CN117730075A - 一种吡唑衍生物,其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents
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Abstract
一种吡唑衍生物,其制备方法和在药学上的应用。特别地,涉及一种具有式(I)结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物,以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和/或预防PRMT5介导的疾病中的用途。
Description
本发明属于药物合成领域,具体涉一种吡唑衍生物,其制备方法和在药学上的应用。
表观遗传学的基因调控是蛋白质合成和细胞分化的重要生物调节机制,在很多人类疾病中扮演了重要的作用。
表观遗传学的调控包括对可继承的遗传物质的调节而不改变其核酸序列。通常,表观遗传学的调控是由选择性的可逆转的对DNA和蛋白(比如组蛋白)的修饰(比如甲基化)来控制染色质构象上转录活性状态和非活性状态的转换。这些共价键的修饰可以被酶来控制,比如甲基转移酶(比如PRMT5),很多甲基转移酶和很多人类致病基因的特定基因变化相关。PRMT5在很多疾病比如肿瘤,代谢疾病和血液病中有重要的作用。
抑癌基因的纯合缺失是肿瘤的驱动子,经常会带来在抑制基因附近的乘客基因的缺失。这些乘客基因的缺失会带来肿瘤细胞特异性的弱点,能被针对性的治疗靶向到。染色体9p21位点的纯合缺失,包含了著名的抑癌基因CDKN2A,在15%的肿瘤中会出现,并且经常会包含乘客基因MTAP的缺失。MTAP是甲硫氨酸和腺嘌呤再利用途径中的一个关键酶。MTAP的缺失会导致它的底物,MTA的累积。MTA和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)在结构上具有相似性,而后者是二型甲基转移酶PRMT5的甲基底物供体。由于MTAP缺失带来的MTA水平的升高,会选择性的和SAM竞争PRMT5的结合,将甲基转移酶处于一个失能的状态,更容易被PRMT5的抑制所影响。很多不同的基因组范围的应用大范围肿瘤细胞系的shRNA筛选已经表明,MTAP缺失和细胞系对于PRMT5的依赖性具有相关性,也就将这种代谢上的易感性的影响力置于聚光灯下。然而,PRMT5作为一个对于细胞非常重要的基因,条件性敲除PRMT5,或者siRNA敲除的研究都提示,在正常组织中抑制PRMT5会有显著的副作用。(比如,血细胞减少,不育,骨骼肌减少,心肌肥大等等)。因此,需要有新的策略来应用和探索这种代谢易感性,选择性地在MTAP缺失肿瘤中靶向PRMT5而在正常的组织(MTAP野生型)中避免对于PRMT5的作用。
靶向和MTA共同协作的PRMT5的小分子抑制剂可以只选择性的靶向和MTA结合状态下的PRMT5,而这种PRMT5只在MTAP缺失的肿瘤细胞中被富集,因此在MTAP完整的正常细胞中,MTA水平非常低的时候,PRMT5就不会被靶向到,这样就可以提供一种更好的治疗窗口。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡唑衍生物,其制备方法和在药学上的应用。本发明系列化合物对PRMT5具有很强的抑制作用,可广泛应用于制备治疗和/或预防PRMT5介导疾病的药物,从而有望开发出新一代PRMT5抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:
其中,L为键、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)NH、CH=CH、C≡C、S(O)、S(O)
2、NR
12、S(O)
2NH或CR
13R
14;
X
1、X
2和X
3各自独立地为N或CR
15;
R
1选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21;
R
3、R
4、R
5、R
6和R
7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
3、R
4、R
5、R
6、R
7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成4-8元碳环、4-8元杂环、6-8元芳环或5-8元杂芳环,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、 -C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
R
8选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21;
R
10和R
11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
10和R
11与其直接相连的碳原子形成C(O)、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基或5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
R
12选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取 代;
R
13和R
14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
13和R
14与其直接相连的碳原子形成C(O)、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基或5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
每个R
15独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代,条件是,当R
15为氢时,R
3、R
4、R
5、R
6和R
7中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上;
每个R
16各自独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)R
21或-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、 氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
每个R
17和R
18各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-10环烷基、3-10元杂环基、C
6-10芳基或5-10元杂芳基,或者,R
17和R
18与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
每个R
19独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR
22R
23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
每个R
20独立地选自氢、氘、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
每个R
21独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
每个R
22和R
23各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C
1-10烷酰基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、 C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C
1-10烷基单取代氨基、C
1-10烷基双取代氨基和C
1-10烷酰基的取代基所取代,或者,R
22和R
23与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基,所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
1-10烷氧基、C
3-12环烷基、C
3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C
6-10芳基、C
6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C
1-10烷基单取代氨基、C
1-10烷基双取代氨基和C
1-10烷酰基的取代基所取代;且
每个r独立地为0、1或2。
作为更优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,L为键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)
2、NR
12或CR
13R
14;
X
1、X
2和X
3各自独立地为N或CR
15;
R
1选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21;
R
3、R
4、R
5、R
6和R
7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
3、R
4、R
5、R
6、R
7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成5-8元碳环、5-8元杂环、6元芳环或5-6元杂芳环,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4 烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
R
8选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21;
R
10和R
11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
10和R
11与其直接相连的碳原子形成C(O)、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基或5-6元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
R
12选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
13和R
14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4 烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
13和R
14与其直接相连的碳原子形成C(O)、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基或5-6元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
每个R
15独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代,条件是,当R
15为氢时,R
3、R
4、R
5、R
6和R
7中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上;
其中,R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23和r如式(I)化合物所述。
作为更优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,每个R
16各自独立地选自氢、氘、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O)
rR
19、-C(O)OR
20、-C(O)R
21或-C(O)NR
22R
23,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-S(O)(=N-R
16)R
17、-N=S(O)R
17R
18、-N=SR
17R
18、-O-S(O)
2R
19、 -S(O)
rR
19、-P(O)(OR
20)R
19、-O-R
20、-C(O)OR
20、-C(O)SR
20、-S-C(O)R
21、-C(O)R
21、-O-C(O)R
21、-NR
22R
23、-C(=NR
22)R
21、-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C(O)NR
22R
23和基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
每个R
17和R
18各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基或5-8元杂芳基,或者,R
17和R
18与其直接相连的硫原子一起形成4-6元杂环基,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-S(O)(=N-R
16)R
17、-N=S(O)R
17R
18、-N=SR
17R
18、-O-S(O)
2R
19、-S(O)
rR
19、-P(O)(OR
20)R
19、-O-R
20、-C(O)OR
20、-C(O)SR
20、-S-C(O)R
21、-C(O)R
21、-O-C(O)R
21、-NR
22R
23、-C(=NR
22)R
21、-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C(O)NR
22R
23和-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
每个R
19独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR
22R
23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
每个R
20独立地选自氢、氘、C
1-14烷基、C
2-4链烯基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
每个R
21独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
每个R
22和R
23各自独立地选自氢、氘、羟基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C
1-4烷酰基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C
1-4烷基单取代氨基、C
1-4烷基双取代氨基和C
1-4烷酰基的取代基所取代,或者,R
22和R
23与其直接相连的氮原子一起形成一个4-6元杂环基或5-6元杂芳基,所述4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷 基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C
1-4烷基单取代氨基、C
1-4烷基双取代氨基和C
1-4烷酰基的取代基所取代;且
每个r独立地为0、1或2。
作为进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物结构:
其中,X
1为N或CH;X
2为N或CR
15;
R
1选自氢、氘、C
1-4烷基、C
3-6环烷基和3-6元杂环基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、C
3-6环烷基、C
3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C
6-8芳基、C
6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
3、R
4、R
5、R
6和R
7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
3、R
4、R
5、R
6、R
7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成5-8元碳环、5-8元杂环、6元芳环或5-6元杂芳环,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
R
10和R
11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4 烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,或者,R
10和R
11与其直接相连的碳原子形成C(O)、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基或5-6元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-6环烷基、3-6元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
R
15选自氢、氘、氰基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-4烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-4烷基-N=SR
17R
18、-C
0-4烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-4烷基-S(O)
rR
19、-C
0-4烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)SR
20、-C
0-4烷基-S-C(O)R
21、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-4烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C
0-4烷基-SF
5、-C
0-4烷基-O-R
20、-C
0-4烷基-C(O)OR
20、-C
0-4烷基-C(O)R
21、-C
0-4烷基-O-C(O)R
21、-C
0-4烷基-NR
22R
23、-C
0-4烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-4烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代,条件是,当R
15为氢时,R
3、R
4、R
5、R
6和R
7中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上;
其中,R
16、R
17、R
18、R
19、R
20、R
21、R
22、R
23和r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物结构:
其中,环A为如下结构:
R
1选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基;
每个R
3和R
7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、 乙酰氨基和氨甲酰基;
R
15选自氰基、乙炔基、环丙基或氢,且
当R
15选自氰基、乙炔基或环丙基时,且环A为
时,R
4和R
6a各自独立地选自卤素、C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-O-R
20、-C(O)OR
20、-C(O)R
21、-O-C(O)R
21、-NR
22R
23、-C(O)NR
22R
23和-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
当R
15选自氰基、乙炔基或环丙基时,且环A为
时,
R
6b选自氢、氘、氟、氯、氰基、C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环氧基、羧基、氨基和二甲氨基;当R
15选自氢时,且环A为
时,R
4和R
6a各自独立地选自卤素、C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-O-R
20、-C(O)OR
20、-C(O)R
21、-O-C(O)R
21、-NR
22R
23、-C(O)NR
22R
23和-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代,条件是,R
4和R
6a中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上,所述3-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-O-R
20、-C(O)OR
20、-C(O)R
21、-O-C(O)R
21、-NR
22R
23、-C(O)NR
22R
23和-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代;
其中,R
20、R
21、R
22和R
23如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,式(I)化合物具有如下式(Ⅳa)化合物结构:
其中,R
15选自氰基、乙炔基或环丙基;
环A为如下结构:
R
4和R
6a各自独立地选自卤素、C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-O-R
20和-NR
22R
23的取代基所取代;
R
6b选自氢、氘、氟、氯、氰基、C
1-4烷基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环氧基、羧基、氨基和二甲氨基;其中,R
20、R
22和R
23如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,R
4和R
6a各自独立地选自氟、氯、环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基,所述环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、-SF
5、=O、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基和二C
1-4烷基氨基的取代基所取代;
R
6b选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、羧基、氨基和二甲氨基。
作为更进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,式(I)化合物具有如下式(Ⅳb)化合物结构:
其中,R
4和R
6a各自独立地选自卤素、C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C
1-4烷氧基、C
3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-O-R
20和-NR
22R
23的取代基所取代,条件是,R
4和R
6a中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上,所述3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C
1-4烷基、卤取代C
1-4烷基、氘取代C
1-4烷基、C
2-4链烯基、C
2-4链炔基、C
3-8环烷基、3-8元杂环基、C
6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF
5、-O-R
20和-NR
22R
23的取代基所取代;
其中,R
20、R
22和R
23如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,R
4和R
6a各自独立地选自氟、氯、环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基,所述环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、-SF
5、=O、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基和二C
1-4烷基氨基的取代基所取代,条件是,
R
4和R
6a中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上,所述3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、-SF
5、=O、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、氨基、单C
1-4烷基氨基和二C
1-4烷基氨基的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中,所述3-8元含氮杂环基选自如下结构:
作为最优选的方案,所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,包括但不限于如下化合物:
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:式(IA)化合物或其盐与式(IB)化合物或其盐经缩合反应合成得到式(I)化合物或其盐,反应路线如下:
所述制备方法可根据L的定义采用本领域一般缩合反应制备而得,例如,
当L为键时,R
a为卤素、R
b为-B(OH)
2或
或者,R
a为-B(OH)
2或
卤素、R
b为卤素;
当L为O时,R
a为羟基或烷氧基、R
b为卤素,或者,R
a为卤素、R
b为羟基或烷氧基;
当L为S时,R
a为巯基或烷硫基、R
b为卤素,或者,R
a为卤素、R
b为巯基或烷硫基;
当L为C(O)、C(O)O、C(O)NH时,R
a为羧基、烷氧羰基、R
b为卤素、羟基或氨基,或者,R
a为卤素、羟基或氨基、R
b为羧基、烷氧羰基;
其中,R
1、R
2、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8、R
9、R
10、R
11、X
1、X
2、X
3如式(I)化合物中所定义。
本发明第三方面提供一种药物组合物,其包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗MATP相关癌症或肿瘤药物中的应用。
作为优选的方案,所述的肿瘤或癌症选自子宫内膜腺癌、颗粒-卵泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、输卵管癌,腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、前列腺癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤;肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、急慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、支气管肺癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤、 鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、毒蛇瘤、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、颅骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤和肉瘤。
作为更优选的方案,所述癌症或肿瘤选自乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌或头颈癌。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其用作PRMT5抑制剂药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防PRMT5介导的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防PRMT5介导的疾病的方法,其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本申请的发明人经过广泛而深入地研究,首次研发出一种具有如下式(I)结构的PRMT5抑制剂,本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防PRMT5介导的疾病的药物,有望开发成新一代PRMT5抑制剂。在此基础上,完成了本发明。
详细说明:除非有相反陈述或特别说明,下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团,优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基,包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C
1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基,“C
1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基,“C
0-8烷基”指包括0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基,“C
0-4烷基”指包括0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、 2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,环烷基分为单环环烷基、多环环烷基,优选包括3至12个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基,例如,“C
3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基,“C
4-8环烷基”指包括4至8个碳原子的环烷基,“C
3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基,“C
3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基,其中:
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团,这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基,螺环烷基包括但不限于:
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基,稠环烷基包括但不限于:
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团,这些可以含 有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,桥环烷基包括但不限于:
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为环烷基,包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
“环烷基”或“碳环”可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基
-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,杂环基中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。优选包括3至12个或3至8个或3至6个环原子的杂环基,例如,“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的杂环基,“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的杂环基,“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的杂环基,“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的杂环基,“5-8元杂环基”指包含5至8个环原子的杂环基,“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的杂环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子,其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个),但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于:
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团,一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子,其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基,稠杂环基包括但不限于:
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团,这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自N、O、N·O或S(O)
r(其中r是整数0、1、2)的杂原子,其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基,桥杂环基包括但不限于:
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,包括但不限于:
“杂环基”或“杂环”可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团,优选含有6-10个或6-8个碳的全碳芳基,例如,“C
6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基,包括但不限于苯基和萘基,“C
6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,包括但不限于:
“芳基”或“芳环”可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“杂芳基”或“杂芳环”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系,所述杂原子包括N、O、N·O和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子,优选含有5-10个或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系,例如,“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系,“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系,包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂 芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,包括但不限于:
“杂芳基”或“杂芳环”可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基,优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基,例如,“C
2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基,“C
2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-,2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基,优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基,例如,“C
2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基,“C
2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-,2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、 C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基,其中烷基的定义如上所述,例如,“C
1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基,“C
1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基,“C
1-2烷氧基”指含1-2个碳的烷基氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基,优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基,其中环烷基的定义如上所述,例如,“C
3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基,“C
3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基,包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基,其中杂环基的定义如上所述,包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团,独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C
1-10烷基、卤取代C
1-10烷基、氘取代C
1-10烷基、C
2-10链烯基、C
2-10链炔基、C
3-12环烷基、3-12元杂环基、C
6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C
0-8烷基-SF
5、-C
0-8烷基 -S(O)(=N-R
16)R
17、-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18、-C
0-8烷基-N=SR
17R
18、-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19、-C
0-8烷基-S(O)
rR
19、-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19、-C
0-8烷基-O-R
20、-C
0-8烷基-C(O)OR
20、-C
0-8烷基-C(O)SR
20、-C
0-8烷基-S-C(O)R
21、-C
0-8烷基-C(O)R
21、-C
0-8烷基-O-C(O)R
21、-C
0-8烷基-NR
22R
23、-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21、-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21、-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23和-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21的取代基所取代。
“C
1-10烷酰基”指C
1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团,通常也表示为“C
0-9烷基-C(O)-”,例如,“C
1烷基-C(O)-”是指乙酰基;“C
2烷基-C(O)-”是指丙酰基;“C
3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C
0-8烷基-S(O)(=N-R
16)R
17”指-S(O)(=N-R
16)R
17中的硫原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N=S(O)R
17R
18”指-N=S(O)R
17R
18中的氮原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N=SR
17R
18”指-N=SR
17R
18中的氮原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-S(O)
2R
19”指-O-S(O)
2R
19中的氧原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-S(O)
rR
19”指-S(O)
rR
19中的硫原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-P(O)(OR
20)R
19”指-P(O)(OR
20)R
19中的磷原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-R
20”指-O-R
20中的氧原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)OR
20”指-C(O)OR
20中的羰基连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)SR
20”指-C(O)SR
20中的羰基连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-S-C(O)R
21”指-S-C(O)R
21中的硫原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)R
21”指-C(O)R
21中的羰基连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-O-C(O)R
21”指-O-C(O)R
21中的氧原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-NR
22R
22”指-NR
21R
22中的氮原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(=NR
22)R
21”指-C(=NR
22)R
21中的碳原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N(R
22)-C(=NR
23)R
21”指-N(R
22)-C(=NR
23)R
21中的氮原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-C(O)NR
22R
23”指-C(O)NR
22R
23中的羰基连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“-C
0-8烷基-N(R
22)-C(O)R
21”指-N(R
22)-C(O)R
21中的氮原子连接在C
0-8烷基上,其中C
0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C
1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团,包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C
1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C
1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘,“n-BuLi”指正丁基锂,“THF”指四氢呋喃,“m-CPBA”指间氯过氧苯甲酸,“CuCN”指氰化亚铜,“DMF”指二甲基甲酰胺,“K
2CO
3”碳酸钾,“dioxane”指二恶烷,“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺,“MeCN”指乙腈,“DMSO”指二甲基亚砜。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合,也即包括取代的或未取代的两种情形。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,符合化学上的价键理论,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”,其英文名称为stereoisomer,是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,它可分为顺反异构体、对映异构体两种,也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer),有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer),构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer),也称为顺反异构体(cis-trans isomer),分为Z、E两种构型。例如:顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体,因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer),分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明,可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐,包括无机酸盐和有机酸 盐,这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明,但决非限制本发明,本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6),氘代甲醇(CD
3OD)和氘代氯仿(CDCl
3),内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,TLC采用的规格是0.15mm~0.20mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到,或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下,本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下,在干燥氮气或氩气氛下进行,溶剂为干燥溶剂,反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体1:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘腈的制备
第一步:5-溴-7-氟-9-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨基萘的合成
将1,3-二溴-2-氯-5-氟苯(45.0g,156mmol)和N-甲基-2-吡咯(27.8mL,312mmol)溶入四氢呋喃(1000mL)中,氮气保护下在零下30℃滴加正丁基锂(65mL,162mmol)。滴加完后,零下30℃搅拌0.5小时,然后25℃搅拌12小时。反应液缓慢倒入1000mL水,用乙 酸乙酯(1000mL*3)萃取,经饱和氯化钠水溶液(1000mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到5-溴-7-氟-9-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨基萘(19.0g,收率48%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.16-6.62(m,4H),4.85-4.44(m,2H),2.32(br s,1H),2.16(br s,1H),2.06(s,1H),1.81(br s,1H)。
第二步:1-溴-3-氟萘的合成
将5-溴-7-氟-9-甲基-1,4-二氢-1,4-环亚氨基萘(44.0g,173mmol)溶于氯仿(450mL),在0℃下分批缓慢加入m-CPBA(70.2g,85%纯度,346mmol),反应液在25℃下反应14小时。反应液缓慢倒入500mL水,用二氯甲烷(500mL*3)萃取,经饱和亚硫酸钠水溶液(400mL*2)洗涤,再经饱和食盐水(400mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到1-溴-3-氟萘(34.0g,收率87%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29-8.19(m,1H),7.78(br dd,J=2.9,4.5Hz,1H),7.67-7.52(m,3H),7.50-7.41(m,1H)。
第三步:3-氟-1-萘腈的合成
将1-溴-3-氟萘(34.0g,151mmol)溶于DMF(450mL),在0℃氮气保护下缓慢加入氰化亚铜(23.2mL,755mmol)。该混合物在氮气保护下145℃反应12小时。反应液缓慢倒入250mL饱和食盐水,用乙酸乙酯萃取,经饱和氯化钠水溶液(2洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到3-氟-1-萘腈(19.0g,收率66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.17(m,1H)7.81(m,1H)7.62(m,4H)。
第四步:3-氟-2-碘-1-萘腈的合成
将3-氟-1-萘腈(1.89g,3.57mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中,氮气保护下缓慢滴加LDA(48.2mL,96.4mmol)。滴加完毕后在氮气保护下-70℃反应30分钟。将碘(28.3mL,114mmol)溶于四氢呋喃(200mL)后,氮气保护下在-70℃加入反应液中。该混合物在-70℃搅拌30分钟后在25℃下反应17小时。反应完成后,加入水(300mL)稀释,用乙酸乙酯(3*300mL)萃取,经饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除 去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到3-氟-2-碘-1-萘腈(16.0g,收率52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.29-8.22(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.76-7.64(m,3H)。第五步:3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘腈的合成
将3-氟-2-碘-1-萘腈(8.00g,26.9mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)和水(16mL)中,在氮气保护下向反应液中加入碳酸氢钠(42.4g,505mmol),碳酸钾(608mg,4.40mmol),1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸嚬哪醇酯(14.0g,67.3mmol)和Pd-118(0.88g,1.34mmol)。反应液在氮气保护下80℃反应2小时。反应液乙酸乙酯(80mL*3)萃取,经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘腈(6.0g,收率76%)。MS m/z(ESI):252[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.36-8.30(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.88(d,J=9.8Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.63(d,J=2.0Hz,1H),3.86(d,J=1.5Hz,3H)。
第六步:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘腈的合成
将3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘腈(6.00g,23.8mmol)溶于乙腈(500mL)中,加入NBS(7.65g,42.9mmol),反应液在25℃下反应24小时。反应完成后,反应液用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL*3),经饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物用快速硅胶柱分离得到2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘腈(8.00g,收率91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.49(d,J=10.4Hz,1H),8.27-8.19(m,2H),7.93-7.85(m,3H),3.81(s,3H)。
中间体2:((3-溴-8-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
第一步:5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯的合成
将5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g,13.04mmol),NBS(3.48g,19.56mmol),置于四氯化碳(50mL)中,氮气保护下,混合物在80℃搅拌18小时。反应液浓缩后用柱层析分离得到5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(4.0,收率90%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.69(d,J=2.0Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.02(s,3H)。
第二步:3-溴呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮的合成
将5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(2000mg,6.47mmol),水(10mL),置于1,4-二氧六环(50mL)中,氮气保护下,混合物在100℃搅拌18小时。反应液浓缩后用柱层析分离得到3-溴呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮(1.0g,收率61%)。MS m/z(ESI):213/215[M+H]
+。
第三步:(Z)-3-溴-5-((二甲氨基)亚甲基)呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮的合成
将3-溴呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮(1.0g,4.67mmol),叔丁醇钾(52mg,0.47mmol),置于DMFDMA中,氮气保护下,混合物在100℃搅拌18小时。反应液浓缩后用PE打浆得到(Z)-3-溴-5-((二甲氨基)亚甲基)呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮(1.0g,收率70%)。MS m/z(ESI):269/271[M+H]
+。
第四步:3-溴-5-((二甲氨基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮的合成
将(Z)-3-溴-5-((二甲氨基)亚甲基)呋喃并[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮(7.0g,26.0mmol),水合肼(7.44mL,130.1mmol),置于乙醇(50mL)中,氮气保护下,混合物在80℃搅拌18小时。反应液浓缩后用柱层析分离得到3-溴-5-((二甲氨基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(3.0g,收率25%)。MS m/z(ESI):283/285[M+H]
+。
第五步:3-溴-5-(氯甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮的合成
将3-溴-5-((二甲氨基)甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(300mg,1.06mmol),氯甲烷酸-2-甲基丙基酯(0.28mL,2.12mmol),置于THF(10mL)中,氮气保护下,混合物在室温搅拌4小时。反应液浓缩后用PE打浆得到3-溴-5-(氯甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(250mg,收率38%)。MS m/z(ESI):275/277[M+H]
+。
第六步:2-((3-溴-8-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
将3-溴-5-(氯甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(1.5g,5.46mmol),邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.52g,8.20mmol),置于DMF(50mL)中,氮气保护下,混合物在90℃搅拌2小时。反应液用水稀释并用EtOAc萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,并用无水硫酸钠干燥,浓缩后用柱层析分离得到2-((3-溴-8-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.0g,收率95%)。MS m/z(ESI):385/387[M+H]
+。
第七步5-(氨甲基)-3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮的合成
将2-((3-溴-8-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g,4.67mmol),水合肼(498mg,15.58mmol),置于乙醇(200mL)中,氮气保护下,混合物在70℃搅拌18小时。反应液浓缩后得到5-(氨甲基)-3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(900mg,收率67%)。MS m/z(ESI):256/258[M+H]
+。
第八步:((3-溴-8-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁的合成
将5-(氨甲基)-3-溴吡啶并[2,3-d]哒嗪-8(7H)-酮(900mg,3.53mmol),三乙胺(2.45mL, 17.64mmol),置于二氯甲烷(100mL)中,氮气保护下,加入二碳酸二叔丁酯(3.02mL,14.11mmol),混合物在室温搅拌18小时。反应液用水稀释并用EtOAc萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,并用无水硫酸钠干燥,浓缩后用柱层析分离得到((3-溴-8-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,收率23%)。MS m/z(ESI):355/357[M+H]
+。
中间体3:(4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-8-氰基-1-氧代-1,2-二氢二氮杂萘-6-基)硼酸的制备
第一步:4-溴-2-碘-6-甲基苯甲酸的合成
将4-溴-2-甲基苯甲酸(100g,465.1mmol)、NIS(156.93g,697.5mmol)和Pd(OAc)
2(10.44g,46.5mmol)在DMF(600mL)中的混合物用氮气脱气,然后在100℃搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(1L)和水(1L)萃取,饱和食盐水(1L)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到4-溴-2-碘-6-甲基苯甲酸(120g,收率57%)。
第二步:5-溴-7-碘-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的合成
将4-溴-2-碘-6-甲基苯甲酸(60g,176.0mmol),TBAB(109.2mL,352.0mmol)和Na
2O
8S
2(99.5mL,1003.1mmol)分别加入到CH
3CN(600mL)溶液中。混合物在80℃搅拌24小时。TLC显示反应完成,反应液用乙酸乙酯(600ml)和水(600mL)萃取,饱和食盐水(600mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到5-溴-7-碘-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(20g,收率33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.31(d,J=0.72Hz,1H),8.04(d,J=1.07Hz,1H),5.35(s,2H)。
第三步:(3Z)-5-溴-3-[(二甲氨基)甲基乙烯]-7-碘-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮的合成
在含有5-溴-7-碘-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(33.5g,98.8mmol)的烧瓶中加入甲苯(330 mL),然后加入[(叔丁氧基)(二甲氨基)甲基]二甲胺(26.5mL,128.5mmol)。混合物在90℃搅拌5小时。TLC显示反应完成,将混合物过滤,滤饼烘干,得到化合物(3Z)-5-溴-3-[(二甲氨基)甲基乙烯]-7-碘-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮为黄色固体(20.1g,收率52%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.96(d,J=1.19Hz,1H),7.68(d,J=1.07Hz,1H),7.07(s,1H),3.12(s,6H)。
第四步:6-溴-4-[(二甲氨基)甲基]-8-碘-1,2-二氢酞嗪-1-酮的合成
在500mL烧瓶中,加入(3Z)-5-溴-3-[(二甲氨基)甲基乙烯]-7-碘-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(18g,45.7mmol)的乙醇溶液(180mL),0℃下加入水合肼(5.2mL,105.1mmol),然后在25℃搅拌0.5h,然后在50℃搅拌18小时。沉淀直接过滤减压干燥得到6-溴-4-[(二甲氨基)甲基]-8-碘-1,2-二氢酞嗪-1-酮为白色固体(11.73g,收率63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.53(d,J=1.67Hz,1H),8.35(d,J=1.67Hz,1H),3.56(s,2H),2.18(s,6H)。
第五步:6-溴-4-(氯甲基)-8-碘-1,2-二氢酞嗪-1-酮的合成
6-溴-4-[(二甲氨基)甲基]-8-碘-1,2-二氢酞嗪-1-酮(12g,29.48mmol)in THF(140mL)的混合物用N
2多次脱气,冷却至0℃,然后滴加氯(2-甲基丙氧基)甲烷(13.8mL,106.1mmol),然后在25℃的氮气下搅拌16h。反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取,饱和食盐水(100ml)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩,得到白色粗产品。粗产物与MTBE(20mL)在25℃下搅拌30分钟。过滤混合物,然后将滤饼烘干,得到化合物6-溴-4-(氯甲基)-8-碘-1,2-二氢酞嗪-1-酮为白色固体(9.2g,收率78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 12.88(s,1H),8.59(d,J=1.76Hz,1H),8.27(d,J=1.76Hz,1H),5.02(s,2H)。
第六步:叔丁基N-[(7-溴-5-碘-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]-N-[(叔丁基)羰基]氨基甲酸酯的合成
将双(叔丁氧羰基)胺(5.16g,23.73mmol)加入THF(100mL),在N
2气氛下0℃加入二(三甲基硅)氨基锂(25.7mL,25.71mmol),在N
2气氛下-70℃搅拌1h。然后在混合物中加入6-溴-4-(氯甲基)-8-碘-1,2-二氢酞嗪-1-酮(7.9g,19.80mmol)的四氢呋喃(100mL)混合物。所得混合物在-70℃搅拌2小时。反应液用饱和NH
4Cl(100ml)淬灭,乙酸乙酯(80ml)和水(100ml)萃取,饱和食盐水(100ml)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到叔丁基N-[(7-溴-5-碘-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]-N-[(叔丁基)羰基]氨基甲酸酯(4.09g,收率33%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δppm 12.69(s,1H),8.60(d,J=1.76Hz,1H),8.26(d,J=1.76Hz,1H),4.98(s,2H),1.39(s,18H).
第七步:((7-溴-5-氰基-4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向250mL单口瓶中加入叔丁基N-[(7-溴-5-碘-4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]-N-[(叔丁基)羰基]氨基甲酸酯(1.4g,2.17mmol),N,N-二甲基甲酰胺(20mL),及氰化亚铜(194mg,2.17mmol),80℃搅拌三小时。反应液减压浓缩,残留物用二氯甲烷稀释,分别用5%的氨水溶液和饱和食盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得到((7-溴-5-氰基-4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,纯度88%,收率93%)。MS m/z(ESI):479/481[M+H]
+。
第八步:(4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-8-氰基-1-氧代-1,2-二氢二氮杂萘-6-基)硼酸的合成
向100mL单口瓶中加入((7-溴-5-氰基-4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基)(叔丁氧羰 基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,纯度93%,2.91mmol),1,4-二氧六环(20mL),醋酸钾(857mg,8.73mmol),1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(213mg,0.29mmol)及联硼酸频那醇酯(2.22g,8.73mmol),80℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,残留物经反相柱层析分离得到(4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-8-氰基-1-氧代-1,2-二氢二氮杂萘-6-基)硼酸(1090mg,纯度65%,收率55%)。MS m/z(ESI):445[M+H]
+。
中间体4~7可参照中间体1、2或3全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体8 2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟苯甲腈的制备
第一步:2-溴-4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟苯甲腈的合成
将2-溴-4-氯-3,6-二氟苯甲腈(100mg,0.40mmol),碳酸钾(219mg,1.58mmol)和3,3-二氟吖丁啶盐酸盐(103mg,0.792mmol)溶入N-甲基吡咯烷酮(2mL)中,75℃搅拌过夜,反应完成后冷却至室温,加入水(20mL),反应液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取,合并的有机相饱和食盐水洗涤后通过无水硫酸钠干燥,减压浓缩除去溶剂,粗品经柱层析分离得到2-溴-4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟苯甲腈(50mg,收率39%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ6.49(d,J=5.6Hz,1H),4.53(t,J=11.7Hz,4H)。
第二步:4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈的合成
将2-溴-4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟苯甲腈(300mg,0.92mmol),1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑(249mg,1.20mmol)和碳酸氢钠(310mg,3.69mmol)溶于1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)中,氮气保护下加入cataCXium A Pd G3(67mg,0.09mmol)。将反应在氮气保护下于60℃搅拌40小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)后用二氯甲烷(30mL*3)萃取。有机相合并后浓缩,粗产品经柱层析分离得到4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(120mg,产率40%)。MS m/z(ESI):327[M+H]
+。
第三步:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟苯甲腈的合成
将4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(120mg,0.37mmol)溶于无水乙腈(5mL)中,加入NBS(98.0mg,0.55mmol)。反应在50℃下搅拌过夜,反应完成后,浓缩反应体系,粗品经C18柱反相柱分离得到2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-(3,3-二氟吖丁啶-1-基)-3-氟苯甲腈(120mg,收率80.6%)。MS m/z(ESI):405/407[M+1]
+。
中间体9~21可参照中间体8全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
中间体24:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲腈的合成
第一步:2-溴-4-氯-3,6-二氟苯腈的合成
将4-氯代2,5-二氟苯腈(25g,144.1mmol)、NBS(51.28g,288.1mmol)、乙酸钯(3.23g,14.4mmol)和对甲苯磺酸(11.59mL,72.0mmol)的二氯乙烷(250mL)混合物用氮气脱气,然后在75℃搅拌12小时。反应液用二氯乙烷(300mL)和水(300mL)萃取,饱和食盐水(300mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到2-溴-4-氯-3,6-二氟苯腈(13.33g,收率38%)。
第二步:2-溴-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈的合成
将2-溴-4-氯-3,6-二氟苯腈(15g,59.4mmol)、环丙醇(5.18g,89.1mmol)和碳酸钾(20.53g,148.6mmol)在DMF(200mL)中的混合物用氮气脱气,然后在75℃搅拌2小时,反应液用乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)萃取,饱和食盐水(200ml)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到2-溴-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈(8.1g,收率47%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.28(d,J=5.63Hz,1H)3.77(dt,J=8.63,4.44Hz,1H) 0.83(br d,J=4.63Hz,4H).
第三步:4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈的合成
将2-溴-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈(5.0g,17.21mmol)、1-甲基-5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-吡唑、碳酸铯(16.82g,51.63mmol)溶于水(20mL)和二氧六环(100mL),用氮气脱气,加入Pd-118(1.12g,1.72mmol),在80℃搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(2.5g,纯度80%,收率50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.63(d,J=2.01Hz,1H),7.50(d,J=5.77Hz,1H),6.52(d,J=1.76Hz,1H),3.89(dt,J=8.91,4.33Hz,1H),3.83(d,J=1.00Hz,3H),0.96(m,4H).
第四步:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑醇-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈的合成
4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(4.8g,16.46mmol)和NBS(5.86g,32.91mmol)溶于乙腈(50mL)中,在40℃氮气气氛下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)萃取,饱和食盐水(50ml)洗涤,有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂,剩余物经柱层析分离得到2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑醇-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈(5g,纯度:93%,收率76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.54(s,1H),7.48(d,J=5.88Hz,1H),3.82(m,1H),3.73(s,3H),0.92-0.83(m,4H).
第五步:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲腈的合成
将2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑醇-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈(80mg,0.22mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中,加入3-甲氧基吡咯烷(59mg,0.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(134mg,1.08mmol),反应在封管中于130℃下搅拌过夜。反应完成后加水猝灭,用乙酸乙酯萃取,有机相合并后水洗,有机相干燥后浓缩,粗产品经柱层析分离得到2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲腈(85mg,收率79%)。MS m/z(ESI):435/437[M+H]
+。
中间体25-34可参照中间体24全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
二、具体实施例的制备
实施列1:1-(氨基甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-甲腈的制备
第一步:(叔丁氧羰基)((5-氰基-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向25mL单口瓶中加入(4-((双(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-8-氰基-1-氧代-1,2-二氢二氮杂萘-6-基)硼酸(1.0g,70%纯度,1.58mmol),2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘腈(594mg,1.58mmol),1,4-二氧六环(20mL),水(5mL),碳酸钠(501mg,4.73mmol)及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(230mg,0.32mmol),反应液80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩,残留物经柱层析分离得到(叔丁氧羰基)((5-氰基-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,收率43%)。MS m/z(ESI):650[M+H]
+。
第二步:1-(氨基甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-甲腈的合成
将(叔丁氧羰基)((5-氰基-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,0.015mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL),加入三氟醋酸(2.0mL),反应液室温搅拌1小时。反应液减压浓缩,残留物用乙酸乙酯稀释,饱和碳酸氢钠调节pH=9~10,分液,水相用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压旋蒸得到1-(氨基甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-甲腈(96mg,收率97%)。MS m/z(ESI):450[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.75(brs,1H),8.56(d,J=10.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.30-8.24(m,2H),8.20-8.12(m,1H),7.91-7.85(m,3H),3.83(s,3H),3.46(s,2H).
(叔丁氧羰基)((5-氰基-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(380mg,0.585mmol)经手性柱分离得到(M)-(叔丁氧羰基)((5-氰基-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(135mg,收率:35%)和(P)-(叔丁氧羰基)((5-氰基-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(182mg,收率46%)。后续经三氟醋酸脱除叔丁氧羰基得到相应最终产物实施例4和实施例5,具体数据见下表。
实施例2~37可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物的核磁数据如下:
生物学测试评价
一、人结肠癌HCT116细胞增殖抑制试验
1、将HCT 116MTAP敲除和MTAP野生型细胞铺在96孔平底板中,用含有10%胎牛血清+1%青霉素-链霉素的McCoy’s 5A培养基于37℃、5%CO
2条件下培养过夜。
2、第二天,用DMSO溶解化合物,依次用DMSO和培养基稀释化合物并转移至细胞板,化合物终浓度为10μM,4倍稀释,9个浓度梯度外加DMSO对照。
3、取出未用化合物处理的细胞,用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)检测细胞活性,操作参照试剂盒说明书,然后将细胞板置于EnVision Multilabel Reader上检测冷光信号。
4、同时将加入化合物处理的细胞板至于37℃、5%CO
2条件下连续培养6天,
5、然后,同样用CellTiter-Glo检测细胞活性。
6、最后,用GraphPad Prism v 9.2.0软件的四参数剂量反应曲线模块绘制剂量反应曲线并计算增殖抑制IC
50(单位:nM)。
从具体实施例化合物生物活性数据来看,本发明系列化合物在细胞水平上对人结肠癌HCT116MTAP敲除细胞增殖具有很强的抑制作用,且对MTAP野生型HCT116细胞抑制作用较弱,相比于阳性化合物MRTX-1979具有更高的选择性。
小鼠药代动力学测定
1.研究目的
本试验目的为研究本发明部分化合物的药代动力学行为,给药方式分别为:ICR小鼠经单次口服(PO):
2.实验方案
2.1实验药品
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物。
2.2实验动物
ICR小鼠 雄性N=3原始来源:上海西普尔-必凯实验动物有限公司。
2.3药物配制与给药
称取化合物分别溶于20%PG+10%Solutol HS15+70%pH3citrate buffer的溶媒中,摇匀、超声,配成无色澄清溶液或悬浊液。9只小鼠,禁食一夜后口服给药,剂量为10mg/kg。
2.4样品采集:
约90μL/时间点经颌下静脉取血,肝素钠抗凝,采集后放置冰上,并于1小时之内离心分离血浆(离心条件:8000转/分钟,6分钟,2-8度)。采血时间点为0,0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于负20度冰箱保存。
血浆样品40μL,加入160μL含有内标的冰冷乙腈,涡旋3分钟,11000转/分钟离心5分钟。取上清液100μL加入到100μL水中,取5μL进样到LC/MS/MS进行分析(结果见下表)。
2.5测试结果:
小鼠单次口服(PO)10mg/kg化合物PK结果
实验结论:在小鼠体体内药代动力学测试中,口服给药情况下,本发明实施例化合物与阳性化合物MRTX-1979相比,C
max和AUC有显著的提高,显示出较好的药代动力学性质,具有更好的开发前景。
肝微粒体稳定性实验
一、试剂的制备
1.缓冲液C的配制:
缓冲液A:1.0L的0.1M磷酸二氢钾缓冲液(含1.0mM EDTA);
缓冲液B:1.0L的0.1M磷酸氢二钾缓冲液(含1.0mM EDTA);
缓冲液C:将缓冲液A加入到700mL缓冲液B中,当pH达到7.4时停止。
2. 10mM储备液的配制:
所选实施例化合物以及对照品分别溶于DMSO,配成10mM储备液。
3.给药溶液的配制:
■500μM溶液:将10μL的10mM储备液加入到190μL ACN中;
■1.5μM给药溶液(溶解于肝微粒体溶液中,人肝微粒体来购自Xenotech):将18.75μL的20mg/mL肝微粒体加入到479.75μL缓冲液C中,然后再加入1.5μL的500μM溶液,轻微振荡混匀。
4. 6mM NADPH溶液的配制:
称取NADPH,然后加入适量缓冲液C,配制成6mM的NADPH溶液。
二、具体实验方案
1.将30μL的1.5μM给药溶液分别加入到96孔板上设置为不同时间点(0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟)的孔中,复样数为2。
2.制备0分钟样品:先将135μL ACN(含内标)加入到0分钟的孔中,再加入15μL的6mM NADPH溶液。
3.将含有1.5μM给药溶液的96孔板和NADPH溶液在37℃水浴预热5分钟。
4.将预热的15μL的6mM NADPH溶液加入到设置为5分钟、15分钟、30分钟、45分钟点的孔中,启动反应并开始计时。
5.在计时器显示5分钟、15分钟、30分钟和45分钟时,加入135μL ACN(含内标)终止反应。涡旋振荡10分钟,在离心机上采用5594×g将样品离心15分钟。
6.从离心后的样品中取出50μL上清液,转移至已加入50μL水的96孔样品板中,混合,最后将样品送至LC-MS/MS分析,根据测试结果计算半衰期。实验结果见下表:
实施例编号 | 人肝微粒体稳定性半衰期T 1/2,(分钟) |
实施例1 | 202 |
实施例2 | 43 |
实施例6 | 123 |
实施例8 | 52 |
实施例9 | 38 |
实施例28 | 27 |
MRTX-1979 | 20 |
实验结论:在体外人肝微粒体稳定性实验中,本发明实施例化合物与阳性化合物MRTX-1979相比,半衰期T
1/2有显著的提高,显示出更好的体外代谢稳定性,具有更好的开发前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述公开内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (16)
- 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:其中,L为键、O、S、C(O)、C(O)O、C(O)NH、CH=CH、C≡C、S(O)、S(O) 2、NR 12、S(O) 2NH或CR 13R 14;X 1、X 2和X 3各自独立地为N或CR 15;R 1选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21;R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 3、R 4、R 5、R 6、R 7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成4-8元碳环、4-8元杂环、6-8元芳环或5-8元杂芳环,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、 -C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;R 8选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21;R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 10和R 11与其直接相连的碳原子形成C(O)、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;R 12选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环 氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 13和R 14与其直接相连的碳原子形成C(O)、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;每个R 15独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代,条件是,当R 15为氢时,R 3、R 4、R 5、R 6和R 7中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上;每个R 16各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8 烷基-C(O)R 21或-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;每个R 17和R 18各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基,或者,R 17和R 18与其直接相连的硫原子一起形成3-10元杂环基,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、=O、=S、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-8烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-8烷基-N=SR 17R 18、-C 0-8烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-8烷基-S(O) rR 19、-C 0-8烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-8烷基-O-R 20、-C 0-8烷基-C(O)OR 20、-C 0-8烷基-C(O)SR 20、-C 0-8烷基-S-C(O)R 21、-C 0-8烷基-C(O)R 21、-C 0-8烷基-O-C(O)R 21、-C 0-8烷基-NR 22R 23、-C 0-8烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-8烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-8烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-8烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;每个R 19独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 22R 23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;每个R 20独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;每个R 21独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;每个R 22和R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-10烷酰基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-10烷基、C 2-10 链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-10烷基单取代氨基、C 1-10烷基双取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代,或者,R 22和R 23与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基,所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-10烷基单取代氨基、C 1-10烷基双取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代;且每个r独立地为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,L为键、O、S、C(O)、S(O)、S(O) 2、NR 12或CR 13R 14;X 1、X 2和X 3各自独立地为N或CR 15;R 1选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21;R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 3、R 4、R 5、R 6、R 7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成5-8元碳环、5-8元杂环、6元芳环或5-6元杂芳环,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基 -N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;R 8选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 9选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21;R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 10和R 11与其直接相连的碳原子形成C(O)、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基或5-6元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;R 12选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 13和R 14与其直接相连的碳原子形成C(O)、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基或5-6元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;每个R 15独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代,条件是,当R 15为氢时,R 3、R 4、R 5、R 6和R 7中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上;其中,R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23和r如权利要求1所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个R 16各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-S(O) rR 19、-C(O)OR 20、-C(O)R 21或-C(O)NR 22R 23, 上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-S(O)(=N-R 16)R 17、-N=S(O)R 17R 18、-N=SR 17R 18、-O-S(O) 2R 19、-S(O) rR 19、-P(O)(OR 20)R 19、-O-R 20、-C(O)OR 20、-C(O)SR 20、-S-C(O)R 21、-C(O)R 21、-O-C(O)R 21、-NR 22R 23、-C(=NR 22)R 21、-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C(O)NR 22R 23和基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;每个R 17和R 18各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基或5-8元杂芳基,或者,R 17和R 18与其直接相连的硫原子一起形成4-6元杂环基,上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-S(O)(=N-R 16)R 17、-N=S(O)R 17R 18、-N=SR 17R 18、-O-S(O) 2R 19、-S(O) rR 19、-P(O)(OR 20)R 19、-O-R 20、-C(O)OR 20、-C(O)SR 20、-S-C(O)R 21、-C(O)R 21、-O-C(O)R 21、-NR 22R 23、-C(=NR 22)R 21、-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C(O)NR 22R 23和-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;每个R 19独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 22R 23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;每个R 20独立地选自氢、氘、C 1-14烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;每个R 21独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;每个R 22和R 23各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C 1-4烷酰基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基双取代氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代, 或者,R 22和R 23与其直接相连的氮原子一起形成一个4-6元杂环基或5-6元杂芳基,所述4-6元杂环基或5-6元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基双取代氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代;且每个r独立地为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物结构:其中,X 1为N或CH;X 2为N或CR 15;R 1选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 22R 23的取代基所取代;R 3、R 4、R 5、R 6和R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 3、R 4、R 5、R 6、R 7其中两个相邻的取代基与其直接相连的部分形成5-8元碳环、5-8元杂环、6元芳环或5-6元杂芳环,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4 烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;R 10和R 11各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,或者,R 10和R 11与其直接相连的碳原子形成C(O)、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基或5-6元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;R 15选自氢、氘、氰基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O)(=N-R 16)R 17、-C 0-4烷基-N=S(O)R 17R 18、-C 0-4烷基-N=SR 17R 18、-C 0-4烷基-O-S(O) 2R 19、-C 0-4烷基-S(O) rR 19、-C 0-4烷基-P(O)(OR 20)R 19、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)SR 20、-C 0-4烷基-S-C(O)R 21、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(=NR 22)R 21、-C 0-4烷基-N(R 22)-C(=NR 23)R 21、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-O-R 20、-C 0-4烷基-C(O)OR 20、-C 0-4烷基-C(O)R 21、-C 0-4烷基-O-C(O)R 21、-C 0-4烷基-NR 22R 23、-C 0-4烷基-C(O)NR 22R 23和-C 0-4烷基-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代,条件是,当R 15为氢时,R 3、R 4、R 5、R 6和R 7中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上;其中,R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23和r如权利要求1所定义。
- 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物结构:其中,环A为如下结构:R 1选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基;每个R 3和R 7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、乙酰基、乙酰氧基、氨基、二甲氨基、乙酰氨基和氨甲酰基;R 15选自氰基、乙炔基、环丙基或氢,且当R 15选自氰基、乙炔基或环丙基时,且环A为 时,R 4和R 6a各自独立地选自卤素、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-O-R 20、-C(O)OR 20、-C(O)R 21、-O-C(O)R 21、-NR 22R 23、-C(O)NR 22R 23和-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;当R 15选自氰基、乙炔基或环丙基时,且环A为 时,R 6b选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环氧基、羧基、氨基和二甲氨基;当R 15选自氢时,且环A为 时,R 4和R 6a各自独立地选自卤素、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-O-R 20、-C(O)OR 20、-C(O)R 21、-O-C(O)R 21、-NR 22R 23、-C(O)NR 22R 23和-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代,条件是,R 4和R 6a中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上,所述3-8元含氮杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-O-R 20、-C(O)OR 20、-C(O)R 21、-O-C(O)R 21、-NR 22R 23、-C(O)NR 22R 23和-N(R 22)-C(O)R 21的取代基所取代;其中,R 20、R 21、R 22和R 23如权利要求1所定义。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(I)化合物具有如下式(Ⅳa)化合物结构:其中,R 15选自氰基、乙炔基或环丙基;环A为如下结构:R 4和R 6a各自独立地选自卤素、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-O-R 20和-NR 22R 23的取代基所取代;R 6b选自氢、氘、氟、氯、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环氧基、羧基、氨基和二甲氨基;其中,R 20、R 22和R 23如权利要求5所定义。
- 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,R 4和R 6a各自独立地选自氟、氯、环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基,所述环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、-SF 5、=O、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基和二C 1-4烷基氨基的取代基所取代;R 6b选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、羧基、氨基和二甲氨基。
- 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(I)化合物具有如下式(Ⅳb)化合物结构:其中,R 4和R 6a各自独立地选自卤素、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基,所述C 1-4烷氧基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-O-R 20和-NR 22R 23的取代基所取代,条件是,R 4和R 6a中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上,所述3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、=O、=S、-SF 5、-O-R 20和-NR 22R 23的取代基所取代;其中,R 20、R 22和R 23如权利要求5所定义。
- 根据权利要求8所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,R 4和R 6a各自独立地选自氟、氯、环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基,所述环丙氧基、环丁氧基或3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、-SF 5、=O、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基和二C 1-4烷基氨基的取代基所取代,条件是,R 4和R 6a中至少一个为3-8元含氮杂环基,所述氮原子连接在苯环上,所述3-8元含氮杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、-SF 5、=O、羟基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基和二C 1-4烷基氨基的取代基所取代。
- 根据权利要求9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,所述3-8元含氮杂环基选自如下结构:
- 根据权利要求1-10任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:
- 一种药物组合物,其包括权利要求1-11任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
- 权利要求1-11任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗MATP相关癌症或肿瘤药物中的应用。
- 根据权利要求13所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤或癌症选自子宫内膜腺癌、颗粒-卵泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、输卵管癌,腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、前列腺癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤;肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、急慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、支气管肺癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、毒蛇瘤、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、颅骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤和肉瘤。
- 根据权利要求13所述的应用,其特征在于,所述癌症或肿瘤选自乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌或头颈癌。
- 根据权利要求1-11任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其用作PRMT5抑制剂。
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