8烷基-C(O)R20、-C0-8烷基-O-C(O)R20或-C0-8烷基-NR21R22的取代基所取代；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-8元杂环基，所述4-8元杂环基被一个或多个氘、卤素、C1-4烷基或C0-4烷基-NR21R22取代；
每个R18各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R21和R22各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R21和R22与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
p为1或2；且
每个r各自独立地为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-SF5、-S(O)rR18、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基或-C1-4烷基-NR21R22；
其中，R18、R19、R20、R21、R22和r如利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
R4、R5和R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR18、-C0-4烷基-O-R19、-C0-4烷基-C(O)OR19、-C0-4烷基-C(O)R20、-C0-4烷基-O-C(O)R20、-C0-4烷基-NR21R22、-C0-4烷基-C(＝NR21)R20、-C0-4烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-4烷基-C(O)NR21R22或-C0-4烷基-N(R21)-C(O)R20；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR18、-C0-4烷基-O-R19、-C0-4烷基-C(O)OR19、-C0-4烷基-C(O)R20、-C0-4烷基-O-C(O)R20、-C0-4烷基-NR21R22、-C0-4烷基-C(＝NR21)R20、-C0-4烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-4烷基-C(O)NR21R22或-C0-4烷基-N(R21)-C(O)R20，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR18、-C0-4烷基-O-R19、-C0-4烷基-C(O)OR19、-C0-4烷基-C(O)R20、-C0-4烷基-O-C(O)R20、-C0-4烷基-NR21R22、-C0-4烷基-C(＝NR21)R20、-C0-4烷基-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C0-4烷基-C(O)NR21R22或-C0-4烷基-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；
其中，R18、R19、R20、R21、R22和r如利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，
每个R18各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R19各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R20各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；
每个R21和R22各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R21和R22与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C5-8芳基、C5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C1-4烷酰基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱa)、(Ⅱb)或(Ⅱc)化合物：
Figure FDA0003066141040000051
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
Z3选自N或CR16；
W选自CH或N；
R1选自H或如下结构：
Figure FDA0003066141040000052
R2选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基或-C1-4烷基-NR21R22；
R4、R5和R16各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF5、-S(O)rR18、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22、-C(＝NR21)R20、-N(R21)-C(＝NR22)R20、-C(O)NR21R22或-N(R21)-C(O)R20；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22或-C(O)NR21R22，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20、-NR21R22或-C(O)NR21R22的取代基所取代；
R12和R13各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R15选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R15和R6与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF5、-O-R19、-C(O)OR19、-C(O)R20、-O-C(O)R20或-NR21R22的取代基所取代；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR19、-C(O)R20或-C(O)NR21R22，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-8元杂环基，所述4-8元杂环基被一个或多个氘、卤素、C1-4烷基或C0-4烷基-NR21R22取代；
其中，R18、R19、R20、R21、R22、r、m和p如利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲa)化合物：
Figure FDA0003066141040000071
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
Z3选自N或CH；
W选自CH或N；
R1选自H或如下结构：
Figure FDA0003066141040000072
R2选自氢、氘、氯、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、卤或氘取代C1-4烷氧基；
R3选自氢、氘、氟、甲基或-CH2-N(CH3)2；
每个R4a和R4a各自独立地选自氢、卤素或氰基；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、环丙基或3-6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、甲基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基；
R12和R13各自独立地为氢；
R15选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、羟基取代C1-4烷基、环丙基或3-6元杂环基，或者，R15和R6与其直接相连的部分一起形成一个5-8元杂环基；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-6元杂环基，所述4-6元杂环基被一个或多个甲基取代；且
p为1或2。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲb)化合物：
Figure FDA0003066141040000081
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
R1选自H或如下结构：
Figure FDA0003066141040000082
R2选自氢、氘、氯、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、卤或氘取代C1-4烷氧基；
R3选自氢、氘、氟、甲基或-CH2-N(CH3)2；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R12和R13各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-6元杂环基，所述4-6元杂环基被一个或多个C1-4烷基取代。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲc)化合物：
Figure FDA0003066141040000091
其中，X选自-NR6-C(O)-、-CR7R8-C(O)-、-NR9-C(S)-、-NR10-S(O)2-、-CR7R8-O-或-CR12＝CR13-；
R1选自H或如下结构：
Figure FDA0003066141040000092
R2选自氢、氘、氯、氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、甲氧基、乙氧基、卤或氘取代C1-4烷氧基；
R3选自氢、氘、氟、甲基或-CH2-N(CH3)2；
R6、R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基；
R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，或者，R7和R8与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R12和R13各自独立地选自氢、氘、氟、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基或氘取代C1-4烷基；
R17a、R17d、R17e、R17f、R17g和R17h各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基；
R17b和R17c各自独立地选自氢、氘、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基或乙酰基，或者，R17b和R17c与其直接相连的部分一起形成一个4-6元杂环基，所述4-6元杂环基被一个或多个C1-4烷基取代。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0003066141040000101
Figure FDA0003066141040000111
Figure FDA0003066141040000121
10.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure FDA0003066141040000122
其中，X、Y、Z1、Z2、Z3、W、R1、R2、R3、R4、R5和m如权利要求1中所定义。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐及可药用的载体。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
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