CN115836070B - 作为egfr抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

作为EGFR抑制剂的式(I)结构稠环化合物、其制备方法、含有其的药物组合物以及其在治疗和/或预防至少部分由与EGFR外显子20插入或缺失突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病中的用途，特别是在治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

作为EGFR抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及作为EGFR抑制剂的稠环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85％。针对表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)的多靶点治疗己经开发出来并在临床上得到验证。EGFR抑制能显著提高腺癌NSCLC的无进展生存期，其获得性耐药突变后继而被第三代抑制剂靶向。
尽管成功地抑制了经典的EGFR激活突变(外显子19和21)和耐药突变(T790M)，外显子20的框内插入也导致了EGFR信号的结构性激活，并与对现有EGFR抑制剂的从头抵抗相关。外显子20突变是异质性的，包括1-7个氨基酸在EGFR蛋白的762-774个氨基酸之间的框内插入或重复。在NSCLC中，EGFR外显子20的突变频率占EGFR所有突变的4-10％。这些突变与其他已知的致癌基因驱动突变相互排斥，并且在女性、非吸烟者、亚洲人群和非小细胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外显子20插入突变还见于一种罕见的头颈部癌，即鼻腔鳞状细胞癌(SNSCC)。此外，在受体酪氨酸激酶(RTK)EGFR家族的另一成员HER2中也发现了结构类似的外显子20插入突变。
多重回顾性分析显示，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制剂对外显子20插入突变的疗效有限，但A763-Y764insFQEA突变除外。不可逆抑制剂波齐替尼(Poziotinib)和EGFR/MET双特异性抗体amivantamab正在临床试验中。几种小分子抑制剂包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外显子20非小细胞肺癌患者中显示出临床上有意义的功效，但是，由于对EGFR WT的选择性有限，它们的不良反应是不可避免的，并可能导致剂量限制性毒性。因此，对于这些患者而言，迫切需要针对EGFR外显子20插入突变的高选择性小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高选择性EGFR抑制剂。本发明系列化合物对EGFR外显子20插入、缺失或其他突变细胞学活性具有很强的抑制作用，并对EGFR野生型具有高选择性，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，
为单键或双键；
X1为CRaRb、CRc或C(O)；
X2为CRdRe、CRf、N或NH；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自N、C(O)、CRg、N(O)和NRh；
Z1、Z2和Z3各自独立地为CRi或N；
L1选自O、S、NRj、CRkRp、OCRkRp和键；
L2选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基C1-2烷基、3-12元杂环基C1-2烷基、C6-10芳基C1-2烷基和5-10元杂芳基C1-2烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10和-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代；
Ra、Rb、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10链炔基，或者，Ra和Rb、Rd和Re、Ra和Rd其中之一组各自独立地与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，另两组如前所定义；
Rc和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基和氘取代C1-10烷基，或者，Rc和Rf与其直接相连的部分一起形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基；
Rg选自氢、氘、卤素、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、卤取代C1-10烷氧基、氘取代C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和-C0-8烷基-NR4R5；
Rh选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基和氘取代C1-10烷基；
Ri选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10和-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8；
Rj选自氢、氘、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基和氘取代C1-10烷基；
Rk和Rp各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10和-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8，或者，Rk和Rp与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10和-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10和-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8；
R2为乙烯基或乙炔基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-C(O)-NR9R10和-C0-8烷基-NR9R10的取代基所取代；
R3选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10和-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代，
或者，R3和L2与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基；
R4和R5各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R6各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R7各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R8各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R9和R10与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或4-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1或2；且
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR6、-C0-4烷基-O-R7、-C0-4烷基-C(O)OR7、-C0-4烷基-C(O)R8、-C0-4烷基-O-C(O)R8、-C0-4烷基-NR9R10、-C0-4烷基-C(＝NR9)R8、-C0-4烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-4烷基-C(O)NR9R10和-C0-4烷基-N(R9)-C(O)R8；其中，R6、R7、R8、R9、R10和r如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Ri选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR6、-C0-4烷基-O-R7、-C0-4烷基-C(O)OR7、-C0-4烷基-C(O)R8、-C0-4烷基-O-C(O)R8、-C0-4烷基-NR9R10、-C0-4烷基-C(＝NR9)R8、-C0-4烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-4烷基-C(O)NR9R10和-C0-4烷基-N(R9)-C(O)R8；其中，R6、R7、R8、R9、R10和r如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Rg选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、卤取代C1-4烷氧基、氘取代C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基和-C0-4烷基-NR4R5；
Rh选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
其中，R4和R5如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Ra、Rb、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4链炔基，或者，Ra和Rb、Rd和Re、Ra和Rd其中之一组各自独立地与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基，另二组如前所定义；
Rc和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基，或者，Rc和Rf与其直接相连的部分一起形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Rj选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
Rk和Rp各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR6、-C0-4烷基-O-R7、-C0-4烷基-C(O)OR7、-C0-4烷基-C(O)R8、-C0-4烷基-O-C(O)R8、-C0-4烷基-NR9R10、-C0-4烷基-C(＝NR9)R8、-C0-4烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-4烷基-C(O)NR9R10和-C0-4烷基-N(R9)-C(O)R8，或者，Rk和Rp与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR6、-C0-4烷基-O-R7、-C0-4烷基-C(O)OR7、-C0-4烷基-C(O)R8、-C0-4烷基-O-C(O)R8、-C0-4烷基-NR9R10、-C0-4烷基-C(＝NR9)R8、-C0-4烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-4烷基-C(O)NR9R10和-C0-4烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代；
其中，R6、R7、R8、R9、R10和r如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，L2选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷基C1-2烷基、3-6元杂环基C1-2烷基、C6-8芳基C1-2烷基和5-8元杂芳基C1-2烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR6、-C0-4烷基-O-R7、-C0-4烷基-C(O)OR7、-C0-4烷基-C(O)R8、-C0-4烷基-O-C(O)R8、-C0-4烷基-NR9R10、-C0-4烷基-C(＝NR9)R8、-C0-4烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-4烷基-C(O)NR9R10和-C0-4烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代；
R3选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C0-4烷基-SF5、-C0-4烷基-S(O)rR6、-C0-4烷基-O-R7、-C0-4烷基-C(O)OR7、-C0-4烷基-C(O)R8、-C0-4烷基-O-C(O)R8、-C0-4烷基-NR9R10、-C0-4烷基-C(＝NR9)R8、-C0-4烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-4烷基-C(O)NR9R10和-C0-4烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代，
或者，R3和L2与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基；
其中，R6、R7、R8、R9、R10和r如式(I)化合物中所定义。
作为进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(II a)或(II b)化合物：
其中，为单键或双键；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自N、C(O)、CRg、N(O)和NRh；
Z1、Z2和Z3各自独立地为CRi或N；
L1选自O、S、NRj、CRkRp、OCRkRp和键；
L2选自C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、C3-6环烷基C1-2烷基、3-6元杂环基C1-2烷基、C6-8芳基C1-2烷基和5-8元杂芳基C1-2烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR6、-O-R7、-C(O)OR7、-C(O)R8、-O-C(O)R8、-NR9R10、-C(＝NR9)R8、-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C(O)NR9R10和-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代；
Ra、Rb、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基，或者，Ra和Rb、Rd和Re、Ra和Rd其中之一组各自独立地与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基，另二组如前所定义；
Rc和Rf各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基，或者，Rc和Rf与其直接相连的部分一起形成一个C3-6环烷基；
Rg选自氢、氘、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤取代C1-2烷基、氘取代C1-2烷基、卤取代C1-2烷氧基、氘取代C1-2烷氧基和-C0-2烷基-NR4R5；
Rh各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
Ri选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基和-C0-2烷基-O-R7；
Rj选自氢、氘、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
Rk和Rp各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，Rk和Rp与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基；
每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-C0-2烷基-O-R7；
R2为乙烯基或乙炔基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氢、氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、-C0-2烷基-C(O)OR7、-C0-2烷基-C(O)R8、-C0-2烷基-C(O)-NR9R10和-C0-2烷基-NR9R10的取代基所取代；
R3选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF5、-S(O)rR6、-O-R7、-C(O)OR7、-C(O)R8、-O-C(O)R8、-NR9R10、-C(＝NR9)R8、-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C(O)NR9R10和-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代，
或者，R3和L2与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元含氮杂环基；
R4和R5各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR9R10；
m为0、1或2；
每个r各自独立地为0、1或2；
其中，R6、R7、R8、R9、R10和r如式(I)化合物中所定义。
作为更进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(IIIa1)或(IIIa2)化合物：
其中，式(IIIa1)化合物中，Y1为N或CH；
每个Z1各自独立地为CH或N；
每个L1各自独立地选自O、S、NRj、CRkRp、OCRkRp和键；
每个L2各自独立地选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-4环烷基C1-2烷基和3-4元杂环基C1-2烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基和-O-R7的取代基所取代；
每个Ra、Rb、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基，或者，Ra和Rb、Rd和Re其中之一组各自独立地与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基，另一组如前所定义；
每个Rg各自独立地选自氢、氘和-NR4R5；
每个Rj各自独立地选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
每个Rk和Rp各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基，或者，Rk和Rp与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
每个R1a各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7；
每个R1b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7；
每个R2各自独立地为乙烯基或乙炔基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基和-C0-2烷基-NR9R10的取代基所取代；
每个R3各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C3-4环烷基和3-4元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、-O-R7和-NR9R10的取代基所取代，
或者，R3和L2与其直接相连的氮原子一起形成如下结构：
每个R4和R5各自独立地选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
n为0、1或2；
其中，R7、R9和R10如式(IIa)化合物中所定义。
作为进一步优选的方案，式(I)化合物为如下式(IIIb)化合物：
其中，Y3为N或N(O)；
L1选自O、S、NRj、CRkRp、OCRkRp和键；
L2选自C1-4烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C3-4环烷基C1-2烷基和3-4元杂环基C1-2烷基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基和-O-R7的取代基所取代；
Rc和Rf各自独立地选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基，或者，Rc和Rf与其直接相连的部分一起形成一个C3-6环烷基；
Rg选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
Ri选自氢、氘、氟、氯和氰基；
Rj选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
Rk和Rp各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基，或者，Rk和Rp与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-6环烷基；
R1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7；
R1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7；
R2为乙烯基或乙炔基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基和-C0-2烷基-NR9R10的取代基所取代；
R3选自氢、氘、C1-4烷基、C3-4环烷基和3-4元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、-O-R7和-NR9R10的取代基所取代，
或者，R3和L2与其直接相连的氮原子一起形成如下结构：
其中，R7、R9和R10如式(IIa)化合物中所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R6各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R7各自独立地选自氢、氘、C1-4烷基、C2-4链烯基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R8各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR9R10，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR9R10的取代基所取代；
每个R9和R10各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R9和R10与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基或4-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C6-8芳基、C6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷酰基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供一种所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，R为R3或氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基或苄基，X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、L1、L2、R1、R2、R3和m如式(I)化合物中所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的用途。本发明还涉及前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有如下式(I)结构的EGFR抑制剂，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C1-2烷基”指包括1至2个碳原子的直链烷基，“C0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C0-2烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，“C3-4环烷基”指包括3至4个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-4元杂环基”指包含3至4个环原子的环基，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(0)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，“C6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“4-10元杂芳基”指含有4-10个环原子的杂芳族体系，“4-8元杂芳基”指含有4-8个环原子的杂芳族体系，“5-6元杂芳基”指含有5-6个环原子的杂芳族体系，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“环烷氧基”、“环烷基氧基”指-0-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，“C3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”、“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“杂环氧基”、“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”、“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-S(O)rR6、-C0-8烷基-O-R7、-C0-8烷基-C(O)OR7、-C0-8烷基-C(O)R8、-C0-8烷基-O-C(O)R8、-C0-8烷基-NR9R10、-C0-8烷基-C(＝NR9)R8、-C0-8烷基-N(R9)-C(＝NR10)R8、-C0-8烷基-C(O)NR9R10或-C0-8烷基-N(R9)-C(O)R8的取代基所取代。
“C1-10烷酰基”指C1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C0-9-C(O)-”，例如，“C1-C(O)-”是指乙酰基；“C2-C(O)-”是指丙酰基；“C3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C0-8烷基-S(O)rR6”指-S(O)rR6中的硫原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-O-R7”指-O-R7中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)OR7”指-C(O)OR7中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8烷基-C(O)R8”指-C(O)R8中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-O-C(O)R8”指-O-C(O)R8中的氧原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-NR9R10”指-NR9R10中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(＝NR9)R8”指-C(＝NR9)R8中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R9)-C(＝NR10)R8”指-N(R9)-C(＝NR10)R8中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-C(O)NR9R10”指-C(O)NR9R10中的羰基连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“-C0-8-N(R9)-C(O)R8”指-N(R9)-C(O)R8中的氮原子连接在C0-8烷基上，其中C0-8烷基的定义如上所述。
“C3-10环烷基C1-2烷基”指“C3-10环烷基”中的碳原子连接在C1-2烷基上，C3-10环烷基和C1-2烷基的定义如上所述。
“3-12元杂环基C1-2烷基”指“3-12元杂环基”中的碳原子连接在C1-2烷基上，3-12元杂环基和C1-2烷基的定义如上所述。
“C6-10芳基C1-2烷基”指“C6-10芳基”中的碳原子连接在C1-2烷基上，C6-10芳基和C1-2烷基的定义如上所述。
“5-10元杂芳基C1-2烷基”指“5-10元杂芳基”中的碳原子连接在C1-2烷基上，5-10元杂芳基和C1-2烷基的定义如上所述。
“卤取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1：N-(3-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲硫代酰胺的制备
第一步：1-氟-3-异硫氰基-2-甲氧基苯的合成
将3-氟-2-甲氧基苯胺(5.0g，35.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，再加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，冷却到0℃，慢慢滴加入硫光气(4.2g，36.1mmol)，反应在0℃下搅拌2小时，TLC或者加氨水送LCMS监测，反应结束后，有机相分离出来，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1-氟-3-异硫氰基-2-甲氧基苯(6.4g，粗品，收率：90％)。ESI-MS：201.0[M+NH3+1]+(备注：用氨水送样，监测硫脲的分子量)。
第二步：叔-丁基5-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基甲硫杂酰)-4-羟基-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的合成
将粗品1-氟-3-异硫氰基-2-甲氧基苯(6.4g，31.4mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入叔-丁基2，4-二氧代哌啶-1-羧酸酯(6.8g，32.1mmol)，将溶液冷至0℃，缓慢滴加1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(7.0mL，47.1mmol)，升至室温并搅拌过夜。将反应液冷却至0℃，用2NHCl酸化至pH＝2～3，搅拌半小时析出淡黄色固体，过滤并用纯水洗涤，固体干燥即得到产物叔-丁基5-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基甲硫杂酰)-4-羟基-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(10.1g，81％)。附注：如果固体不能析出，则用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，干燥浓缩，经快速硅胶柱分离得到叔-丁基5-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基甲硫杂酰)-4-羟基-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯。ESI-MS：342.0[M-55]+。
第三步：N-(3-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲硫代酰胺的合成
将叔-丁基5-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基甲硫杂酰)-4-羟基-6-氧代-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(10.1g，25.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，室温下加入三氟乙酸(4.0mL，53mmol)，反应室温下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，反应液浓缩后用乙酸乙酯溶解，再用饱和碳酸氢钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩物经快速硅胶柱层析分离[洗脱剂：0～80％乙酸乙酯：二氯甲烷]得到N-(3-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲硫代酰胺(6.5g，收率：86％)。ESI-MS：297.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.62(s，0.5H)，14.27(s，0.5H)，9.31(s，0.5H)，8.13(s，0.5H)，7.66(t，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.09(m，2H)，3.84(s，3H)，3.43(td，J＝7.2，2.8Hz，1H)，3.30-3.28(m，1H)，2.78(t，J＝7.4Hz，1H)，2.63(t，J＝7.4Hz，1H)。
中间体2～14可参照中间体1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
二、具体实施例的制备
实施例1：N-(2-((4-(3-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙烯酰胺的制备
第一步：3-(2-氨基乙氧基)异尼古丁腈的合成
将乙醇胺(1.40g，23.0mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，分批加入钠氢(920mg，60％，23.0mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时，冷却至0℃，滴加3-氟异尼古丁腈(2.44g，20.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕，反应液升至室温继续反应2小时。LCMS监测反应完成，加入50毫升冰水淬灭反应，所得反应液3-(2-氨基乙氧基)异尼古丁腈直接用于下一步反应。ESI-MS：164.0[M+1]+。
第二步：叔-丁基(2-((4-氰基吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
在上一步得到的3-(2-氨基乙氧基)异尼古丁腈(20.0mmol)的四氢呋喃(50mL)与水(50mL)的混合物中，加入碳酸钾(6.90g，50.0mmol)及二碳酸二叔丁酯(6.54g，30.0mmol)，室温下反应2小时。反应结束后，用乙酸乙酯稀释，有机相分离并用饱和食盐水洗涤一次。有机相干燥过滤，滤液浓缩，所得剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～50％乙酸乙酯∶石油醚]得到叔-丁基(2-((4-氰基吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(2.80g，两步收率：53％)。ESI-MS：264.0[M+1]+。
第三步：叔-丁基(2-((4-(氨基甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(2-((4-氰基吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(2.80g，10.6mmol)溶于甲醇(60mL)中，加入2毫升氨水，雷尼镍(3.0g)，反应体系用氢气置换三次，室温下搅拌18小时，反应结束后，将反应液过滤，甲醇洗涤五次，滤液浓缩干，剩余物用通过快速硅胶柱层析分离[0～10％甲醇∶二氯甲烷]得到叔-丁基(2-((4-(氨甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(1.5g，收率：53％)。ESI-MS：268.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，7.09-6.99(m，1H)，4.08(t，J＝5.5Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.34-3.30(m，2H)，3.17(s，2H)，1.38(s，9H)。
第四步：叔-丁基(2-((4-(((5-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲硫杂酰基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
将N-(3-氟-2-甲氧苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲硫代酰胺(500mg，1.69mmol)，叔-丁基(2-((4-(氨甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(632mg，2.36mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中，反应在微波条件120℃下搅拌2.5小时，反应结束后，将反应液用乙酸乙酯(50mL)和饱和食盐水(50mL)分层萃取，有机相干燥过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～100％乙酸乙酯∶二氯甲烷，之后0～12％甲醇∶二氯甲烷]得到叔-丁基(2-((4-(((5-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲硫杂酰基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(252mg，收率：27％)。ESI-MS：546.2[M+1]+。
第五步：叔-丁基(2-((4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(2-((4-(((5-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基甲硫杂酰基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(252mg，0.46mmol)，溶于甲醇(6mL)中，加入三氟乙酸(74mg，0.65mmol)和过氧化氢(146mg，30％水溶液，1.29mmol)，反应在50℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液用饱和的硫代硫酸钠(2mL)淬灭，室温搅拌1小时，然后加入三乙胺(1mL)和水(20mL)，二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。浓缩物经C18反相柱分离[0～95％乙腈：0.01mM NH4HCO3/H2O]得到叔-丁基(2-((4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(160mg，收率：68％)。ESI-MS：512.3[M+1]+。
第六步：2-(3-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-3-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成
将叔-丁基(2-((4-(3-((3-氟-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯(130mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，室温下加入三氟乙酸(1mL)。反应在室温下搅拌2小时。浓缩后得到2-(3-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-3-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(120mg，粗品，收率：100％)。ESI-MS：412.3[M+1]+。
第七步：N-(2-((4-(3-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙烯酰胺的合成
将2-(3-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-3-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基)-1，5，6，7-四氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(120mg，粗品，0.25mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，室温下加入三乙胺(0.5mL)，搅拌均匀，冷却至0℃，慢慢滴加丙烯酰氯(24.9mg，0.28mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，反应在0℃下搅拌0.5小时左右。反应结束后，加水(10mL)稀释，用二氯甲烷萃取(2*25mL)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂：0～80％乙腈∶水]得到N-(2-((4-(3-((3-氟-2-甲氧苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)丙烯酰胺(26.8mg，收率：23％)。ESI-MS：466.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.60(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.68-6.62(m，1H)，6.54-6.49(m，1H)，6.29(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，6.17(dd，J＝17.2，2.0Hz，1H)，5.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.67(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，4.25(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.71-3.68(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，3.01(t，J＝6.8Hz，2H)。
实施例2～33可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
实施例34：N-(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧苯基)氨基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
第一步：叔-丁基(2-((4-(((5-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲硫杂酰基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
将N-(3-氯-2-甲氧苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲硫代酰胺(1.00g，3.20mmol)，叔-丁基(2-((4-(氨甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.35g，4.80mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2.5mL)中，反应在微波条件120℃下搅拌2.5小时，反应结束后，将反应液用乙酸乙酯(80mL)和饱和食盐水(80mL)分层萃取，有机相干燥过滤，滤液浓缩，剩余物通过快速硅胶柱层析分离[0～100％乙酸乙酯∶二氯甲烷，之后0～12％甲醇∶二氯甲烷]得到叔-丁基(2-((4-(((5-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲硫杂酰基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(780mg，收率：42％)。ESI-MS：576.3[M+1]+。
第二步：叔-丁基(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(2-((4-(((5-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基甲硫杂酰基)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(780mg，1.35mmol)，溶于甲醇(6mL)中，加入三氟乙酸(200mg，1.76mmol)和过氧化氢(398mg，30％水溶液，3.50mmol)，反应在50℃搅拌18小时，反应结束后，将反应液用饱和的硫代硫酸钠(3mL)淬灭，室温搅拌1小时，然后加入三乙胺(2mL)和水(40mL)，二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。浓缩物经C18反相柱分离[0～95％乙腈：0.01mM NH4HCO3/H2O]得到叔-丁基(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(450mg，收率：61％)。ESI-MS：542.2[M+1]+。
第三步：叔-丁基(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
将叔-丁基(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(450mg，0.83mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，室温下加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(207mg，0.91mmol)，再滴加N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(0.88mL，854mg，3.32mmol)。反应在116℃下搅拌42小时。冷却后加入乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠洗涤两次，食盐水洗涤一次。干燥浓缩，浓缩物经快速硅胶柱层析分离[0～10％甲醇∶二氯甲烷]得到叔-丁基(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(120mg，收率：27％)。ESI-MS：540.3[M+1]+。
第四步：3-((3-氯-2-甲氧苯基)氨基)-2-(3-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮的合成
将叔-丁基(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(120mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，室温下加入三氟乙酸(1mL)。反应在室温下搅拌2小时。浓缩后得到粗品3-((3-氯-2-甲氧苯基)氨基)-2-(3-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(150mg，收率：100％)。ESI-MS：440.2[M+1]+。
第五步：N-(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧苯基)氨基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺的合成
将3-((3-氯-2-甲氧苯基)氨基)-2-(3-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-4-基)-1，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(150mg，粗品，0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，室温下加入三乙胺(1.0mL)，搅拌均匀，冷却至0℃，慢慢滴加丙烯酰氯(20.5mg，0.23mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，反应在0℃下搅拌0.5小时左右。反应结束后，加冰水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取(2*25mL)，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后反相柱层析分离[洗脱剂：0～80％乙腈：0.01mM NH4HCO3/水]得到N-(2-((4-(3-((3-氯-2-甲氧苯基)氨基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺(23.0mg，收率：21％)。ESI-MS：494.2[M+1]+。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，0.3H)，11.28(s，0.7H)，10.73(d，J＝5.6Hz，0.7H)，10.70(d，J＝5.2Hz，0.3H)，8.45(s，0.7H)，8.42(s，0.3H)，8.14(d，J＝4.4Hz，0.3H)，8.06(d，J＝5.2Hz，0.7H)，7.59(d，J＝5.2Hz，0.7H)，7.48(s，0.7H)，7.42(d，J＝4.8Hz，0.3H)，7.33(s，0.3H)，7.07-7.01(m，1H)，6.85-6.41(m，4H)，6.22(dd，J＝16.4，1.8Hz，0.7H)，6.12-6.07(m，1H)，5.93(dd，J＝16.4，1.8Hz，0.3H)，5.73(dd，J＝10.4，1.8Hz，0.7H)，5.32(dd，J＝10.4，1.8Hz，0.3H)，4.42-4.26(m，2H)，3.95-3.85(m，5H)，3.14(s，2H)，2.87(s，1H)。
实施例35～67可参照实施例34全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备：
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
生物学测试评价
一、Ba/F3细胞系的增殖实验
(一)试剂和耗材
胎牛血清FBS(GBICO，Cat#10099-141)
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega，Cat#G7572)
黑色透明平底96孔板，(Cat#3603)
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD，2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus，CKX41SF；
西门子冰箱KK25E76TI
(三)细胞系和培养条件
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过锥虫蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨振荡器上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0发光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、发光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨振荡器上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定发光信号。
(5)读取发光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR外显子20插入突变具有很强的抑制作用，且部分化合物在Ba/F3 EGFR-D770-N771ins_SVD和Ba/F3 EGFR-V769D770insASV细胞中相对于EGFR WT(野生型)细胞抑制增殖的活性具有高选择性，选择性达到10倍以上，甚至20倍以上。相对于阳性化合物，本发明化合物选择性有了极大的提高，例如实施例3、7、33化合物相对于阳性化合物选择性提高到两倍以上，实施例45化合物相对于阳性化合物选择性甚至提高到了六倍以上。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐：
其中，Y3为N或N(O)；
L1选自O、S、NRj、CRkRp和键；
L2选自C1-4烷基，上述基团独立地任选被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7的取代基所取代；
Rc和Rf各自独立地选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
Rg选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
Ri选自氢、氘、氟、氯和氰基；
Rj选自氢、氘、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基；
Rk和Rp各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基和氘取代C1-4烷基；
R1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7；
R1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基和-O-R7；
R2为乙烯基，上述基团独立地任选被一个或多个选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基和-C0-2烷基-NR9R10的取代基所取代；
R3选自氢、氘、C1-4烷基、C3-4环烷基和3-4元杂环基，上述基团独立地任选被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C1-4烷基、卤取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、-O-R7和-NR9R10的取代基所取代；
每个R7各自独立地选自氢、氘和C1-4烷基，上述基团独立地任选被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基所取代；
每个R9和R10各自独立地选自氢、氘、C1-4烷氧基和C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
3.一种根据权利要求1所述的式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R为R3或氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基或苄基，Y3、L1、L2、Ri、R1a、R1b、Rc、Rf、Rg、R2和R3如权利要求1所定义。
4.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-2中任一项所述的式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐及可药用的载体。
5.根据权利要求1-2中任一项所述的式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分由与EGFR外显子20插入或缺失突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
6.一种根据权利要求1-2中任一项所述的式(Ⅲb)化合物或其药学上可接受盐在制备预防和/或治疗由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和/或转移性疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤、癌症和/或转移性疾病选自肺癌、胰腺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺癌、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、倒置乳头状瘤或鳞状细胞癌。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤、癌症和/或转移性疾病选自结肠癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌或非小细胞肺癌。
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