WO2024027703A1 - 一种prmt5抑制剂、其制备方法及应用 - Google Patents

一种prmt5抑制剂、其制备方法及应用 Download PDF

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WO2024027703A1
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罗会兵
王家坡
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上海艾力斯医药科技股份有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to a PRMT5 inhibitor, its preparation method and application.
  • Protein arginine N-methyltransferases are responsible for the methylation of the guanidine group of arginine.
  • the guanidine group of arginine carries two terminal nitrogen atoms that can undergo monomethylation or dimethylation.
  • PRMTs can transfer the methyl group on S-adenosylmethionine (SAM) to the guanidinium nitrogen atom of the protein arginine side chain to generate methylated arginine.
  • SAM S-adenosylmethionine
  • PRMTs regulate arginine methylation in three different forms: monomethylarginine (MMA), asymmetric dimethylarginine (ADMA), and symmetric dimethylarginine (SDMA) methylation .
  • MMA monomethylarginine
  • ADMA asymmetric dimethylarginine
  • SDMA symmetric dimethylarginine
  • PRMTs mainly include 9 subtypes, and the enzymes are further classified into type I or type II according to the type of dimethylation.
  • Type I PRMTs catalyze monomethylation or asymmetric dimethylation
  • type II enzymes catalyze symmetric dimethylation.
  • Protein arginine N-methyltransferase 5 is a type II arginine methyltransferase responsible for the symmetrical dimethylation of arginine residues on histones and non-histone proteins. Regulates many life processes in mammalian cells. PRMT5 is overexpressed in many types of cancer, including lymphoma, lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, leukemia, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer, etc., and is associated with the progression and poor prognosis of most cancers. PRMT5 can also inhibit the transcription of some tumor suppressor genes, including oncogenic suppressor 7, non-metastatic gene 23, retinoblastoma family, and programmed cell death 4. Therefore, PRMT5 is a potential target for cancer treatment.
  • Methylthioadenosine phosphorylase is a tumor suppressor gene.
  • the MTAP gene is frequently deleted in many human tumors, including 53% of glioblastoma and 26% of pancreatic cancer. It is the most commonly mutated gene in cancer. Gene.
  • MTAP often co-deletes with CDKN2A, a common tumor suppressor gene in the body. The proportion of this co-deletion in tumors can reach 9% to 15%.
  • Synthetic lethality refers to the phenomenon of simultaneous mutations in two genes leading to cell death, in which mutations in a single gene will not cause cell death.
  • PRMT5 and MTAP form a synthetic lethal combination, and inhibiting PRMT5 can lead to the synthetic lethal effect of MTAP-deficient tumor cells.
  • MTAP is involved in the metabolism of methylthioadenosine (MTA).
  • MTA methylthioadenosine
  • MTA methylthioadenosine
  • PRMT5 inhibitors may become a highly selective treatment for patients with MTAP deficiency or low expression.
  • MRTX1719 developed by Mirati Therapeutics is a new type of PRMT5 inhibitor that selectively inhibits PRMT5 that binds to MTA. Its structure is as follows:
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel PRMT5 inhibitor, its preparation method and use in order to overcome the single structure of PRMT5 inhibitors in the prior art.
  • the PRMT5 inhibitor provided by the invention has good inhibitory activity or selectivity for human colon cancer cells with stable knockout of MTAP protein (HCT-116-MTAP-KO-1A2), and can inhibit the proliferation of tumor cells.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt,
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 or N;
  • Each R 5 is independently deuterium, hydrogen, halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is a 3-8-membered cycloalkyl group, a 3-8-membered cycloalkyl group substituted by one or more R 1a , a 4-10-membered heterocyclyl group, or a 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b .
  • Ring group C 6-10 aryl group, C 6-10 aryl group substituted by one or more R 1c , 5-10 membered heteroaryl group, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 1d base; the 4-10-membered heterocyclyl group, the 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b
  • the number of heteroatoms in each R 1d- substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2 -6 alkynyl, -Z 1a -C 1-6 alkyl, 4 to 10-membered heterocyclyl, -Z 1b -U 1a -3 to 8-membered cycloalkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl group or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group; the C 1-6 hydroxyalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-6 alkynyl group, - Z 1a - C 1-6 alkyl group in C 1-6 alkyl group, 4-10 membered heterocyclic group, -Z 1b -U 1a - 3-8 membered cyclo
  • At least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl
  • at least one R 1d is independently Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by one or more R 1- a Replaced by 1 or more R 1-a quilt 1 or more R 1-a substituted Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium , halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 2 is hydrogen, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, surrounded by one or more R 2g substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, substituted by one or more R 2i C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3 ⁇ 8-membered cycloalkyl, 3 ⁇ substituted by one or more R 2k 8-membered cycloalkyl, 4-10-membered heterocycly
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m and R 2n are each independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • cyano group C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl group, 4-10 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group ;
  • the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclic group and 5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently deuterium, hydrogen or C 1-20 alkyl
  • Each R 3c is independently deuterium, hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 4- 10-membered heterocyclyl or C 6-10 aryl; the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclyl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S ;
  • R 4a is deuterium, H or 3-8 membered cycloalkyl
  • n is an integer from 0 to 10;
  • L, U 1a and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • the terms “deuterated”, “halogenated” and “halogen substituted” refer to one or more hydrogen atoms being replaced by specific substituents.
  • deuterated means that one or more hydrogen atoms are replaced with deuterium.
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 or N;
  • Each R 5 is independently deuterium, hydrogen, halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is a 3-8-membered cycloalkyl group, a 3-8-membered cycloalkyl group substituted by one or more R 1a , a 4-10-membered heterocyclyl group, or a 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b .
  • Ring group C 6-10 aryl group, C 6-10 aryl group substituted by one or more R 1c , 5-10 membered heteroaryl group, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 1d base; the 4-10-membered heterocyclyl group, the 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b
  • the number of heteroatoms in each R 1d- substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2 -6 alkynyl, -Z 1a -C 1-6 alkyl, 4 to 10-membered heterocyclyl, -Z 1b -U 1a -3 to 8-membered cycloalkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl group or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group; the C 1-6 hydroxyalkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 2-6 alkynyl group, - Z 1a - C 1-6 alkyl group in C 1-6 alkyl group, 4-10 membered heterocyclic group, -Z 1b -U 1a - 3-8 membered cyclo
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium , halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 2 is hydrogen, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, surrounded by one or more R 2g substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, substituted by one or more R 2i C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3 ⁇ 8-membered cycloalkyl, 3 ⁇ substituted by one or more R 2k 8-membered cycloalkyl, 4-10-membered heterocycly
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m and R 2n are each independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • cyano group C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl group, 4-10 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group ; said The number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclic group and the 5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently deuterium, hydrogen or C 1-20 alkyl
  • Each R 3c is independently deuterium, hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 4- 10-membered heterocyclyl or C 6-10 aryl; the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclyl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S ;
  • R 4a is deuterium, H or 3-8 membered cycloalkyl
  • n is an integer from 0 to 10;
  • L, U 1a and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 or N;
  • Each R 5 is independently deuterium, hydrogen, halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is a 3-8-membered cycloalkyl group, a 3-8-membered cycloalkyl group substituted by one or more R 1a , a 4-10-membered heterocyclyl group, or a 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b .
  • Ring group C 6-10 aryl group, C 6-10 aryl group substituted by one or more R 1c , 5-10 membered heteroaryl group, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 1d base; the 4-10-membered heterocyclyl group, the 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b
  • the number of heteroatoms in each R 1d- substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2 -6 alkynyl, -Z 1a -C 1-6 alkyl, 4 to 10-membered heterocyclyl, -Z 1b -U 1a -3 to 8-membered cycloalkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 ⁇ 10 yuan heteroaromatic base or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkynyl, -Z 1a -C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl group, 4-10 membered heterocyclic group, -Z 1b -U 1a -3-8 membered cycloalkyl group in
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium , halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 2 is hydrogen, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, surrounded by one or more R 2g substituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, substituted by one or more R 2i C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3 ⁇ 8-membered cycloalkyl, 3 ⁇ substituted by one or more R 2k 8-membered cycloalkyl, 4-10-membered heterocycly
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m and R 2n are each independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • cyano group C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl group, 4-10 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group ;
  • the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclic group and 5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently deuterium, hydrogen or C 1-20 alkyl
  • Each R 3c is independently deuterium, hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 4- 10-membered heterocyclyl or C 6-10 aryl; the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclyl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S ;
  • R 4a is deuterium, H or 3-8 membered cycloalkyl
  • n is an integer from 0 to 10;
  • L, U 1a and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 or N;
  • Each R 5 is independently deuterium, hydrogen, halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is a 3-8-membered cycloalkyl group, a 3-8-membered cycloalkyl group substituted by one or more R 1a , a 4-10-membered heterocyclyl group, or a 4-10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b .
  • Ring group C 6-10 aryl group, C 6-10 aryl group substituted by one or more R 1c , 5-10 membered heteroaryl group, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 1d base; the 4-10-membered heterocyclyl group, the 4-10-membered heterocyclyl group substituted by one or more R 1b , the 5-10-membered heteroaryl group and the 5-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently deuterium, hydroxyl, halogen, cyano, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2 -6 alkynyl, -Z 1a -C 1-6 alkyl, 4 to 10-membered heterocyclyl, -Z 1b -U 1a -3 to 8-membered cycloalkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5-10 membered heteroaryl; C in the C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkynyl, -Z 1a -C 1-6 alkyl 1-6 alkyl group, 4-10 membered heterocyclic group, -Z 1b -U 1a -3-8 membered cycloalkyl group in 3-8 membered cycloalkyl group, -Z 1c -
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium , halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, substituted by one or more R 2g C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, C 2 substituted by one or more R 2i -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered ring substituted with one or more R 2k Alkyl group, 4-10 membered heterocyclyl group, 4-10 membered heterocycl
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m and R 2n are each independently deuterium, hydroxyl or halogen.
  • cyano group C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl group, 4-10 membered heterocyclic group or 5-10 membered heteroaryl group ;
  • the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclic group and 5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently deuterium, hydrogen or C 1-20 alkyl
  • Each R 3c is independently deuterium, hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 4- 10-membered heterocyclic group or C 6-10 aryl group; the number of heteroatoms in the 4-10-membered heterocyclic group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently Selected from N, O and S;
  • R 4a is deuterium, H or 3-8 membered cycloalkyl
  • n is an integer from 0 to 10;
  • L, U 1a and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • the compound of Formula I is not:
  • the compound of Formula I is not:
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered ring substituted by one or more R 2c Alkyl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 2e , 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 2f ; the 5-10 The number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independent is selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium , halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 2 is halogen, C 1-6 alkyl, C 1 substituted by one or more R 2g -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, C 2-6 substituted by one or more R 2i Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2k , 4-10 membered heterocyclic group, 4-10 membered heterocyclic group
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N
  • X 1 is N and X 2 is CR 5
  • X 1 is N and X 2 is N
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium, halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy
  • Y is -NR 6 -
  • R 6 is H
  • L is a chemical bond
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl , 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2c , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted with one or more R 2e , 5-10 membered heteroaryl, or A 5-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f ; the 5-10-membered heteroaryl group in the 5-10-membered heteroaryl group and the 5-10-membered heteroaryl group substituted with one or more R 2f
  • the number of heteroatoms in the aryl group is independently 1, 2 or 3, and the
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium , halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 2 is halogen, C 1-6 alkyl, C 1 substituted by one or more R 2g -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, C 2-6 substituted by one or more R 2i Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2k , 4-10 membered heterocyclic group, 4-10 membered heterocyclic group
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N
  • X 1 is N and X 2 is CR 5
  • X 1 is N and X 2 is N
  • X 1 and X 2 are each independently CR 5 and R 5 is deuterium, halogen, -N(R 6 ) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy
  • Y is -NR 6 -
  • R 6 is H
  • L is a chemical bond
  • R 2 is hydrogen
  • each R 1-a is independently a halogen-substituted 4-10 membered heterocyclyl, -NH 2 or -OH.
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N
  • X 1 is N and X 2 is CR 5
  • X 1 is N and X 2 is N
  • R 2 is cyano
  • R 1 is at least 5-10 membered heteroaryl group substituted by two R 1d , in which at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a
  • R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • U 1b is independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1 is at least A 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by two R 1d , in which at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, and at least one R 1d is independently or substituted by one or more R 1-a When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • U 1b is independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1 is at least 5-10 membered heteroaryl group substituted by two R 1d , in which at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • U 1b is independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl, and the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl
  • the radical is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is independently 1, 2, 3 or 4, and the heteroatoms are each independently is selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • U 1b is independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 1a , R 1b , R 1c and R 1d are each independently -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl, and the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl
  • the radical is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is independently 1, 2, 3 or 4, and the heteroatoms are each independently is selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • U 1b is independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • Each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • the 3 to 8 membered cycloalkyl group in the -Z 1f -U 1b -3 to 8 membered cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl group, cyclopentyl, such as cyclopropyl.
  • the 3 to 8 membered cycloalkyl group, the 3 to 8 membered cycloalkyl group substituted by one or more R 2c is independently cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, such as cyclopropyl.
  • each of the 3 to 8-membered cycloalkyl groups is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, such as cyclopropyl.
  • each of the 3 to 8-membered cycloalkyl groups is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, such as cyclopropyl.
  • the 3- to 8-membered cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, such as cyclopropyl.
  • the 3- to 8-membered cycloalkyl group in the alkyl group, and -Z 1b -U 1a -3 to 8-membered cycloalkyl group is independently cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl, such as cyclopropyl.
  • R 1 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g Among R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m , R 2n and R 3c , the 4 to 10-membered heterocyclic group, the 4 to 10-membered heterocyclic group substituted by one or more R 1b
  • the 4-10-membered heterocyclyl group in the ring group, the 4-10-membered heterocyclyl group substituted by one or more R 2d , and the 4-10-membered heterocyclyl group substituted by one or more R 2l are independently 4 ⁇ 6-membered heterocyclyl, such as piperidinyl, piperazinyl or pyrrolidinyl.
  • the 4-10-membered heterocyclic group is a 4-6-membered heterocyclic group, such as oxetanyl, piperidinyl, piperazine base or pyrrolidinyl, another example is oxetanyl
  • the 4-10-membered heterocyclyl group in the 4-10-membered heterocyclyl group and the halogen-substituted 4-10-membered heterocyclyl group is 4-6
  • One-membered heterocyclyl such as oxetanyl, azetidinyl, piperidinyl, piperazinyl or pyrrolidinyl, also such as oxetanyl azetidinyl or pyrrolidinyl
  • the C 6-10 aryl group in the -Z 1c -C 6-10 aryl group is independently phenyl or naphthyl.
  • the C 6-10 aryl group is replaced by one or more C 6-10 aryl group in C 6-10 aryl group substituted by R 1c , C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, C 6 substituted by one or more R 2e
  • the C 6-10 aryl group in the -10 aryl group, and the C 6-10 aryl group in the C 6-10 aryl group substituted by one or more R 2m are independently phenyl or naphthyl.
  • the 5 to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d is independently a 5- to 6-membered monoheteroaryl group or an 8- to 10-membered fused heteroaryl group.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group can be independently pyrazole or triazole, for example
  • the 5 to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d is independently a 5- to 6-membered monoheteroaryl group or an 8- to 10-membered fused heteroaryl group.
  • the 5- to 6-membered monoheteroaryl groups can be independently pyrazolyl or imidazolyl, for example
  • the 5 to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d is independently a 5- to 6-membered monoheteroaryl group or an 8- to 10-membered fused heteroaryl group.
  • the 5- to 6-membered monoheteroaryl groups can be independently pyrazolyl, imidazolyl or triazolyl, for example
  • the 5 to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d Aryl groups can independently have 2 or 3 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N.
  • the 5-10-membered heteroaryl group, the 5-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f is independently a 5-6-membered monoheteroaryl group or an 8-10 fused heteroaryl group.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group can be independently pyrazole or triazole, for example
  • the 5-10-membered heteroaryl group in R 2 , the 5-10-membered heteroaryl group, the 5-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group in the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n may independently have 2 or 3 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is independently a 5- to 6-membered monoheteroaryl group or an 8 to 10-membered fused heteroaryl group.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group can be independently pyrazole or triazole, for example
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group may independently have 2 or 3 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N.
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group is independently a 5- to 6-membered monoheteroaryl group or an 8 to 10-membered heteroaryl group. Yuan dense heteroaryl.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group can be independently pyrazole or triazole, for example
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group may independently have 2 or 3 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N.
  • the 5-10-membered heteroaryl group in the 5-10-membered heteroaryl group and -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group is independently a 5-6-membered heteroaryl group.
  • the 5-6 membered monoheteroaryl group can be independently pyrazole or triazole, for example
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group in the 5- to 10-membered heteroaryl group and -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl group may independently have 2 or 3 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N.
  • the 5-10-membered heteroaryl group in the -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group is independently a 5-6-membered monoheteroaryl group or 8-10 yuan condensed heteroaryl group.
  • the 8-10 yuan condensed heteroaryl group is independently
  • the 5- to 10-membered heteroaryl group in the -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group independently has 1, 2 or 3 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N and O.
  • the 11-20-membered heteroaryl group in the -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group is independently an 11-16-membered heteroaryl group, for example 12-membered heteroaryl, 13-membered heteroaryl or 15-membered heteroaryl, for example
  • the 11-20-membered heteroaryl group in the -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group is independently an 11-16-membered heteroaryl group, for example 12-membered heteroaryl, 13-membered heteroaryl, 14-membered heteroaryl or 15-membered heteroaryl, for example
  • the 11-20-membered heteroaryl group in the -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group is independently an 11-16-membered heteroaryl group, for example 12-membered heteroaryl, 13-membered heteroaryl, 14-membered heteroaryl or 15-membered heteroaryl, for example
  • the 11-20-membered heteroaryl group in the -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group independently has 2, 3 or 4 heteroatoms.
  • the heteroatoms may be independently selected from N and O.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the halogen in the halogen-substituted 4- to 10-membered heterocyclic group is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the halogen is independently fluorine, chlorine, bromine or iodine, such as fluorine or chlorine.
  • the C 1-6 hydroxyalkyl group is independently a C 1 - 4 hydroxyalkyl group, For example -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH(CH 3 )OH or -CH(CH 3 )CH 2 OH.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1-a , R 2 , R 2a , R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R Among 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m ,, R 2n and R 5 , the C 1-6 alkoxy group, C 1 substituted by one or more R 2h - 6 alkoxy, C 1-6 alkoxy in halogenated C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkoxy in deuterated C 1-6 alkoxy are independently methoxy, -OCH 2 CH 3 , -O(CH 2 ) 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -O(CH 2 ) 3 CH 3 , -OCH 2 CH(CH 3 ) 2 , -OCHCH 3 CH 2 CH 3 or -
  • the C 2-6 alkenyl group in the C 2-6 alkenyl group substituted by one or more R 2i is independently a C 2-4 alkenyl group, such as vinyl,
  • the C 2-6 alkenyl group is independently a C 2-4 alkenyl group, such as vinyl,
  • the C 2-6 alkynyl group in the C 2-6 alkynyl group substituted by one or more R 2j is independently a C 2-4 alkynyl group, such as ethynyl,
  • the C 2-6 alkynyl group is independently a C 2-4 alkynyl group, such as ethynyl,
  • the C 1-6 alkyl group in the -Z 1a -C 1-6 alkyl group is independently methyl, ethyl, n-propyl, iso- Propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, for example methyl.
  • the C 1-6 alkyl group and the C 1-6 alkyl group in the C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 2g are independently is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, for example methyl, ethyl or isopropyl.
  • the C 1-6 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • the C 1-6 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1-a , R 2a , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R Among 2k , R 2l , R 2m , R 2n , R 3 , R 4 , R 3c , R 5 and R 6 , the C in the C 1-6 alkyl group, -Z 1a -C 1-6 alkyl group 1-6 alkyl and -C( O)-
  • the C 1-6 alkyl group in the C 1-6 alkyl group is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, such as methyl .
  • the C 1-6 alkyl group is independently methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , sec-butyl or tert-butyl, such as methyl, ethyl or isopropyl.
  • the halogenated C 1 in the halogenated C 1-6 alkyl and -Z 1e -halogenated C 1-6 alkyl is independently a haloC 1-4 alkyl group, such as -CF 3 , -CHF 2 or -CH 2 CF 3 .
  • the halo C 1-6 alkyl group in the -Z 1e - halo C 1-6 alkyl group is independently a halo C 1- 4Alkyl group, such as -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 CHF 2 or -CH 2 CF 3 .
  • the halogenated C 1-6 alkoxy group is preferably a halogenated C 1-4 alkoxy group, such as -OCF 3 ,
  • the deuterated C 1-6 alkoxy group is preferably a deuterated C 1-4 alkoxy group, such as -OCD 3 or -OCD 2 CD 3 .
  • the C 1-20 alkyl group is independently a C 1-6 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl base, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, and for example methyl, ethyl or isopropyl.
  • the C 1-3 alkylene group is preferably methylene, -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )- or -CH(CH 3 )CH 2 -, such as methylene.
  • the C 1-3 alkylene group is preferably methylene, -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )- or -CH(CH 3 )CH 2 -, such as methylene.
  • the C 1-3 alkylene group is preferably methylene, -CH 2 CH 2 -, -CH(CH 3 )- or -CH(CH 3 )CH 2 -, such as methylene.
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d .
  • each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl , wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and -Z 1d -5 ⁇ 10 yuan
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a .
  • each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl Or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6- group in -Z 1c -C 6-10 aryl group.
  • Each of the 10- aryl group, the 5-10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group, or the 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group is optional. Replaced by one or more R 1-a .
  • each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen, -Z 1e -halo C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 ⁇ 8 yuan Cycloalkyl.
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl , a 3- to 8-membered cycloalkyl group substituted by one or more R 2c , a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f .
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered ring substituted by one or more R 2c Alkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 2f .
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2i , C 2-6 alkynyl, substituted by one or more R 2i C 2-6 alkynyl group substituted by R 2j , 3-8 membered cycloalkyl group, 3-8 membered cycloalkyl group substituted by one or more R 2k , C 6-10 aryl group, substituted by one or more R 2m substituted C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, or 5-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n .
  • R 2 is halogen, C 1-6 alkyl, replaced by or multiple R 2g substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2i , C 2-6 alkynyl, substituted by one or more R 2j- substituted C 2-6 alkynyl, 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2k , C 6-10 aryl, substituted by one or more R 2m C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, or 5-10 membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n ;
  • R 6 is H
  • L is a chemical bond
  • R 2 is hydrogen
  • R 2a , R 2b , R 2c , R 2f , R 2g , R 2i , R 2j , R 2k , R 2m and R 2n are each independently deuterium, halogen, C 1 -6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3 to 8 membered cycloalkyl or 5 to 10 membered heteroaryl.
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • each R3c is independently hydrogen.
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl.
  • m is 1, 2 or 3.
  • each R5 is independently hydrogen, halogen, or -N( R6 ) 2 .
  • each of Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d , Z 1e and Z 1f is independently a chemical bond, -O- or -S-.
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d , Z 1e and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-, and R 6 is H.
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d , Z 1e and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 -, -O- or -S-, and R 6 is H .
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or a C 1-3 alkylene group.
  • each R is independently hydrogen.
  • the compound represented by Formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is as shown in Formula Ia, such as Formula Ib Or a compound represented by formula Ic, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 4a , Y and L are as defined above.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is as formula Ia', as formula Ib' or a compound represented by formula Ic', its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R 1d' is -Z 1a -C 1-6 alkyl, wherein the C 1-6 alkyl in the -Z 1a -C 1-6 alkyl is optionally replaced by one or more R 1- a replaces;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 substituted by one or more R 2a -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered ring substituted with one or more R 2c Alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 2e , 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 2f base time,
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the -Z 1c -C 6-10 aryl group C 6-10 aryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group in -5-10-membered heteroaryl group and 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group Each is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2i , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2k , 4-10 membered heterocyclyl, A 4- to 10-membered heterocyclyl group substituted by one or more R 2l, a C 6-10 aryl group, a C 6-10 aryl group substituted by one or more R 2m , a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a or multiple R 2n- substituted 5- to 10-membered heteroaryl groups
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the -Z 1c -C 6-10 aryl group C 6-10 aryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group in -5-10-membered heteroaryl group and 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group Each is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Z 1a , Z 1c and Z 1d are each independently a chemical bond
  • R 1-a , R 2a , R 2b , R 2c , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m , R 2n , R 3 , R 4 , R 4a , Y and L are as defined above.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is as formula Ia', as formula Ib' or a compound represented by formula Ic', its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R 1d' is -Z 1a -C 1-6 alkyl, wherein the C 1-6 alkyl in the -Z 1a -C 1-6 alkyl is optionally replaced by one or more R 1- a replaces;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 substituted by one or more R 2a -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered ring substituted with one or more R 2c Alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted by one or more R 2e , 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroaryl substituted with one or more R 2f base time,
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the -Z 1c -C 6-10 aryl group C 6-10 aryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group in -5-10-membered heteroaryl group and 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group Each is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2i , C 2-6 alkynyl, substituted by one or C 2-6 alkynyl group substituted by multiple R 2j , 3-8 membered cycloalkyl group, 3-8 membered cycloalkyl group substituted by one or more R 2k , 4-10 membered heterocyclyl group, substituted by one or more R 2k A 4- to 10-membered heterocyclyl group substituted by R 2l , a C 6-10 aryl group, a C 6-10 aryl group substituted by one or more R 2m , a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a C 6-10
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the -Z 1c -C 6-10 aryl group C 6-10 aryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group in -5-10-membered heteroaryl group and 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group Each is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Z 1a , Z 1c and Z 1d are each independently a chemical bond
  • R 1-a , R 2a , R 2b , R 2c , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m , R 2n , R 3 , R 4 , R 4a , Y and L are as defined above.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is as formula Ia', as formula Ib' or a compound represented by formula Ic', its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt,
  • R 1d' is -Z 1a -C 1-6 alkyl, wherein the C 1-6 alkyl in the -Z 1a -C 1-6 alkyl is optionally replaced by one or more R 1- a replaces;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 substituted by one or more R 2a -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2c , C 6- substituted by one or more R 2e
  • R 2f is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 substituted by one or more R 2a -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2c , C 6- substituted by one or more R 2e
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the -Z 1c -C 6-10 aryl group C 6-10 aryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group in -5-10-membered heteroaryl group and 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group Each is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy substituted by one or more R 2h , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2i , C 2-6 alkynyl, substituted by one or C 2-6 alkynyl group substituted with multiple R 2j , 3-8 membered cycloalkyl group, 3-8 membered cycloalkyl group substituted with one or more R 2k , 4-10 membered cycloalkyl group Heterocyclyl, 4-10 membered heterocyclyl substituted by one or more R 2l , C 6-10 aryl, C 6-10 aryl substituted with one or more R 2m , 5-10 membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl; the -Z 1c -C 6-10 aryl group C 6-10 aryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group in -5-10-membered heteroaryl group and 11-20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group Each is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Z 1a , Z 1c and Z 1d are each independently a chemical bond
  • R 1-a , R 2a , R 2b , R 2c , R 2e , R 2f , R 2g , R 2h , R 2i , R 2j , R 2k , R 2l , R 2m , R 2n , R 3 , R 4 , R 4a , Y and L are as defined above.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is such as formula II-a, such as Formula II-b or a compound represented by formula II-c, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt,
  • Y, L, R 1d and R 2 are defined as mentioned above.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is such as formula II-a, such as Compounds represented by formula II-b, formula II-c, formula II-d, formula II-e or formula II-f, their stereoisomers, their tautomers or their pharmaceutically acceptable Accept the salt,
  • Y, L, R 1d and R 2 are defined as mentioned above.
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, wherein -Z 1a -C 1- C 1-6 alkyl group in 6 alkyl group, C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group in -Z 1d -5-10 membered heteroaryl group Each group is optionally substituted with one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 Alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2c , 5-10 membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f ;
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2f are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 6 is independently H;
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d and Z 1f are each independently a chemical bond or -O-;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the 5 to 10-membered heteroaryl group in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents , the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, wherein -Z 1a -C 1- C 1-6 alkyl group in 6 alkyl group, C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group in -Z 1d -5-10 membered heteroaryl group Each of the groups is optionally substituted by one or more R 1-a ; the number of heteroatoms in the 5-10-membered heteroaryl group in the -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 Or 3, each heteroatom is independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 Alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2c , 5-10 membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f ; the 5- to 10-membered heteroaryl group in the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f
  • the number of heteroatoms in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5-10 membered heteroaryl substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independent Ground is -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2f are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the 5 to 10-membered heteroaryl group in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents , the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, wherein -Z 1a -C 1- 6 alkyl
  • Each of the C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and the 5-10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group is optional Substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and
  • the atoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 Alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2c , 5-10 membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f ; the 5- to 10-membered heteroaryl group in the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2f
  • the number of heteroatoms in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5-10 membered heteroaryl substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independent Ground is -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2f are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the 5 to 10-membered heteroaryl group in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents , the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, wherein -Z 1a -C 1- C 1-6 alkyl group in 6 alkyl group, C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group in -Z 1d -5-10 membered heteroaryl group Each of the groups is optionally substituted by one or more R 1-a ; the number of heteroatoms in the 5-10-membered heteroaryl group in the -Z 1d -5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 Or 3, each heteroatom is independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a, substituted by one or more R 2a
  • the number of heteroatoms in the 5-10-membered heteroaryl in the 5-10-membered heteroaryl and the 5-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 2f is independently 1 , 2 or 3, each heteroatom is independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5-10 membered heteroaryl substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independent Ground is -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2a , R 2b , R 2c and R 2f are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, wherein -Z 1a -C 1- C 1-6 alkyl group in 6 alkyl group, C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group in -Z 1d -5-10 membered heteroaryl group Each group is optionally substituted with one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 substituted by one or more R 2i Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2k , 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroaryl substituted by one or more R 2n ;
  • R 2g , R 2i , R 2j , R 2k and R 2n are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered hetero Aryl;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H, halogen or -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently H;
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d and Z 1f are each independently a chemical bond or -O-;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or a C 1-3 alkylene group.
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the 5 to 10-membered heteroaryl group in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents , the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ; Shu-Z 1d -5 ⁇ 10 yuan miscellaneous
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the aryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is independently 1,
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2- substituted by one or more R 2i 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2k group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, same or different;
  • R 2g , R 2i , R 2j , R 2k and R 2n are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered hetero Aryl; the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H, halogen or -N(R 6 ) 2 ;
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1e , Z 1d and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the 5 to 10-membered heteroaryl group in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents , the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group are independently It is 1, 2, 3 or
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, substituted by one or more R 2i Substituted C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3 to 8-membered cycloalkyl, 3 substituted by one or more R 2k ⁇ 8-membered cycloalkyl, 5-10-membered heteroaryl, or 5-10-membered heteroaryl substituted by one or more R 2n ; the 5-10-membered heteroaryl and one or more R 2n
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the substituted 5- to 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when the substituent When there are multiple, they are the same or different;
  • R 2g , R 2i , R 2j , R 2k and R 2n are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered hetero Aryl; the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H, halogen or -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d
  • the number of heteroatoms in the 5 to 10-membered heteroaryl group in the 10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents , the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group are independently It is 1, 2, 3 or
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2- substituted by one or more R 2i 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered cycloalkyl substituted with one or more R 2k group, a 5- to 10-membered heteroaryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n ; the 5- to 10-membered heteroaryl group and the 5 to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2n
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the heteroaryl group is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, same or different;
  • R 2g , R 2i , R 2j , R 2k and R 2n are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, -N(R 6 ) 2 , 3-8 membered cycloalkyl or 5-10 membered hetero Aryl; the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1, 2 or 3;
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H, halogen or -N(R 6 ) 2 ;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl or -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 1-6 alkyl in -Z 1a -C 1-6 alkyl and Each of the C 6-10 aryl groups in -Z 1c -C 6-10 aryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkyne substituted by one or more R 2b base, a 3-8-membered cycloalkyl group or a 5-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2c ; the number of heteroatoms in the 5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3 Each heteroatom is independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently substituted by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2a , R 2b and R 2c are each independently halogen, -N(R 6 ) 2 , 3-8-membered cycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl; the heteroaryl in the 5-10-membered heteroaryl
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are independently selected from N, O and S;
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1;
  • R 4a is H
  • Y, Z 1a , Z 1c and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl or -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 1-6 alkyl in -Z 1a -C 1-6 alkyl and Each of the C 6-10 aryl groups in -Z 1c -C 6-10 aryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, C 1-6 alkyl, -Z 1e -halo C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl, C 2-6 alkyne substituted by one or more R 2b base, a 3-8-membered cycloalkyl group or a 5-10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 2c ; the number of heteroatoms in the 5-10-membered heteroaryl group is independently 1, 2 or 3 Each heteroatom is independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently substituted by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2a , R 2b and R 2c are each independently halogen, -N(R 6 ) 2 , 3-8-membered cycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl; the heteroaryl in the 5-10-membered heteroaryl
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are independently selected from N, O and S;
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1;
  • R 4a is H
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1e and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl or -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 1-6 alkyl in -Z 1a -C 1-6 alkyl and Each of the C 6-10 aryl groups in -Z 1c -C 6-10 aryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, C 1-6 alkyl, -Z 1e -halo C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl substituted by one or more R 2a , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b , C 2-6 alkynyl substituted by one or more R 2b, R 2c substituted 3-8-membered cycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl; the number of heteroatoms in the 5-10-membered heteroaryl is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently Selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently substituted by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2a , R 2b and R 2c are each independently halogen, -N(R 6 ) 2 , 3-8-membered cycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl; the heteroaryl in the 5-10-membered heteroaryl
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are independently selected from N, O and S;
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • n 1;
  • R 4a is H
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1e and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are chemical bonds or C 1-3 alkylene groups.
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ; Shu-Z 1d -5 ⁇ 10 yuan miscellaneous
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in the aryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is independently 1,
  • Each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, -Z 1e -halogenated C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 to 8 yuan Cycloalkyl;
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted by one or more R 2g C 2-6 alkynyl substituted by R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2k ;
  • R 2g , R 2j , and R 2k are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or -N(R 6 ) 2 ;
  • R 3a and R 3b are each independently C 1-6 alkyl
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H;
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group are independently It is 1, 2, 3 or
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted by one or more R 2g C 2-6 alkynyl substituted by R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2k ;
  • R 2g , R 2j , and R 2k are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or -N(R 6 ) 2 ;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group are independently It is 1, 2, 3 or
  • R 2 is halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, substituted by one or more R 2g C 2-6 alkynyl substituted by R 2j , 3-8 membered cycloalkyl, or 3-8 membered cycloalkyl substituted by one or more R 2k ;
  • R 2g , R 2j , and R 2k are each independently deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or -N(R 6 ) 2 ;
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • R 4a is hydrogen or 3-8 membered cycloalkyl
  • Each R 5 is independently H;
  • Each R 6 is independently H;
  • L and U 1b are each independently a chemical bond or C 1-3 alkylene group
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by at least two R 1d , in which at least one R 1d is independently Stands as -Z 1a -C 1-6 alkyl, at least one R 1d is independently substituted by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 4a is H
  • Y and Z 1a are each independently a chemical bond or -NR 6 -;
  • R 6 is H
  • L is a chemical bond
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by at least two R 1d , wherein at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1- 6 alkyl, at least one R 1d is independently substituted by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, C 1-6 alkyl or -Z 1e -halo C 1-6 alkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 4a is H
  • Y, Z 1a and Z 1e are each independently a chemical bond or -NR 6 -;
  • R 6 is H
  • L is a chemical bond
  • X 1 and X 2 are each independently CH;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by at least two R 1d , where at least one R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, and at least one R 1d is independently Ground is replaced by one or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 4a is H
  • Y and Z 1a are each independently a chemical bond
  • L is a chemical bond
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group are independently It is 1, 2, 3 or
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, -Z 1e -halogenated C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl base;
  • R 2 is cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or 3 to 8-membered cycloalkyl ;When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 2g is independently deuterium or halogen
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 4a is hydrogen
  • Each R 5 is independently H;
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d , Z 1e and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • R 6 is H
  • L and U 1b are each independently a chemical bond
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl, -Z 1d -5 to 10-membered heteroaryl, or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl base, wherein the C 1-6 alkyl group in -Z 1a -C 1-6 alkyl group, the C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group, -Z 1d -5 ⁇ 10
  • Each of the 5 to 10-membered heteroaryl groups in the -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • the number of heteroatoms in the 5- to 10-membered heteroaryl group in -Z 1d -5- to 10-membered heteroaryl group and the 11- to 20-membered heteroaryl group in -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl group are independently It is 1, 2, 3 or
  • R 2 is cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or 3 to 8-membered cycloalkyl ;When there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 2g is independently deuterium or halogen
  • R 3a and R 3b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl
  • Each R 3c is independently hydrogen
  • R 4a is hydrogen
  • Each R 5 is independently H;
  • R 6 is H
  • L and U 1b are each independently a chemical bond
  • X 1 is CR 5 and X 2 is N, or X 1 is N and X 2 is CR 5 ;
  • R 1 is a 5- to 10-membered heteroaryl group substituted by one or more R 1d ;
  • the number of atoms is independently 1, 2 or 3, and the heteroatoms are each independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1d is independently -Z 1a -C 1-6 alkyl, -Z 1c -C 6-10 aryl or -Z 1d -11 to 20-membered heteroaryl, wherein -Z 1a -C 1- C 1-6 alkyl group in 6 alkyl group, C 6-10 aryl group in -Z 1c -C 6-10 aryl group and 11-20 membered heteroaryl group in -Z 1d -11-20 membered heteroaryl group Each of the groups is optionally substituted by one or more R 1-a ; the number of heteroatoms in the 11-20-membered heteroaryl group in the -Z 1d -11-20-membered heteroaryl group is independently 1, 2 , 3 or 4, each heteroatom is independently selected from N, O and S; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, -Z 1e -halogenated C 1-6 alkyl, -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl base, 4 to 10-membered heterocyclic group, halogen-substituted 4 to 10-membered heterocyclic group, -NH 2 or -OH;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 2g ; when there are multiple substituents, they are the same or different;
  • R 2g is independently deuterium
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 4a is hydrogen
  • Each R 5 is independently H;
  • Y, Z 1a , Z 1c , Z 1d , Z 1e and Z 1f are each independently a chemical bond, -NR 6 - or -O-;
  • R 6 is H
  • L and U 1b are each independently a chemical bond.
  • each R 1d is independently substituted with one or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • each R 1d is independently substituted with one or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • each R 1d is independently substituted with one or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by one or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-a
  • each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy;
  • R 3 and R 4 Each is independently hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is a chemical bond;
  • Z 1f is -O-;
  • L and U 1b are independently a chemical bond;
  • n is 2, 3, 4 or 5;
  • each R 1-a is independently cyano, halogen or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is halogenated C 1-6 alkoxy;
  • R 3 and R 4 are each independently Ground is hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is a chemical bond;
  • Z 1f is -O-;
  • L and U 1b are independently chemical bonds;
  • n is 4.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-b
  • each R 1-a is independently a C 1-6 alkyl group, -Z 1e -halogenated C 1-6 alkyl group or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl group;
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H or 3 to 8-membered cycloalkyl;
  • Y is a chemical bond or --NR 6 -, Where R 6 is H; Z 1e and Z 1f are independently chemical bonds; L and U 1b are independently chemical bonds;
  • each R 1-a is independently a C 1-6 alkyl group;
  • R 2 is H;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is a chemical bond;
  • L is a chemical bond.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-c compounds, their stereoisomers, their tautomers or their pharmaceutically acceptable Salt,
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 6-10 aryl group in the -Z 1c -C 6-10 aryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is C 1-6 alkyl, substituted by one or more R 2g C 1-6 alkyl or 3-8 membered cycloalkyl; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl;
  • Y is a chemical bond, -NR 6 - or -O-, R 6 is H;
  • Z 1c is a chemical bond;
  • Z 1f is -O-;
  • L and U 1b are independently chemical bonds;
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 6-10 aryl in the -Z 1c -C 6-10 aryl is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 1 substituted by one or more R 2g -6 alkyl or 3 to 8-membered cycloalkyl; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is a chemical bond, -NR 6 - or -O -, R 6 is H;
  • Z 1c is a chemical bond;
  • Z 1f is -O-;
  • L and U 1b are independently a chemical bond;
  • Y is -NR 6 -, where R 6 is H and L is a chemical bond, R 2 is H.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-d
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • Each R 1-a is independently cyano, oxo, halogen, C 1-6 alkyl, -Z 1e -halo C 1-6 alkyl or -Z 1f - U 1b -3 ⁇ 8 membered cycloalkyl
  • R 2 is C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium;
  • R 3 and R 4 is each independently hydrogen;
  • R 4a is H or 3-8 membered cycloalkyl;
  • Y is a chemical bond or -NR 6 -, where R 6 is H; Z 1e and Z 1f are independently a chemical bond; L and U 1b are independently Earth is a chemical bond;
  • R 1d is replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • Each R 1-a is independently cyano, oxo, halogen, C 1-6 alkyl or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl
  • R 2 is substituted by one or more R 2g C 1-6 alkyl
  • each R 2g is independently deuterium
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • R 4a is H
  • Y is -NR 6 -, where R 6 is H
  • Z 1f is a chemical bond
  • L and U 1b are independently chemical bonds.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-d
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 is each independently hydrogen;
  • R 4a is H or 3 to 8-membered cycloalkyl;
  • Y is a chemical
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is a chemical bond or -NR 6 -, where R 6 is H;
  • R 1d is replaced by 1 or more R 1-a
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-c
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 6-10 aryl group in the -Z 1c -C 6-10 aryl group is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently deuterium, cyano, halogen, 4-10-membered heterocyclyl, halogen-substituted 4-10-membered heterocyclyl or -Z 1f -U 1b -3-8-membered cycloalkyl;
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g or 3 to 8-membered cycloalkyl; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each Independently hydrogen;
  • R 4a is H or 3 to 8-membered cycloalkyl;
  • Y is a chemical bond, -NR 6 - or -O-, R 6 is H;
  • R 1d is -Z 1c -C 6-10 aryl, wherein the C 6-10 aryl in the -Z 1c -C 6-10 aryl is optionally substituted by one or more R 1-a ;
  • Each R 1-a is independently cyano, halogen, 4-10-membered heterocyclyl, halogen-substituted 4-10-membered heterocyclyl, or -Z 1f -U 1b -3-8-membered cycloalkyl;
  • R 2 It is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g or 3 to 8-membered cycloalkyl; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each independently is hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is a chemical bond, -NR 6 - or -O-, R 6 is H;
  • Z 1c is a chemical bond;
  • Z 1f is -O-
  • Y is -NR 6 -, where R 6 is H and L is a chemical bond, R 2 is H.
  • the compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt is represented by formula III-d
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a Replaced by one or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is independently deuter
  • R 1d is Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by one or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium or halogen;
  • R 3 and R 4 are each independently is hydrogen;
  • R 4a is H; Y
  • R 1d is replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a Replaced by 1 or more R 1-a or substituted by one or more R 1-a
  • R 2 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H;
  • the compound represented by formula I is a compound represented by formula III-e-1 or formula III-e-2,
  • each R 1-a is independently cyano, halogen, -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl, 4 to 10-membered heterocyclyl or halogen-substituted 4 to 10-membered heterocyclyl;
  • R 2 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H;
  • Y is -NR 6 -, where R 6 is H; Z 1f is -O-; L and U 1b are independently chemical bonds;
  • n is 4.
  • the compound represented by formula I is a compound represented by formula III-f-1 or formula III-f-2,
  • Each R 1-a is independently a C 1-6 alkyl group, -Z 1e -halogenated C 1-6 alkyl group or -Z 1f -U 1b -3 to 8-membered cycloalkyl group;
  • R 2 is substituted by one or more Each R 2g substituted C 1-6 alkyl; each R 2g is independently deuterium;
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen;
  • R 4a is H or 3 to 8-membered cycloalkyl;
  • Y is -NR 6 - , where R 6 is H; Z 1e and Z 1f are independently chemical bonds; L and U 1b are independently chemical bonds;
  • each R 1-a is independently C 1-6 alkyl or -Z 1e -halo C 1-6 alkyl
  • R 2 is C 1-6 alkyl substituted by one or more R 2g ; each R 2g is independently deuterium; R 3 and R 4 are each independently hydrogen; R 4a is H; Y is -NR 6 -, where R 6 is H; Z 1e and L are independently chemical bonds.
  • each of X 1 and X 2 is independently CH or N.
  • R1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 2 is H, F, Cl, -CF 3 , - CH 2 CF 3 , -CD 3 ,
  • R 2 is F, Cl, -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CD 3 , triazolyl (e.g. ), pyrazolyl (e.g. ), -CH 3 , cyano group, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CD 3 , -CD 2 CD 3 or -CD 2 CH 3 ;
  • R 3 is H
  • R 4 is H or
  • R 4a is H or
  • Y is a chemical bond or -O-.
  • Y is a chemical bond, -NR 6 - or -O-, wherein R 6 is H.
  • L is a chemical bond or a C 1-3 alkylene group.
  • each R5 is independently H.
  • the compound represented by formula I is selected from any of the following structures:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which includes the compound represented by formula I as described above, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, and at least one medical supplements.
  • compositions vary depending on the route of administration and action characteristics. They can usually be conventional fillers, diluents, adhesives, wetting agents, disintegrants, lubricants, emulsifiers, and suspending agents in this field. wait.
  • the present invention also provides the above-mentioned compound represented by formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of PRMT5 inhibitory Application in agents, such as application in the preparation of PRMT5 ⁇ MTA inhibitors.
  • the PRMT5 inhibitor can be used in mammalian organisms; it can also be used in vitro, mainly for experimental purposes, for example: as a standard sample or control sample to provide comparison, or prepared according to conventional methods in this field. into a kit that provides rapid detection of the effect of inhibiting PRMT5.
  • PRMT5 ⁇ MTA refers to the combination of MTA (methylthioadenosine) and PRMT5 (protein arginine N-methyltransferase 5) in cancer cells in which the MTAP (methylthioadenosine phosphorylase) gene is deleted. of complex.
  • the present invention also provides the above-mentioned compound represented by Formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of medicines Applications, such as in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of cancer.
  • the cancer may be a MTAP-related/mediated cancer.
  • the MTAP-related/mediated cancer is a head and neck cancer (such as thyroid cancer, meningeal cancer, intracranial metastasis or glioblastoma).
  • respiratory system cancer such as lung or nasopharyngeal cancer
  • digestive system cancer esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, rectal cancer or colon cancer
  • urinary system cancer such as kidney cancer, bladder, prostate or testicular cancer
  • bone cancer gynecological cancer (such as breast, endometrial, cervical or ovarian cancer)
  • hematological cancer such as leukemia, lymphoma or myeloma
  • other types of cancer such as melanoma or skin cancer
  • the present invention also provides the above-mentioned compound represented by Formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of medicines Applications, such as use in the preparation of drugs for the treatment and/or prevention of MTAP-related/mediated diseases.
  • the disease may be cancer.
  • the cancer may be head and neck cancer (such as thyroid cancer, meningeal cancer, intracranial metastasis or glioblastoma), respiratory system cancer (such as lung cancer or nasopharyngeal cancer), digestive system cancer (esophageal cancer, gastric cancer , liver cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, rectal cancer or colon cancer), urinary tract cancer (such as kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer or testicular cancer), bone cancer, gynecological cancer (such as breast cancer, intrauterine cancer membrane cancer, cervical cancer or ovarian cancer), blood system cancer (such as leukemia, lymphoma or myeloma) or other types of cancer (such as melanoma or skin cancer), preferably lymphoma, lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, Colon cancer, rectal cancer, leukemia, glioblastoma, prostate cancer, or ovarian cancer.
  • head and neck cancer such as thyroid cancer, meninge
  • the present application provides a method for treating and/or preventing cancer, which method includes administering a therapeutically effective amount of substance X to a subject in need thereof;
  • the substance X is a compound represented by formula I as described above, Its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition as described above.
  • the cancer may be head and neck cancer (such as thyroid cancer, meningeal cancer, intracranial metastasis or glioblastoma), respiratory system cancer (such as lung cancer or nasopharyngeal cancer), digestive system cancer (esophageal cancer, gastric cancer , liver cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, rectal cancer or colon cancer), urinary tract cancer (such as kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer or testicular cancer), bone cancer, gynecological cancer (such as breast cancer, intrauterine cancer membrane cancer, cervical cancer or ovarian cancer), blood system cancer (such as leukemia, lymphoma or myeloma) or other types of cancer (such as melanoma or skin cancer), preferably lymphoma, lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, Colon cancer, rectal cancer, leukemia, glioblastoma, prostate cancer, or ovarian cancer.
  • head and neck cancer such as thyroid cancer, meninge
  • the present application provides a method for treating and/or preventing MTAP-related/mediated diseases, the method comprising administering a therapeutically effective amount of substance Y to a subject in need thereof; the substance Y is of the formula as described above
  • the disease may be cancer.
  • the cancer may be head and neck cancer (such as thyroid cancer, meningeal cancer, intracranial metastasis or glioblastoma), respiratory system cancer (such as lung cancer or nasopharyngeal cancer), digestive system cancer (esophageal cancer, gastric cancer , liver cancer, bile duct cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, rectal cancer or colon cancer), urinary tract cancer (such as kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer or testicular cancer), bone cancer, gynecological cancer (such as breast cancer, intrauterine cancer uterine cancer, cervical cancer or ovarian cancer), hematological cancer (such as leukemia, lymphoma or myeloma) or other types of cancer (such as melanoma or skin cancer), Preference is given to lymphoma, lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, leukemia, glioblastoma, prostate cancer or ovarian cancer.
  • head and neck cancer such as thyroid
  • the compound represented by Formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition as described above can be a therapeutically effective amount.
  • the compound represented by Formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition as described above can be administered to the subject by any suitable route, Preferably it is administered orally or by injection (venous, intramuscular, subcutaneous and coronary).
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by Formula I as described above, and the preparation method includes the following Scheme 1, Scheme 2 or Scheme 3:
  • Option 3 When the compound represented by Formula I is the compound represented by Formula II-b, the raw material 3a is treated with carbon dioxide after hydrogen extraction by strong base lithium diisopropylamide and halogen migration.
  • Carboxylic acid intermediate 3b is obtained, and 3b is further esterified to obtain intermediate 3c;
  • 3c is obtained by Stille coupling reaction to obtain intermediate 3e;
  • 3e is reacted with N-bromosuccinimide to obtain intermediate 3f;
  • 3f is reacted with potassium acetate or Dimethylamine is substituted to obtain intermediate 3g-1 or 3g-2;
  • 3g-1 or 3g-2 is combined with hydrazine hydrate and ring-closed to obtain intermediate 3i-1 or 3i-2;
  • 3i-1 or 3i-2 is combined with the corresponding boron
  • the acid ester compound undergoes Suzuki coupling reaction to obtain intermediate 3j-1 or 3j-2;
  • 3j-1 or 3j-2 is then subjected to chlorination, phthalimide substitution, and
  • W is Cl or Br; Y, L, R 1d and R 2 are as defined above.
  • the present invention also provides a compound shown below,
  • the compounds of Formula I of the present invention may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms.
  • a compound contains enantiomers when it contains a chiral center.
  • the present invention includes both isomers and mixtures of isomers, such as racemic mixtures. Enantiomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography. When a compound of formula I contains more than one chiral center, diastereomers may exist.
  • the present invention includes resolved optically pure specific isomers as well as mixtures of diastereoisomers. Diastereomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography.
  • stereoisomer includes conformational isomers and configurational isomers, wherein configurational isomers mainly include cis-trans isomers and optical isomers.
  • the compounds described in the present invention may exist in the form of stereoisomers, and therefore encompass all possible stereoisomer forms, including but not limited to cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, Atropisomers, etc., the compounds described in the present invention can also exist in the form of any combination or any mixture of the aforementioned stereoisomers, such as equal amounts of meso, racemate, and atropisomers. Mixtures, such as a single enantiomer, a single diastereoisomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • the compound described in the present invention contains an olefin double bond, unless otherwise stated, it includes cis isomers and trans isomers, and any combination thereof.
  • Compounds as represented by Formula I, their stereoisomers, tautomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are intended to encompass compounds as represented by Formula I, their stereoisomers, their tautomers or any isotopically labeled (or "radiolabeled") variant of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Such a variant may be a compound of formula I, a stereoisomer thereof, a tautomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof in which one or more atoms are represented by an atomic mass or mass number different from that normally found in Obtained by atomic substitution of atomic masses or mass numbers found in nature.
  • the radionuclide used will depend on the specific application of the radiolabeled variant. For example, for in vitro receptor labeling and competition assays, 3 H or 14 C are often useful. For radiography applications, 11 C or 18 F are often useful.
  • isotopic variants of the compounds of the invention may be advantageous, for example, to investigate the mechanism of action or the distribution of the active ingredient in vivo; due to the relative ease of preparation and Detectability, compounds labeled with 3H or 14C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium can produce specific therapeutic benefits due to the greater metabolic stability of the compound, such as extending the half-life in the body or reducing the required effective dose; therefore, such modifications of the compounds of the invention can also be used in some This situation constitutes a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds of the present invention can be prepared by methods known to those skilled in the art, for example by the methods described below and in the operating examples, by using corresponding isotopically modified specific reagents and/or starting compounds. .
  • pharmaceutical composition refers to a formulation comprising a compound of the invention and a vehicle generally accepted in the art for delivering the biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • pharmaceutically acceptable refers to substances (such as pharmaceutical excipients) that do not affect the biological activity or properties of the compounds of the invention and are relatively non-toxic, that is, the substances can be administered to individuals without causing adverse effects. Biologically react or interact in an adverse manner with any component contained in the composition.
  • pharmaceutical excipients or “pharmaceutically acceptable carriers” refers to the excipients and additives used in the production of pharmaceuticals and formulation of prescriptions. They are all substances other than active ingredients included in pharmaceutical preparations. See the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 Edition), Part Four, or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition). Excipients are mainly used to provide a safe, stable and functional pharmaceutical composition. They can also provide a method to enable the active ingredients to dissolve at a desired rate after administration, or promote the activity of the composition after administration. Ingredients are absorbed effectively.
  • the pharmaceutical excipients may be inert fillers, or provide certain functions, such as stabilizing the overall pH value of the composition or preventing degradation of the active ingredients of the composition.
  • the pharmaceutical excipients may include one or more of the following excipients: binders, suspending agents, emulsifiers, diluents, fillers, granulating agents, adhesives, disintegrants, lubricants, and anti-adhesion agents. Agents, glidants, wetting agents, gelling agents, absorption delaying agents, dissolution inhibitors, enhancers, adsorbents, buffers, chelating agents, preservatives, colorants, flavorings and sweeteners.
  • compositions of the present invention may be prepared according to the disclosure using any method known to those skilled in the art. For example, conventional mixing, dissolving, granulating, emulsifying, grinding, encapsulating, embedding or freeze-drying processes.
  • the compound represented by Formula I, its stereoisomer, its tautomer or its pharmaceutically acceptable salt can be administered in any form of a pharmaceutical composition.
  • These compositions can be administered by a variety of routes, depending on whether local or systemic treatment is desired and the area to be treated. Administration may be topical (including epidermal and transdermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal and rectal delivery), pulmonary (e.g., by inhalation or insufflation of powder or aerosol, including by nebulizer; intratracheal or intranasal) ), oral (solid and liquid formulations) or parenteral administration forms.
  • Examples of solid oral dosage forms include, but are not limited to, powders, capsules, caplets, softgels, and tablets.
  • Examples of liquid formulations for oral or mucosal administration include, but are not limited to, suspensions, emulsions, elixirs, and solutions.
  • Examples of topical formulations include, but are not limited to, emulsions, gels, ointments, creams, patches, pastes, foams, lotions, drops, or serum formulations.
  • Examples of formulations for parenteral administration include, but are not limited to, injectable solutions, dry formulations which may be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, injectable suspensions, and injectable emulsions.
  • compositions and preparations for topical administration may include transdermal patches, salves, lotions, ointments, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders.
  • suitable formulations of the pharmaceutical composition include, but are not limited to, eye drops and other ophthalmic formulations; aerosols: such as nasal sprays or inhalants.
  • Oral administration may include dosage forms formulated for once daily or twice daily (BID) administration.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, or injection or infusion; or intracranial, such as intrathecal or intraventricular administration. Parenteral administration may be in the form of a single bolus dose, or may be by continuous infusion pump. Conventional pharmaceutical carriers, water, powdered or oily bases, thickening agents, and the like may be necessary or desirable.
  • Pharmaceutical compositions including the present invention may also be in controlled or delayed release dosage forms (eg liposomes or microspheres).
  • treatment refers to therapeutic therapy or palliative measures.
  • treatment means: (1) alleviating the disease or one or more biological manifestations of the condition, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade that causes or causes the condition or (b) ) one or more conditions Biological manifestations, (3) ameliorating one or more symptoms, effects, or side effects associated with a condition, or one or more symptoms, effects, or side effects associated with a condition or its treatment, or (4) alleviating a condition or condition The development of one or more biological manifestations. “Treatment” may also refer to prolonging survival compared to expected survival without treatment.
  • prevention refers to the reduction of the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound sufficient to effectively treat the disease or condition described herein when administered to a patient.
  • the “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted as necessary by one skilled in the art.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, and most preferably a human, to which a compound or composition is or has been administered in accordance with embodiments of the present invention.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cattle, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt obtained by reacting a compound with a pharmaceutically acceptable (relatively nontoxic, safe, and suitable for use by a patient) acid or base.
  • base addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, aluminum salts, magnesium salts, bismuth salts, ammonium salts, etc.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the free form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids and organic acids.
  • groups and their substituents may be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes substituents that are chemically equivalent when the structural formula is written from right to left.
  • C 1 -C 4 alkyl or C 1-4 alkyl refers to an alkyl group as defined below having a total of 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • the total number of carbon atoms in the simplified notation does not include carbons that may be present in substituents of the group in question.
  • the numerical range defined in the substituent such as 0 to 10, 1-6, 1-3, etc. indicates the integer within the range, such as 1-6 is 1, 2, 3, 4, 5, 6.
  • R 1-a means both unsubstituted by R 1-a and substituted by one or more R 1-a .
  • the C 1-6 alkyl group in the -Z 1a -C 1-6 alkyl group is optionally substituted by one or more R 1-a
  • substituted by or “substituted by” means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the specified atom is normal and the substituted compound is stable .
  • substituted or “substituted” means that one or more hydrogen atoms in a given structure are replaced by a specified substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents can be different from each other, or they can be identical.
  • a substituent group may be substituted at each substitutable position of the substituted group. When more than one position in a given structural formula can be substituted by one or more substituents selected from a specific group, the substituents may be identically or differently substituted at each position.
  • substituents of the compounds disclosed herein are disclosed according to group type or range.
  • the present invention includes each and every individual subcombination of the individual members of these radical classes and ranges.
  • the term " Cx - Cyalkyl " or " Cxyalkyl " refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon containing x to y carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl or “C 1-6 alkyl” specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, and C 6 alkyl group;
  • C 1-4 alkyl specifically refers to independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl (i.e. propyl, including n-propyl and isopropyl), C 4 alkyl (i.e. butyl, including n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl).
  • moiety refers to a specific fragment or functional group in a molecule.
  • chemical moieties are generally thought of as chemical entities embedded in or attached to a molecule.
  • any variable (such as R 1-a ) appears multiple times in the definition of a compound, the definition at each position of the variable has nothing to do with the definitions at other positions. Their meanings are independent of each other and do not affect each other. Therefore, if a group is substituted by 1, 2 or 3 R 1-a groups, that is, the group may be substituted by up to 3 R 1-a , with R 1-a at a certain position The definition of is independent of the definition of the remaining positions R 1-a . Additionally, combinations of substituents and/or variables are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • C 1-6 alkyl is not limited to “substituted or unsubstituted”, it only refers to “C 1-6 alkyl” itself or "unsubstituted C 1-6 alkyl”.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables listed for that group should be understood as referring to the linking group.
  • the Markush group definition for that variable lists “alkyl,” it will be understood that the "alkyl” represents the attached alkylene group.
  • alkyl group when an alkyl group is clearly represented as a linking group, then the alkyl group represents a linked alkylene group, for example, the group "halo-C 1-6 alkyl
  • the C 1-6 alkyl group in -" should be understood as a C 1-6 alkylene group.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially F, Cl or Br.
  • alkyl refers to a group including branched and straight chains having the specified number of carbon atoms.
  • Examples include but are not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-hexyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, n-octyl, nonyl and decyl are similar alkyl groups.
  • alkylene as a group or part of another group, means a saturated divalent hydrocarbyl group obtained by removing two hydrogen atoms from a saturated linear or branched hydrocarbon; i.e. One of the hydrogens in the alkyl group is substituted, alkyl being as defined above.
  • alkylene groups include methylene (-CH 2 -), ethylene ⁇ including -CH 2 CH 2 - or -CH(CH 3 )- ⁇ , isopropylene ⁇ including -CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )- or -C(CH 3 ) 2 - ⁇ and so on.
  • alkoxy as a group or part of another group refers to -O-alkyl, alkyl being as defined above.
  • hydroxyalkyl as a group or part of another group refers to HO-alkyl-, alkyl being as defined above.
  • alkenyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having at least one double bond, consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms and connected to the rest of the molecule through a single bond, such as, but not limited to, vinyl, 1-propenyl, n-allyl, but-1-enyl, but-2-enyl, pent-1-enyl or pent-1,4-dienyl, etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched hydrocarbon group having at least one triple bond, consisting only of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 2 to 12 (preferably 2 to 8, more preferably 2 to 6, most preferably 2 to 4) carbon atoms, and connected to the rest of the molecule through a single bond, such as but not limited to ethynyl, 1-propynyl , n-propargyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, pent-1-ynyl or pent-1,4-diynyl, etc.
  • cycloalkyl means a saturated monocyclic or polycyclic (such as bicyclic, tricyclic or more bridged ring, fused ring (fused ring) ) or spiro ring system), and it can be connected to the rest of the molecule by a single bond via any suitable carbon atom; such as a 3 to 15-membered cycloalkyl group with 3 to 15 carbon atoms, preferably with A 3-12 membered cycloalkyl group having 3 to 12 carbon atoms is more preferred, a 3-8 membered cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms is more preferred, and a 3-6 membered cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is most preferred.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl, and the like.
  • heterocyclyl refers to a group consisting of carbon atoms and 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms selected from N, O and S.
  • Non-aromatic cyclic groups composed of stable saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic rings (such as bicyclic, tricyclic or more bridged rings, fused rings (fused rings) or spiro ring systems); preferred A 3-12 membered heterocyclic group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S, more preferably containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S heteroatoms, most preferably a 3-8 membered heterocyclyl group containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S.
  • bicyclic, tricyclic or more cyclic heterocyclic group when it is a bicyclic, tricyclic or more cyclic heterocyclic group (fused ring), it may also include a cyclic hydrocarbon group, an aryl group or a heteroaryl group as defined herein to form a fused ring (fused ring group). ), provided that the heterocyclyl group is bonded to the rest of the molecule via a single bond via any suitable atom in the saturated or partially unsaturated heterocycle Branch connection.
  • heterocyclyl When it is a bicyclic, tricyclic or multicyclic spirocyclic heterocyclyl, it may also include a spirocyclic ring formed with a cycloalkyl group as defined herein, provided that the heterocyclyl is connected via a saturated or partially unsaturated heterocyclic group. Any suitable atom in the ring is connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • heterocyclyl includes "heterocycloalkyl” and “heterocycloalkenyl”.
  • Heterocycloalkyl refers to a carbon atom and 1, 2, 3, 4, 5 or 6 selected Stable, saturated monocyclic or polycyclic cyclic groups (such as bicyclic, tricyclic or more bridged, fused (fused) or spirocyclic systems) composed of heteroatoms of N, O and S
  • Heterocyclenyl refers to a stable, partially unsaturated monocyclic ring with at least one double bond consisting of carbon atoms and 1, 2, 3, 4, 5 or 6 heteroatoms selected from N, O and S.
  • Non-aromatic cyclic groups that are polycyclic (such as bicyclic, tricyclic or more bridged rings, fused rings (fused rings) or spiro ring systems).
  • the 3-10-membered heterocyclic group includes a 3-10-membered heterocycloalkyl group or a 3-10-membered heterocyclic alkenyl group.
  • heterocycloalkyl is a 3- to 7-membered monocyclic heterocycloalkyl group, a 4- to 8-membered ring-linked heterocycloalkyl group, and a 4- to 8-membered bridged ring-linked heterocycloalkyl group. Or a 5 to 10 membered spirocyclic heterocycloalkyl group.
  • Exemplary 3-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, aziridyl, oxiranyl, and thiiranyl, or stereoisomers thereof; exemplary 4-membered heterocycloalkyl groups Including, but not limited to, azetidinyl (e.g. ), propylene oxide, oxetanyl (e.g. ), thietanyl, or isomers and stereoisomers thereof; exemplary 5-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl (For example ), or its isomers and stereoisomers.
  • exemplary 4-membered heterocycloalkyl groups Including, but not limited to, azetidinyl (e.g. ), propylene oxide, oxetanyl (e.g. ), thietanyl, or isomers and stereo
  • Exemplary 6-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, piperidinyl, tetrahydropyranyl, sulfonylcyclopentanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dithianyl, dioxanyl , piperazinyl, triazinealkyl, or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 7-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, Or its isomers and stereoisomers.
  • Exemplary 8-membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, Or its isomers and stereoisomers.
  • aryl refers to an aromatic group consisting of a conjugated hydrocarbon ring system composed of carbon atoms that satisfies the 4n+2 rule, and each ring has an aromatic sex.
  • aryl refers to an aromatic group having 6 to 18 (preferably 6 to 10) carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl or naphthyl, and the like.
  • heteroaryl as a group or part of another group, means a conjugated ring system group having carbon atoms in the ring and 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. .
  • the heteroaryl group may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system. When it is a bicyclic, tricyclic or more cyclic ring system (fused ring), it Also included is fusion with a cycloalkyl or heterocyclyl group as defined herein, provided that the heteroaryl group is attached to the remainder of the molecule via a single bond via an atom on the aromatic ring.
  • heteroaryl groups containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S, or 1, 2, 3 Or 4 11-20 membered heteroaryl groups selected from N, O and S heteroatoms, more preferably 5-6 containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O and S 1-membered heteroaryl, 8-10-membered heteroaryl, 12-membered heteroaryl, 13-membered heteroaryl, 14-membered heteroaryl or 15-membered heteroaryl.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl (e.g.
  • thiazolyl oxazolyl, diazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyridyl pyrimidinyl Pyrazinyl, pyridazinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, indolyl Furyl, pyrrolyl, triazolyl (e.g.
  • tetrazolyl triazinyl, indolizinyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, isoindolyl, indazolyl, isoindazolyl, purinyl, quinolyl, isoquinolinyl, di Azonaphthyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, carbazolyl, carbolinyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, acridinyl, phenazinyl, isothiazolyl, benzothiazolyl , benzisothiazolyl, benzothienyl, oxtriazolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, indanyl, o-phenanthroline, isoxazolyl, phenoxazinyl, phenothiophenyl Azinyl, benzoxazolyl,
  • the "-" at the end or both ends of a group means that the group is connected to other fragments in the molecule through this site.
  • the present invention adopts traditional methods of mass spectrometry and elemental analysis, and each step and condition can refer to the conventional operating steps and conditions in the art.
  • this invention employs standard nomenclature and standard laboratory procedures and techniques of analytical chemistry, synthetic organic chemistry, and optics. In some cases, standard techniques are used for chemical synthesis, chemical analysis.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the present invention provides a type of PRMT5 inhibitor, which has better inhibitory activity or selectivity for human colon cancer cells with stable knockout of MTAP protein (HCT-116-MTAP-KO-1A2) and can inhibit Proliferation of tumor cells.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 NMR instrument.
  • the measurement solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) or deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was tetramethylsilane (TMS). ).
  • the mass spectrometry was measured using an Agilent 1260-6125B single quadrupole liquid mass spectrometer using an electrospray ion source (ESI).
  • Opposite silica gel column chromatography uses a Biotage Selekt rapid preparative chromatograph and an appropriate specification of a BK-SIL silica gel prepacked column produced by Biotage or a Claricep Flash silica gel prepacked column produced by Agela. Packed column.
  • the thin layer chromatography chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specifications used are 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • the specifications used for the thin layer chromatography chromatography are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Preparative high-performance liquid chromatography used an AutoPurification LC preparation system equipped with an ACQUITY QDa mass spectrometer detector produced by Waters.
  • the preparative column was SunFire C18 5 ⁇ m 19x250mm OBD preparative column.
  • the mobile phase used varying gradients of water (containing 0.1% formic acid)-acetonitrile to elute the compounds.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • SEM (trimethylsilyl)ethoxymethyl
  • THP tetrahydropyranyl
  • TIPS triisopropylsilyl
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • -Bpin
  • Step 4 5-bromo-3-((dimethylamino)methylene)-7-(2,2,2-trifluoroethoxy)isobenzofuran-1(3H)-one
  • Step 5 6-bromo-4-((dimethylamino)methyl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalazin-1(2H)-one
  • Step 6 6-Bromo-4-(chloromethyl)-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)phthalazin-1(2H)-one
  • Step 7 2-((7-bromo-4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)isoindole Doline-1,3-dione
  • Step 8 (4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-1-oxo-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1 ,2-dihydrophthalazin-6-yl)boronic acid
  • Step 9 4-Chloro-6-cyclopropoxy-2-(4-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-1-oxo-8 -(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Step 10 2-(4-(4-(aminomethyl)-1-oxo-8-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-dihydrophthalazin-6-yl )-1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 1 4-Chloro-6-cyclopropoxy-3-fluoro-2-(1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxa Borane-2-yl-1H-pyrazol-5-yl)benzonitrile
  • Step 5 5-bromo-3-((dimethylamino)methylene)-7-((1-fluorocyclopropyl)methoxy)isobenzofuran-1(3H)-one
  • Step 6 6-bromo-4-((dimethylamino)methyl)-8-((1-fluorocyclopropyl)methoxy)phthalazin-1(2H)-one
  • Step 8 2-((7-bromo-5-((1-fluorocyclopropyl)methoxy)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)isoindole Indole-1,3-dione
  • Step 9 4-chloro-6-cyclopropoxy-2-(4-(4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-8-((1- Fluorocyclopropyl)methoxy)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Step 10 2-(4-(4-(aminomethyl)-8-((1-fluorocyclopropyl)methoxy)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl )-1-Methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 2 5-bromo-3-((dimethylamino)methylene)-7-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)isobenzofuran-1(3H) -ketone
  • Step 3 6-bromo-4-((dimethylamino)methyl)-8-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)phthalazin-1(2H)-one
  • Step 4 6-bromo-4-(chloromethyl)-8-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)phthalazin-1(2H)-one
  • 6-Bromo-4-((dimethylamino)methyl)-8-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)phthalazin-1(2H)-one 650m g, 1.52 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), potassium carbonate (313 mg, 2.27 mmol) was added, isobutyl chloroformate (311 mg, 2.27 mmol) was added at -70 ⁇ -60°C, and stirred at 15°C for 3 Hour.
  • Step 5 2-((7-bromo-4-oxo-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methoxy)-3,4-dihydrophthalazin-1-yl )methyl)isoindole-1,3-dione
  • Step 6 6-bromo-4-((1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl)-1-oxo-8-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) Methoxy)phthalazine-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 7 tert-butyl 6-bromo-4-((1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl)-8-hydroxy-1-oxophthalazine-2(1H)-carboxylate ester
  • 6-Bromo-4-((1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl)-1-oxo-8-((2-(trimethylsilyl)ethoxy) Methoxy)phthalazine-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester 200 mg, 0.32 mmol was dissolved in methanol (10 mL), p-toluenesulfonic acid monohydrate (120 mg, 0.63 mmol) was added, and stirred at 15°C 1 hour.
  • Step 8 6-bromo-4-((1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl)-1-oxo-8-((1-(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy)phthalazine-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 9 6-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-( (1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl)-1-oxo-8-((1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2 ,4-Triazol-3-yl)methoxy)phthalazine-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 10 4-(aminomethyl)-6-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole- 4-yl)-1-oxo-8-((1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy)phthalein Tert-butylazine-2(1H)-carboxylate
  • Step 11 2-(4-(8-((1H-1,2,4-triazol-3-yl)methoxy)-4-(aminomethyl)-1-oxo-1,2- Dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 6 6-bromo-8-(difluoromethoxy)-4-(dimethylamino)methyl)phthalazin-1(2H)-one
  • Step 7 6-Bromo-4-(chloromethyl)-8-(difluoromethoxy)phthalazin-1(2H)-one
  • Step 8 2-((7-bromo-5-(difluoromethoxy)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)isoindoline-1,3 -diketone
  • Step 9 (8-(difluoromethoxy)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalein oxazin-6-yl)boronic acid
  • Step 10 4-chloro-6-cyclopropoxy-2-(4-(8-(difluoromethoxy)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl) Methyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Step 11 2-(4-(4-(aminomethyl)-8-(difluoromethoxy)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl -1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 1 Methyl 4-bromo-2-((1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropyl)methoxy)-6-methylbenzoate
  • Step 2 Methyl 2-((1-(di-tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropyl)methoxy)-4-bromo-6-methylbenzoate
  • Step 3 Methyl 2-(1-(di-tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropyl)methoxy)-4-bromo-6-(bromomethyl)benzoate
  • Step 4 7-((1-Aminocyclopropyl)methoxy)-5-bromoisobenzofuran-1(3H)-one
  • Step 5 tert-butyl(1-((6-bromo-3oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)oxy)methyl)cyclopropyl(tert-butoxycarbonyl)amino Formate
  • Step 6 tert-butyl(1-((6-bromo-1-((dimethylamino)methylene)-3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-4-yl)oxy) )methyl)cyclopropyl)(tert-butoxycarbonyl)carbamate
  • Step 7 tert-Butyl(1-((7-bromo-1-((dimethylamino)methyl)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-5-yl)oxy)methyl )Cyclopropyl(tert-butoxycarbonyl)carbamate
  • Step 8 tert-Butyl(1-((7-bromo-1-(chloromethyl)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-5-yl)oxy)methyl)cyclopropyl )(tert-butoxycarbonyl)carbamate
  • Step 9 tert-Butyl (1-((7-bromo-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-4-oxo-3,4-dihydro) Phthalazin-5-yl)oxy)methyl)cyclopropyl(tert-butoxycarbonyl)carbamate
  • Step 10 tert-butyl(tert-butoxycarbonyl)(1-((7-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl))-1-methyl -1H-pyrazol-4-yl)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazine-5 -yl)oxy)cyclopropyl)carbamate
  • Step 11 2-(4-(8-((1-Aminocyclopropyl)methoxy)-4-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-1 -Oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 12 2-(4-(8-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-4-(aminomethyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl )-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile (5a) and 2-(4-(8-((1- Aminocyclopropyl)methoxy)-4-(aminomethyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl )-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile (5b)
  • Step 5 5-bromo-7-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)isobenzofuran-1(3H)-one
  • Step 6 5-bromo-3-(dimethylamino)methylene)-7-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy )isobenzofuran-1(3H)-one
  • Step 7 6-bromo-4-(dimethylamino)methyl)-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy) Phthalazin-1(2H)-one
  • Step 8 6-bromo-4-(chloromethyl)-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)phthalazine- 1(2H)-ketone
  • 6-Bromo-4-(dimethylamino)methyl)-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)phthalazine -1(2H)-one 150 mg, 0.32 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), cooled to 0°C, isobutyl chloroformate (53.2 mg, 0.39 mmol) was added dropwise under an argon atmosphere, and the reaction was allowed to return to room temperature with stirring. 6 hours.
  • Step 9 2-(7-bromo-4-oxo-5-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)-3, 4-Dihydrophthalazin-1-yl)methyl)isoindole-1,3-dione
  • Step 10 4-chloro-6-cyclopropoxy-2-(4-(4-(1,3-dioxoisooctanol-2-yl)methyl)-1-oxo-8-(1 -(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H- Pyrazol-5-yl)-3-fluorobenzonitrile
  • Step 11 2-(4-(aminomethyl)-1-oxo-8-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)methoxy )-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 12 2-(4-(8-(1H-pyrazol-3-yl)methoxy)-4-(aminomethyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazine-6- (yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 1 7-Bromo-5-iodo-4-oxo-3,4-dihydrophthalazine-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 4-(aminomethyl)-6-bromo-8-iodophthalazin-1(2H)-one
  • Step 5 tert-Butyl ((7-bromo-5-iodo-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 6 tert-Butyl ((7-bromo-5-(cyclopropylethynyl)-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 7 tert-butyl((7-(5-(3-chloro-6-methylcyano-5-cyclopropyloxy-2-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) )-5-(Cyclopropylethynyl)-4- Oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 8 2-(4-(4-(aminomethyl)-8-(cyclopropylethynyl)-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl -1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 1 tert-Butyl (E)-((7-bromo-4-oxo-5-(2-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl))-1H-pyrazole-3- (yl)vinyl)-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 2 tert-Butyl (E)-((7-(5-(3-chloro-6-methylcyano-5-cyclopropyloxy-2-fluorophenyl))-1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)-4-oxo-5-(2-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl)vinyl)-3,4- Dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 3 (E)-2-(4-(8-(2-(1H-pyrazol-3-yl)ethenyl)-4-(aminomethyl)-1-oxo-1,2-di Hydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 1 ((7-Bromo-4-oxo-5-((triisopropylsilyl)ethynyl)-3,4-dihydrophthal-1-yl)methyl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 2 tert-butyl((7-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) )-4-oxo-5-((triisopropylsilyl))ethynyl)-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 3 tert-butyl((7-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) )-5-ethynyl-4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl)methyl)carbamate
  • Step 4 2-(4-(4-(aminomethyl)-8-ethynyl-1-oxo-1,2-dihydrophthalazin-6-yl)-1-methyl-1H-pyrazole -5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • 2-Bromo-6-fluoropyridine (4.2g, 23.8mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (42mL), protected by argon, and lithium diisopropylamide (13.1mL, 26.2mmol, 2N dissolved in) was added dropwise at -78°C. n-heptane), stir and react for 1.0 hours; add dropwise a tetrahydrofuran solution of iodine (6.0g, 23.8 mmol) into the system at -78°C, and stir for 1.5 hours.
  • 6-Bromo-2-fluoro-3-iodopyridine (5.98g, 19.8mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (60mL), protected by argon, and lithium diisopropylamide (10.9mL, 21.8mmol) was added dropwise at -78°C.
  • 6-Bromo-2-fluoro-4-iodonicotinic acid (3.42g, 9.9mmol), iodomethane (2.1g, 7.3mmol) and potassium carbonate (2.05g, 14.8mmol) were dissolved in N,N-dimethylethane amide (35 mL), protected by argon, and stirred at room temperature for 16 hours.
  • 6-Bromo-2-fluoro-4-iodonicotinic acid methyl ester (6.1g, 17.0mmol), tributyl(1-ethoxyethylene)tin (6.1g, 17.0mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium ( 1.96g, 1.70mmol), bistriphenylphosphine palladium dichloride (1.2g, 1.70mmol), dissolved in dioxane (100mL), protected by argon, and stirred at 105°C for 24 hours.
  • Step 5 Methyl 6-bromo-4-(1-ethoxyvinyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinate
  • 6-Bromo-4-(1-ethoxyvinyl)-2-fluoronicotinic acid methyl ester (1.5g, 4.95mmol), trifluoroethanol (544mg, 5.44mmol) and potassium tert-butoxide (5.4mL, 5.44 mmol, 1N dissolved in tetrahydrofuran) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and the reaction was stirred at 0°C for 1 hour. The reactant was diluted with water, and ethyl acetate was added to separate the organic phase.
  • Step 6 Methyl 6-bromo-4-(2-bromoacetyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinate
  • 6-Bromo-4-(1-ethoxyvinyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinic acid methyl ester (1.0g, 2.61mmol), N-bromosuccinyl Imine (464 mg, 2.61 mmol) and water (5 mL) were dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and the reaction was stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • the reactant was diluted with ethyl acetate, water was added, and the organic phase was separated.
  • the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine in sequence, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 7 Methyl 4-(2-acetoxyacetyl)-6-bromo-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinate
  • Methyl 6-bromo-4-(2-bromoacetyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinate (1.6g, 3.69mmol), acetic acid (332mg, 5.54mmol) and acetic acid Potassium (1.08g, 11.07mmol) was dissolved in acetonitrile (16mL), and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reactant was diluted with ethyl acetate, water was added, and the organic phase was separated.
  • Step 8 2-(6-bromo-3-(hydrazinecarbonyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-4-yl)-2-oxyethylacetate
  • Step 9 6-Bromo-4-(2-hydroxyacetyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)nicotinamide
  • Step 10 7-bromo-1-(hydroxymethyl)-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin[3,4-d]pyridazin-4(3H)-one
  • Step 11 4-Chloro-6-cyclopropoxy-3-fluoro-2-(4-(1-(hydroxymethyl)-4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroethoxy (yl)-3,4-dihydropyridin[3,4-d]pyridazin-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzonitrile
  • Step 12 4-Chloro-2-(4-(1-(chloromethyl)-4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydropyridine[ 3,4-d]pyridazin-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 13 4-Chloro-6-cyclopropoxy-2-(4-(1-(1,3-dioxoindol-2-yl)methyl)-4-oxo-5-(2 ,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydropyridine[3,4-d]pyridazin-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-3 -Fluorobenzonitrile
  • Step 14 2-(4-(1-(aminomethyl)-4-oxo-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-3,4-dihydropyridine[3,4- d]pyridazin-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 4 6-Chloro-4-(1-ethoxyvinyl)-2-fluoronicotinic acid methyl ester
  • 6-chloro-2-fluoro-4-iodonicotinic acid methyl ester 5g, 15.873mmol
  • tetrakis triphenylphosphine palladium 917mg, 0.7936mmol
  • bis(triphenylphosphine) chloride The reaction solution of palladium (557.02 mg, 0.7936 mmol) and tributyl(1-ethoxyethylene)tin (5.732 g, 15.873 mmol) was stirred at 110°C for 24 hours.
  • Step 5 Methyl 2-((1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropyl)methoxy)-6-chloro-4-(1-ethoxyvinyl)nicotinate
  • Step 6 4-(2-Bromoacetyl)-2-((1-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclopropyl)methoxy)-6-chloronicotinic acid methyl ester
  • Step 8 tert-Butyl(1-(((7-chloro-1-((dimethylamino)methyl))-4-oxo-3,4-dihydropyridine[3,4-d]pyridazine -5-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
  • Step 9 tert-Butyl(1-(((7-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl))-1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)-1-((dimethylamino))methyl)-4-oxo-3,4-dihydropyridin[3,4-d]pyridazin-5-yl)oxy)methyl base) cyclopropyl) carbamate
  • Step 10 tert-Butyl(1-(((7-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl))-1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)-1-(chloromethyl))-4-oxo-3,4-dihydropyridin[3,4-d]pyridazin-5-yl)oxy)methyl)cyclopropyl )urethane
  • Step 11 tert-Butyl (1-(((7-(5-(3-chloro-6-cyano-5-cyclopropoxy-2-fluorophenyl))-1-methyl-1H-pyrazole -4-yl)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-4-oxo-3,4-dihydropyridine[3,4-d]da Azin-5-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)carbamate
  • Step 12 2-(4-(5-((1-Aminocyclopropyl)methoxy)-1-((1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl)-4 -Oxo-3,4-dihydropyridin[3,4-d]pyridazin-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy 3-fluorobenzonitrile
  • Step 13 2-(4-(5-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-1-(aminomethyl)-4-oxo-3,4-dihydropyridine[3,4- d]pyridazin-7-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-chloro-6-cyclopropoxy-3-fluorobenzonitrile
  • Step 1 Methyl 6-chloro-4-(1-ethoxyvinyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropoxy)nicotinate
  • 6-Chloro-4-(1-ethoxyvinyl)-2-(2-fluoro-2-methylpropoxy)nicotinic acid methyl ester (390 mg, 1.17 mmol), tetrahydrofuran (6 mL), water ( 2 mL) into the reaction flask, cooled to 0°C, added N-bromosuccinimide (209 mg, 1.17mmol), and stirred for 0.5 hours at 0°C.
  • Step 4 (7-chloro-5-(2-fluoro-2-methylpropoxy)-4-oxo-3,4-dihydropyridin[3,4-d]pyridazin-1-yl) Methyl acetate

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Abstract

提供一种PRMT5抑制剂、其制备方法及应用。具体公开了如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用，所述癌症可为MTAP相关/介导的癌症。

Description

一种PRMT5抑制剂、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2022/8/2的中国专利申请2022109224322、申请日为2022/10/25的中国专利申请2022113131424、申请日为2022/12/19的中国专利申请2022116357441、申请日为2023/3/10的中国专利申请202310233629X和申请日为2023/7/24的中国专利申请202310918224X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种PRMT5抑制剂、其制备方法及应用。
背景技术
蛋白质精氨酸N-甲基转移酶(PRMTs)负责精氨酸的胍基的甲基化。精氨酸的胍基带有两个可发生单甲基化或二甲基化的末端氮原子。PRMTs可以将S腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基基团转移到蛋白质精氨酸侧链的胍基氮原子上，生成甲基化精氨酸。PRMTs以三种不同的形式调控精氨酸甲基化：单甲基精氨酸(MMA)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)甲基化。PRMTs主要包括9种亚型，根据二甲基化的类型，酶进一步分为I型或II型。I型PRMTs催化单甲基化作用或不对称二甲基化作用，而II型酶催化对称二甲基化作用。
蛋白质精氨酸N-甲基转移酶5(PRMT5)是一种II型精氨酸甲基转移酶，负责对组蛋白和非组蛋白上的精氨酸残基进行对称二甲基化，进而调控哺乳动物细胞中的许多生命过程。PRMT5在许多类型的癌症中过度表达，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌、卵巢癌等，并且与多数的癌症进展和预后不良相关。PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子7、非转移性基因23、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡4等。因此，PRMT5是一个治疗癌症的潜在靶点。
甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)是一个抑癌基因，MTAP基因在许多人类肿瘤中高频率缺失，包括53％的胶质母细胞瘤和26％的胰腺癌，是癌症中最常发生突变的基因。另外，MTAP常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达9％～15％。
合成致死是指两个基因同时发生突变导致细胞死亡的现象，其中单个基因发生突变都不会造成细胞死亡。研究表明，PRMT5与MTAP构成一对合成致死组合，抑制PRMT5可导致MTAP缺失肿瘤细胞的合成致死效应。MTAP参与甲硫腺苷(MTA)的代谢，MTAP基因缺失的癌细胞中由于MTA的积聚，会与PRMT5结合生成PRMT5·MTA复合物。因此PRMT5抑制剂可能成为MTAP缺失或低表达患者的高选择性治疗方法。
Mirati Therapeutics公司开发的MRTX1719是一种新型的PRMT5抑制剂，它选择性地抑制与MTA结合的PRMT5，其结构如下：
虽然上述新型PRMT5抑制剂已经进入临床实验阶段，在该领域取代了一定进展，但还没有批准治疗，因此仍需要继续开发靶向PRMT5-MTA复合物的新型PRMT5抑制剂，这种新型PRMT5特异性小分子抑制剂或许会为癌症带来新的化学疗法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中PRMT5抑制剂结构单一，而提供了一种新颖的PRMT5抑制剂、其制备方法和用途。本发明提供的PRMT5抑制剂具有较好的人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞(HCT-116-MTAP-KO-1A2)抑制活性或选择性，能够抑制肿瘤细胞的增殖。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，X1和X2各自独立地为CR5或N；
各R5独立地为氘、氢、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1为3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-N(R6)2、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10 元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1- a取代；所述4～10元杂环基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、-NH2或-OH；所述4～10元杂环基和卤素取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1- a取代的被1个或多个R1-a取代的被 1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R6)2、3～8元环烷基、4～10元杂环基或5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基和5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氘、氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b、-C(＝O)-O-C6-10芳基、-C(＝O)-C1-6烷基或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氘、氢或C1-20烷基；
各R3c独立地为氘、氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元环烷基、4～10元杂环基或C6-10芳基；所述4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R4a为氘、H或3～8元环烷基；
m为0～10的整数；
Y、Z1a、Z1b、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
L、U1a和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
本发明中，所述“氘代”、“卤代”和“卤素取代的”是指一个或多个氢原子被具体取代基所取代。例如，所述“氘代”是指一个或多个氢原子被氘所取代。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明的某些优选实施方案中”)，
其中，X1和X2各自独立地为CR5或N；
各R5独立地为氘、氢、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1为3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-N(R6)2、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1- a取代；所述4～10元杂环基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘 代C1-6烷基)2N-C(＝O)-或(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-；
当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1- a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R6)2、3～8元环烷基、4～10元杂环基或5～10元杂芳基；所述 4～10元杂环基和5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氘、氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b、-C(＝O)-O-C6-10芳基、-C(＝O)-C1-6烷基或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氘、氢或C1-20烷基；
各R3c独立地为氘、氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元环烷基、4～10元杂环基或C6-10芳基；所述4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R4a为氘、H或3～8元环烷基；
m为0～10的整数；
Y、Z1a、Z1b、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
L、U1a和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明的某些优选实施方案中”)，
其中，X1和X2各自独立地为CR5或N；
各R5独立地为氘、氢、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1为3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-N(R6)2、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳 基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1- a取代；所述4～10元杂环基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自 独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R6)2、3～8元环烷基、4～10元杂环基或5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基和5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氘、氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b、-C(＝O)-O-C6-10芳基、-C(＝O)-C1-6烷基或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氘、氢或C1-20烷基；
各R3c独立地为氘、氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元环烷基、4～10元杂环基或C6-10芳基；所述4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R4a为氘、H或3～8元环烷基；
m为0～10的整数；
Y、Z1a、Z1b、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
L、U1a和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(简称“在本发明的某些优选实施方案中”)，
其中，X1和X2各自独立地为CR5或N；
各R5独立地为氘、氢、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1为3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-N(R6)2、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基；所述C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述4～10元杂环基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R6)2、3～8元环烷基、4～10元杂环基或5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基和5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氘、氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b、-C(＝O)-O-C6-10芳基、-C(＝O)-C1-6烷基或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氘、氢或C1-20烷基；
各R3c独立地为氘、氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元环烷基、4～10元杂环基或C6-10芳基；所述4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地 选自N、O和S；
R4a为氘、H或3～8元环烷基；
m为0～10的整数；
Y、Z1a、Z1b、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
L、U1a和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些实施方案中，所述的如式I所示的化合物不为：
在本发明的某些实施方案中，所述的如式I所示的化合物不为：
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为氢；
或者，所述的如式I所示的化合物为
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时， R2为氢；
或者，所述的如式I所示的化合物为
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-或(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氰基。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、-NH2或-OH；
Z1a、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为或被一个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1- 6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-或(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-；
Z1a、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
Z1a、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为-Z1d-11～20元杂芳基，所述-Z1d-11～20元杂芳基任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1- 6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-或(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-；
Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为-Z1d-11～20元杂芳基，所述-Z1d-11～20元杂芳基任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
各R6独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的-Z1f-U1b-3～8元环烷基里的3～8元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基，例如环丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基里的3～8元环烷基、和被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基里的3～8元环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基，例如环丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R2b中，所述的3～8元环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基，例如环丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R2j中，所述的3～8元环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基，例如环丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R4a中，所述的3～8元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基，例如环丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2k、R2l、R2m、R2n和R3c中，所述的3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基里的3～8元环烷基、和-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基，例如环丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、R2n和R3c中，所述的4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基、和被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基独立地为4～6元杂环基，例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。
本发明中是指，相应的基团通过该与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的4～10元杂环基为4～6元杂环基，例如氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，又例如氧杂环丁烷基
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述4～10元杂环基和卤素取代的4～10元杂环基中的4～10元杂环基为4～6元杂环基，例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，又例如氧杂环丁烷基氮杂环丁烷基或吡咯烷基
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基独立地为苯基或萘基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R3c中，所述的C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基里的C6-10芳基、和被一个或多个R2m取代的C6-10芳基里的C6-10芳基独立地为苯基或萘基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑基或咪唑基，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑基、咪唑基或三氮唑基，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基可以独立地具有2或3个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N。
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的5～10元杂芳基、被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基、和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的5～10元杂芳基、被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基、和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基可以独立地具有2或3个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N。
在本发明的某些优选实施方案中，R2a中，所述的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R2a中，所述的5～10元杂芳基可以独立地具有2或3个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N。
在本发明的某些优选实施方案中，R2i中，所述的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10 元稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R2i中，所述的5～10元杂芳基可以独立地具有2或3个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n中，所述的5～10元杂芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基。所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n中，所述的5～10元杂芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基可以独立地具有2或3个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N。
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基。所述的8～10元稠杂芳基独立地为
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地具有1、2或3个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N和O。
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地为11～16元杂芳基，例如12元杂芳基、13元杂芳基或15元杂芳基，又例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地为11～16元杂芳基，例如12元杂芳基、13元杂芳基、14元杂芳基或15元杂芳基，又例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地为11～16元杂芳基，例如12元杂芳基、13元杂芳基、14元杂芳基或15元杂芳基，又例如
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地具有2、3或4个杂原子。所述的杂原子可独立地选自N和O。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的卤素取代的4～10元杂环基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明的某些优选实施方案中，R2c中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明的某些优选实施方案中，R2g中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明的某些优选实施方案中，R2k中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2d、R2e、R2f、R2h、R2i、R2j、R2l、R2m、R2n和R5中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和R1-a中，所述的C1-6羟烷基独立地为C1-4羟烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH或-CH(CH3)CH2OH。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d、R1-a、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、、R2n和R5中，所述的C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基里的C1-6烷氧基和氘代C1-6烷氧基里的C1-6烷氧基独立地为甲氧基、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCHCH3CH2CH3或-OC(CH3)3，例如甲氧基、乙氧基或-OCH2CH(CH3)2。
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基里的C2-6烯基、和被一个或多个R2i取代的C2-6烯基里的C2-6烯基独立地为C2-4烯基，例如乙烯基、
在本发明的某些优选实施方案中，R3c中，所述的C2-6烯基独立地为C2-4烯基，例如乙烯基、
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基里的C2-6炔基、和被一个或多个R2j取代的C2-6炔基里的C2-6炔基独立地为C2-4炔基，例如乙炔基、
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1d和R3c中，所述的C2-6炔基独立地为C2-4炔基，例如乙炔基、
在本发明的某些优选实施方案中，R1d中，所述的-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的C1-6烷基、和被一个或多个R2g取代的C1-6烷基里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R2b中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，R2j中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1a、R1b、R1c、R1-a、R2a、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2k、R2l、R2m、R2n、R3、R4、R3c、R5和R6中，所述的C1-6烷基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基和-C(＝O)- C1-6烷基里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的C1-6烷基、氘代C1-6烷基里的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-里的C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-里的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-里的C1-6烷基、卤代C1- 6烷基-O-C(＝O)-里的C1-6烷基、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-里的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-O-里的C1-6烷基、C1-6烷基-NH-C(＝O)-里的C1-6烷基、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-里的C1-6烷基、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-里的C1-6烷基、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-里的C1-6烷基、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-里的C1-6烷基和(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a和R3c中，所述的卤代C1-6烷基和-Z1e-卤代C1-6烷基里的卤代C1-6烷基独立地为卤代C1-4烷基，例如-CF3、-CHF2或-CH2CF3。
在本发明的某些优选实施方案中，R1-a中，所述的-Z1e-卤代C1-6烷基里的卤代C1-6烷基独立地为卤代C1-4烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2CHF2或-CH2CF3。
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的卤代C1-6烷氧基优选为卤代C1-4烷氧基，例如-OCF3、
在本发明的某些优选实施方案中，R2中，所述的氘代C1-6烷氧基优选为氘代C1-4烷氧基，例如-OCD3或-OCD2CD3。
在本发明的某些优选实施方案中，R3a和R3b中，所述的C1-20烷基独立地为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基、乙基或异丙基。
在本发明的某些优选实施方案中，L中，所述的C1-3亚烷基优选为亚甲基、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-，例如亚甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，U1a中，所述的C1-3亚烷基优选为亚甲基、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-，例如亚甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，U1b中，所述的C1-3亚烷基优选为亚甲基、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-，例如亚甲基。
在本发明的某些优选实施方案中，R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基、或-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或4～10元杂环基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-或4～10元杂环基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2- 6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2- 6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为氢。
在本发明的某些优选实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2f、R2g、R2i、R2j、R2k、R2m和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基。
在本发明的某些优选实施方案中，R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2。
在本发明的某些优选实施方案中，R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R3c独立地为氢。
在本发明的某些优选实施方案中，R4a为H或3～8元环烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，m为1、2或3。
在本发明的某些优选实施方案中，各R5独立地为氢、卤素或-N(R6)2。
在本发明的某些优选实施方案中，Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-或-S-。
在本发明的某些优选实施方案中，Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-，R6为H。
在本发明的某些优选实施方案中，Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-S-，R6为H。
在本发明的某些优选实施方案中，Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-、-S-或-C(＝O)-，R6为H。
在本发明的某些优选实施方案中，L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R6独立地为氢。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式Ia、如式Ib或如式Ic所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2、R3、R4、R4a、Y和L的定义如前所述。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式Ia’、如式Ib’或如式Ic’所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d’为-Z1a-C1-6烷基，其中所述的-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基任选地被一个或多个R1-a取代；
环B为
(1)式Ia’中，当R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基时，
R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
(2)式Ia’中，R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
(3)式Ib’和Ic’中，R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、 被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基时，或者Y为-NR6-，R6为H，L为化学键，R2为氢时，
R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
Z1a、Z1c和Z1d各自独立地为化学键；
R1-a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、R2n、R3、R4、R4a、Y和L的定义如前所述。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式Ia’、如式Ib’或如式Ic’所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d’为-Z1a-C1-6烷基，其中所述的-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基任选地被一个或多个R1-a取代；
环B为
(1)式Ia’中，当R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基时，
R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
(2)式Ia’中，R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的
(3)式Ib’和Ic’中，R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基时，或者Y为-NR6-，R6为H，L为化学键，R2为氢时，
R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
Z1a、Z1c和Z1d各自独立地为化学键；
R1-a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、R2n、R3、R4、R4a、Y和L的定义如前所述。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式Ia’、如式Ib’或如式Ic’所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d’为-Z1a-C1-6烷基，其中所述的-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基任选地被一个或多个R1-a取代；
环B为
(1)式Ia’中，当R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基时，
R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
(2)式Ia’中，R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的
(3)式Ib’和Ic’中，R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元 杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基时，或者Y为-NR6-，R6为H，L为化学键，R2为氢时，
R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
Z1a、Z1c和Z1d各自独立地为化学键；
R1-a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、R2n、R3、R4、R4a、Y和L的定义如前所述。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式II-a、如式II-b或如式II-c所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，Y、L、R1d和R2的定义如前所述。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式II-a、如式II-b、如式II-c、如式II-d、如式II-e或如式II-f所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中，Y、L、R1d和R2的定义如前所述。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为5～10元杂芳基、被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；
R2a、R2b、R2c和R2f各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为H或3～8元环烷基；
各R6独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d和Z1f各自独立地为化学键或-O-；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
R2a、R2b、R2c和R2f各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为H或3～8元环烷基；
Y、Z1a、Z1c、Z1d和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
各R6独立地为H；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的 C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或4～10元杂环基；
R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的
R2a、R2b、R2c和R2f各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为H或3～8元环烷基；
Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
各R6独立地为H；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或4～10元杂环基；
R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的
R2a、R2b、R2c和R2f各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为H或3～8元环烷基；
Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
各R6独立地为H；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为5～10元杂芳基、被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；
R2g、R2i、R2j、R2k和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H、卤素或-N(R6)2；
各R6独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d和Z1f各自独立地为化学键或-O-；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂 芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2g、R2i、R2j、R2k和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H、卤素或-N(R6)2；
Y、Z1a、Z1c、Z1e、Z1d和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
各R6独立地为H；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或4～10元杂环基；
R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取 代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2g、R2i、R2j、R2k和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H、卤素或-N(R6)2；
Y、Z1a、Z1c、Z1e、Z1d和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
各R6独立地为H；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
R2g、R2i、R2j、R2k和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂 芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
m为1、2或3；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H、卤素或-N(R6)2；
Y、Z1a、Z1c、Z1e、Z1d和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
各R6独立地为H；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基或-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基和-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
各R1-a独立地为氰基、卤素、C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤代C1-6烷氧基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
R2a、R2b和R2c各自独立地为卤素、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
各R3c独立地为氢；
m为1；
R4a为H；
Y、Z1a、Z1c和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
各R6独立地为H；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基或-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基和-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
各R1-a独立地为氰基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤代C1-6烷氧基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
R2a、R2b和R2c各自独立地为卤素、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
各R3c独立地为氢；
m为1；
R4a为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
各R6独立地为H；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基或-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基和-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
各R1-a独立地为氰基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤代C1-6烷氧基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
或者，当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
R2a、R2b和R2c各自独立地为卤素、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
R3和R4各自独立地为氢或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
各R3c独立地为氢；
m为1；
R4a为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
各R6独立地为H；
L和U1b为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂 芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基或被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基；
R2g、R2j、和R2k各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基或-N(R6)2；
R3和R4各自独立地为氢或-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b；
R3a和R3b各自独立地为C1-6烷基；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
各R6独立地为H；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或4～10元杂环基；
R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基或被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基；
R2g、R2j、和R2k各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基或-N(R6)2；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d 、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
各R6独立地为H；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基或被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基；
R2g、R2j、和R2k各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基或-N(R6)2；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
R4a为氢或3～8元环烷基；
各R5独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d 、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
各R6独立地为H；
L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独 立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
各R1-a独立地为氰基、卤素或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为氢；
R4a为H；
Y和Z1a各自独立地为化学键或-NR6-；
R6为H；
L为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
各R1-a独立地为氰基、卤素、C1-6烷基或-Z1e-卤代C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为氢；
R4a为H；
Y、Z1a和Z1e各自独立地为化学键或-NR6-；
R6为H；
L为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
当R2为H时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
各R1-a独立地为氰基、卤素或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地为氢；
R4a为H；
Y和Z1a各自独立地为化学键；
L为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
R2为氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～8元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R2g独立地为氘或卤素；
R3和R4各自独立地为氢；
R4a为氢；
各R5独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
R6为H；
L和U1b各自独立地为化学键；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-或4～10元杂环基；
R2为氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～8元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R2g独立地为氘或卤素；
R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
各R3c独立地为氢；
R4a为氢；
各R5独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
R6为H；
L和U1b各自独立地为化学键；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或 4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
各R1-a独立地为氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
R2g独立地为氘；
R3和R4各自独立地为氢；
R4a为氢；
各R5独立地为H；
Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
R6为H；
L和U1b各自独立地为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，各R1d独立地为被一个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
在本发明的某些优选实施方案中，各R1d独立地为被一个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的
在本发明的某些优选实施方案中，各R1d独立地为被一个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-a所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，各R1-a独立地为氘、氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为卤代C1-6烷氧基；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；n为2、3、4或5；
例如，各R1-a独立地为氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为卤代C1-6烷氧基；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；n为4。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-b所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，各R1-a独立地为C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或--NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键；L和U1b独立地为化学键；
例如，各R1-a独立地为C1-6烷基；R2为H；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键；L为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-c所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的 盐，
其中，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氘、氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
例如，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
或者，Y为-NR6-，其中R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-d所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f- U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基，或被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键；L和U1b独立地为化学键；
例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1f为化学键；L和U1b独立地为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-d所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-或4～10元杂环基；R2为C1-6烷基，或被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-或4～10元杂环基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
又例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基或C1-6烷基-OC(＝O)-；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-c所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
例如，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氰基、卤素、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
或者，Y为-NR6-，其中R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式III-d所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基或-OH；R2为C1-6烷基，或被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或- NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-、4～10元杂环基或-OH；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
又例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-或C1-6烷基-SO2-；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如式III-e-1或式III-e-2所示的化合物，
其中，各R1-a独立地为氰基、卤素、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、4～10元杂环基或卤素取代的4～10元杂环基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；n为4。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如式III-f-1或式III-f-2所示的化合物，
其中，表示单键或双键；
当表示双键时，W为CR1-a；当表示单键时，W为C＝O、CH2或NR1-a；
各R1-a独立地为C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键；L和U1b独立地为化学键；
例如，各R1-a独立地为C1-6烷基或-Z1e-卤代C1-6烷基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和L独立地为化学键。
在本发明的某些优选实施方案中，X1和X2各自独立地为CH或N。
在本发明的某些优选实施方案中，R1为
在本发明的某些优选实施方案中，R1为
在本发明的某些优选实施方案中，R1为
在本发明的某些优选实施方案中，R1为
在本发明的某些优选实施方案中，当X1和X2各自独立地为CH时，R2为
在本发明的某些优选实施方案中，当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为H、F、Cl、-CF3、-CH2CF3、-CD3、
在本发明的某些优选实施方案中，当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为F、Cl、-CF3、-CH2CF3、-CD3、三氮唑基(例如)、吡唑基(例如)、-CH3、氰基、-CH2CHF2、-CH2CD3、-CD2CD3或-CD2CH3；
或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H。
在本发明的某些优选实施方案中，R3为H、
在本发明的某些优选实施方案中，R4为H或
在本发明的某些优选实施方案中，R4a为H或
在本发明的某些优选实施方案中，Y为化学键或-O-。
在本发明的某些优选实施方案中，Y为化学键、-NR6-或-O-，其中R6为H。
在本发明的某些优选实施方案中，L为化学键或C1-3亚烷基。
在本发明的某些优选实施方案中，各R5独立地为H。
在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物选自如下任一结构：








本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
本发明还提供了如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备PRMT5抑制剂中的应用，例如在制备PRMT5·MTA抑制剂中的应用。在所述的应用中，所述的PRMT5抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制PRMT5的效果提供快速检测。
本发明中，PRMT5·MTA是指MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)基因缺失的癌细胞中，MTA(甲硫腺苷)与PRMT5(蛋白质精氨酸N-甲基转移酶5)结合生成的复合物。
本发明还提供了如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，例如在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。所述的癌症可为MTAP相关/介导的癌症，优选地，所述的MTAP相关/介导的癌症为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，更优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。
本发明还提供了如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，例如在制备治疗和/或预防MTAP相关/介导的疾病的药物中的应用。所述疾病可为癌症。所述的癌症可为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。
本申请提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的物质X；所述物质X为如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。所述的癌症可为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)，优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。
本申请提供了一种治疗和/或预防MTAP相关/介导的疾病的方法，该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的物质Y；所述物质Y为如上所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。所述疾病可为癌症。所述的癌症可为头颈部癌症(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞瘤)、呼吸系统癌症(例如肺癌或鼻咽癌)、消化系统癌症(食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、结直肠癌、直肠癌或结肠癌)、泌尿系统癌症(例如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)或其它类型癌症(例如黑色素瘤或皮肤癌)， 优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌。
所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物可以为治疗有效量。
所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物可以任何合适的途径给予受试者，较佳地为口服或注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉)。
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括如下方案一、方案二或方案三：
方案一，当所述的如式I所示的化合物为所述的如式II-a所示的化合物时，从原料1a出发，经过取代反应得到中间体1b；中间体1b经过溴代、关环得到中间体1d；1d再与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到中间体1e；1e在水合肼的条件下生成中间体1f；1f再经过氯代、邻苯二甲酰亚胺取代得到中间体1h；中间体1h与相应的硼酸酯化合物经Suzuki偶联反应得到中间体1i；或者中间体1h转化成硼酸酯中间体1j，再与相应的碘代物反应生成中间体1i；中间体1i经过肼解得到化合物Ⅱ-a；

方案二，当所述的如式I所示的化合物为所述的如式II-a所示的化合物时，由原料2a(根据专利US20210078994A1中描述的方法制备)出发，经过桑德迈尔反应得到碘代物中间体2b，中间体2b再经酯还原成醇、氯化、邻苯二甲酰胺取代得到中间体2e；中间体2e经过肼解之后再用碳酸叔丁酯保护得到中间体2g；中间体2g经过两步偶联反应和脱除叔丁氧羰基保护基后得到化合物Ⅱ-a；

方案三，当所述的如式I所示的化合物为所述的如式II-b所示的化合物时，原料3a经强碱二异丙基氨基锂拔氢、卤素迁徙后再用二氧化碳处理得到羧酸中间体3b，3b再经酯化得到中间体3c；3c通过Stille偶联反应得到中间体3e；3e与N-溴代丁二酰亚胺反应得到中间体3f；3f经乙酸钾或二甲胺取代得到中间体3g-1或3g-2；3g-1或3g-2与水合肼并关环得到中间体3i-1或3i-2；3i-1或3i-2与相应的硼酸酯化合物经Suzuki偶联反应得到中间体3j-1或3j-2；3j-1或3j-2再经过氯代、邻苯二甲酰亚胺取代、肼解得到化合物Ⅱ-b；

其中，W为Cl或Br；Y、L、R1d和R2的定义如前所述。
本发明还提供了一种如下所示的化合物，






术语定义
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
如本文中所使用的，本发明式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及手性色谱。
术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物等形式存在，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物，又例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。
当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐意图涵盖如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐的任何同位素标记的(或“放射性标记的”)变体。这种变体可以是如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子置换而得到。所使用的放射性核素将取决于该放射性标记的变体的具体应用。举例来说，对于体外受体标记和竞争测定，3H或14C常常是有用的。对于放射成像应用，11C或18F常常是有用的。
本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经结合一种或多种放射性同位素的同位素变体，可有益于例如考察作用机制或在体内的活性组分分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物特别适用于此目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的这种修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本申请中，“药物组合物”是指包含本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如药用辅料)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
术语“药用辅料”或“药学上可接受的载体”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009 Sixth Edition)。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
当用作药物时，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐可以以药物组合物的任何形式给药。这些组合物可以各种途径施用，视需要局部或系统性治疗和要治疗的区域而定。给药可以是局部(包括表皮和透皮，眼部和粘膜，包括鼻内，阴道和直肠递送)，肺(例如，通过粉末或气溶胶吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服(固体和液体制剂)或胃肠外给予形式。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。外用给药的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、油膏剂、乳液、软膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体和粉末。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂。口服给药可以包括配制为每日一次或每日两次(BID)给药的剂型。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌肉内或注射或输液；或颅内如鞘内或心室内给药。胃肠外给药可以单次推注剂量形式，或可以是通过连续灌注泵。常规药学载体、水、粉末或油状基底、增稠剂等可能是必须或需要的。包括本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。
术语“治疗”指治疗性疗法或缓解性措施。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种 生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。“治疗”也可以指与不接受治疗的期望存活相比延长生存期。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C4烷基或C1-4烷基是指具有总共1、2、3或4个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至10、1-6、1-3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
术语“任选地被一个或多个R1‐a取代”表示未被R1‐a取代和被一个或多个R1‐a取代两种情形。例如，“所述‐Z1a‐C1‐6烷基里的C1‐6烷基任选地被一个或多个R1‐a取代”表示‐Z1a‐C1‐6烷基和‐Z1a‐(被一个或多个R1‐a取代的)C1‐6烷基。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被……取代的”或“被……取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”或“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立的，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团中的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。术语“Cx-Cy烷基"或“Cx-y烷基"是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如，术语“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式(包括但未具体提及的化合物)中时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当任意变量(例如R1-a)在化合物的定义中多次出现时，该变量每一位置出现的定义与其余位置出现的定义无关，它们的含义互相独立、互不影响。因此，若某基团被1个、2个或3个R1-a基团取代，也就是说，该基团可能会被最多3个R1-a取代，其中某一位置R1-a的定义与其余位置R1-a的定义是互相独立的。另外，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定的化合物时才被允许。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1-6烷基”没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1-6烷基”本身或“未取代的C1-6烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”，则应该理解，该“烷基”代表连接的亚烷基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1-6烷基-”中的C1-6烷基应当理解为C1-6亚烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指F、Cl或Br。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤代烷基、氘代烷基等基团中)，术语“烷基”是指包括具有指定碳原子数目的支链和直链的饱和脂族烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选1至8个，更优选1至6个，最优选1至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，其中，丙基为C3烷基(包括同分异构体，例如正丙基或异丙基)；丁基为C4烷基(包括同分 异构体，例如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基)；戊基为C5烷基(包括同分异构体，例如正戊基、1-甲基-丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、异戊基、叔戊基或新戊基)；己基为C6烷基(包括同分异构体，例如正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基)。例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、正辛基、壬基和癸基等其类似烷基。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基{包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-}，亚异丙基{包括-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-C(CH3)2-}等等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烷氧基”是指-O-烷基，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“羟烷基”是指HO-烷基-，烷基的定义如上所述。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、正烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基或戊-1,4-二烯基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至12个(优选2至8个，更优选2至6个，最优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、正炔丙基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、戊-1-炔基或戊-1,4-二炔基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至15个碳原子的3～15元环烷基，优选具有3至12个碳原子3～12元环烷基，更优选具有3至8个碳原子的3～8元环烷基，最优选具有3至6个碳原子的3～6元环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性环状基团；优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的3-12元杂环基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的3-10元杂环基，最优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环基。当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)的杂环基时，其还可包括与如本文中所定义的环烃基、芳基、杂芳基形成并环(稠环)，条件是杂环基经由饱和或部分不饱和的杂环中任何适宜的原子通过单键与分子的其余部 分连接。当其为双环、三环或更多环的螺环的杂环基时，其还可包括与如本文中所定义的环烃基形成螺环，条件是杂环基经由饱和或部分不饱和的杂环中任何适宜的原子通过单键与分子的其余部分连接。在本发明的某一方案中，杂环基包括“杂环烷基”、“杂环烯基”，杂环烷基是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的环状基团，杂环烯基是指由碳原子和1、2、3、4、5或6个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的具有至少一个双键的部分不饱和的单环或多环(例如双环、三环或更多环的桥环、并环(稠环)或螺环体系)的非芳香性环状基团。例如所述的3-10元杂环基包括3-10元杂环烷基或3-10元杂环烯基。在一些实施例中，“杂环烷基”是3至7元单环的杂环烷基、4至8元并环连接的杂环烷基、4至8元桥环连接的杂环烷基或5至10元螺环连接的杂环烷基。示例性3元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4元杂环烷基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基(例如)，环氧丙烷基，氧杂环丁烷基(例如)，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5元杂环烷基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基(例如)，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6元杂环烷基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性7元杂环烷基基团包括但不限于，或者其同分异构体和立体异构体。示例性8元杂环烷基基团包括但不限于，或者其同分异构体和立体异构体。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”是指由碳原子组成的满足4n+2规则的共轭烃环体系的芳香基团，每个环均具有芳香性。在某一方案中，“芳基”是指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基等。
在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，当其为双环、三环或更多环的并环(稠环)时，其还可以包括与如本文中所定义的环烃基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，或者包含1个、2个、3个 或4个选自N、O和S的杂原子的11-20元杂芳基，更优选包含1个、2个、3个或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基、8-10元杂芳基、12元杂芳基、13元杂芳基、14元杂芳基或15元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基(例如)、噻唑基、噁唑基、二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基嘧啶基吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基呋喃基、吡咯基、三唑基(例如)、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异唑基、噻二唑基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、苯并恶唑基或苯并异唑基。杂芳基的实例包括但不限于
基团末端或两端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。 在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该与化合物中的其它片段、基团进行连接。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一类PRMT5抑制剂，具有较好的人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞(HCT-116-MTAP-KO-1A2)抑制活性或选择性，能够抑制肿瘤细胞的增殖。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例对本发明进行更详细的说明，但对本发明不具有任何限定作用。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。核磁共振化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振的测定是用布鲁克(Bruker)AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。质谱的测定是用安捷伦(Agilent)1260-6125B单四极杆液质联用仪，采用的是电喷雾离子源(ESI)。
对向硅胶柱层析，使用的是拜泰齐(Biotage)Selekt快速制备色谱仪以及适当规格的拜泰齐生产的BK-SIL硅胶预填充柱或艾杰尔(Agela)生产的Claricep Flash硅胶预填充柱。
薄层层析色谱硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备薄层层析色谱采用的规格是0.4mm～0.5mm。
制备高效液相色谱(制备HPLC)使用的是沃特世(Waters)公司生产的配备ACQUITY QDa质谱检测器的AutoPurification LC制备系统。制备色谱柱用的是SunFire C18 5μm 19x250mm OBD制备柱。流动相使用不同梯度的水(含0.1％甲酸)-乙腈来洗脱化合物。
中英文缩写如下所示：
Boc：叔丁氧羰基；SEM：(三甲硅烷基)乙氧甲基；THP：四氢吡喃基；TIPS：三异丙基硅基；CDCl3：氘代氯仿；DMSO：二甲基亚砜；-Bpin：
实施例1
2-(4-(4-(氨甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物1)
步骤1：4-溴-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(247mg，1.0mmol)，三氟乙醇(200mg，2.0mmol)溶向二甲基亚砜(5mL)，加入碳酸铯(652mg，2.0mmol)，80℃搅拌反应18小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(236mg，收率72.1％)。ESI-MS m/z：326.9[M+1]+。
步骤2：4-溴-2-(溴甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(2610mg，8.0mmol)溶向四氯化碳(30mL)，加入过氧化苯甲酰(258mg，0.8mmol，75％)，N-溴代丁二酰亚胺(1570mg，8.8mmol)，80℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(3060mg，收率94.7％)。ESI-MS m/z：404.9[M+1]+。
步骤3：5-溴-7-(2,2,2-三氟乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将4-溴-2-(溴甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯(3060mg，7.57mmol)溶向1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，100℃搅拌反应8小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(1600mg，收率68.2％)。ESI-MS m/z：310.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(s,1H),7.19(s,1H),5.33-5.19(m,2H),4.74- 4.57(m,2H).
步骤4：5-溴-3-((二甲基氨基)亚甲基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-(2,2,2-三氟乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1240mg，4.0mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3065mg，25.76mmol)，加入叔丁醇钾(45mg，0.4mmol，75％)，110℃搅拌反应12小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，白色固体(930mg，收率63.7％)。ESI-MS m/z：365.9[M+1]+。
步骤5：6-溴-4-((二甲基氨基)甲基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将5-溴-3-((二甲基氨基)亚甲基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(930mg，2.54mmol)溶向乙醇(10mL)，加入水合肼(318mg，5.08mmol，85％)，70℃搅拌反应12小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(630mg，收率65.4％)。ESI-MS m/z：380.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),4.91(q,J＝8.8Hz,2H),3.56(s,2H),2.17(s,6H).
步骤6：6-溴-4-(氯甲基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-4-((二甲基氨基)甲基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-1(2H)-酮(630mg，1.66mmol)溶向四氢呋喃(50mL)，冷却至0℃，氩气氛围下滴加氯甲酸异丁酯(272mg，2.0mmol)，自然恢复至25℃搅拌反应6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物， 白色固体(500mg，收率81.4％)。ESI-MS m/z：370.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.95(q,J＝8.8Hz,2H).
步骤7：2-((7-溴-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺化钾盐(412mg，2.23mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，缓慢滴加入6-溴-4-(氯甲基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-1(2H)-酮(550mg，1.48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，15℃搅拌反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(420mg，收率59.1％)。ESI-MS m/z：482.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),7.92-7.87(m,2H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),5.11(s,2H),4.94(q,J＝8.8Hz,2H).
步骤8：(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸
将2-((7-溴-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(73mg，0.15mmol)，联硼酸频哪醇酯(77mg，0.3mmol)，乙酸钾(45mg，0.45mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(11mg，0.015mmol)，二氧六环(5mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，100℃搅拌反应13小时。冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物直接用向下一步，黄色油状物(67mg，收率99％)。ESI-MS m/z：448[M+1]+。
步骤9：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸(67mg，0.15mmol)，2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(72mg，0.195mmol，根据专利US20210078994A1中的方法制备)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(10mg，0.015mmol)，碳酸氢钠(38mg，0.45mmol)，二氧六环(4mL)，水(1mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，棕色固体(40mg，收率38.8％)。ESI-MS m/z：693.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.99-7.93(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.57(s,1H),7.02(s,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.69(q,J＝9.0Hz,2H),4.19-4.12(m,1H),3.81(s,3H),0.97-0.76(m,4H).
步骤10：2-(4-(4-(氨甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(40mg，0.06mmol)溶向乙醇(4mL)，加入水合肼(19.5mg，0.33mmol，85％)，25℃搅拌反应20小时。冷却至室温，减压浓缩后制备高效液相色谱纯化，得到产物，白色固体(7mg，收率21.2％)。ESI-MS m/z：563.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.38(s,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.40(d,J＝0.9Hz,1H),7.18(s,1H),4.83-4.66(m,2H),4.24-4.16(m,1H),3.85(s,2H),3.80(s,3H),0.95-0.76(m,4H).
实施例2
2-(4-(4-(氨甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物2)
步骤1：4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
氩气保护下，将4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(11g，26.4mmol，该中间体的合成参考文献Journal of Medicinal Chemistry,2022,vol.65,(3)p.1749–1766)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(7.9g，42.2mmol)溶向四氢呋喃(100mL)中，降温至0℃，滴加入异丙基氯化镁(31.7mL，1M)，0℃下搅拌反应3小时，加饱和氯化铵(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，水洗涤，干燥柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯：4：1)得到产物黄色液体(8.4g，收率76％)。ESI-MS m/z：418.1、420.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.75(s,1H),3.74(s,3H),3.60(t,J＝5.1Hz,1H),1.15(d,J＝2.1Hz,12H),0.92(d,J＝2.1Hz,2H),0.79(t,J＝1.5Hz,2H).
步骤2：4-溴-2-((1-氟环丙基)甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯
将氢化钠(1.07g,26.72mmol,60％纯度)溶向N,N-二甲基甲酰胺(20mL),在氩气氛围、0℃下加入(1-氟环丙基)甲醇(1.2g,13.36mmol)，在15℃下搅拌30分钟，加入4-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(2.2g,8.91mmol)，在15℃下搅拌2小时。在0℃下慢慢加入冰水(10mL)淬灭反应，然后将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到透明油状物(1.7g，收率：60％)。ESI-MS m/z：317.0，319.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,J＝ 1.7Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),4.26(s,1H),4.21(s,1H),3.89(s,3H),2.27(s,3H),1.20–1.09(m,2H),0.83–0.75(m,2H).
步骤3：4-溴-2-(溴甲基)-6-((1-氟环丙基)甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-((1-氟环丙基)甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，4.73mmol)溶向四氯化碳(20mL)，加入过氧化二苯甲酰(200mg，0.83mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.5g，8.43mmol)，反应在80℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，过滤滤液减压浓缩得到粗品黄色固体(2.1g)，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：418.9[M+1]+。
步骤4：5-溴-7-((1-氟环丙基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将4-溴-2-(溴甲基)-6-((1-氟环丙基)甲氧基)苯甲酸甲酯(2.1g，5.33mmol)溶向1,4-二氧六环(21mL)，加入水(7mL)，反应在100℃搅拌16小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到淡黄色固体(540mg，收率：34％)。ESI-MS m/z：300.9，302.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.48(d,J＝19.4Hz,2H),1.27–1.17(m,2H),0.96–0.89(m,2H).
步骤5：5-溴-3-((二甲氨基)亚甲基)-7-((1-氟环丙基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-((1-氟环丙基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(540mg，1.8mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(10mL)，在120℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色油状物(620mg，收率：97％)。ESI-MS m/z：356.0,358.0[M+1]+。
步骤6：6-溴-4-((二甲氨基)甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将5-溴-3-((二甲氨基)亚甲基)-7-((1-氟环丙基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(140mg，0.393mmol)溶向乙醇(5mL)，加入水合肼(50mg，0.786mmol，85％纯度)，在80℃下搅拌12小时。反应液直接减压浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯(10mL)打浆，得到白色固体(75mg，收率：52％)。ESI-MS m/z：370.0，372.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.41(d,J＝1.7Hz,1H),4.46(d,J＝18.3Hz,2H),3.58(s,2H),2.31(s,6H),1.27–1.17(m,2H),1.02–0.94(m,2H).步骤7：6-溴-4-(氯甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-4-((二甲氨基)甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(400mg，1.08mmol)溶向四氢呋喃(10mL)，在0～5℃、氩气氛围下加入氯甲酸异丁酯(176mg，1.28mmol)在15℃下搅拌16小时。反应液直接减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1)分离，得到黄色固体(368mg，收率：94％)。ESI-MS m/z：363.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),5.00(s,2H),4.52(d,J＝20.9Hz,2H),1.17–1.09(m,2H),0.95–0.90(m,2H).
步骤8：2-((7-溴-5-((1-氟环丙基)甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(345mg，1.86mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，慢慢加入6-溴-4-(氯甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(368mg，1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，在15℃下搅拌20分钟。反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到淡黄色固体(450mg，收率：94％)。ESI-MS m/z：472.0，474.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.91(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.77(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),5.07(s,2H),4.46(d,J＝18.1Hz,2H),1.22–1.15(m,2H),0.98–0.94(m,2H).
步骤9：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将2-((7-溴-5-((1-氟环丙基)甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(80mg，0.17mmol)和4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(102mg，0.17mmol，70％纯度)溶向1,4-二氧六环(5mL)，加入碳酸钾(70mg，0.51mmol)、水(1mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.02mmol)，反应在80℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1)分离，得到黄色固体(130mg)。ESI-MS m/z：683.1[M+1]+。
步骤10：2-(4-(4-(氨甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-8-((1-氟环丙基)甲氧基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(130mg，0.19mmol)溶向乙醇(5mL)，水合肼(34mg，0.57mmol，85％纯度)，反应在50℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到白色固体(5mg)。ESI-MS m/z：553.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.35(s,1H),8.03(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(s,1H),4.30(d,J＝20.8Hz,2H),4.18(tq,J＝7.5,4.6,3.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,2H),1.10–1.04(m,2H),0.86(td,J＝7.8,5.3Hz,4H),0.83–0.78(m,2H).
实施例3
2-(4-(8-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物3)
步骤1：5-溴-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(840mg,3.65mmol)溶向二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.41g,10.93mmol)，之后加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(915mg,5.48mmol)，在15℃下 搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(1.3g，收率：100％)。ESI-MS m/z：381.0，383.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝1.3Hz,1H),7.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.40(s,2H),5.21(s,2H),3.85–3.79(m,2H),0.99–0.92(m,2H),0.00(s,9H).
步骤2：5-溴-3-((二甲氨基)亚甲基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.4g,3.89mmol)溶向叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(5mL)，在氩气氛围、120℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到黄色固体(1.6g，收率：100％)。ESI-MS m/z：414.0，416.0[M+1]+。
步骤3：6-溴-4-((二甲胺基)甲基)-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将5-溴-3-((二甲氨基)亚甲基)-7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.6g，3.87mmol)溶向乙醇(20mL)，加入水合肼(455mg，7.73mmol)，在氩气氛围、80℃搅拌12小时。反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(850mg，收率：51％)。ESI-MS m/z：428.1,430.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),5.43(s,2H),3.88–3.82(m,2H),3.61(s,2H),2.33(s,6H),1.01–0.93(m,2H),0.00(s,9H).
步骤4：6-溴-4-(氯甲基)-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-4-((二甲胺基)甲基)-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(650m g，1.52mmol)溶向四氢呋喃(10mL)，加入碳酸钾(313mg，2.27mmol)，在-70～-60℃下加入氯甲酸异丁酯(311m g，2.27mmol)，在15℃下搅拌3小时。反应液直接过滤，滤液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到黄色固体(230mg，收率：36％)。ESI-MS m/z：442.9[M+Na]+。
步骤5：2-((7-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺钾盐(218mg，1.18mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，慢慢加入6-溴-4-(氯甲基)-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(330mg，0.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，在15℃下搅拌30分钟。反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(450mg，收率：94％)。ESI-MS m/z：552.0，554.0[M+1]+。
步骤6：6-溴-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
将2-((7-溴-4-氧代-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(300mg，0.57mmol)溶向四氢呋喃(10mL)，加入二碳酸二叔丁酯(185mg，0.85mmol)和二甲氨基吡啶(7mg，0.06mmol)，在15℃下搅拌1小时。反应液直接减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(330mg，收率：93％)。ESI-MS m/z：472.0，474.0[M-158]+。
步骤7：6-溴-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-8-羟基-1-氧代酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-溴-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.32mmol)溶向甲醇(10mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(120mg，0.63mmol)，在15℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至7～8，再用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙 酸乙酯＝3：1)分离，得到白色固体(140mg，收率：94％)。ESI-MS m/z：521.9，524.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.13(s,1H),7.92(tt,J＝5.2,2.5Hz,2H),7.78(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.44–7.38(m,2H),5.09(s,2H),1.25(s,9H).
步骤8：6-溴-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-溴-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-8-羟基-1-氧代酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(140mg，0.28mmol)和3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(140mg，0.42mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(137mg，0.42mmol)，在80℃下搅拌7小时。反应液冷却至室温，反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1)分离，得到淡黄色固体(120mg，收率：65％)。ESI-MS m/z：665.1，667.1[M+1]+。
步骤9：6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-溴-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(120mg，0.18mmol)和4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(129mg，0.22mmol，70％纯度)溶向1,4-二氧 六环(10mL)，加入碳酸钾(75mg，0.54mmol)、水(2mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.02mmol)，反应在80℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯100％)分离，得到黄色固体(140mg，收率：89％)。ESI-MS m/z：867.2[M+1]+。
步骤10：4-(氨甲基)-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯
将6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(140mg，0.16mmol)溶向乙醇(10mL)，加入水合肼(28mg，0.48mmol，85％纯度)，反应在15℃搅拌12小时。反应液减压浓缩得粗品黄色固体(150mg)。粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：646.2[M-100]+。
步骤11：2-(4-(8-((1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-(氨甲基)-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-8-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)酞嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(150mg，0.2mmol)溶向二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(2mL)，反应在20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，经制备液相分离得到白色固体(25mg，收率：22％)。ESI-MS m/z：562.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51(s,1H),8.38(s,1H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.37(d,J＝1.4Hz,1H),7.22(d,J＝1.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.22(d,J＝2.9Hz,2H),4.15(tt,J＝6.2,3.0Hz,1H),3.79(s,3H),0.95–0.76(m,4H).
实施例4
2-(4-(4-(氨甲基)-8-(二氟甲氧基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物4)
步骤1：4-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(5.27g，20.3mmol)溶向二氯甲烷(100mL)，氩气氛围下冷却至0℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(30.5mL，30.5mmol，1.0M)，0℃下搅拌0.5小时，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，白色固体(3.8g，收率76.3％)。ESI-MS m/z：244.9[M+1]+。
步骤2：4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(6.28mg，25.6mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(120mL)，加入碳酸钾(7.07g，51.3mmol)，溴二氟乙酸乙酯(7.8g，38.4mmol)，80℃搅拌反应18小时后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：1，体积比)，得到产物，白色固体(1.5g，收率19.8％)。ESI-MS m/z：294.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.22(s,1H),6.46(t,J＝73.5Hz,1H),3.92(s,3H),2.33(s,3H).
步骤3：4-溴-2-(溴甲基)-6-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，5.08mmol)溶向四氯化碳(20mL)，加入过氧化苯甲酰(164mg，0.51mmol，75％)，N-溴代丁二酰亚胺(905mg，5.08mmol)，80℃搅拌反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(1.8g，收率94.7％)。ESI-MS m/z：372.9[M+1]+。
步骤4：5-溴-7-(二氟甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将4-溴-2-(溴甲基)-6-(二氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.8g，4.81mmol)溶向1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶液中，100℃搅拌反应24小时后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，白色固体(900mg，收率67.2％)。ESI-MS m/z：278.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.90(t,J＝72.9Hz,1H),5.28(s,2H).
步骤5：5-溴-7-(二氟甲氧基)-3-((二甲氨基)亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-(二氟甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(900mg，3.23mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)，加入叔丁醇钾(36.2mg，0.32mmol),110℃搅拌反应3.0小时后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，体积比)，得到产物，黄色固体(670mg，收率62.2％)。ESI-MS m/z：334.0[M+1]+。
步骤6：6-溴-8-(二氟甲氧基)-4-(二甲氨基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮
将5-溴-7-(二氟甲氧基)-3-((二甲氨基)亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(670mg，2.00mmol)溶向乙醇(30mL)，加入水合肼(235mg，4.00mmol，85％)，回流搅拌反应24小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1，体积比)，得到产物，黄色固体(420mg，收率60.2％)。ESI-MS m/z：348.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(t,J＝74.5Hz,1H),3.60(s,2H),2.19(s,6H).
步骤7：6-溴-4-(氯甲基)-8-(二氟甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-8-(二氟甲氧基)-4-(二甲氨基)甲基)酞嗪-1(2H)-酮(420mg，1.21mmol)溶向四氢呋喃(30mL),冷却至0℃，氩气氛围下滴加氯甲酸异丁酯(198mg，1.45mmol)，自然恢复至室温搅拌反应18小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，白色固体(240mg，收率58.6％)。ESI-MS m/z：338.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(t,J＝74.3Hz,1H),5.07(s,2H).
步骤8：2-((7-溴-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺化钾(81.5mg，0.44mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(2mL),滴加溶向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的6-溴-4-(氯甲基)-8-(二氟甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(100mg，0.29mmol)溶液，室温搅拌反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(87mg，收率65.6％)。ESI-MS m/z：450.0[M+1]+。
步骤9：(8-(二氟甲氧基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸
将2-((7-溴-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(93mg，0.21mmol)，联硼酸频那醇酯(104.9mg，0.41mmol)，醋酸钾(60.7mg，0.62mmol)溶向二氧六环(5mL)，氩气氛围下加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(15.1mg，0.021mmol)，100℃搅拌反应17小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩，得到粗品，棕色油状物。ESI-MS m/z：416.1[M+1]+。
步骤10：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(8-(二氟甲氧基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将(8-(二氟甲氧基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸(85.8mg，0.21mmol)，2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(76.2mg，0.21mmol)，碳酸氢钠(53mg，0.62mmol)溶向二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(13.7mg，0.021mmol)，80℃搅拌反应2.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1，体积比)，得到产物，棕色油状物(136mg，收率100％)。ESI-MS m/z：661.1[M+1]+。
步骤11：2-(4-(4-(氨甲基)-8-(二氟甲氧基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将(4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(8-(二氟甲氧基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(136mg，0.21mmol)溶向乙醇(5mL)，加入水合肼(37mg，0.63mmol，85％)，50℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(9mg，收率8.2％)。ESI-MS m/z：531.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.19(t,J＝74.3Hz,1H),6.60(d,J＝1.9Hz,1H),4.20(m,1H),3.93(s,2H),3.79(s,3H),0.92(m,2H),0.87–0.73(m,2H).
实施例5
2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物5a)
2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物5b)
步骤1：4-溴-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.05mmol)，叔丁基(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸酯(1.14g，6.07mmol)溶向四氢呋喃(10mL)，氩气氛围下冷却至0℃，加入氢化钠(648mg，16.19mmol，60％)，0℃下搅拌1.0小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(1.43g，收率85.1％)。ESI-MS m/z：436.1；438.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.90(s,1H),5.14(s,1H),4.02(s,2H),3.90(s,3H),2.26(s,3H),1.41(s,9H),0.85(dt,J＝7.3,2.2Hz,4H).
步骤2：2-((1-(二叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-((1-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-甲基苯甲酸甲酯(200mg，0.48mmol)溶向四氢呋喃(4mL)，加入4-二甲氨基吡啶(88.5mg，0.72mmol)，二碳酸二叔丁酯(158.0mg，0.72mmol)，回流搅拌反应1小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(204mg，收率82.2％)。ESI-MS m/z：536.1；538.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H),6.93(s,1H),4.19(s,2H),3.87(s,3H),2.24(s,3H),1.50(s,18H),1.06–0.87(m,4H).
步骤3：2-(1-(二叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将2-((1-(二叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲基苯甲酸甲酯(193mg，0.38mmol)溶向四氯化碳(4mL)，加入过氧化苯甲酰(12mg，0.038mmol，75％)，N-溴代丁二酰亚胺(100mg， 0.56mmol)，80℃搅拌反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(167mg，收率75.0％)。ESI-MS m/z：391.9；393.9；395.9[M-2Boc+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.06(d,J＝1.7Hz,1H),4.43(s,2H),4.20(d,J＝2.4Hz,2H),3.92(s,3H),1.50(s,18H),1.06–0.94(m,4H)
步骤4：7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-溴代异苯并呋喃-1(3H)-酮
将2-(1-(二叔丁氧羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-4-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯(158mg，0.27mmol)溶向1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.5mL)的混合溶液中，100℃搅拌反应24小时后，冷却至室温，减压浓缩得到粗品(80mg，收率100％)。ESI-MS m/z：298.0；300[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-((6-溴-3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)环丙基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
将7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-5-溴代异苯并呋喃-1(3H)-酮(80mg，0.27mmol)溶向四氢呋喃(4mL)中，加入三乙胺(80.8mg，0.80mmol)，4-二甲氨基吡啶(97.6mg，0.80mmol)，二碳酸二叔丁酯(174.0mg，0.80mmol)，回流搅拌反应2小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(40mg，收率29.7％)。ESI-MS m/z：520.1；522.0[M+Na]+。
步骤6：叔丁基(1-((6-溴-1-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)环丙基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
将叔丁基(1-((6-溴-3氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)环丙基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(250mg，0.50mmol)溶向叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷(5mL)，120℃搅拌反应1.0小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，黄色固体(160mg，收率57.8％)。ESI-MS m/z：575.1；577.1[M+1]+。
步骤7：叔丁基(1-((7-溴-1-((二甲氨基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
将叔丁基(1-((6-溴-1-((二甲氨基)亚甲基)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)氧基)甲基)环丙基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(170mg，0.31mmol)溶向乙醇(3mL)，加入水合肼(36mg，0.62mmol，85％)，回流搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(160mg，收率91.0％)。ESI-MS m/z：567.2；569.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.61(d,J＝1.7Hz,1H),4.34(s,2H),3.53(s,2H),2.16(s,6H),1.41(s,18H),0.96–0.76(m,4H).
步骤8：叔丁基(1-((7-溴-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
将叔丁基(1-((7-溴-1-((二甲氨基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(160mg，0.28mmol)溶向四氢呋喃(6mL)，冷却至0℃，氩气氛围下滴加氯甲酸异丁酯(46.2mg，0.34mmol)，自然恢复至室温搅拌反应6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，白色固体(95mg，收率60.7％)。ESI-MS m/z：358.0；360.0[M-2Boc+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),4.99(s,2H),4.37(s,2H),1.41(s,18H),0.96–0.76(m,4H).
步骤9：叔丁基(1-((7-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
将邻苯二甲酰亚胺化钾(47.2mg，0.25mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(2mL),滴加溶向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的叔丁基(1-((7-溴-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(95mg，0.17mmol)溶液，室温搅拌反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(110mg，收率96.6％)。ESI-MS m/z：669.1；671.1[M+1]+。
步骤10：叔丁基(叔丁氧羰基)(1-((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)环丙基)氨基甲酸酯
将叔丁基(1-((7-溴-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基) 甲基)环丙基(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(110mg，0.16mmol)，4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(124.9mg，0.21mmol)，碳酸钾(86.6mg，0.63mmol)溶向二氧六环(5mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(15.3mg，0.021mmol)，80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，棕色固体(110mg，收率78.1％)。ESI-MS m/z：780.2；782.2[M-Boc+1]+。
步骤11：2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将叔丁基(叔丁氧羰基)(1-((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-5-基)氧基)环丙基)氨基甲酸酯(110mg，0.12mmol)溶向二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，棕色固体(75mg，收率91.9％)。ESI-MS m/z：680.2；682.2[M+1]+。
步骤12：2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(5a)和2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(5b)
将(2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-氧代-1,2-二 氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(75mg，0.11mmol)溶向乙醇(4mL)，加入水合肼(19.5mg，0.33mmol，85％)，30℃搅拌反应20小时。冷却至室温，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物5a)，白色固体(4mg，收率6.6％)。ESI-MS m/z：550.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),4.19(td,J＝6.0,3.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.78(s,3H),3.72(s,2H),0.95–0.88(m,2H),0.86–0.76(m,2H),0.53(m,2H),0.51(m,2H).脱氯产物(2-(4-(8-((1-氨基环丙基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物5b)，白色固体(2mg，收率3.5％)。ESI-MS m/z：516.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.91(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),4.17–4.09(m,1H),3.75(d,J＝3.7Hz,5H),3.71(s,2H),0.94–0.74(m,4H),0.57–0.45(m,4H).
实施例6
2-(4-(8-(1H-吡唑-3-基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物6)
步骤1：4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，40.5mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，加入甲醇钠的甲醇溶液(14.6g，81.0mmol，30％)，70℃搅拌2小时，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得到产物，淡黄色油状物(10.0g，收率94.8％)。ESI-MS m/z：258.9[M+1]+。
步骤2：4-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(8.95g，34.5mmol)溶向四氯化碳(180mL)，加入过氧化苯甲酰(1.12g，3.45mmol，75％)，N-溴代丁二酰亚胺(6.76g，38.0mmol)，80℃搅拌反应6小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，白色固体(10.8g，收率92.6％)。ESI-MS m/z：336.8[M+1]+。
步骤3：5-溴-7-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将4-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯(10.8g，32.0mmol)溶向1,4-二氧六环(150mL)和水(50mL)的混合溶液中，100℃搅拌反应14小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，白色固体(6.0g，收率77.3％)。ESI-MS m/z：242.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(q,J＝1.1Hz,1H),7.33(d,J＝1.3Hz,1H),5.28(s,2H),3.93(s,3H).
步骤4：5-溴-7-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(6.0g，24.7mmol)溶向二氯甲烷(100mL)，氩气氛围下冷却至0℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(74.1mL，74.1mmol，1.0M)，0℃下搅拌0.5小时，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，淡黄色固体(5.4g，收率95.5％)。ESI-MS m/z：228.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.06(d,J＝1.4Hz,1H),5.24(s,2H).
步骤5：5-溴-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-羟基异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0g，4.4mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.8g，13.1mmol)，70℃搅拌反应15分钟，加入碘化钠(327mg，2.2mmol)，滴加溶向N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的3-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(876mg，4.4mmol)溶液，70℃搅拌反应1小时后，冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，无色油状物(1.2g，收率70.0％)。ESI-MS m/z：393.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.40(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.24(s,2H),3.99– 3.84(m,1H),3.65–3.58(m,1H),2.00–1.41(m,6H).
步骤6：5-溴-3-(二甲氨基)亚甲基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
将5-溴-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(1.2g，3.05mmol)溶向叔丁氧基双(二甲胺基)甲烷(15mL)，120℃搅拌反应1.0小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(910mg，收率66.5％)。ESI-MS m/z：448.0；450.0[M+1]+。
步骤7：6-溴-4-(二甲氨基)甲基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将5-溴-3-(二甲氨基)亚甲基)-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(200mg，0.45mmol)溶向乙醇(5mL)，加入水合肼(52.5mg，0.90mmol，85％)，回流搅拌反应17小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，淡黄色固体(150mg，收率72.7％)。ESI-MS m/z：462.1；464.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),5.39(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.95–3.86(m,1H),3.61(ddd,J＝13.8,7.2,5.0Hz,1H),3.53(s,2H),2.16(s,6H),2.00–1.47(m,6H).
步骤8：6-溴-4-(氯甲基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-4-(二甲氨基)甲基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(150mg，0.32mmol)溶向四氢呋喃(5mL),冷却至0℃，氩气氛围下滴加氯甲酸异丁酯(53.2mg，0.39mmol)，自然恢复至室温搅拌反应6小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，有机相 用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1，体积比)，得到产物，白色固体(85mg，收率57.7％)。ESI-MS m/z：453.0；455.0[M+1]+。
步骤9：2-(7-溴-4-氧代-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
将邻苯二甲酰亚胺化钾(49.0mg，0.26mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(1mL),滴加溶向N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的6-溴-4-(氯甲基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)酞嗪-1(2H)-酮(80mg，0.18mmol)溶液，室温搅拌反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1，体积比)，得到产物，白色固体(90mg，收率90.4％)。ESI-MS m/z：564.0；566.0[M+1]+。
步骤10：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-(1,3-二氧异辛醇-2-基)甲基)-1-氧代-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将2-(7-溴-4-氧代-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(100mg，0.18mmol)，4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(92.6mg，0.18mmol)，碳酸钾(73.4mg，0.53mmol)溶向二氧六环(5mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(13.0mg，0.018mmol)，80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(30mg，收率21.8％)。ESI-MS m/z：775.2。
步骤11：2-(4-(氨甲基)-1-氧代-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-(1,3-二氧异辛醇-2-基)甲基)-1-氧代-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(30mg，0.039mmol)溶向乙醇(4mL)，加入水合肼(6.8mg，0.12mmol，85％)，25℃搅拌反应18小时。冷却至室温，减压浓缩后得到粗品，黄色油状物(25mg，收率100％)。ESI-MS m/z：645.2[M+1]+。
步骤12：2-(4-(8-(1H-吡唑-3-基)甲氧基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将2-(4-(氨甲基)-1-氧代-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(25mg，0.039mmol)溶向二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1.0小时。减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(4mg，收率18.4％)。ESI-MS m/z：561.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),12.49(s,1H),8.37(d,J＝1.4Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.30(s,1H),7.12(s,1H),6.28(s,1H),4.90(s,2H),4.21(s,2H),4.17(m,1H),3.79(s,3H),0.99–0.67(m,4H).
实施例7
2-(4-(4-(氨甲基)-8-(环丙基乙炔基)-1氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物7)
步骤1：7-溴-5-碘-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲酸甲酯
将5-氨基-7-溴-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲酸甲酯(600mg，2.0mmol)(根据专利US20210078994A1中描述的方法制备)，乙腈(20mL)，甲苯磺酸(1.38g，8mmol)加入反应瓶中，冷却至0℃，加入亚硝酸钠(345mg，5mmol)的水溶液，搅拌十分钟后，缓慢加入碘化钾(996mg，6.0mmol)的水溶液，然后升温至20℃搅拌反应1.0小时。硫代硫酸钠溶液淬灭反应，去除乙腈，过滤，水洗，乙醇洗涤，得到产物，白色固体(636mg，收率77.9％)。ESI-MS m/z：408.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,1H),8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.60(d,J＝1.9Hz,1H),3.90(s,3H).
步骤2：6-溴-4-(羟甲基)-8-碘酞嗪-1(2H)-酮
将7-溴-5-碘-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-甲酸甲酯(64mg，0.15mmol),乙醇(10mL)加入反应瓶中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(11.4mg，0.3mmol)，氯化钙(20mg，0.18mmol)，20℃搅拌反应1小时。氯化铵水溶液淬灭反应，去除乙醇，过滤，水洗，乙醇洗涤，得到产物，白色固体(35mg，收率61.4％)。ESI-MS m/z：380.8[M+1]+。
步骤3：6-溴-4-(氯甲基)-8-碘酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-4-(羟甲基)-8-碘酞嗪-1(2H)-酮(210mg，0.55mmol)，二氯亚砜(5mL)加入反应瓶中， 20℃搅拌反应3小时。减压浓缩，得到产物，黄色固体(218mg，收率99％)。ESI-MS m/z：398.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,2H),5.01(s,2H).
步骤4：4-(氨甲基)-6-溴-8-碘酞嗪-1(2H)-酮
将6-溴-4-(氯甲基)-8-碘酞嗪-1(2H)-酮(120mg，0.3mmol),7.0M氨甲醇溶液(15mL)加入反应瓶中，20℃搅拌反应2小时后，减压浓缩得到粗品(110mg，收率99％)。ESI-MS m/z：379.8[M+1]+。
步骤5：叔丁基((7-溴-5-碘-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将4-(氨甲基)-6-溴-8-碘酞嗪-1(2H)-酮(110mg，0.3mmol)，二氯甲烷(5mL)，三乙胺(90mg，0.9mmol)，二碳酸二叔丁酯(131mg，0.6mmol)，20℃搅拌反应2小时。减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(41mg，收率28.6％)。ESI-MS m/z：479.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),11.34(s,1H),8.56(d,J＝1.7Hz,1H),8.23(s,1H),4.35(d,J＝6.0Hz,2H),1.36(s,9H).
步骤6：叔丁基((7-溴-5-(环丙基乙炔基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-5-碘-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.085mmol)，环丙乙炔(33mg，0.51mmol)，三乙胺(0.3mL)，碘化亚铜,1.7mg，0.0085mmol)、双三苯基膦氯化钯(6.1mg，0.0085mmol)，四氢呋喃(5mL)加入反应瓶中，20℃搅拌反应1小时。反应液直接减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(35mg，收率99％)。ESI-MS m/z：418.1[M+1]+。
步骤7：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(环丙基乙炔基)-4- 氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-5-(环丙基乙炔基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(42mg，0.1mmol)，4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(48mg，0.1mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(7.3mg，0.01mmol)，二氧六环(4mL)，水(1mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，80℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，直接下一步反应(62mg，收率99％)。ESI-MS m/z：629.2[M+1]+。
步骤8：2-(4-(4-(氨甲基)-8-(环丙基乙炔基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将叔丁基((7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(环丙基乙炔基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(62mg，0.1mmol)，二氯甲烷(2.5mL)，三氟乙酸(2.5mL)加入反应瓶中，20℃搅拌反应1小时。反应物直接减压浓缩，制备高效液相色谱纯化，得到产物，白色固体(25mg，收率48.1％)。ESI-MS m/z：529.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.30(s,1H),8.03(d,J＝6.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(s,1H),4.55-4.38(m,2H),4.24-4.16(m,1H),3.80(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.05-0.76(m,8H).
实施例8
(E)-2-(4-(8-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物8)
步骤1：叔丁基(E)-((7-溴-4-氧代-5-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙烯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-5-碘-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(24mg，0.05mmol)，(E)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)乙烯基)-1H-吡唑(15mg，0.05mmol)，碳酸钾(21mg，0.15mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(3.7mg，0.005mmol)，二氧六环(2mL)，水(0.5mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，直接下一步反应(26mg，收率99％)。ESI-MS m/z：530.1[M+1]+。
步骤2：叔丁基(E)-((7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙烯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基(E)-((7-溴-4-氧代-5-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙烯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(26mg，0.05mmol)，4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(24mg，0.05mmol)，碳酸钾(21mg，0.15mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(3.7mg，0.005mmol)，二氧六环(4mL)，水(1mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，85℃搅拌反应3小时。反应液直接减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10：1)，得到产物，黄色固体(16mg，收率43.2％)。ESI-MS m/z：741.3[M+1]+。
步骤3：(E)-2-(4-(8-(2-(1H-吡唑-3-基)乙烯基)-4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将叔丁基(E)-((7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙烯基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(16mg，0.02mmol)，二氯甲烷(2.5mL)，三氟乙酸(2.5mL)加入反应瓶中，20℃搅拌反应1小时。反应物直接减压浓缩，制备高效液相色谱纯化，得到产物，白色固体(5mg，收率45.5％)。ESI-MS m/z：557.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.55-8.43(m,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),7.81-7.70(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.24-7.12(m,2H),6.48-6.42(m,1H),6.42-6.34(m,1H),4.45-4.32(m,3H),3.83(s,3H),0.96-0.77(m,4H).
实施例9
2-(4-(4-(氨甲基)-8-乙炔基-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物9、9a和9b)
步骤1：((7-溴-4-氧代-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3,4-二氢酞-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向(((7-溴-5-碘-4-氧代-3,4-二氢酞-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.1146mmol)、醋酸钯(1.29mg，0.0057mmol)、三苯基膦(3.01mg，0.01146mmol)和碘化亚铜(1mg，0.0053mmol)的四氢呋喃(5mL)和二异丙基乙胺(5mL)溶液中，加入乙炔基三异丙基硅烷(22.98mg，0.126mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，反应体系在氩气保护和室温条件下搅拌1小时。反应完毕后，向 反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0～11％，体积比)得到黄色油状产物(49mg，80％)。ESI-MS m/z：534.1[M+H]+
步骤2：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-((三异丙基甲硅烷基))乙炔基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
在氩气保护下，向((7-溴-4-氧代-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-3,4-二氢酞-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.0898mmol)、4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(45mg,0.108mmol)和碳酸钾(24.82mg，0.180mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(32.85mg，0.045mmol)，反应液在90℃搅拌2小时，反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％，体积比)得到红色油状产物。(25mg，收率37.35％)。
步骤3：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃条件下，向叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-((三异丙基甲硅烷基))乙炔基)-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(25mg，0.03359mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(67μL，0.0672mmol，1M)，反应液继续搅拌15分钟。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，反应液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤(60mL*2)，有机相减压浓缩得到黄色油状产物(25mg，粗品)。ESI-MS m/z：589.1[M+H]+。
步骤4：2-(4-(4-(氨甲基)-8-乙炔基-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
在0℃条件下，向叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(25mg，0.0424mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温搅拌0.5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经高效液相色谱制备得到化合物9a(3mg，收率14.46％)和化合物9b(8mg，收率38.55％)，9a和9b为阻旋异构体。
化合物9a和化合物9b的表征数据如下：
ESI-MS m/z：489.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.40(s,1H),8.06(d,J＝6.0Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),4.34–4.16(m,3H),3.80(s,3H),1.24(s,1H),0.95–0.72(m,4H).
ESI-MS m/z：489.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J＝5.8Hz,1H),7.33(s,1H),4.53–4.33(m,2H),4.19(m,1H),3.79(s,3H),1.24(s,1H),0.92(m,2H),0.87–0.78(m,2H).
实施例10
2-(4-(1-(氨甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物10)
步骤1：6-溴-2-氟-3-碘吡啶
2-溴-6-氟吡啶(4.2g，23.8mmol)溶向四氢呋喃(42mL)中，氩气保护，-78℃下滴加二异丙基胺基锂(13.1mL，26.2mmol，2N溶向正庚烷)，搅拌反应1.0小时；-78℃下向体系内滴加碘(6.0g,23.8mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应1.5小时。-78℃下向体系内加入饱和亚硫酸钠溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100：1)，得到产物，白色固体(5.98g，收率83％)。ESI-MS m/z：301.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H).
步骤2：6-溴-2-氟-4-碘烟酸
6-溴-2-氟-3-碘吡啶(5.98g,19.8mmol)溶向四氢呋喃(60mL)中，氩气保护，-78℃下滴加二异丙基胺基锂(10.9mL，21.8mmol，2N溶向正庚烷)，搅拌反应1.0小时；-78℃下向反应液内通入干燥的二氧化碳气体，搅拌反应1.5小时，反应液自然恢复至室温，加入浓盐酸(3.6mL)，加入水(6.0mL)，加入二氯甲烷，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)，得到产物，白色固体(3.42g，收率49％)。ESI-MS m/z：345.8[M+1]+。
步骤3：6-溴-2-氟-4-碘烟酸甲酯
6-溴-2-氟-4-碘烟酸(3.42g，9.9mmol)、碘甲烷(2.1g，7.3mmol)和碳酸钾(2.05g，14.8mmol)溶向N,N-二甲基乙酰胺(35mL)中，氩气保护，室温搅拌反应16小时。反应物中加入水，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15：1)，得到产物，白色固体(2.5g，收率70％)。ESI-MS m/z：359.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),3.99(s,3H).
步骤4：6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯
6-溴-2-氟-4-碘烟酸甲酯(6.1g，17.0mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(6.1g，17.0mmol)、四三苯基膦钯(1.96g，1.70mmol)、双三苯基膦二氯化钯(1.2g，1.70mmol)、溶向二氧六环(100mL)，氩气保护，105℃搅拌反应24小时。反应物冷却至室温，加入氟化钾，室温搅拌0.5小时，通过硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到产物，黄色油状物(3.51 g，收率68％)。ESI-MS m/z：303.9[M+1]+。
步骤5：6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(1.5g，4.95mmol)、三氟乙醇(544mg，5.44mmol)和叔丁醇钾(5.4mL，5.44mmol，1N溶向四氢呋喃)溶向四氢呋喃(20mL)中，0℃搅拌反应1小时。反应物加入水稀释，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，得到产物，无色油状物(1.85g，收率97％)。ESI-MS m/z：384.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),4.75(t,J＝8.3Hz,2H),4.64(d,J＝3.4Hz,1H),4.42(d,J＝3.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(t,J＝7.0Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤6：6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1.0g，2.61mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(464mg，2.61mmol)和水(5mL)溶向四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8：1)得到白色固体(960mg，收率85％)。ESI-MS m/z：433.8[M+1]+。
步骤7：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯
6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(1.6g，3.69mmol)、乙酸(332mg，5.54mmol)和乙酸钾(1.08g，11.07mmol)溶向乙腈(16mL)中，室温搅拌反应2小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物(粗品)。ESI-MS m/z：413.9[M+1]+。
步骤8：2-(6-溴-3-(肼羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-2-氧乙基乙酸酯
4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸甲酯(粗品)、水合肼(184mg,3.69mmol，85％)溶向三氟乙醇(30mL)中，室温下反应2小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物(1.06g，两步收率70％)。ESI-MS m/z：413.9[M+1]+。
步骤9：6-溴-4-(2-羟基乙酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺
2-(6-溴-3-(肼羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-2-氧乙基乙酸酯(1.06g，2.56mmol)、一水合氢氧化锂(161mg，3.84mmol)和水(1mL)溶向四氢呋喃(10mL)中，室温下搅拌反应1.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物(896mg，收率94％)。ESI-MS m/z：371.9[M+1]+。
步骤10：7-溴-1-(羟甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
6-溴-4-(2-羟基乙酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(896mg，2.41mmol)溶向三氟乙醇(10mL)中，80℃下搅拌反应16小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物(296mg，收率34％)。ESI-MS m/z：353.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),7.83(s,1H),5.57(t,J＝5.8Hz,1H),5.13(q,J＝8.9Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H).
步骤11：4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-(1-(羟甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
7-溴-1-(羟甲基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(60mg，0.17mmol)、4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(106mg，0.25mmol)、碳酸钾(70mg，0.51mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(12mg，0.017mmol)和水(0.5mL)溶向二氧六环(5mL)中，氩气保护，80℃下搅拌反应4小时。反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶层析柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30：1)，得到产物(22.1mg，收率23％)。ESI-MS m/z：565.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.51(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.81(s,1H),5.50(t,J＝6.1Hz,1H),4.64(d,J＝4.7Hz,2H),4.36–4.25(m,2H),4.19–4.11(m,1H),3.76(s,3H),0.97–0.90(m,2H),0.86–0.77(m,2H).
步骤12：4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-(1-(羟甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(15mg，0.026mmol)溶向二氯亚砜(2mL)中，室温搅拌反应1.5小时。反应物浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到产物(13.2mg，收率85％)。ESI-MS m/z：583.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(s,1H),5.02(d,J＝1.2Hz,2H),4.39–4.28(m,2H),4.18–4.11(m,1H),3.76(s,3H),0.96–0.91(m,2H),0.85–0.76(m,2H).
步骤13：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(1-(1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(13.2mg，0.022mmol)溶向N`N-二甲基甲酰胺(2mL)中，氩气保护，0℃下加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(6.3mg，0.034mmol)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入乙酸乙酯稀释，加入水，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，得到产物(12.8mg，收率84％)。ESI-MS m/z：694.1[M+1]+。
步骤14：2-(4-(1-(氨甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(1-(1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-4-氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(12.8mg，0.0184mmol)和水合肼(9.2mg，0.184mmol)溶向三氟乙醇(3mL)中，室温搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残留物通过制备高效液相色谱纯化得到产物(5.8mg，收率55％)。ESI-MS m/z：564.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.28(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.84(s,1H),4.27–4.20(m,2H),4.17–4.11(m,1H),4.05(s,2H),3.75(s,3H),0.96–0.90(m,2H),0.85–0.76(m,2H).
实施例11
2-(4-(5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物11)
步骤1：6-氯-2-氟-3-碘吡啶
在氩气保护和-70℃条件下，向2-氯-6-氟吡啶(10g，76.04mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入二异丙基氨基锂(41.82mL，83.65mmol)，反应液在继续搅拌2小时，再向反应液中加入碘(21.23g，83.65mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应液在-70℃搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠(100mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚＝100％，体积比)得到白色固体产物(16g，收率81.76％)。ESI-MS m/z：257.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H).
步骤2：6-氯-2-氟-4-碘烟酸
在氩气保护和-70℃～-60℃条件下，向6-氯-2-氟-3-碘吡啶(14g，54.74mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入二异丙基氨基锂(29.96mL，59.94mmol)，反应液搅拌2小时，反应体系用二氧化碳气球置换，继续搅拌5小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100mL)，反应体系用乙酸乙酯(50mL)萃取。取水相用稀盐酸(2M)调节pH值6～7，再用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相浓缩得到红色固体产物(16g，粗品)。ESI-MS m/z：301.9[M+1]+。
步骤3：6-氯-2-氟-4-碘烟酸甲酯
在0℃条件下，向6-氯-2-氟-4-碘烟酸(1.4g，4.64mmol)和碳酸钾(0.963g，6.97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入碘甲烷(433μL，6.97mmol)，反应液继续搅拌3小时。反应完毕，向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～2％，体积比)得到黄色固体产物。(1.12g，收率76.45％)。ESI-MS m/z：315.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),3.99(s,3H).
步骤4：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯
在氩气保护下，6-氯-2-氟-4-碘烟酸甲酯(5g，15.873mmol)、四三苯基膦钯(917mg，0.7936mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(557.02mg，0.7936mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(5.732g，15.873mmol)反应液在110℃搅拌24h。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～3％，体积比)得到无色油状产物(3.4g，收率82.62％)。ESI-MS m/z：260.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),4.68(d,J＝3.5Hz,1H),4.47(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤5：2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
在0℃条件下，向(1-(羟甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(867.5mg，4.633mmol)和氢化钠(463mg，11.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，加入6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(1g，3.861mmol)，反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～11％，体积比)得到无色油状产物。(1.55g，收率94.28％)。ESI-MS m/z：449.1[M+Na]+
步骤6：4-(2-溴乙酰)-2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-氯烟酸甲酯
在0℃条件下，向2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(1g，2.343mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(10mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.417g，2.343mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～17％，体积比)得到白色固体产物。(1.1g，收率98.3％)。ESI-MS m/z：499.0[M+Na]+步骤7：(1-(((6-氯-4-(二甲基甘氨酰)-3-(甲酰肼)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃条件下，向4-(2-溴乙酰)-2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙基)甲氧基)-6-氯烟酸甲酯(500mg，1.0482mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入二甲胺四氢呋喃溶液(1.048mL，2.096mmol)，反应液继续搅拌0.5小时，再加入水合肼溶液(60μL，1.0482mmol)。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠(20mL)，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～4％，体积比)得到浅红色固体产物。(246mg，收率53.19％)。ESI-MS m/z：442.1[M+Na]+
步骤8：叔丁基(1-(((7-氯-1-((二甲基氨基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
(1-(((6-氯-4-(二甲基甘氨酰)-3-(甲酰肼)吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(246mg，0.5567mmol)的甲苯(10mL)溶液在70℃搅拌12小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到浅红色固体产物。(180mg，收率76.16％)。ESI-MS m/z：424.1[M+H]+。
步骤9：叔丁基(1-(((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((二甲基氨基))甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
在氩气保护下，向叔丁基(1-(((7-氯-1-((二甲基氨基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(240mg，0.566mmol)、4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(473.3mg,1.132mmol)和碳酸钾(156.5mg，1.132mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(207.13 mg，0.283mmol)，反应液在90℃搅拌12小时，反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到黄色固体产物。(220mg，收率57.2％)。ESI-MS m/z：679.2[M+H]+。
步骤10：叔丁基(1-(((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基))-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
在0℃和氩气保护条件下，向叔丁基(1-(((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((二甲基氨基))甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(100mg，0.1472mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，缓慢加入氯甲酸异丁酯(24.13mg，0.1767mmol),反应体系继续搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，混合液用二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到产物，黄色油状产物(63mg，收率63.83％)。ESI-MS m/z：692.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.15(s,1H),7.68(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(s,1H),5.69(s,1H),4.79–4.62(m,2H),4.28(s,1H),3.79(s,3H),3.65(m,2H),1.40(s,9H),0.93(m,4H),0.84–0.80(m,4H).
步骤11：叔丁基(1-(((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
在0℃条件下，向邻苯二甲酰亚胺钾盐(19.14mg，0.1033mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入叔丁基(1-(((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基))-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(63mg，0.094mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，反应体系继续搅拌0.5小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*3)，无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到产物，黄色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：781.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),8.59(s,1H),7.97(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.93–7.89(m,2H),7.86(s,1H),6.99(s,1H),5.16(s,2H),4.28(s,1H),3.76(s,3H),3.64–3.45(m,2H),1.34(s,9H),0.99–0.79(m,4H),0.68(m,4H).
步骤12：2-(4-(5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
在室温条件下，向叔丁基(1-(((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯(100mg，粗品)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温搅拌0.5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，反应液加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩得到黄色油状产物(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：681.1[M+H]+。
步骤13：2-(4-(5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
向2-(4-(5-((1-氨基环丙基)甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(50mg,0.0735mmol)的乙醇(5mL)溶液中，加入水合肼(28.5μL，0.5882mmol)，反应液在室温条件下搅拌12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经制备高效液相色谱纯化得到白色固体产物。(10mg，收率24.72％)。ESI-MS m/z：551.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.59(s,1H),7.99(d,J＝5.9Hz,1H),7.72(s,1H),4.19(m,1H),4.04(s,2H),3.73(s,3H),3.38(s,2H),0.94(m,2H),0.88–0.78(m,2H),0.53(m,2H),0.39(m,2H).
实施例12
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(2-氟-2-甲基丙基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物12)
步骤1：6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)烟酸甲酯
将2-氟-2-甲基-1-丙醇(221mg，2.4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(3mL)加入反应瓶中，氩气氛围下冷却至0℃，加入氢化钠(160mg，4.0mmol，60％)，0℃下搅拌反应1.0小时，加入6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(520g，2.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，0℃下继续搅拌反应1.0小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(556mg，收率83.7％)。ESI-MS m/z：332.1[M+1]+。
步骤2：4-(2-溴乙酰基)-6-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)烟酸甲酯
将6-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)烟酸甲酯(390mg，1.17mmol),四氢呋喃(6mL)，水(2mL)加入反应瓶中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(209mg，1.17mmol)，0℃搅拌反应0.5小时。加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，无色油状物(400mg，收率89.6％)。ESI-MS m/z：382.0[M+1]+。
步骤3：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)烟酸甲酯
将乙酸钾(85mg，0.87mmol)，乙酸(26mg，0.42mmol)，乙腈(10mL)加入反应瓶中，缓慢滴加4-(2-溴乙酰基)-6-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)烟酸甲酯(110mg，0.28mmol)的乙腈(5mL)溶液，20℃搅拌反应4小时。加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品(100mg，收率99％)。ESI-MS m/z：362.0[M+1]+。
步骤4：(7-氯-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸甲酯
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-氯-2-(2-氟-2-甲基丙氧基)烟酸甲酯(100mg，0.28mmol)溶向乙醇(4mL)，加入水合肼(16mg，0.28mmol，85％)，25℃搅拌反应48小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(61mg，收率64.2％)。ESI-MS m/z：343.1[M+1]+。
步骤5：7-氯-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-1-(羟甲基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将(7-氯-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)乙酸甲酯(224mg，0.65mmol)溶向四氢呋喃(20mL)、水(2.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水化合物(55mg，1.3mmol)，20℃搅拌反应3小时。加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(195mg，收率99％)。ESI-MS m/z：302.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.56(s,1H),5.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.60(d,J＝5.8Hz, 2H),4.47(s,1H),4.42(s,1H),1.53(s,3H),1.48(s,3H).
步骤6：4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
将7-氯-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-1-(羟甲基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(91mg，0.3mmol)，4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(197mg，0.33mmol)，碳酸钾(125mg，0.9mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(22mg，0.03mmol)，二氧六环(6mL)，水(1.5mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，80℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(110mg，收率65.9％)。ESI-MS m/z：557.1[M+1]+。
步骤7：4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(4-(5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(110mg，0.2mmol)，二氯亚砜(5mL)加入反应瓶中，20℃搅拌反应3小时。减压浓缩，得到产物，黄色固体(115mg，收率99％)。ESI-MS m/z：575.1[M+1]+。
步骤8：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将邻苯二甲酰亚胺化钾盐(83mg，0.45mmol)溶向N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，缓慢滴加入4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(172mg，0.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，15℃搅拌反应0.5小时。加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(120mg，收率58.3％)。ESI-MS m/z：686.1[M+1]+。
步骤9：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(2-氟-2-甲基丙基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-(2-氟-2-甲基丙氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(69mg，0.1mmol)溶向乙醇(4mL)，加入水合肼(12mg，0.2mmol，85％)，25℃搅拌反应20小时。冷却至室温，减压浓缩后制备高效液相色谱纯化，得到产物，白色固体(22mg，收率39.5％)。ESI-MS m/z：556.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.59(s,1H),7.94(d,J＝6.1Hz,1H),7.75(s,1H),4.15-4.07(m,3H),4.01(s,2H),3.74(s,3H),1.50-1.30(m,6H),0.95-0.75(m,4H).
实施例13
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物13)
步骤1：6-溴-4-碘-2-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酸甲酯
在0℃条件下，向4-甲氧基苄醇(84.456mg，0.6112mmol)和氢化钠(44.45mg，1.111mmol， 纯度60％)的四氢呋喃(4mL)溶液中，加入6-溴-2-氟-4-碘烟酸甲酯(200mg，0.5557mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～7％，体积比)得到黄色油状产物。(300mg，粗品)。ESI-MS m/z：499.8[M+Na]+
步骤2：6-溴-2-羟基-4-碘烟酸甲酯
向6-溴-4-碘-2-((4-甲氧基苄基)氧基)烟酸甲酯(300mg，0.6275mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，向残留物中加入水(5mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节混合液pH＝6～7，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)得到白色固体产物(170mg，收率75.69％)。ESI-MS m/z：357.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),4.00(s,3H).
步骤3：6-溴-2-(二氟甲氧基)-4-碘烟酸甲酯
在氩气保护和0℃条件下，向6-溴-2-羟基-4-碘烟酸甲酯(500mg，1.397mmol)和无水硫酸钠(19.8mg，0.1397mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入氟磺酰基二氟乙酸(522.43mg，2.9335mmol)的乙腈(4mL)溶液，反应液搅拌24小时。反应完毕后，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～4％，体积比)得到白色固体产物(260mg，收率45.63％)。ESI-MS m/z：407.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.58–7.17(m,1H),3.98(s,3H).
步骤4：6-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
在氩气保护下，向6-溴-2-(二氟甲氧基)-4-碘烟酸甲酯(200mg，0.490mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(194.77mg，0.5393mmol)的二氧六环溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(35.85mg，0.0490mol)，反应液在90℃搅拌24h。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～4％，体积比)得到黄色油状产物(110mg，收率63.72％)。ESI-MS m/z：352.0[M+H]+。
步骤5：6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(二氟甲氧基)烟酸甲酯
在0℃条件下，向6-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(780mg，2.215mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(5mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(394.24mg，2.215mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～5％，体积比)得到白色固体产物。(500mg，收率62.42％)。ESI-MS m/z：403.8[M+H]+
步骤6：6-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(二甲基甘氨酰)烟酰肼
在0℃条件下，向6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(二氟甲氧基)烟酸甲酯(200mg，0.4964mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入二甲胺四氢呋喃溶液(248μL，0.4964mmol)，反应液继续搅拌0.5小时，再加入水合肼溶液(49.696mg，0.9927mmol),反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到黄色油状产物。(80mg，收率43.96％)。ESI-MS m/z：367.0[M+H]+
步骤7：7-溴-5-(二氟甲氧基)-1-((二甲氨基)甲基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
6-溴-2-(二氟甲氧基)-4-(二甲基甘氨酰)烟酰肼(38mg，0.1035mmol)的甲苯(10mL)溶液在70℃搅拌12小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到白色固体产物。(26mg，收率71.94％)。ESI-MS m/z：349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.03(s,1H),7.78(t,J＝71.3Hz,1H),3.58(s,2H),2.19(s,6H).
步骤8：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-(二氟甲氧基)-1-((二甲基氨基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基))-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
在氩气保护下，向7-溴-5-(二氟甲氧基)-1-((二甲氨基)甲基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(26mg，0.0745mmol)、4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(37.32mg,0.0894mmol)和碳酸钾(20.585mg，0.1489mmol)的二氧六环(5mL)和水(0.5mL)溶液中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(27.2mg，0.0372mmol)，反应液在85℃搅拌2小时，反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到黄色油状产物。(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：560.1[M+H]+。
步骤9：4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
在0℃和氩气保护条件下，向4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-(二氟甲氧基)-1-((二甲基氨基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基))-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(50mg，0.0893mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中，缓慢加入氯甲酸异丁酯(14.635mg，0.1071mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，反应体系继续搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，混合液用二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到产物，黄色油状产物(25mg，收率50.78％)。ESI-MS m/z：551.0[M+H]+。
步骤10：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-(二氟甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
在0℃条件下，向邻苯二甲酰亚胺钾盐(9.24mg，0.0499mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(25mg，0.0453mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，反应体系继续搅拌0.5小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用二氯甲烷(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL*3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到产物，黄色油状产物(40mg，粗品)。ESI-MS m/z：662.1[M+H]+。
步骤11：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
向4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-(二氟甲氧基)-1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(40mg,0.060mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加入水合肼(24.199mg，0.4834mmol)，反应液在室温条件下搅拌12小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经高效液相色谱制备得到白色固体产物。(3mg，收率9.33％)。ESI-MS m/z：532.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(s,1H),6.66(t,J＝72.6Hz,1H),4.18(m,1H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),0.86–0.66(m,4H).
实施例14
(4-(氨甲基)-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-2(1H)-基)磷酸甲酯(化合物14)
步骤1：((6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-2(1H)-基)甲基二叔丁基磷酸酯
将4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(700mg，1.01mmol；来自实施例1，步骤9)和二叔丁基氯甲基磷酸酯(523mg，2.02mmol)溶向四氢呋喃(10mL)中，加入碳酸铯(987mg，3.03mmol)，在80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(257mg，收率：28％)。ESI-MS m/z：803.1[M-112]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.92–7.86(m,2H),7.78–7.72(m,2H),7.63–7.56(m,2H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),5.75–5.67(m,2H),5.01(dd,J＝6.9,2.4Hz,1H),4.42(ddt,J＝13.0,8.7,4.3Hz,2H),3.91–3.81(m,5H),1.45–1.35(m,18H),0.94–0.91(m,4H).
步骤2：(4-(氨甲基)-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-2(1H)-基)甲基二叔丁基磷酸酯
将((6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-2(1H)-基)甲基二叔丁基磷酸酯(250mg，0.27mmol)。溶向乙 醇(5mL)，加入水合肼(145mg，2.46mmol，85％纯度)，反应在20℃搅拌12小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1)分离，得到白色固体(120mg)。ESI-MS m/z：729.1[M-56]+。
步骤3：(4-(氨甲基)-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-2(1H)-基)甲基磷酸酯
将(4-(氨甲基)-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-8-(2,2,2-三氟乙氧基)酞嗪-2(1H)-基)甲基二叔丁基磷酸酯(50mg，0.06mmol)溶向丙酮(3mL)，加入水(3mL)，滴入一滴2M稀盐酸，在50℃下搅拌2小时。反应液用三乙胺将pH调节至7～8，减压浓缩得粗品，粗品经制备高效液相色谱纯化，得到白色固体(14mg)。ESI-MS m/z：673.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.05(s,1H),5.66(d,J＝12.1Hz,2H),4.67(q,J＝8.9Hz,2H),4.23–4.09(m,3H),3.78(s,3H),0.93–0.76(m,4H).
实施例15
2-(4-(8-(氨甲基)-4-环丙基-5-氧代-5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物15)
步骤1：2,6-二氯-4-环丙基烟酸甲酯
向化合物2,6-二氯-4-碘酸甲酯(10g，30.2mmol)和环丙基硼酸(10.38g，120.8mmol)的1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)溶液中依次加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(2.19g，3mmol)和碳酸钾(12.5g，90.5mmol)，氩气置换3次后，在95℃搅拌20小时后过滤，滤液浓缩 得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％体积比)得到无色油状产物(5.6g，收率75.3％)。ESI-MS m/z：246、248[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3CDCl3)δ6.74(s,1H),3.99(s,3H),1.92-1.84(m,1H),1.21–1.13(m,2H),0.89–0.83(m,2H).
步骤2：6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基-2-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
向化合物2,6-二氯-4-环丙基烟酸甲酯(5.6g，22.76mmol)和氨基甲酸叔丁酯(5.334g，45.53mmol)的甲苯(70mL)溶液中依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1g，3mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.316g，2.28mmol)和碳酸铯(26.3g，80.7mmol)，氩气置换3次后，在100℃搅拌9小时后过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-3％体积比)得到淡绿色固体产物(5.1g，收率68.5％)。ESI-MS m/z：271[M-56]+。1H NMR(400MHz,CDCl3CDCl3)δ7.40(s,1H),7.21(s,1H),3.96(s,3H),1.92-1.85(m,1H),1.51(s,9H),1.14–1.05(m,2H),0.92–0.87(m,2H).
步骤3：6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基-2-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
向化合物6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基-2-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(5.1g，15.6mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(11.268g，31.21mmol)的1,4-二氧六环(100mL)溶液中加入二(三叔丁基膦)钯(0.797g，1.56mmol)，氩气置换3次后，在100℃搅拌6小时后过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-6％体积比)得到无色油状产物(4.78g，收率84.5％)。ESI-MS m/z：363.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.47(s,1H),5.43(s,1H),4.92(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,3H),1.97–1.92(m,1H),1.51(s,9H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.14–1.09(m,2H),0.94-0.85(m,2H).
步骤4：2-(2-溴乙酰基)-6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基烟酸甲酯
向化合物6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基-2-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(4.78g，13.19mmol)的四氢呋喃(45mL)和水(15mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(2.465g，13.8mmol)，氩气置 换3次后，在室温下搅拌1.5小时后，向反应中加水(60mL)，用乙酸乙酯180mL(60mL×3)，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-35％体积比)得到白色固体产物(4.3g，收率78.9％)。ESI-MS m/z：413、415[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.24(s,1H),4.68(s,2H),3.95(s,3H),2.01-1.94(m,1H),1.54(s,9H),1.15–1.09(m,2H),0.91(m,J＝7.1,2H).
步骤5：2-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基烟酸甲酯
向化合物2-(2-溴乙酰基)-6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基烟酸甲酯(4.3g，10.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入乙酸钠(0.896g，10.9mmol)，氩气置换3次后，在室温下搅拌12时后，向反应中加乙酸乙酯(200mL)，用水240mL(80mL×3)，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5-50％体积比)得到白色固体产物(3.2g，收率78.4％)。ESI-MS m/z：393.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.22(s,1H),5.44(s,2H),3.94(s,3H),2.20(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.54(s,9H),1.17–1.07(m,2H),0.96-0.89(m,2H).
步骤6：2-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-氨基-4-环丙基烟酸甲酯
向化合物2-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-(叔丁氧羰基)氨基)-4-环丙基烟酸甲(3.2g，8.1mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入三氟乙酸(9mL)，氩气置换3次后，在室温下搅拌16时后，用饱和的碳酸氢钠调节pH到7左右，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20-85％体积比)得到白色固体产物(1.97g，收率80.1％)。ESI-MS m/z：293.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),5.47(s,2H),4.86(s,2H),3.91(s,3H),2.20(s,3H),1.98-1.90(m,1H),1.10–1.02(m,2H),0.79-0.71(m,2H).
步骤7：2-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-氯-4-环丙基烟酸甲酯
在0-5℃和氩气保护下，向化合物亚硝酸叔丁酯(2.114g，20.5mmol)的二氯甲烷(20mL)加入三甲基氯硅烷的(904mg，10.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液后，再加入2-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-氨基-4-环丙基烟酸甲酯(600mg，2.05mmol)的二氯甲烷(10mL)，在0-5℃下搅拌5时后，再向反应液中加入饱和的碳酸氢钠调节pH到7左右，用二氯甲烷(600mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％体积比)得到白色固体产物(420mg，收率65.6％)。ESI-MS m/z：312[M+1]+。
步骤8：(2-氯-4-环丙基-5-氧代-5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)乙酸甲酯
向化合物2-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-氯-4-环丙基烟酸甲酯(370mg，1.19mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入水合肼(77mg，1.54mmol)，在室温下搅拌16小时后，有固体析出，过滤，收集滤饼得到白色固体产物(70mg，收率20％)。ESI-MS m/z：294[M+1]+。
步骤9：2-氯-4-环丙基-8-(羟甲基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向化合物(2-氯-4-环丙基-5-氧代-5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)乙酸甲酯(70mg，0.24mmol)的四氢呋喃(15mL)和水(1mL)的混合溶液中加入一水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)，在室温下搅拌1.5小时后，加上(20mL)，用乙酸乙酯90mL(30mL×3)，有机相用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品白色固体产物(78mg)。ESI-MS m/z：252[M+1]+。
步骤10：2-氯-8-(氯甲基)-4-环丙基吡啶[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向化合物2-氯-4-环丙基-8-(羟甲基)吡啶[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(78mg)的加入二氯亚砜(20 mL)在70℃下搅拌16时后，冷却至室温，浓缩反应液得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-3％体积比)得到白色固体产物(56mg)。ESI-MS m/z：270，272[M+1]+。
步骤11：2-((2-氯-4-环丙基-5氧代5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮
向化合物2-氯-8-(氯甲基)-4-环丙基吡啶[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(56mg，0.207mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(58mg，0.311mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，在室温下搅拌1小时后，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相用水45mL(15mL×3)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品粗品化合物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0-5％体积比)得到白色固体产物(80mg)。ESI-MS m/z：381.1[M+1]+。
步骤12：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-环丙基-8-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
向化合物2-((2-氯-4-环丙基-5氧代5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-8-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(80mg，0.21mmol)和4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(150mg，0.36mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(2.5mL)溶液中依次加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20mg，0.027mmol)和碳酸钾(87mg，0.63mmol)，氩气置换3次后，在80℃搅拌4小时后过滤，滤液浓缩得粗品，粗品化合物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝10-70％体积比)得到白色固体产物(67mg)。ESI-MS m/z：637[M+1]+。
步骤13：2-(4-(8-(氨甲基)-4-环丙基-5-氧代-5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
向化合物4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(4-环丙基-8-((1,3-二氧异吲哚-2-基)甲基)-5-氧代-5,6-二氢吡啶[2,3-d]哒嗪-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(67mg，0.105mmol)的乙醇溶液中加入水合肼(60mg，1.2mmol)，在室温下搅拌16小时后，有机相浓缩得到粗品，粗品经液相纯化得到白色固体产物(7mg)。ESI-MS m/z：506.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,2H),8.64(s,1H),8.27(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.44(s,1H),4.25-4.19(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.30(s,2H),1.24–1.16(m,2H),1.11-1.05(m,2H),0.98–0.91(m,2H),0.88–0.75(m,2H).
实施例16
2-(4-(1-(氨甲基)-5-乙炔基-4氧代3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物16)
步骤1：2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将2,6-二氯-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(5.5g，20mmol)和4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(11.7g，28mmol)溶于1,4-二氧六环(48mL)，加入碳酸钾(8.3mg，60mmol)、水(10mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.46g，2mmol)，反应在氩气氛围、80℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(200mL)，用 乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色固体(4.0g，收率：52％)ESI-MS m/z：531[M+H]+。
步骤2：4-(2-溴乙酰)-2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(4.0g，7.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入水(15mL)，在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(1370mg，7.7mmol)，搅拌30分钟。反应液加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(300mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)分离，得到白色固体(3g，收率：69％)。ESI-MS m/z：581[M+H]+。
步骤3：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯
将醋酸钾(1520mg，15.4mmol)和醋酸(466mg，7.7mmol)溶于乙腈(25mL)，加入4-(2-溴乙酰)-2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(3.0g，5.2mmol)溶于乙腈(25mL)的溶液，在25℃下搅拌30分钟。反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1.76g，收率：60％)ESI-MS m/z：561[M+H]+。
步骤4：2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-羟基乙酰基)烟肼
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酸甲酯(1.76g，3.14mmol)溶于乙醇(20mL)，加入水合肼(924mg，5.0mmol)，在25℃下搅拌1小 时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1.1g，收率：70％)ESI-MS m/z：519[M+H]+。
步骤5：4-氯-2-(4-(5-氯-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯腈
将2-氯-6-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-羟基乙酰基)烟肼(1.2g，2.3mmol)溶于乙腈(20mL)，在100℃下搅拌20小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1.2mg，收率：100％)ESI-MS m/z：501[M+H]+。
步骤6：4-氯-2-(4-(5-氯-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-2-(4-(5-氯-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯腈(1.2g，2.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入氯化亚砜(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，在25℃搅拌1小时。反应液加入水(100mL)，用二氯甲烷(50mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1.2g，收率：100％)ESI-MS m/z：519[M+H]+。
步骤7：2-(4-(1-(氨基甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将氨的甲醇溶液(10mL,7M)加入到4-氯-2-(4-(5-氯-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(1.2mg，2.3mmol)中，在25℃搅拌5分钟。减压浓缩得粗品，1.2g。50mg粗品经制备液相分离得到白色固体(7mg，收率：15％)ESI-MS m/z：501[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),4.23(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),4.10(s,2H),3.81(s,3H),0.99–0.87(m,2H),0.86–0.72(m,2H).
步骤8：((5-氯-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯
将2-(4-(1-(氨甲基)-5-氯-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(800mg,1.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(485mg,4.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(523mg,2.4mmol)，在25℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色固体(630mg，收率：65％)。ESI-MS m/z：600.0[M+H]+。
步骤9：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-((三异丙基甲硅烷基))乙炔基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
于叔丁基((5-氯-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.0666mmol)、乙炔基三异丙基硅烷(36.4498mg，0.1998mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(3.85mg，0.00666mmol)、三乙胺(26.91mg，0.2664mmol)和碘化亚铜(6.342mg，0.0333mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中，加入甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(6.41mg，0.00666mmol)，反应体系在氩气保护和室温条件下搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到黄色油状产物(48mg，96.54％)。ESI-MS m/z：746.2[M+H]+
步骤10：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃条件下，于叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-((三异丙基甲硅烷基))乙炔基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(48mg，0.0643mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(77μL，0.0772mmol，1M)，反应液继续搅拌15分钟。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，反应液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤(60mL*2)，有机相减压浓缩得到黄色油状产物(52mg，粗品)。ESI-MS m/z：590.1[M+H]+
步骤11：2-(4-(1-(氨基甲基)-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
在0℃条件下，于叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-乙炔基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(52mg，0.08813mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温搅拌2小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经高效液相色谱制备得到浅黄色固体产物(8mg，收率18.53％)。ESI-MS m/z：490.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.98(d,J＝5.6Hz,2H),7.89(d,J＝5.9Hz,1H),6.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.44(s,2H),4.24(m,1H),3.79(s,3H),0.94(m,2H),0.82(m,2H).
实施例17
2-(4-(1-(氨甲基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物17)
步骤1：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基((5-氯-7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.06mmol)，三甲基环三硼氧烷(30mg，0.24mmol)，碳酸铯(58mg，0.18mmol)，四(三苯基膦)钯(6.9mg，0.006mmol)，二氧六环(3mL)加入反应瓶中，氩气氛围下，110℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，直接下一步反应(40mg，收率99％)。ESI-MS m/z：580.2[M+1]+。
步骤2：2-(4-(1-(氨甲基)-5-甲基-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将叔丁基((7-(5-(3-氯-6-甲氰-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.06mmol)，二氯甲烷(2.5mL)，三氟乙酸(2.5mL)加入反应瓶中，20℃搅拌反应1小时。反应物直接减压浓缩，制备高效液相色谱纯化，得到产物，白色固体(10mg，收率31.1％)。ESI-MS m/z：480.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,2H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(s,1H),4.46(s,2H),4.29-4.20(m,1H),3.80(s,3H),2.58(s，3H)，0.75-0.90(m，4H)。
实施例18
2-(4-(1-(氨甲基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物18)
步骤1：((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯
将((5-氯-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯(80mg,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，接着加入水(0.5mL)，乙烯基硼酸频哪醇酯(20mg,0.13mmol)，四三苯基膦钯(20mg,0.13mmol)，碳酸钾(55mg,0.4mmol)，反应液在氩气氛围、100℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：592.1[M+H]+。
步骤2：2-(4-(1-(氨甲基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，在25℃搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到粗品，经制备液相分离，得到白色固体(1mg，收率：1％)。ESI-MS m/z：492.1[M+H]+。
实施例19
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物19)
步骤1：((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲酰基-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯
将((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-5-乙烯基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯(70mg，0.12mmol)溶于1，4二氧六环(5mL)中，接着加入水(5mL)，2，6-二甲基吡啶(28mg，0.26mmol)和锇酸钾二水合物(6mg，0.01mmol),之后加入高碘酸钠(120mg，0.56mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(60mg，收率：85％)。ESI-MS m/z：594.1[M+H]+。
步骤2：1-((双(叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲酰基-4-氧吡啶[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯
将((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲酰基-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入二碳酸二叔丁酯(110mg,0.1mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.1mmol)，反应液在15℃搅拌1小时。减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色油状物(50mg，收率：63％)。ESI-MS m/z：793.8[M+H]+。
步骤3：(叔丁氧羰基)((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯
将1-((双(叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲酰基-4-氧吡啶[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(50mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在0℃、氩气氛围下加入二乙胺基三氟化硫(25mg,0.16mmol)，在25℃搅拌12小时。慢慢用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调节至7～8，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(50mg)。ESI-MS m/z： 715.8[M+H]+。
步骤4：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将(叔丁氧羰基)((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基羧酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，在25℃搅拌1小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备分离得到(1mg，收率：3％)。ESI-MS m/z：516.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.32(s,1H),7.95–7.88(m,1H),5.32(t,J＝4.9Hz,1H),4.35(s,2H),4.18(tt,J＝6.0,2.8Hz,1H),3.79(s,3H),0.97–0.75(m,4H).
实施例20
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲氧基-d3)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物20)
步骤1：叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲氧基-d3)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃条件下，于氘代甲醇(18.02mg，0.4996mmol)和氢化钠(53.295mg，1.332mmol，纯度60％)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入叔丁基((5-氯-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(100mg，0.1665mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，反应液继续搅拌1.5小时。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)得到白色固体产物。(24mg，24.06％)。ESI-MS m/z：599.1[M+H]+.
步骤2：2-(4-(1-(氨基甲基)-5-(甲氧基-d3)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
在0℃条件下，于叔丁基((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲氧基-d3)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(24mg，0.0401mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温搅拌1小时。反应完毕后，反应液减压浓缩，残留物经高效液相色谱制备得到浅黄色固体产物(10mg，收率50.03％)。ESI-MS m/z：499.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.61(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.70(s,1H),4.31(s,2H),4.20(m,1H),3.75(s,3H),0.94(m,2H),0.79(m,2H).
实施例21
2-(4-(1-(氨甲基)-5-环丙氧基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物21)
步骤1：6-溴-2-环丙氧基-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(1g,3.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入环丙醇(382mg,6.58mmol)，碳酸铯(3.2g,9.82mmol)，在氩气氛围、25℃下搅拌1小时。反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。(1.2g，收率：100％)。ESI-MS m/z：342.0，344.0[M+H]+。
步骤2：6-溴-4-(2-溴乙酰)-2-环丙氧基烟酸甲酯
将6-溴-2-环丙氧基-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(1.2g，3.5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入水(5mL)，在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(623mg，3.5mmol)，搅拌30分钟。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)分离，得到白色固体(1.1g，收率：80％)ESI-MS m/z：393.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),4.45(tt,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.29(s,2H),3.89(s,3H),0.88–0.82(m,4H).
步骤3：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-环丙氧基烟酸甲酯
于醋酸钾(823mg，8.4mmol)和醋酸(252mg，4.2mmol)溶于乙腈(10mL)的溶液中，加入6-溴-4-(2-溴乙酰)-2-环丙氧基烟酸甲酯(1.1g，2.8mmol)的乙腈(10mL)溶液，在25℃下搅拌30分钟。反应液加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1g，收率：96％)ESI-MS m/z：372.0，374.0[M+H]+。
步骤4：6-溴-2-环丙氧基-4-(2-羟基乙酰基)烟酰胺
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-环丙氧基烟酸甲酯(1g，2.68mmol)溶于乙醇(10mL)，再加入水合肼(315mg，5.36mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1g，收率：100％)ESI-MS m/z：330.0，332.0[M+H]+。
步骤5：7-溴-5-环丙氧基-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将6-溴-2-环丙氧基-4-(2-羟基乙酰基)烟酰胺(1g，3.03mmol)溶于乙腈(10mL)，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到白色固体(340mg，收率：36％)ESI-MS m/z：312.0，313.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.72(s,1H),5.53(t,J＝5.8Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),4.40(tt,J＝6.3,3.1Hz,1H),0.89–0.73(m,4H).
步骤6：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-环丙氧基-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将7-溴-5-环丙氧基-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(200mg，0.64mmol)和4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(321mg，0.77mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，接着加入碳酸钾(265mg，1.92mmol)、水(2mL)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg，0.06mmol)，反应在氩气氛围、80℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品用乙酸乙酯(10mL)打浆，过滤，收集滤饼得到淡黄色固体(270mg，收率：80％)ESI-MS m/z：523.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),8.46(s,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,1H),7.72(s,1H),5.46(t,J＝6.0Hz,1H),4.62(d,J＝6.1Hz,2H),4.15(dq,J＝5.9,2.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.36(dq,J＝6.5,3.2Hz,1H),0.63–0.55(m,2H),0.47–0.39(m,2H).
步骤7：4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-环丙氧基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-环丙氧基-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苄腈(50mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化亚砜(1mL)和(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，在25℃搅拌1小时。反应液加入水(50mL)，用二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(50mg，收率：100％)ESI-MS m/z：541.0[M+H]+。
步骤8：2-(4-(1-(氨甲基)-5-环丙氧基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将氨的甲醇溶液(3mL,7M)加入到4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-环丙氧基-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(50mg，0.09mmol)溶液中，在25℃搅拌5分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离得到白色固体(7mg，收率：15％)ESI-MS m/z：522.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.25(s,1H),7.93(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(s,1H),4.16(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),4.07(s,2H),3.74(s,3H),3.30(tt,J＝6.3,3.1Hz,1H),1.00–0.87(m,2H),0.86–0.65(m,2H),0.61–0.54(m,2H),0.45–0.35(m,2H).
实施例22
2-(4-(1-(氨甲基)-5-环丁氧基-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物22)
步骤1：6-溴-2-环丁氧基-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(1.5g，4.95mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入碳酸铯(4.84g，14.85mmol)，环丁醇(714mg，9.90mmol)，25℃搅拌2.5小时，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，无色油状物(1.57g，收率89.0％)。ESI-MS m/z：356.0[M+1]+。
步骤2：6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-环丁氧基烟酸甲酯
于6-溴-2-环丁氧基-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(1.65g，4.63mmol)的四氢呋喃(24mL)溶液中，加入水(8mL)，N-溴代丁二酰亚胺(824mg，4.63mmol)，25℃搅拌反应0.5小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，白色固体(1.53g，收率81.1％)。ESI-MS m/z：405.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),5.29–5.19(m,1H),4.26(s,2H),3.90(s,3H),2.48(dddd,J＝12.4,10.6,6.3,2.6Hz,2H),2.24–2.11(m,2H),1.91–1.79(m,1H),1.75–1.62(m,1H).
步骤3：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-环丁氧基烟酸甲酯
于乙酸钾(722mg，7.4mmol)的乙腈(20mL)溶液中，滴加溶于乙腈(20mL)的6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-环丁氧基烟酸甲酯(1.0g，2.5mmol)溶液，25℃搅拌反应0.5小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(940mg，收率99.1％)。ESI-MS m/z：386.0[M+1]+。
步骤4：6-溴-2-环丁氧基-4-(2-羟基乙酰基)烟酰胺
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-环丁氧基烟酸甲酯(1.0g，2.6mmol)溶于乙醇(20mL)中，滴加水合肼(305mg，5.2mmol，85％)，25℃下搅拌16小时，减压浓缩，得到产物，黄色固体(895mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：344.0[M+1]+。
步骤5：7-溴-5-环丁氧基-1-(羟甲基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将6-溴-2-环丁氧基-4-(2-羟基乙酰基)烟酰胺(895mg，2.6mmol)溶于甲苯(50mL)，回流搅拌反应4小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，白色固体(310mg，收率36.6％)。ESI-MS m/z：326.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.66(s,1H),5.52(t,J＝5.8Hz,1H),5.20(p,J＝7.5Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.44(ddd,J＝12.2,6.8,2.4Hz,2H),2.21–2.09(m,2H),1.88–1.62(m,2H).
步骤6：4-氯-2-(4-(5-环丁氧基-1-(羟甲基)-4-氧基-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将7-溴-5-环丁氧基-1-(羟甲基)吡啶[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(40mg，0.12mmol)，4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(61.4mg，0.15mmol)，碳酸钾(33.8mg，0.24mmol)溶于二氧六环(2mL)，水(0.2mL)中，氩气氛围下加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(9.0mg，0.012mmol)，80℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(54mg，收率82.0％)。ESI-MS m/z：537.1。
步骤7：4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-环丁氧基-4-氧基-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
于4-氯-2-(4-(5-环丁氧基-1-(羟甲基)-4-氧基-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(50mg，0.093mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，再加入氯化亚砜(0.5mL)，25℃搅拌反应15分钟。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，棕色油状物(50mg，收率96.7％)。ESI-MS m/z：555.0[M+1]+。
步骤8：2-(4-(1-(氨甲基)-5-环丁氧基-4-氧基-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将溶于甲醇(5mL)的4-氯-2-(4-(1-(氯甲基)-5-环丁氧基-4-氧基-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(50mg，0.090mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(21mg，收率43.5％)。ESI-MS m/z：536.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.54(m,1H),8.12(d,J＝5.9Hz,1H),7.70(d,J＝3.5Hz,1H),4.28–4.02(m,4H),3.75(s,3H),2.50(m,2H),2.09–1.83(m,3H),1.81–1.65(m,1H),1.42(q,J＝9.4Hz,1H),1.06–0.67(m,3H).
实施例23
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物23)
步骤1：4-氯-6-环丙氧基-2-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯腈
将4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-碘苯甲腈(1000mg，2.96mmol)，1-二氟甲基-4-硝基吡唑(965mg,5.92mmol)，碳酸钾(1430mg，10.36mmol)和碘化亚铜(169mg，0.888mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，氩气氛围下加入醋酸钯(66.5mg，0.296mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(212mg，0.592mmol)，反应液在135℃微波反应1小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝20：80，体积比)，得到淡黄色固体产物(420mg，收率38％)。ESI-MS m/z：372.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.64(d,J＝5.9Hz,1H),7.22(t,J＝58.0Hz,1H),3.91(td,J＝5.4,2.7Hz,1H),0.99-0.93(m,4H).
步骤2：2-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈
将4-氯-6-环丙氧基-2-(1-(二氟甲基)-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯腈(500mg，1.34mmol)、铁粉(751mg，13.4mmol)和氯化铵(358mg，6.7mmol)的乙醇(40mL)和水(8mL)的混合溶液升温到80℃搅拌1小时后过滤，浓缩滤液，残留物硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝35：65，体积比)，得到淡黄色固体产物(350mg，收率76％)。ESI-MS m/z：342.9[M+1]+。
步骤3：4-氯-6-环丙氧基-2-(1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯腈
在氩气的保护下，向2-(4-氨基-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯腈(350mg，1.02mmol)和联硼酸频那醇酯(2594mg，10.2mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入亚硝酸叔丁 酯(158mg，1.53mmol)后，升温至80℃搅拌5小时减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：9，体积比)，得到淡黄色油状物产物(150mg)。ESI-MS m/z：453.9[M+1]+。
步骤4：4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-(二氟甲氧基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈
将(7-溴-5-(二氟甲氧基)-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(70mg，0.217mmol)，4-氯-6-环丙氧基-2-(1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯腈(108.5mg，0.239mmol)，碳酸钾(90mg，0.651mmol)溶于二氧六环(15mL)，水(1.5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(14mg，0.022mmol)，80℃搅拌3小时。冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝3：97，体积比)得到淡黄色固体产物(40mg)。ESI-MS m/z：568.7[M+1]+。
步骤5：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
于4-氯-6-环丙氧基-2-(4-(5-(二氟甲氧基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(30mg，0.053mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.025mL)和氯化亚砜(35.3mg，0.295mmol)，之后反应液于25℃搅拌反应60分钟。减压浓缩，得到粗品。将粗品溶于乙腈(5mL)滴加至氨的甲醇溶液中(3mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩后经高效液相色谱制备得到白色固体产物(2mg)。ESI-MS m/z：567.8[M+1]+。
实施例24
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(2,2-二氟乙基)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物24)
步骤1：6-溴-2-(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(3.0g，9.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，再加入三乙胺(10mL)，2,2-二氟乙胺(8.0g，99.0mmol)，80℃封管搅拌5小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，无色油状物(3.3g，收率91.7％)。ESI-MS m/z：364.9[M+1]+。
步骤2：6-溴-2-(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将6-溴-2-(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(4.4g，12.0mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，加入三乙胺(16mL)，4-二甲氨基吡啶(2.9g，24.1mmol)，二碳酸二叔丁酯(15.8g，72.3mmol)，室温搅拌2小时，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，无色油状物(5.36g，收率95.7％)。ESI-MS m/z：486.8[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),6.14(t,J＝56.3Hz,1H),4.25(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),3.81(s,3H),3.72(q,J＝7.0Hz,2H),2.54(s,2H),1.53(s,9H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤3：6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)烟酸甲酯
将6-溴-2-(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(3.9g，8.38mmol) 溶于四氢呋喃(117mL)，再加入水(39mL)，N-溴代丁二酰亚胺(1.49g，8.38mmol)，25℃搅拌反应1.5小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，无色油状物(3.85g，收率88.9％)。ESI-MS m/z：536.6[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),6.13(t,J＝56.3Hz,1H),4.31(s,4H),3.83(s,3H),1.25(s,9H).
步骤4：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)烟酸甲酯
于乙酸钾(2.20g，22.4mmol)，乙酸(671mg，11.2mmol)的乙腈(60mL)溶液中，滴加溶于乙腈(60mL)的6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)烟酸甲酯(3.85g，7.50mmol)溶液，25℃搅拌反应10分钟后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(3.69g，收率100.0％)。ESI-MS m/z：517.0[M+Na]+。
步骤5：(6-溴-3-(肼羰基)-4-(2-羟基乙酰基)吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基)烟酸甲酯(3.69g，7.50mmol)溶于乙醇(60mL)中，滴加水合肼(882.4mg，15.0mmol，85％)，25℃下搅拌16小时，减压浓缩，得到产物，黄色固体(3.38g，收率100.0％)。ESI-MS m/z：474.9[M+Na]+。
步骤6：(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
将6-溴-3-(肼羰基)-4-(2-羟基乙酰基)吡啶-2-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.38mg，7.50mmol)的甲苯(190mL)溶液回流搅拌反应21小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(2.1g，收率64.6％)。ESI-MS m/z： 456.9[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.08(s,1H),6.25(t,J＝56.2Hz,1H),5.60(t,J＝5.8Hz,1H),4.65(d,J＝5.9Hz,2H),4.18(d,J＝15.0Hz,2H),1.23(s,9H).
步骤7：叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯
将4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(230mg，0.55mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)，碳酸钾(126.8mg，0.92mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(33.6mg，0.046mmol)，80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(296.9mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：667.8[M+Na]+。
步骤8：叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯
于叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯(150mg，0.232mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，再加入氯化亚砜(138mg，1.16mmol)，25℃搅拌反应10分钟。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，棕色油状物(154mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：685.7[M+Na]+。
步骤9：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(20mL)的叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯(154mg，0.232mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(20mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到产物，棕色油状物(150mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：644.8[M+1]+。
步骤10：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(2,2-二氟乙基)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯(150mg，0.232mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(5mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(55mg，收率43.5％)。ESI-MS m/z：544.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(t,J＝6.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.17(s,2H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(s,1H),5.84(tt,J＝56.1,4.1Hz,1H),4.19(s,2H),4.14(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.15(ddd,J＝15.5,6.2,4.1Hz,2H),0.99–0.87(m,2H),0.79(qt,J＝10.6,2.6Hz,2H).
实施例25
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(2,2-二氟乙基)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物25)
步骤1：叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)- 1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯
将4-氯-6-环丙氧基-2-(1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯甲腈(104mg，0.23mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)，碳酸钾(63.4mg，0.46mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(15.0mg，0.023mmol)，80℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(130mg，收率83.0％)。ESI-MS m/z：704.1[M+Na]+。
步骤2：叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯
于叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯(130mg，0.19mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，再加入氯化亚砜(113mg，0.95mmol)，25℃搅拌反应15分钟。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，棕色油状物(133.5mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：721.7[M+Na]+。
步骤3：(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
将溶于甲醇(5mL)的叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸酯(133.5mg，0.19mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(25mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到产物，棕色油状物(129.8mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：681.1[M+1]+。
步骤4：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(2,2-二氟乙基)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(129.8mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(6mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(45mg，收率40.7％)。ESI-MS m/z：581.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(t,J＝6.2Hz,1H),8.91(s,1H),8.17(s,2H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.83(d,J＝56.6Hz,1H),7.42(s,1H),5.88(tt,J＝55.9,4.0Hz,1H),4.17(dq,J＝6.0,3.0Hz,1H),4.14(s,2H),3.24–3.12(m,2H),0.97–0.88(m,2H),0.84–0.74(m,2H).
实施例26
2-(4-(5-氨基-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物26)
步骤1：2-氨基-6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(2g,6.58mmol)溶于氨的甲醇溶液(20mL)，在封管中80℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到 透明油状物。(2g，收率：100％)。ESI-MS m/z：300.8，302.8[M+H]+。
步骤2：2-氨基-6-溴-4-(2-溴乙酰)烟酸甲酯
将2-氨基-6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(2g，6.64mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入水(10mL)，在0℃下加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.18g，6.64mmol)，搅拌30分钟。反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)分离，得到白色固体(1.5g，收率：64％)ESI-MS m/z：352.7[M+H]+。
步骤3：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-2-氨基-6-溴代乙酸甲酯
将醋酸钾(1.25g，12.82mmol)和醋酸(385mg，6.41mmol)溶于乙腈(20mL)，加入2-氨基-6-溴-4-(2-溴乙酰)烟酸甲酯(1.5g，4.27mmol)的乙腈(20mL)的溶液，反应液在90℃下搅拌1小时。反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(1.25g，收率：89％)ESI-MS m/z：330.8，332.8[M+H]+。
步骤4：5-氨基-7-溴-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-2-氨基-6-溴代乙酸甲酯(800mg，2.42mmol)溶于乙醇(30mL)，加入水合肼(710mg，12.07mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到白色固体(140mg，收率：21％)ESI-MS m/z：270.8，272.8[M+H]+。
步骤5：(7-溴-1-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氨基羧酸叔丁酯
将5-氨基-7-溴-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(140mg，0.519mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，反应液中加入三乙胺(157mg,1.56mmol)和二碳酸二叔丁酯(283mg,1.3mmol)在70℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离，得到黄色固体(170mg，收率：88％)ESI-MS m/z：370.8，372.8[M+H]+。
步骤6：(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氨基羧酸叔丁酯
将(7-溴-1-(((叔丁氧羰基)氧基)甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氨基羧酸叔丁酯(170mg，0.36mmol)和4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(180mg，0.43mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，之后加入碳酸钾(149mg，1.08mmol)、水(2mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg，0.04mmol)，反应液在氩气氛围、80℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到淡黄色固体(150mg，收率：71％)ESI-MS m/z：581.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.90(s,1H),4.18(d,J＝3.8Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),1.42(s,9H),0.94–0.90(m,2H),0.86–0.81(m,2H).
步骤7：2-(4-(5-氨基-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)氨基羧酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化亚砜(82mg,0.69mmol)在40℃搅拌1小时。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(60mg)ESI-MS m/z： 500.2[M+H]+。
步骤8：2-(4-(5-氨基-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将氨的甲醇溶液(5mL,7M)加入到2-(4-(5-氨基-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(60mg，0.12mmol)中，在25℃搅拌5分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离得到白色固体(1mg，收率：1％)ESI-MS m/z：480.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.35(s,1H),8.27(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.18(td,J＝6.4,3.0Hz,1H),3.81(s,2H),3.73(s,3H),0.96–0.78(m,4H).
实施例27
2-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物27)
步骤1：6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(甲氨基)烟酸甲酯
于6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(1.2g，3.96mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(4mL)，盐酸甲胺(2.67g，39.6mmol)，80℃密封管搅拌1小时15分钟，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(1.14g，收率91.3％)。ESI-MS m/z：314.9[M+1]+。
步骤2：6-溴-2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
于6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-(甲氨基)烟酸甲酯(1.14g，3.6mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入三乙胺(5mL)，4-二甲氨基吡啶(883.8mg，7.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(9.5g，43.4mmol)，氮气氛围下回流搅拌1.5小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(1.41g，收率94％)。ESI-MS m/z：436.8[M+Na]+。
步骤3：6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)烟酸甲酯
于6-溴-2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(1.41g，3.40mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中，加入水(15mL)，N-溴代丁二酰亚胺(604.4mg，3.40mmol)，25℃搅拌反应1.5小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，无色油状物(1.45g，收率91.8％)。ESI-MS m/z：486.7[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,1H),4.34(s,2H),3.82(s,3H),3.41(s,3H),1.45(s,9H).
步骤4：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)烟酸甲酯
于乙酸钾(195.5mg，2.00mmol)，乙酸(59.9mg，1.00mmol)的乙腈(5mL)溶液中，滴加溶于乙腈(5mL)的6-溴-4-(2-溴乙酰基)-2-(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)烟酸甲酯(310mg，0.67mmol)溶液，25℃搅拌反应1.0小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(296mg，收率100.0％)。ESI-MS：466.8[M+Na]+。
步骤5：(6-溴-3-(肼羰基)-4-(2-羟基乙酰基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)烟酸甲酯(296mg，0.67mmol)溶于乙醇(5mL)中，滴加水合肼(78.2mg，1.33mmol，85％)，25℃下搅拌6小时，减压浓缩，得 到产物，黄色固体(268mg，收率100.0％)。ESI-MS：424.8[M+Na]+。
步骤6：(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将(6-溴-3-(肼羰基)-4-(2-羟基乙酰基)吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(268mg，0.67mmol)溶于甲苯(15mL)，回流搅拌反应12小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(160mg，收率66.4％)。ESI-MS m/z：406.8[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.00(s,1H),5.61(t,J＝5.9Hz,1H),4.63(d,J＝5.9Hz,2H),3.25(s,3H),1.27(s,9H).
步骤7：(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(108.2mg，0.26mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.26mmol)，碳酸钾(71.6mg，0.52mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(19.0mg，0.026mmol)，80℃搅拌反应2.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：5，体积比)，得到产物，黄色固体(155mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：617.8[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.49(s,1H),7.98(s,1H),7.96(s,1H),5.53(t,J＝6.1Hz,1H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.18(m,1H),3.78(s,3H),2.74(s,3H),1.16(s,9H),0.93(d,J＝6.0Hz,2H),0.87–0.67(m,2H).
步骤8：(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，加入氯化亚砜(120mg，1.0mmol)，25℃搅拌反应10分钟。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，棕色油状物(124mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：635.8[M+Na]+。
步骤9：(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将溶于甲醇(20mL)的(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(124.0mg，0.20mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(20mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到产物，棕色油状物(120mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：616.8[M+Na]+。
步骤10：2-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(4mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(42mg，收率41.4％)。ESI-MS m/z：494.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(q,J＝4.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.24(s,2H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.18(s,1H),4.21(s,2H),4.20–4.15(m,1H),3.72(s,3H),2.27(d,J＝4.8Hz,3H),0.96–0.88(m,2H),0.87–0.65(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.85,158.11,157.57,154.27,141.34,139.22,136.64,130.72,127.19,127.00,124.75,122.41,116.89, 113.40,103.58,102.33,99.60,53.67,40.02,37.16,26.56,6.36,6.31.
实施例28
2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物28)和(M/P)-2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈(化合物28-P1/28-P2)
步骤1：6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-((甲基-d3)氨基)烟酸甲酯
于6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟烟酸甲酯(5.0g，16.5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，加入三乙胺(10mL)，氘代甲胺盐酸盐(5.82g，82.5mmol)，在80℃封管搅拌1小时15分钟，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物，淡黄色油状物(5.2g，收率99.0％)。ESI-MS m/z：317.9；319.9[M+1]+。
步骤2：6-溴-2-(叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯
将6-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-((甲基-d3)氨基)烟酸甲酯(5.2g，16.3mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入三乙胺(10mL)，4-二甲氨基吡啶(4.0g，32.6mmol)，二碳酸二叔丁酯(42.8g，196.1mmol)，氮气氛围下回流搅拌1.5小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(5.74g，收率83.9％)。ESI-MS m/z：317.9；319.9[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),4.50(d,J＝3.2Hz,1H),4.37(d,J＝3.2Hz,1H),3.81(m,5H),1.41(s,9H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤3：6-溴-4-(2-溴乙酰)-2-(叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)烟酸甲酯
将6-溴-2-(叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-4-(1-乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(5.74g，13.7mmol)溶于四氢呋喃(75mL)，加入水(25mL)，N-溴代丁二酰亚胺(2.44g，13.7mmol)，25℃搅拌反应1.5小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(6.2g，收率96.3％)。ESI-MS m/z：367.7；369.7；371.7[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),4.33(s,2H),3.82(s,3H),1.44(s,9H).
步骤4：4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)烟酸甲酯
于乙酸钾(3.9g，39.6mmol)，乙酸(1.19mg，19.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中，滴加溶于乙腈(50mL)的6-溴-4-(2-溴乙酰)-2-(叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)烟酸甲酯(6.2g，13.2mmol)溶液，25℃搅拌反应1.5小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色油状物(5.92g，收率100.0％)。ESI-MS m/z：347.8；349.8[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H),5.02(s,2H),3.81(s,3H),2.16(s,3H),1.45(s,9H).
步骤5：叔丁基(6-溴-3-(肼羰基)-4-(2-羟基乙酰基)吡啶-2-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将4-(2-乙酰氧基乙酰基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)烟酸甲酯(5.92g，13.2mmol)溶于乙醇(80mL)中，滴加水合肼(1.55g，26.4mmol，85％)，25℃下搅拌6小时，减压浓缩，得到产物，黄色固体(5.37g，收率100.0％)。ESI-MS m/z：305.8；307.8[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.75(s,1H),4.81(t,J＝6.3Hz,1H),4.40(s,2H),1.34(s,9H).
步骤6：叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(6-溴-3-(肼羰基)-4-(2-羟基乙酰基)吡啶-2-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(5.37g，13.2mmol)于甲苯(125mL)，回流搅拌反应12小时后，冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(4.3g，收率83.8％)。ESI-MS m/z：287.9；289.8[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.00(s,1H),5.61(t,J＝5.8Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),1.27(s,9H).
步骤7：叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将4-氯-6-环丙氧基-3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯腈(537mg，1.29mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(500mg，1.29mmol)，碳酸钾(355.5mg，2.58mmol)溶于二氧六环(30mL)，水(3mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(83.9mg，0.129mmol)，90℃搅拌反应12小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(370mg，收率48.0％)。ESI-MS m/z：498.9[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),8.49(s,1H),7.98–7.94(m,2H),5.53(t,J＝6.1Hz,1H),4.66(d,J＝6.2Hz,2H),4.18(m,1H),3.78(s,3H),1.15(s,9H),0.93(d,J＝6.0Hz,2H),0.89–0.66(m,2H).
步骤8：叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
于叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(500mg，0.835mmol)的二氯甲烷(100mL) 溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，再加入氯化亚砜(496.5mg，4.17mmol)，25℃搅拌反应10分钟。反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，棕色油状物(515mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：516.8[M-Boc+1]+。
步骤9：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(20mL)的叔丁基(7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(515mg，0.835mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(100mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到产物，棕色油状物(500mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：497.9[M-Boc+1]+。
步骤10：2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将(叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(600mg，1.00mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，加入三氟乙酸(18mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(204.6mg，收率41.0％)。ESI-MS m/z：497.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.52(s,1H),7.93(d,J＝5.9Hz,1H),7.17(s,1H),4.26(s,2H),4.18(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.72(s,3H),0.92(dd,J＝10.3,5.3Hz,2H),0.76(ddt,J＝60.3,8.8,2.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.85,158.13,157.57,154.35,140.51,139.26,136.54,130.76,127.21,127.01,124.95,124.75,122.39,116.91,113.42,103.49,102.32,99.52,53.68,40.02,37.18,6.38,6.33.
步骤11：(M/P)-2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈
将2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈进一步高效液相色谱制备(Chiralpak IG 300*50mm I.D制备柱，流动相：A：CO2，B：(含0.1％氨水)-乙醇，等梯度50％；洗脱时间：35分钟)，得到两个产物。化合物28-P1(保留时间为11.5分钟)，化合物28-P2(保留时间为15.2分钟)。
化合物28-P1：ESI-MS m/z：497.9[M+1]+；黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.50(s,1H),7.91(d,J＝6.0Hz,1H),7.19(s,1H),4.18(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.88(s,2H),3.71(s,3H),0.91(dd,J＝10.2,5.0Hz,2H),0.87–0.65(m,2H).
化合物28-P2：ESI-MS m/z：497.9[M+1]+；黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.50(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.19(s,1H),4.18(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.88(s,2H),3.71(s,3H),0.91(dd,J＝10.1,5.0Hz,2H),0.87–0.66(m,2H).
实施例29
2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘腈(化合物29)
步骤1：3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈
将3-氟-2-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈(根据专利WO2021050915A1制得)(319mg，0.846mmol)，频那醇硼烷(1.083mg，8.46mmol)，三乙胺(427mg，4.23mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(77.4mg，0.085mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(80.7mg，0.269mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，无色油状物(1050mg)。ESI-MS m/z：378.0[M+1]+。
步骤2：叔丁基(7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(90mg，0.23mmol)，3-氟-2-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈(465mg)，碳酸钾(96.5mg，0.3mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(20mg，0.03mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝30：100，体积比)，得到产物，淡黄色固体(43mg)。ESI-MS m/z：558.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.26(s,2H),8.05–7.98(m,1H),7.93(d,J＝9.2Hz,1H),7.81–7.73(m,2H),7.53(s,1H),4.84(s,2H),3.87(s,3H),2.07(s,1H),1.32–1.24(m,9H).
步骤3：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(40mg，0.072mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.025mL)，再加入氯化亚砜(35.3mg，0.295mmol)，25℃搅拌反应60分钟。减压浓缩，得到黄色油状粗品(62mg)。ESI-MS m/z：576.9[M+1]+。
步骤4：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(5mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(62mg)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(3mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黄色油状粗品(75mg)。ESI-MS m/z：558.0[M+1]+。
步骤5：2-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1- 甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘甲腈
将叔丁基(1-(氨基甲基)-7-(5-(1-氰基-3-氟萘-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(75mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色色固体(15mg)。ESI-MS m/z：457.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.06(s,1H),8.89–7.97(m,3H),7.85(d,J＝29.8Hz,2H),7.63(s,2H),6.56(s,1H),4.10(s,2H),3.69(s,3H).
实施例30
7-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(化合物30)
步骤1：5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈
将对甲氧基苄醇(15.8g，115.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(240mL)中，氮气保护，冷却至0℃，加入氢化钠(6.4g，161.0mmol，60％)搅拌反应1.0小时后，滴加溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)的2,5-二氟苯腈(16.0g，115.0mmol)溶液，0℃下搅拌0.5小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中生成沉淀，过滤，滤饼用乙腈带水后得到产物，白色固体(29.6g，收率100％)。ESI-MS m/z：279.9[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H),7.56(ddd,J＝9.4,8.3,3.2Hz,1H),7.43–7.35(m,3H),6.99–6.94(m,2H),5.18(s,2H),3.76(s,3H).
步骤2：3-氟-2-碘-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈
将5-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(7.0g，27.2mmol)溶于四氢呋喃(175mL)，氮气保护，冷却至-60℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(15mL，30.0mmol，2M)，-60℃搅拌反应0.5小时后，滴加溶于四氢呋喃(70mL)的碘(7.6g，30.0mmol)溶液，-60℃搅拌反应15分钟后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(10.5g，收率100％)。ESI-MS m/z：405.7[M+Na]+。
步骤3：3-氟-6-羟基-2-碘苯甲腈
将3-氟-2-碘-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲腈(11.0g，2.87mmol)溶于二氯甲烷(110mL)，加入三氟乙酸(11mL)，25℃搅拌反应1.0小时后，减压浓缩，残留物倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色固体(7.5g，收率100.0％)。ESI-MS m/z：263.8[M+1]+。
步骤4：3-氟-6-羟基-2-碘-5-硝基苯甲腈
将浓硫酸(10mL)冷却至0℃，加入硝酸钾(461.3mg，4.6mmol)，滴加溶于乙腈(5mL)的3-氟-6-羟基-2-碘苯甲腈(1.0g，3.8mmol)溶液，0℃搅拌反应0.5小时后，反应液倒入冰水中，恢复至室温，过滤，滤饼用乙腈带水后得到产物，黄色固体(1.05g，收率89.7％)。ESI-MS m/z：308.7[M+1]+。
步骤5：3-氟-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基苯甲腈
将3-氟-6-羟基-2-碘-5-硝基苯甲腈(9.6g，31.1mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(19.4g，93.4mmol)，碳酸钾(12.9g，93.4mmol)溶于二氧六环(100mL)，水(10mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(2.03g，3.11mmol)，100℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(5.1g，收率62.4％)。ESI-MS m/z：262.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝10.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝1.9Hz,1H),3.72(s,3H).
步骤6：3-氨基-5-氟-2-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
在3-氟-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基苯甲腈(500mg，1.91mmol)的乙醇(50mL)，水(20mL)溶液中，加入连二亚硫酸钠(1.66g，9.53mmol)室温搅拌反应3.5小时后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，棕色固体(150mg，收率33.9％)。ESI-MS m/z：233.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,J＝1.9Hz,1H),6.78(d,J＝11.6Hz,1H),6.35(d,J＝1.9Hz,1H),5.80(s,2H),3.64(s,3H).
步骤7：6-氟-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
于3-氨基-5-氟-2-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(120mg，0.5167mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(374.19mg，2.067mmol)的乙腈(15mL)溶液中，加入碳酸钾(143mg，1.0335mmol)，反应溶液在80℃搅拌5小时。反应完毕，反应液浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(89.83mg，收率57.89％)。ESI-MS m/z：300.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.13(d,J＝9.8Hz,1H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),3.71(s,3H),1.52(s,6H).
步骤8：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
于6-氟-2,2-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(82mg，0.273mmol)的醋酸(8mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(73.73mg，0.3277mmol)，氩气氛围下80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，黄色油状物(185.9mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：426.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),7.74(s,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(s,3H),1.54(s,6H).
步骤9：6-氟-2,2-二甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2-二甲基-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(185.9mg，0.4362mmol)，频那醇硼烷(558.32mg，4.362mmol)，三乙胺(220.28mg，2.181mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(19.96mg，0.02181mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(20.81mg，0.04362mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(180mg，收率96.83％)。ESI-MS m/z：427.0[M+1]+。
步骤10：叔丁基8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸盐
于6-氟-2,2-二甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(122mg，0.2862mmol)和二碳酸二叔丁酯(124mg，0.572mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(3.496mg，0.0286mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％，体积比)，得到产物，白色固体产物(100mg，收率66.38％)。ESI-MS m/z：526.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.52(d,J＝10.2Hz,1H),3.74(s,3H),1.59(s,6H),1.50(s,9H),1.16(d,J＝7.8Hz,12H).
步骤11：叔丁基7-(4-(5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸酯
将叔丁基8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸酯(48mg，0.0912mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(35.14mg，0.0912mmol)，碳酸钾(25.21mg，0.1824mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(7.39mg，0.00912mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(50mg，收率77.78％)。ESI-MS m/z：704.9[M+1]+。
步骤12：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基7-(4-(5-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-羧酸酯(50mg，0.0827mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(62mg，粗品)。ESI-MS m/z：622.9[M+1]+。
步骤13：叔丁基(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(15mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(50mg，0.08025mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：603.9[M+1]+。
步骤14：7-(4-(1-(氨基甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基- 1H-吡唑-5-基)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(50mg，0.0828mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(9mg，收率21.58％)。ESI-MS m/z：503.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.34(s,1H),8.82(q,J＝4.8Hz,1H),8.49(s,1H),8.38(s,2H),7.23–7.11(m,2H),4.35(s,2H),3.71(s,3H),2.36(d,J＝4.8Hz,3H),1.52(d,J＝19.3Hz,6H).
实施例31
(M)-(S)-7-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-甲基3-氧代--3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈和(P)-(S)-7-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-甲基3-氧代--3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
步骤1：(R)-2-溴丙酰氯
将(R)-2-溴丙基酸(459mg，3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氩气氛围下加入N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，滴加草酰氯(0.254mL，3mmol)，室温搅拌1小时待用。
步骤2：(S)-6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-碳腈
于(3-氨基-5-氟-2-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(300mg，1.293mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，氮气氛围下加入三乙胺(3mL)，滴加步骤1制备的(R)-2-溴丙酰氯的四氢呋喃溶液(8.4mL，1.68mmol)，25℃搅拌4h后过滤，有机相减压浓缩，得到白色固体产物(370mg)。ESI-MS m/z：286.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(d,J＝9.8Hz,1H),6.51(d,J＝2.0Hz,1H),5.03(q,J＝6.8Hz,1H),3.71(d,J＝1.1Hz,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤3：(S)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
于(S)-6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(300mg，1.05mmol)的醋酸(15mL)溶液中，加入N-碘代丁二酰亚胺(283mg，1.26mmol)，氩气氛围下80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(740mg)。ESI-MS m/z：412.9[M+1]+。
步骤4：(S)-6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将(S)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(740mg，1.8mmol)，频那醇硼烷(2300mg，18mmol)，三乙胺(906mg，9mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(165mg，0.18mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'- 三异丙基联苯(172mg，0.36mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，无色油状物(2830mg)。ESI-MS m/z：413.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.26(d,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(dd,J＝9.7,6.8Hz,1H),4.99(qd,J＝6.8,3.1Hz,1H),3.67(d,J＝2.3Hz,3H),1.46(dd,J＝13.0,6.9Hz,3H),1.13(m,12H).
步骤5：叔丁基(S)-(7-(5-(8-氰基-6-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
将(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(115mg，0.30mmol)，(S)-6-氟-2-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(720mg)，碳酸钾(124mg，0.9mmol)溶于二氧六环(15mL)，水(1.5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(25mg，0.03mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝30：100，体积比)，得到白色固体产物(110mg，收率62.4％)。ESI-MS m/z：590.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),11.37(d,J＝9.6Hz,1H),8.45(d,J＝3.3Hz,1H),7.88(d,J＝19.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),5.60–5.48(m,1H),5.12–4.90(m,1H),4.68-4.57(m,2H),3.76(d,J＝3.9Hz,3H),2.88(d,J＝20.4Hz,3H),1.52(dd,J＝13.7,6.8Hz,3H),1.28–1.09(m,9H).
步骤6：叔丁基(S)-(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
于叔丁基(S)-(7-(5-(8-氰基-6-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(35mg，0.059mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.025mL)，氯化亚砜(35.3mg，0.295mmol)，25℃搅拌反应60分钟。减压浓缩，得到粗品(60mg)。ESI-MS m/z：608.8[M+1]+。
步骤7：叔丁基(S)-(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(5mL)的叔丁基(S)-(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(60mg)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(3mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到粗品(70mg)。ESI-MS m/z：589.9[M+1]+。
步骤8：(S)-7-(4-(1-(氨基甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将叔丁基(S)-(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-2-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(70mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后高效液相色谱制备(SunFire C18 5μm 19x250mm OBD制备柱,流动相：A:CO2，B:(含0.1％甲酸)-乙腈，乙腈的体积含量为13-18％；洗脱时间：15分钟)，得到两个产物。化合物31a(保留时间为5.93分钟)：白色固体(5mg，收率16.0％)，化合物31b(保留时间为6.45分钟)：白色固体(5mg，收率16.0％)。
化合物31a：ESI-MS m/z：489.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.34(s,1H),8.82(q,J＝4.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.33(br,s,2H),7.19–7.13(m,2H),5.05(q,J＝6.8Hz,1H),4.35(d,J＝3.2Hz,2H),3.72(s,3H),2.35(d,J＝4.9Hz,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物31b：ESI-MS m/z：489.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),11.35(s,1H),8.83(q,J＝4.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.33(br,s,2H),7.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.96(q,J＝6.8Hz,1H),4.34(d,J＝2.7Hz,2H),3.72(s,3H),2.40(d,J＝4.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例32
(M)-(R)-7-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-甲基3-氧代--3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(异构体1和异构体2)和(P)- (R)-7-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-2-甲基3-氧代--3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
用(S)-2-溴丙基酸代替(R)-2-溴丙基酸作为起始原料，参考实施例31的制备方法制备，最后经过高效液相色谱制备(SunFire C18 5μm 19x250mm OBD制备柱,流动相使用水(含0.1％甲酸)-乙腈,乙腈体积含量13-18％；洗脱时间：15分钟)得到两个异构体即化合物32a和化合物32b。
化合物32a(保留时间为7.93分钟)：白色固体
ESI-MS m/z：489.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.82(q,J＝4.8Hz,1H),8.64(br,s,2H)，8.49(s,1H),7.22–7.12(m,2H),5.04(q,J＝6.8Hz,1H),4.31(d,J＝2.5Hz,2H),3.71(s,3H),2.35(d,J＝4.8Hz,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物32b(保留时间为8.73分钟)：白色固体
ESI-MS m/z：489.9[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.83(q,J＝4.9Hz,1H),8.48(br,s,1H),8.64(s,1H)7.16(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(s,1H),4.95(q,J＝6.8Hz,1H),4.18(s,2H),3.71(s,3H),2.40(d,J＝4.8Hz,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例33
7-(4-(1-(氨甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2,6-三氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(化合物33)
步骤1：2-溴-2,2-二氟乙酰氯
将二氟溴乙酸(1.0g，5.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氩气氛围下加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，滴加草酰氯(0.49mL，5.7mmol)，室温搅拌0.5小时待用。
步骤2：2-溴-N-(3-氰基-5-氟-2-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2,2-二氟乙酰胺
于(3-氨基-5-氟-2-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(20mg，0.086mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，氮气氛围下加入三乙胺(0.2mL)，滴加步骤1制备的2-溴-2,2-二氟乙酰氯的四氢呋喃溶液(0.18mL，0.095mmol)，25℃搅拌反应10分钟。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色固体(33.5g，收率100.0％)。ESI-MS m/z：388.7；390.8[M+1]+。
步骤3：2,2,6-三氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将2-溴-N-(3-氰基-5-氟-2-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2,2-二氟乙酰胺(33.5mg，0.086mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)中，加入碳酸钾(23.8mg，0.172mmol)，80℃搅拌1.0小时。冷却至室温，加入乙酸(0.5mL)使溶液呈酸性，搅拌15分钟，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(12mg，收率75.8％)。ESI-MS m/z：308.9[M+1]+。
步骤4：2,2,6-三氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将2,2,6-三氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(60mg，0.195mmol)溶于醋酸(6mL)中，再加入N-碘代丁二酰亚胺(52.5mg，0.233mmol)，氩气氛围下 80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(84.5mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：434.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.77(s,1H),7.41(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H).
步骤5：2,2,6-三氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将2,2,6-三氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(60mg，0.138mmol)，频那醇硼烷(176.9mg，1.38mmol)，三乙胺(69.8mg，0.69mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(12.6mg，0.014mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(13.2mg，0.028mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(60mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：434.9[M+1]+。
步骤6：叔丁基(7-(5-(8-(8-氰基-2,2,6-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
将2,2,6-三氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈(70.0mg，0.16mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(62.1mg，0.16mmol)，碳酸钾(66.3mg，0.48mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(13.0mg，0.016mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，加入醋酸(1mL)，搅拌15分钟，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：10，体积比)，得到产物，黄色固体(95mg，收率96.2％)。ESI-MS m/z：612.8[M+1]+。
步骤7：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-2,2,6-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
于叔丁基(7-(5-(8-(8-氰基-2,2,6-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(60mg，0.098mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，再加入氯化亚砜(58.3mg，0.49mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到粗品(62mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：630.8[M+1]+。
步骤8：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-2,2,6-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(15mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-2,2,6-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(62mg，0.098mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到粗品(60mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：611.8[M+1]+。
步骤9：7-(4-(1-(氨基甲基)-5-(甲胺基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,2,6-三氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-2,2,6-三氟-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基)氨基甲酸酯(60mg，0.098mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(8mg，收率16.0％)。ESI-MS m/z：511.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ12.99(s,1H),8.83(q,J＝4.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.33(s,2H),7.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.16(s,1H),4.35(s,2H),3.73(s,3H),2.28(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例34
5-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-环丙氧基-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-甲腈(化合物34)
步骤1：4-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
在氮气保护下，于1-溴-5-氟-2-甲基-4-硝基苯(5g，21.366mmol)、醋酸钯(478.6mg，0.214mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(1.164g，2.137mmol)和三乙胺(6.47g，64.097mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)和甲醇(20mL)溶液中，加入八羰基二钴(10.96g，32.094mmol)，反应溶液在90℃搅拌3小时。反应完毕，反应液用硅藻土过滤，向滤液中加入饱和氯化钠(50mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用饱和氯化钠洗涤(100mL*3)后浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～7％，体积比)，得到产物，白色固体(2.9g，收率74.09％)。ESI-MS m/z：184.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝12.7Hz,1H),6.59(dd,J＝9.0,0.8Hz,1H),5.94(s,2H),3.72(s,3H),2.40(s,3H).
步骤2：4-氨基-3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
于4-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.9g，15.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.381g，18.998mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，反应液在室温下搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠(50mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用饱和氯化钠洗涤(100mL*3)后浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～5％，体积比)，得到产物，浅黄色固体(3.6g，收率86.77％)。ESI-MS m/z：261.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝12.2Hz,1H),6.13(s,2H),3.76(s,3H),2.57(s,3H).
步骤3：3-溴-5-氟-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯
在氮气保护和65℃条件下，于碘化亚铜(1.603g，8.416mmol)的乙腈(20mL)溶液中，缓慢加入亚硝酸叔丁酯(1.063g，10.31mmol)的乙腈(5mL)溶液，继续搅拌10分钟，再缓慢加入4-氨基-3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1.8g，6.87mmol)的乙腈(30mL)，反应液在65℃下搅拌2小时。反应完毕，过滤，再向滤液中加入饱和氯化钠(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，混合液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～8％，体积比)，得到产物，白色固体(1.73g，收率67.54％)。ESI-MS m/z：372.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝8.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.61(s,3H).
步骤4：3-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4-碘苯甲酸甲酯
在氮气保护条件下，于3-溴-5-氟-4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(1.7g，4.558mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.6225g，9.116mmol)的乙腈(30mL)溶液中，加入偶氮二异丁腈(299.4mg，1.823mmol)，反应液在90℃搅拌3小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～5％，体积比)，得到产物，白色固体(1.7g，收率82.54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝8.2Hz,1H),5.14(s,2H),3.90(s,3H).
步骤5：4-溴-2-环丙基-6-氟-5-碘异吲哚-1-酮
于3-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4-碘苯甲酸甲酯(1.7g，3.78mmol)和碳酸钾(1.56g，11.35mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加入环丙胺(475mg，8.32mmol)的乙醇(10mL)溶液，反应液在40℃搅拌3小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％，体积比)，得到产物，白色固体(1.2g，收率80.55％)。ESI-MS m/z：395.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝6.6Hz,1H),4.33(d,J＝1.5Hz,2H),2.93(tt,J＝7.3,3.9Hz,1H),0.93-0.87(m,2H),0.84–0.78(m,2H).
步骤6：4-溴-2-环丙基-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异吲哚-1-酮
在氮气保护下，于4-溴-2-环丙基-6-氟-5-碘异吲哚-1-酮(200mg，0.505mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(157.57mg，0.758mmol)和碳酸钾(139.6mg，1.01mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(41.2mg，0.051mmol)，反应液在120℃微波照射反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％，体积比)，得到产物，黄色固体(85mg，收率48.06％)。ESI-MS m/z：349.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),4.41(d,J＝1.5Hz,2H),3.62(s,3H),2.97(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),0.96–0.89(m,2H),0.88–0.80(m,2H).
步骤7：2-环丙基-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-氧代异吲哚-4-甲腈
在氮气保护下，于4-溴-2-环丙基-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)异吲哚-1-酮(220mg，0.6282mmol)和氰化锌(88.2mg，00.754mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(51.3mg，0.0628mmol)，反应液在120℃微波照射反应1小时，反应完毕，反应液加入饱和氯化钠(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，混合液过滤，有机相用饱和氯化钠洗涤(30mL*3)，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～60％，体积比)，得到产物，黄色固体(102mg，收率54.79％)。ESI-MS m/z：297.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.67(d,J＝1.4Hz,2H),3.73(d,J＝1.2Hz,3H),3.01(tt,J＝7.5,4.0Hz,1H),0.95–0.91(m,2H),0.83–0.89(m,2H).
步骤8：2-环丙基-6-氟-5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-氧代异吲哚-4-甲腈
于2-环丙基-6-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-氧代异吲哚-4-甲腈(100mg，0.3375mmol)和硝酸银(172.12mg,1.0125mmol)的乙醇(15mL)溶液中，加入碘(128.58mg，0.5062mmol)，反应液在80℃搅拌反应2小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(90mg，收率63.16％)。ESI-MS m/z：422.8[M+1]+。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(s,1H),4.81–4.60(m,2H),3.77(s,3H),3.00(tt,J＝7.4,4.0Hz,1H),0.94(q,J＝4.2,3.8Hz,2H),0.85(dq,J＝7.1,4.1Hz,2H).
步骤9：2-环丙基-6-氟-5-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-氧代异吲哚-4-甲腈
将2-环丙基-6-氟-5-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-氧代异吲哚-4-甲腈(90mg，0.213mmol)，频那醇硼烷(272.85mg，2.132mmol)，三乙胺(107.65mg，1.066mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(9.75mg，0.0107mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(10.168mg，0.0213mmol)，100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(80mg，收率90.01％)。ESI-MS m/z：423.0[M+1]+。
步骤10：(7-(5-(4-氰基-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将2-环丙基-6-氟-5-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1-氧代异吲哚-4-甲腈(80mg，0.189mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(73.55mg，0.189mmol)，碳酸钾(52.37mg，0.3789mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(15.47mg，0.0189mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，褐色固体(100mg，收率87.44％)。ESI-MS m/z：603.9[M+1]+。
步骤11：(1-(氯甲基)-7-(5-(4-氰基-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(7-(5-(4-氰基-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1657mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(98.55mg，0.8283mmol)，25℃搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：621.9[M+1]+。
步骤12：(1-(氨基甲基)-7-(5-(4-氰基-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基](甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将溶于甲醇(15mL)的(1-(氯甲基)-7-(5-(4-氰基-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1607mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(10mL，7.0mol/L)，室温搅拌30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：602.9[M+1]+。
步骤13：5-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-4-甲腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(4-氰基-2-环丙基-6-氟-1-氧代异吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基](甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.1659mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(30mg，收率35.98％)。ESI-MS m/z：502.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.56(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(br,2H),7.18(s,1H), 4.78–4.62(m,2H),4.29(s,2H),3.70(s,3H),3.04(tt,J＝7.4,4.0Hz,1H),0.98–0.82(m,4H).
实施例35
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-氧代-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙氧基-8-甲腈(化合物35)
步骤1：1-(2-溴-4-氟-6-硝基苯氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯
将1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯(4.0g，16.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入1-羟基环丙烷-1-羧酸甲酯(2.4g，20.2mmol)和碳酸铯(6.6g，20.2mmol),80℃下搅拌4小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色液体(4.6g，收率84％)。ESI-MS m/z：334[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝7.2,3.1Hz,1H),7.43(dd,J＝7.0,3.1Hz,1H),3.86(s,3H),1.56–1.49(m,2H),1.42–1.34(m,2H).
步骤2：8-溴-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
将1-(2-溴-4-氟-6-硝基苯氧基)环丙烷-1-羧酸甲酯(4.6g，13.8mmol)溶于醋酸(50mL)中，加入铁粉(7g，125mmol，)，60℃搅拌反应1小时后，过滤，旋干醋酸，倒入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1，体积比)，得到产物，黄色固体(3.1g，收率84％)。ESI-MS m/z：272[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),6.95(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),1.56–1.46(m,2H),1.44–1.32(m,2H).
步骤3：8-溴-6-氟-7-碘螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
将8-溴-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(3.3g，12mmol)溶于乙醇(60mL)，加入硝酸银(2.7g，15.8mmol)和碘(4.0g，15.8mmol)，75℃搅拌反应12小时后，减压浓缩，残留物倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1，体积比)，得到产物，黄色固体(3.3g，收率68％)。ESI-MS m/z：398[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,J＝7.6Hz,1H),1.56–1.48(m,2H),1.41–1.31(m,2H).
步骤4：8-溴-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮
将8-溴-6-氟-7-碘螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(2.0g，5.0mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(3.1g，15.0mmol)，碳酸钾(2.1g，15.0mmol)溶于二氧六环(50mL)，水(5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(0.4g，0.5mmol)，100℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色液体(0.6g，收率34％)。ESI-MS m/z：352[M+1]+。
步骤5：6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
将8-溴-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(600mg，1.7mmol)，氰化锌(600mg，5.1mmol)，溶于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(277mg，0.34mmol)，微波160℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色液体(170mg，收率34％)。ESI-MS m/z：299[M+1]+。
步骤6：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
于6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(170mg，0.56mmol)的醋酸(8mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(146mg，0.65mmol)，氩气氛围下80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，黄色油状物(120mg，收率50％)。ESI-MS m/z：426[M+1]+。
步骤7：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(100mg，0.23mmol)，频那醇硼烷(300mg，2.3mmol)，三乙胺(120mg，0.69mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(19.96mg，0.02181mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(20.81mg，0.04362mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(120mg，收率100％)。ESI-MS m/z：426[M+1]+。
步骤8：(7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(100mg，0.23mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.23mmol)，碳酸钾(70mg，0.5mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(21mg，0.023mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(110mg，收率73％)。ESI-MS m/z： 606[M+1]+。
步骤9：(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.066mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(42mg，粗品)。ESI-MS m/z：624[M+1]+。
步骤10：(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将溶于甲醇(15mL)的(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.067mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(40mg，粗品)。ESI-MS m/z：605[M+1]+。
步骤11：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-氧代-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.066mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(12mg，收率34％)。ESI-MS m/z：505[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,2H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),8.26(s,2H),7.19(dd,J＝9.5,1.3Hz,1H),7.13(s,1H),4.34(d,J＝2.7Hz,2H),3.72(s,3H),1.51–1.26(m,4H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-73.42(t,J＝3.5Hz),-116.91.
实施例36
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物36)
步骤1：8-溴-6-氟-4-甲基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-3(4H)-酮
将8-溴-6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-3(4H)-酮(2.32g，8.56mmol)和碘甲烷(1.46g，10.27mmol)溶于乙腈(50mL)，加入碳酸钾(8.3mg，9.42mmol)，80℃搅拌反应8小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)分离，得到白色固体(2.47g，收率：99％)。ESI-MS m/z：286.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.19(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),3.28(s,3H),1.34–1.19(m,4H).
步骤2：8-溴-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]
将8-溴-6-氟-4-甲基螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-3(4H)-酮(2.5g，8.77mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，在0℃下加入2.0M硼烷二甲硫醚(17.5mL，35mmol)，50℃搅拌反应2小时。反应液0℃下加入甲醇(20mL)淬灭反应，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)分离，得到白色固体(2.37g，收率：99％)。ESI-MS m/z：272.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.63 (dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.59(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),3.30(s,2H),2.88(s,3H),0.95–0.73(m,4H).
步骤3：8-溴-6-氟-7-碘-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]
将8-溴-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基](2.1g，7.75mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，氮气保护，冷却至-70℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(4.65mL，9.29mmol，2M)，-70℃搅拌反应2小时后，滴加溶于四氢呋喃(20mL)的碘(2.36g，9.3mmol)溶液，-70℃搅拌反应2小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，黄色固体(2.5g，收率81.1％)。ESI-MS m/z：398.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.76(d,J＝10.9Hz,1H),3.32(s,2H),2.89(s,3H),0.98–0.74(m,4H).
步骤4：8-溴-6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]
将8-溴-6-氟-7-碘-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基](0.8g，2.0mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.26g，6.0mmol)溶于1,4-二氧六环(12.5mL)，加入碳酸钾(552mg，4.0mmol)、水(2.5mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(147mg，0.2mmol)，反应在氩气氛围、微波100℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色固体(564mg，收率：52％)。ESI-MS m/z：352.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.75(d,J＝12.0Hz,1H),6.24(d,J＝1.9Hz,1H),3.56(s,3H),3.34(s,2H),2.95(s,3H),0.99–0.78(m,4H).
步骤5：6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将8-溴-6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基](0.48g，1.36mmol)、氰化锌(0.48g，4.1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(6mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(198mg，0.27mmol)，反应在氩气氛围、微波200℃搅拌1小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到白色固体(224mg，收率：55.4％)。ESI-MS m/z：299.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(d,J＝11.5Hz,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.35(s,2H),2.99(s,3H),1.29-1.18(m,4H).
步骤6：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(204mg，0.685mmol)溶于醋酸(6mL)中，再加入N-碘代丁二酰亚胺(185mg，0.821mmol)，氩气氛围下60℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(140mg，收率48.3％)。ESI-MS m/z：425.0[M+1]+。
步骤7：6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(140mg，0.33mmol)，频那醇硼烷(423mg，3.3mmol)，三乙胺(101mg，1.0mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(31mg，0.033mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(32mg，0.066mmol)，90℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(144mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：425.2[M+1]+。
步骤8：叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(120.0mg，0.3mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(114mg，0.3mmol)，碳酸钾(84mg，0.6mmol)溶于二氧六环(7.5mL)，水(1.5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(24.5mg，0.03mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(45mg，收率24.8％)。ESI-MS m/z：606.3[M+1]+。
步骤9：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(45mg，0.074mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(62mg，粗品)。ESI-MS m/z：623.2[M+1]+。
步骤10：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸 酯(62mg，0.074mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：605.3[M+1]+。
步骤11：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(50mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(10mg，收率26.8％)。ESI-MS m/z：505.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.75(s,1H),8.42(s,1H),7.09–7.01(m,2H),4.29(d,J＝2.6Hz,2H),3.67(s,3H),3.51-3.46(m,1H),3.50-3.30(m,1H),2.97(s,3H),0.98–0.82(m,4H).
实施例37
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2，4]三唑[4，3-d][1,4]噁嗪-4，1’-环丙基-6-甲腈(化合物37)
步骤1：8-溴-6-氟-7-碘螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-硫酮
将8-溴-6-氟-7-碘螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-酮(200mg,0.503mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入劳森试剂(102mg,0.251mmol)在80℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到浅黄色固体(180mg，收率：86％)。ESI-MS m/z：413.7，415.6[M+H]+。
步骤2：8-溴-6-氟-3-肼亚基-7-碘-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷
将8-溴-6-氟-7-碘螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-3(4H)-硫酮(180mg,0.435mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入水合肼(128mg,2.176mmol,85％纯度)，在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得粗品黄色油状物(180mg)，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：411.7，413.7[M+H]+。
步骤3：6-溴-8-氟-7-碘-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]
将8-溴-6-氟-3-肼亚基-7-碘-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷(180mg，0.437mmol)溶于原乙酸三乙酯(5mL)，在100℃搅拌2小时。反应液减压浓缩得到粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(150mg，收率：79％)。ESI-MS m/z：435.7，437.7[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.5Hz,1H),2.74(s,3H),1.53–1.46(m,2H),1.41–1.36(m,2H).
步骤4：6-溴-8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]
将6-溴-8-氟-7-碘-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷](550mg，1.26mmol),1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(394mg，1.89mmol)，碳酸钾(522mg，3.78mmol)溶于二氧六环(20mL)，水(2mL)中，氩气氛围下加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(103mg，0.126mmol)，在100℃搅拌反应12小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1)分离，得到黄色固体粗品(500mg)。ESI-MS m/z：389.8，391.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),6.43(d,J＝1.9Hz,1H),3.65(s,3H),2.79(s,3H),1.53–1.45(m,2H),1.43–1.31(m,2H).
步骤5：8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-腈
将6-溴-8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷](500mg，1.28mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，加入氰化锌(375mg,3.21mmol),锌粉(10mg,0.154mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(105mg，0.128mmol)，在氩气氛围、160℃、微波下搅拌2小时。反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(80mL*2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(80mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到黄色油状物粗品(450mg)ESI-MS m/z：336.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝9.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.80(s,3H),1.67–1.60(m,2H),1.50–1.43(m,2H).
步骤6：8-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-腈
将8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-腈(450mg，1.34mmol)溶于乙酸(10mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(362mg，1.61mmol),反应在氩气氛围、80℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到黄色固体(180mg，收率：29％)ESI-MS m/z：462.7[M+H]+。
步骤7：8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-甲腈
将8-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-甲腈(180mg，0.39mmol)溶于二氧六环(10mL)，加入三乙胺(197mg,1.95mmol)，三二亚苄基丙酮二钯(37mg,0.04mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(38mg,0.08mmol)，最后加入频那醇硼烷(499mg，3.9mmol)，在氩气氛围、100℃搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层 析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到黄色油状物粗品(280mg)ESI-MS m/z：462.6[M+H]+。
步骤8：(7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-腈(140mg，0.303mmol)和(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.303mmol)，碳酸钾(84mg，0.606mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(20mg，0.03mmol)，在90℃搅拌反应12小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到黄色油状物(80mg，收率：41％)ESI-MS m/z：544.3[M-100]+。
步骤9：1-(氯甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.124mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化亚砜(74mg,0.621mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mg,0.012mmol)，在20℃搅拌10分钟。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(80mg)ESI-MS m/z：561.8[M-100]+。
步骤10：(1-(氨基甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将1-(氯甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在25℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z:542.9[M-100]+。
步骤11：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]噁嗪-4,1'-环丙基-6-甲腈
将(1-(氨基甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，在20℃搅拌30分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到黄色固体(3mg,收率：4％)。ESI-MS m/z：542.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.80(s,1H),8.53(s,1H),8.39–8.24(m,2H),8.20(d,J＝9.5Hz,1H),7.16(s,1H),4.34(d,J＝2.4Hz,2H),3.75(s,3H),2.81(s,3H),1.72–1.56(m,2H),1.53–1.38(m,2H).
实施例38
7-(5-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2，4]三唑[4，3-d][1,4]噁嗪-4，1’-环丙基-6-甲腈(化合物38)
步骤1：叔丁基((7-溴-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯
于4-(氨甲基)-6-溴酞嗪-1(2H)-酮(400mg，1.581mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.208g，5.534mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(17.73mg，0.1581mmol),反应液在室温下搅拌36小时。反应完毕，反应液浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，白色固体(200mg，收27.74％)。ESI-MS m/z：453.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),5.08(s,2H),1.39(s,18H).
步骤2：叔丁基(叔丁氧羰基)((7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-甲腈(91.58mg，0.1981mmol)，叔丁基((7-溴-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯(90mg，0.1981mmol)，碳酸钾(54.76mg，0.3962mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(16.18mg，0.01981mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～3％，体积比)，得到产物，红色油状(90mg，收64.01％)。ESI-MS m/z：709.9[M+1]+。
步骤3：7-(4-(4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢苯并噻唑-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-6-甲腈
于叔丁基(叔丁氧羰基)((7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基螺[苯并[b][1,2,4]三唑[4,3-d][1,4]恶嗪-4,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(90mg，0.1268mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌0.5小时，反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(18mg，收率27.86％)。ESI-MS m/z：509.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.25(d,J＝9.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.08(s,2H),3.83(s,3H),2.83(s,3H),1.69–1.55(m,2H),1.53–1.42(m,2H).
实施例39
6-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-甲腈(化合物39)
步骤1：7-氟-6-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈
将7-氟-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(45mg，0.1142mmol，见实施列27，步骤5)，频那醇硼烷(146.14mg，1.142mmol)，三乙胺(57.65mg，0.571mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5.22mg，0.0057mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(5.466mg，0.0114mmol)，100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～2％，体积比)，得到产物，黄色固体(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：395.0[M+1]+。
步骤2：叔丁基(7-(5-氰基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯
将7-氟-6-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(50mg，0.1268mmol)，(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(49.24mg，0.1268mmol)，碳酸钾(35.06mg，0.2537mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(10.36mg，0.01268mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～6％，体积比)，得到产物，黄色固体(35mg，收率47.94％)。ESI-MS m/z：575.9[M+1]+。
步骤3：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(5-氰基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-氰基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯(30mg，0.05212mmol)于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(31mg，0.261mmol)，25℃搅拌反应30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(35mg，粗品)。ESI-MS m/z：593.9[M+1]+。
步骤4：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氰基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(2mL)的(叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(5-氰基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯(35mg，0.05892mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(5mL，7.0mol/L)，室温搅拌30分钟。反应完毕，反应液减压浓 缩，得到黑色油状产物(35mg，粗品)。ESI-MS m/z：574.9[M+1]+。
步骤5：6-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈
将叔丁基(1-(氨基甲基)-7-(5-(5-氰基-7-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(35mg，0.061mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(9mg，收率31.14％)。ESI-MS m/z：475.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.54(s,1H),8.03(d,J＝9.8Hz,1H),7.54(d,J＝9.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.79(d,J＝9.8Hz,1H),4.17(s,2H),3.73(s,3H).
实施例40
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氟-1-甲基-[1,2，4]三唑[4，3-a]喹啉[1,4]-6-甲腈(化合物40)
步骤1：2-溴-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基苯甲腈
将3-氟-6-羟基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-硝基苯甲腈(1.0g，3.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入三溴化磷(2.0g，7.4mmol),110℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色液体(0.5g，收率 40％)。ESI-MS m/z：325[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),3.86(d,J＝1.5Hz,3H).
步骤2：(E)-3-(2-氰基-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-硝基苯基)丙烯酸丁酯
将2-溴-5-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-硝基苯甲腈(900mg，2.8mmol)，丙烯酸丁酯(1.8g，13.8mmol)，碳酸钾(1.15g，8.34mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氩气氛围下加入2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(292mg，0.61mmol)和醋酸钯(125mg，0.56mmol)，100℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色液体(300mg，收率34％)。ESI-MS m/z：373[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.00–7.88(m,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.47(d,J＝16.2Hz,1H),4.28(t,J＝6.7Hz,2H),3.91–3.80(m,3H),1.45(qd,J＝9.0,8.3,6.5Hz,2H),1.31–1.27(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：(E)-3-(2-氰基-4-氟-3-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-硝基苯基)丙烯酸丁酯
将(E)-3-(2-氰基-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-硝基苯基)丙烯酸丁酯(300mg，0.81mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(300mg，1.3mmol)，60℃搅拌反应4小时后，旋干醋酸，倒入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1，体积比)，得到产物，黄色固体(300mg，收率74％)。ESI-MS m/z：498[M+H]+。
步骤4：(E)-3-(6-氨基-2-氰基-4-氟-3-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯酸丁酯
将(E)-3-(2-氰基-4-氟-3-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-硝基苯基)丙烯酸丁酯(300mg，0.60mmol)，铁粉(84mg，1.8mmol)溶于醋酸(30mL)中，60℃搅拌反应2小时。旋干醋酸，倒入饱 和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1，体积比)，得到产物，黄色固体(230mg，收率81％)。ESI-MS m/z：469[M+H]+。
步骤5：7-氟-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈
将(E)-3-(6-氨基-2-氰基-4-氟-3-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)丙烯酸丁酯(160mg，0.34mmol)，甲醇钠(0.1mL，5M)溶于甲醇(15mL)中，60℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(120mg，收率88％)。ESI-MS m/z：395[M+1]+。
步骤6：7-氟-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-硫代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈
将7-氟-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(100mg，0.25mmol)，劳森试剂(50mg，0.13mmol)，溶于四氢呋喃(15mL)，80℃搅拌反应4小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色固体(90mg，收率86％)。ESI-MS m/z：411[M+1]+。
步骤7：(E)-7-氟-2-腙-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氢喹啉-5-腈
将7-氟-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-硫代-1,2-二氢喹啉-5-腈(100mg，0.24mmol)，水合肼(0.5ml)加入四氢呋喃(15ml)中，40℃搅拌反应2小时。减压浓缩，得到黄色油状物(80mg，收率80％)。ESI-MS m/z：409[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝13.5,4.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,3.3Hz,1H),3.87(d,J＝3.0Hz,3H).
步骤8：8-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈
将(E)-7-氟-2-腙-6-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二氢喹啉-5-甲腈(80mg，0.2mmol)和原乙酸三乙酯(10ml)在100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇的二氯甲烷溶液3％，体积比)，得到产物，黄色油状(80mg，收率94％)。ESI-MS m/z：433[M+1]+。
步骤9：8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈
将8-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈(80mg，0.2mmol)，频那醇硼烷(300mg，2.3mmol)，三乙胺(120mg，0.69mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(19.96mg，0.02181mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(20.81mg，0.04362mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(50mg，收率62％)。ESI-MS m/z：433[M+1]+。
步骤10：叔丁基(7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将8-氟-1-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-1H-吡唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-6-甲腈(50mg，0.11mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(45mg，0.11mmol)，碳酸钾(35mg，0.25mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(11mg，0.011mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/ 二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(20mg，收率28％)。ESI-MS m/z：614[M+1]+。
步骤11：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(20mg，粗品)。ESI-MS m/z：632[M+1]+。
步骤12：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(15mL)的(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(20mg，0.03mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(20mg，粗品)。ESI-MS m/z：614[M+1]+。
步骤13：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氟-1-甲基-[1,2，4]三唑[4，3-a]喹啉[1,4]-6-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(1.2mg，收率10％)。ESI-MS m/z：513[M+1]+。
实施例41
7-(4-(4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物41)
步骤1：叔丁基(叔丁氧基羰基)(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(100mg，0.23mmol)，叔丁基((7-溴-4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(106mg，0.23mmol)，碳酸钾(70mg，0.5mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(21mg，0.023mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(40mg，收率25％)。ESI-MS m/z：672[M+1]+。
步骤2：7-(4-(4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(叔丁氧基羰基)(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(40mg，0.025mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(112mg，收率34％)。ESI-MS m/z：572[M+1]+。
实施例42
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-氧代-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙氧基-8甲腈(化合物42)
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(5.1g,12mmol)(来自实施例35步骤6)溶于四氢呋喃(80mL)，加入硼烷二甲硫醚络合物(12.3mL,24.6mmol,2M),在氩气氛围、50℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，用2M稀盐酸将pH调节至1～2，搅拌2小时，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤一次，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，用二氯甲烷(50mL)打浆，过滤，收集滤饼得到白色固体(4.68g,收率：95％)。ESI-MS m/z：411.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝10.3Hz,1H),7.73(s,1H),4.11–4.00(m,2H),3.75(s,3H),1.14–0.96(m,4H).
步骤2：8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(50mg,0.122mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入二碳酸二叔丁酯(40mg,0.183mmol)和4-二甲氨基吡啶(1mg,0.008mmol)，在20℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到粗品白色固体(117mg)。ESI-MS m/z：410.8[M-100]+。
步骤3：8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯
将8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯(110mg,0.215mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入三乙胺(108mg,1.075mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.022mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(20mg,0.044mmol)，在氩气氛围下加入频哪醇硼烷(275mg,2.15mmol)，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到透明油状物(90mg，收率：81％)。ESI-MS m/z：511.0[M+H]+。
步骤4：7-(4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯
将8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯(90mg，0.176mmol)和(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(171mg，0.44mmol)，碳酸钾(73mg，0.528mmol)溶于二氧六环(3mL)，水(0.3mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg，0.018mmol)，在微波、120℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到黄色油状物(80mg，收率：65％)。ESI-MS m/z：692.3[M+H]+。
步骤5：7-(4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯
将7-(4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.116mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化亚砜(69mg,0.578mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mg,0.012mmol),在20℃搅拌30分钟。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(80mg)ESI-MS m/z：609.9[M-100]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨基甲基)-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯
将7-(4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.131mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在25℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：490.9[M-200]+。
步骤7：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将7-(4-(1-(氨甲基)-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.116mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL),在20℃搅拌30分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到淡黄色固体(2mg,收率：4％)。ESI-MS m/z：490.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.76(s,1H),8.42(s,1H),8.33(s,2H),7.10(s,1H),7.07(s,1H),6.83(d,J＝11.0Hz,1H),4.33(s,2H),3.67(s,3H),3.50–3.45(m,2H),0.94–0.80(m,4H).
实施例43
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物43)
步骤1：4-乙基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(40mg,0.097mmol)(来自实施例42步骤1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入碳酸铯(48mg,0.147mmol)和碘乙烷(23mg,0.147mmol)，在60℃下搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到浅黄色固体(30mg，收率：70％)。ESI-MS m/z：438.8[M+H]+。
步骤2：4-乙基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-乙基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(30mg,0.068mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入三乙胺(34mg,0.34mmol),三(二亚苄基丙酮)二 钯(6mg,0.007mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(6mg,0.014mmol)，在氩气氛围下加入频哪醇硼烷(87mg,0.68mmol)，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到透明油状物(22mg，收率：73％)。ESI-MS m/z：439.2[M+H]+。
步骤3：(7-(5-(8-氰基-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将4-乙基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(22mg，0.05mmol)和(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.1mmol)，碳酸钾(21mg，0.15mmol)溶于二氧六环(2mL)，水(0.2mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(4mg，0.005mmol)，在微波、120℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到粗品黄色油状物(40mg)。ESI-MS m/z：620.3[M+H]+。
步骤4：(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(7-(5-(8-氰基-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.065mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化亚砜(38mg,0.323mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mg,0.007mmol),在20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(40mg)ESI-MS m/z：638.2[M+H]+。
步骤5：(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在25℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：619.0[M+H]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-4-乙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.065mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(3mL),在20℃搅拌30分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到淡黄色固体(3mg,收率：9％)。ESI-MS m/z：519.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),7.09(d,J＝12.3Hz,1H),7.04(s,1H),4.00(s,2H),3.68(s,3H),3.52–3.48(m,2H),3.44–3.39(m,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H),0.97–0.82(m,4H).
实施例44
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物44)
步骤1：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(45mg，0.1mmol)(来自实施例42步骤1)和一水三氟乙醛(165mg，1.0mmol)溶于三氟乙酸(3mL)，20℃搅拌反应2小时，加入醋酸硼氢化钠(63.6mg，0.3mmol)，20℃搅拌反应6小时。反应液经减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)分离，得到白色固体(32mg，收率：64.9％)。ESI-MS m/z：493.1[M+1]+。
步骤2：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(32mg，0.064mmol)，频那醇硼烷(128mg，1.0mmol)，三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg，0.01mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(9mg，0.01mmol)，氩气氛围下100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(78mg粗品，收率100.0％)。ESI-MS m/z：493.2[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(78mg，0.16mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(114mg，0.3mmol)，碳酸钾(66mg，0.6mmol)溶于二氧六环(3mL)，水(0.3mL)中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(13mg，0.016mmol)，氩气氛围下120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(32mg，收率30％)。ESI-MS m/z：674.2[M+1]+
步骤4：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(32mg，0.05mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(52mg，粗品)。ESI-MS m/z：692.2[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(52mg，0.05mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：673.3[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(2,2,2-三氟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(50mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(6mg，收率21.4％)。ESI-MS m/z：573.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.78(s,1H),8.41(s,1H),7.25(d,J＝11.6Hz,1H),7.04(s,2H),4.04(s,2H),3.68(s,3H),3.49(d,J＝12.3Hz,2H),3.25(s,2H),0.97–0.80(m,4H).
实施例45
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-异丙基-6-氟--3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物45)
步骤1：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(180mg，0.43mmol)(来自实施例42步骤1)和丙酮(509mg，8.78mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，室温搅拌反应0.5小时；室温下向体系内加入三乙酰基硼氢化钠(930mg,4.39mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物中加入饱和碳酸钠溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，无色油状物(60mg，收率30％)。ESI-MS m/z：452.8[M+1]+。
步骤2：6-氟-4-异丙基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(60mg,0.13mmol)、频那醇硼烷(169mg,1.32mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(12mg,0.013mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(12.5mg,0.026mmol)、三乙胺(66mg,0.66mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，100℃下搅拌反应2.0小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，黄色固体(42mg，收率70％)。ESI-MS m/z：453.0[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1- 甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
6-氟-4-异丙基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(42mg，0.09mmol)、叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(90mg，0.23mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7.5mg，0.009mmol)、碳酸钾(32mg，0.23mmol)和水(0.5mL)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，微波条件下，120℃反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(45mg，收率77％)。ESI-MS m/z：634.1[M+1]+。
步骤4：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(45mg，0.07mmol)、二氯亚砜(33mg，0.28mmol)和N`N-二甲基甲酰胺(1滴)溶于二氯甲烷(5mL)中，氩气保护，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩得到粗产物，黄色固体(45mg，收率99％)。ESI-MS m/z：652.1[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(45mg，0.07mmol)溶于甲醇(4mL)，0℃下滴加到氨甲醇溶液(5mL，7N溶于甲醇)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，得到粗产物，无色油状物(44mg，收率99％)。ESI-MS m/z：633.1[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-异丙基-3,4-双氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-异丙基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(44mg，0.07mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(12.5mg，收率33％)。ESI-MS m/z：533.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.76(s,1H),8.42(s,1H),7.74(s,2H),7.18(d,J＝12.9Hz,1H),7.07(s,1H),4.25–4.18(m,2H),3.69(s,3H),3.43–3.28(m,3H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),1.08–1.02(m,1H),0.96–0.82(m,3H).
实施例46
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基-6-氟--3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8甲腈(化合物46)
步骤1：4-环丙基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(66mg，0.16mmol)(来自实施列42步骤1)和环丙基硼酸(138mg，1.6mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，加入醋酸铜(35.2mg，0.176mmol)，联吡啶(27.5mg，0.176mmol)，碳酸钠(42.4mg，0.4mmol)，70℃搅拌反应32小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)分离，得到白色固体(30mg，收率：41.6％)。ESI-MS m/z：451.1[M+1]+。
步骤2：4-环丙基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将4-环丙基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(42mg，0.1mmol)，频那醇硼烷(128mg，1mmol)，三乙胺(30mg，0.3mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(9mg，0.01mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(9.5mg，0.02mmol)，氩气氛围下100℃搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(42mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：451.2[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(8-甲腈-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将4-环丙基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(42mg，0.1mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(78mg，0.2mmol)，碳酸钾(42mg，0.3mmol)溶于二氧六环(3mL)，水(0.5mL)中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(8.1mg，0.01mmol)，氩气氛围下120℃微波照射反应1小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(52mg，收率82.2％)。ESI-MS m/z：632.2[M+1]+
步骤4：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-甲腈-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(52mg，0.082mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(62mg，粗品)。ESI-MS m/z：650.2[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(62mg，0.082mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(52mg，粗品)。ESI-MS m/z：631.3[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-4-环丙基-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(52mg，0.082mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(10mg，收率22.9％)。ESI-MS m/z：531.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.76(s,1H),8.43(s,1H),7.40(d,J＝12.0Hz,1H),7.09(s,1H),4.36(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H),4.21(s,2H),3.67(s,3H),3.52(d,J＝12.7Hz,2H),1.35–0.81(m,8H).
实施例47
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物47)
步骤1：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(60mg,0.146mmol)(来自实施例42步骤1)溶于二氯甲烷(10mL)，加入吡啶(35mg,0.438mmol)和甲磺酸酐(51mg,0.294mmol)，在20℃下搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(71mg，收率：100％)。ESI-MS m/z：438.8[M+H]+。
步骤2：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(70mg,0.143mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入三乙胺(72mg,0.715mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg,0.015mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(14mg,0.03mmol)，在氩气氛围下加入频哪醇硼烷(183mg,1.43mmol)，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到白色固体(70mg，收率：100％)。ESI-MS m/z：488.9[M+H]+。
步骤3：(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(70mg，0.143mmol)和(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4- 二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(139mg，0.359mmol)，碳酸钾(59mg，0.429mmol)溶于二氧六环(3mL)，水(0.3mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(12mg，0.014mmol)，在微波、120℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到粗品黄色油状物(100mg)。ESI-MS m/z：669.8[M+H]+。
步骤4：(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.149mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化亚砜(89mg,0.746mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mg,0.015mmol),在15℃搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(100mg)ESI-MS m/z：687.8[M+H]+。
步骤5：(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将((1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.145mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在25℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：569.2[M-100]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1- 甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL),在15℃搅拌1小时。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到淡黄色固体(45mg,收率：53％)。ESI-MS m/z：569.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.79(s,1H),8.50(s,1H),8.31(s,2H),7.94(d,J＝11.1Hz,1H),7.14(s,1H),4.34(d,J＝1.7Hz,2H),4.06–3.88(m,2H),3.73(s,3H),3.42(s,3H),1.20–1.00(m,4H).
实施例48
7-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物48)
步骤1：7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(260mg，0.544mmol，来自实施例54步骤3)和7-氯-5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(140mg，0.534mmol)，碳酸钾(150 mg，1.09mmol)溶于二氧六环(5mL)，水(0.5mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(44mg，0.05mmol)，在微波、120℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到粗品黄色油状物(140mg，收率：45％)。ESI-MS m/z：578.2[M+H]+。
步骤2：(7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(140mg，0.243mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化亚砜(150mg,1.261mmol),在15℃搅拌3小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(140mg)ESI-MS m/z：596.2[M+H]+。
步骤3：7-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(140mg，0.235mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在25℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到白色固体(45mg,收率：33％)。ESI-MS m/z：577.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.81(t,J＝54.4Hz,1H),7.51(d,J＝10.7Hz,1H),4.12(s,2H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),1.17–0.96(m,4H).
实施例49
7-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(化合物49)
步骤1：8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(50mg，0.12mmol)(来自实施例42步骤1)和三乙胺(123mg，1.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三光气(178mg，0.60mmol),室温下搅拌反应3小时；向体系内加入无水乙醇(4mL)，室温搅拌反应3小时。反应物中加入饱和碳酸钠溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，无色油状物(49mg，收率84％)。ESI-MS m/z：482.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝11.9Hz,1H),7.74(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.03–4.00(m,2H),3.76(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.17–1.12(m,1H),1.03–0.92(m,3H).
步骤2：8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯 (49mg,0.10mmol)、频那醇硼烷(130mg,1.01mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(9.2mg,0.01mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(9.6mg,0.02mmol)、三乙胺(51mg,0.5mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，100℃下搅拌反应2.0小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，黄色固体(42mg，收率85％)。ESI-MS m/z：483.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝12.2Hz,1H),7.73(s,1H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.07–3.96(m,2H),3.71(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.20–1.13(m,13H),1.05–0.94(m,3H).
步骤3：8-氰基-7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
将8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(200mg，0.414mmol)和7-氯-5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(100mg，0.382mmol)，碳酸钾(114mg，0.826mmol)溶于二氧六环(3mL)，水(0.3mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(34mg，0.041mmol)，在微波、120℃下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离，得到粗品黄色油状物(78mg，收率：35％)。ESI-MS m/z：582.1[M+H]+。
步骤4：7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
将8-氰基-7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(78mg，0.134mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化亚砜(80mg,0.672mmol),在15℃搅拌3小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步(78mg)ESI-MS m/z：600.2[M+H]+。
步骤5：7-(4-(1-(氨基甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
将(7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(78mg，0.13mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在25℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到白色固体(27mg,收率：36％)。ESI-MS m/z：581.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.32(d,J＝11.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.81(t,J＝54.3Hz,1H),7.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),4.12(s,2H),4.06(d,J＝13.7Hz,1H),3.93(d,J＝13.7Hz,1H),3.77(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.13–0.94(m,4H).
实施例50
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(化合物50)
步骤1：叔丁基(7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(42mg，0.08mmol)、叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(84mg，0.21mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(7mg，0.008mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)和水(0.5mL)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，微波条件下，120℃反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(45mg，收率78％)。ESI-MS m/z：664.1[M+1]+。
步骤2：7-(4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
将叔丁基(7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(45mg，0.06mmol)、二氯亚砜(28mg，0.24mmol)和N`N-二甲基甲酰胺(1滴)溶于二氯甲烷(5mL)中，氩气保护，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩得到粗产物，黄色固体(45mg，收率99％)。ESI-MS m/z：682.1[M+1]+。
步骤3：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
将7-(4-(5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(45mg，0.06mmol)溶于甲醇(3mL)，0℃下滴加到氨甲醇溶液(5mL，7N溶于甲醇)中，室温搅拌 反应0.5小时。反应物减压浓缩，得到粗产物，无色油状物(44mg，收率99％)。ESI-MS m/z：663.1[M+1]+。
步骤4：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯
将7-(4-(1-(氨甲基)-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-氰基-6-氟螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸乙酯(44mg，0.06mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(6.9mg，收率18％)。ESI-MS m/z：563.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.79(s,1H),8.49(s,1H),8.28(d,J＝11.6Hz,1H),7.85(s,2H),7.14(s,1H),4.31–4.23(m,4H),4.05–3.92(m,2H),3.72(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.19–1.10(m,1H),1.05–0.93(m,3H).
实施例51
4-乙酰基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3,4-双氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物51)
步骤1：4-乙酰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(60mg，0.146mmol)(来自实施例42步骤1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入4-二甲氨基吡啶(9.0mg，0.073mmol)，吡啶(1mL)，乙酸酐(0.5mL)，氮气保护，升温至110℃，搅拌反应12小时后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色油状物(64mg，收率96.8％)。ESI-MS m/z：452.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.73(s,1H),3.75(s,3H),3.36(s,2H),2.33(s,3H),1.13–0.96(m,4H).
步骤2：4-乙酰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-乙酰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(64mg，0.14mmol)，频那醇硼烷(181mg，1.4mmol)，三乙胺(71.5mg，0.71mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(12.9mg，0.014mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(13.5mg，0.028mmol)，100℃搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色固体(60mg，收率93.8％)。ESI-MS m/z：453.0[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将4-乙酰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(60mg，0.133mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(103mg，0.265mmol)，碳酸钾(54.9mg，0.398mmol)溶于二氧六环(5mL)，水(0.5mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(10.8mg，0.0133mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩， 残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：5，体积比)，得到产物，黄色固体(55mg，收率65.4％)。ESI-MS m/z：533.9[M-Boc+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.45(s,1H),7.90(s,1H),4.56(s,2H),4.08(d,J＝13.9Hz,1H),3.97(d,J＝13.7Hz,1H),3.76(s,3H),2.35(s,3H),1.11–0.98(m,4H).
步骤4：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(22mg，0.035mmol)于二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(20.7mg，0.174mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到粗品，棕色油状物。ESI-MS m/z：551.9[M-Boc+1]+。
步骤5：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(5mL)的叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(22.6mg，0.035mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(5mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟，减压浓缩，得到粗品，棕色油状物。ESI-MS m/z：532.9[M-Boc+1]+。
步骤6：4-乙酰基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(22mg，0.035mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(5mg，收率27.0％)。ESI-MS m/z：532.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,2H),7.13(s,1H),4.34(s,2H),4.08(d,J＝13.8Hz,1H),3.94(d,J＝13.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.33(s,3H),1.18–0.96(m,4H).
实施例52
7-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基-6-氟-3,4-双氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物52)
步骤1：4-环丙基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(200mg，0.48mmol)(来自实施例42步骤1)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，加入环丙基硼酸(418mg，4.87mmol)，醋酸铜(107mg，0.54mmol)，联吡啶(84mg，0.54mmol)，碳酸钠(129mg，1.22mmol)，氮气保护，升温至70℃，搅拌反应12小时后，反应液冷却，硅藻土过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100：2，体积比)，得到产物，无色油状物(160mg，收率73％)。ESI-MS m/z：451.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.17(d,J＝11.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.48 –3.28(m,2H),2.51–2.48(m,1H),1.27–1.19(m,2H),1.0–0.94(m,2H),0.77–0.68(m,4H).
步骤2：4-环丙基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-环丙基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(160mg，0.35mmol)，频那醇硼烷(137mg，1.06mmol)，三乙胺(108mg，1.06mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg，0.03mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(8mg，0.06mmol)，100℃搅拌反应1.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100：3，体积比)，得到产物，无色油状物(160mg，收率99％)。ESI-MS m/z：451.0[M+1]+。
步骤3：4-环丙基-7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3,4-双氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-环丙基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(160mg，0.35mmol)，7-氯-5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(93mg，0.35mmol)，碳酸钾(150mg，1.05mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg，0.03mmol)，120℃微波照射反应1小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(100mg，收率51.3％)。ESI-MS m/z：549.9[M+1]+。
步骤4：7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基-6-氟-3,4-双氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-环丙基-7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(100mg，0.02mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(60mg，0.06mmol)，25℃搅拌反应4小时。减压浓缩，得到粗品，棕黄色油状物(100mg，收率97.1％)。ESI-MS m/z：568.1[M+1]+。
步骤5：7-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基-6-氟-3,4-双氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将溶于甲醇(5mL)的7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丙基-6-氟-3,4-双氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(100mg，0.035mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(5mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，残留物通过制备液相纯化得到产物。淡黄色固体(40mg，40％)。ESI-MS m/z：549.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.21(s,1H),8.13(s,1H),7.84(t,J＝54.2Hz,1H),7.23(d,J＝11.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.75(s,3H),3.52(d,J＝12.2Hz,1H),3.37–3.31(m,2H),1.10–1.00(m,2H),0.98–0.75(m,4H),0.75–0.6(m,2H).
实施例53
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丁基-6-氟-3,4-氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物53)
步骤1：4-环丁基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(80mg，0.19mmol)(来自实施例42步骤1)和环丁酮(273mg，3.90mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时；室温下向体系内加入三乙酰基硼氢化钠(413mg,1.95mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物中加入饱和碳酸钠溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，无色油状物(66mg，收率73％)。ESI-MS m/z：464.8[M+1]+。
步骤2：4-环丁基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
4-环丁基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(66mg,0.14mmol)、频那醇硼烷(182mg,1.42mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(13mg,0.014mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(13.5mg,0.028mmol)、三乙胺(71mg,0.71mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，100℃下搅拌反应2.0小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，黄色固体(55mg，收率83％)。ESI-MS m/z：465.0[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
4-环丁基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(55mg，0.11mmol)、叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(115mg，0.29mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9.6mg，0.011mmol)、碳酸钾(40mg，0.29mmol)和水(0.5mL)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，微波条件下，120℃反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(71mg，收率93％)。ESI-MS m/z：646.1[M+1]+。
步骤4：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
叔丁基(7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(71mg，0.11mmol)、二氯亚砜(52mg，0.44mmol)和N`N-二甲基甲酰胺(1滴)溶于二氯甲烷(5mL)中，氩气保护，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩得到粗产物，黄色固体(72mg，收率99％)。ESI-MS m/z：664.1[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(72mg，0.11mmol)溶于甲醇(4mL)，0℃下滴加到氨甲醇溶液(5mL，7N溶于甲醇)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，得到粗产物，白色固体(70mg，收率99％)。ESI-MS m/z：645.1[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环丁基-6-氟-3,4-氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(70mg，0.11mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(10.6mg，收率19％)。ESI-MS m/z：545.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.75(s,1H),8.43(s,1H),8.35(s,2H),7.08(s,1H),7.02(d,J＝12.3Hz,1H),4.33(s,2H),3.68(s,3H),3.48–3.40(m,2H),3.17(s,1H),2.28–2.20(m,2H),2.18–2.05(m,2H),1.73–1.65(m,2H),1.07–0.92(m,2H),0.91–0.85(m,2H).
实施例54
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物54)和(M/P)7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物54-P1/54-P2)
步骤1：8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-碳二硫代酸甲酯
在-78℃～-60℃和氩气保护下，于6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(1.5g，3.658mmol)(来自实施例42步骤1)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)氨基锂(5.488mL，5.488mmol,1mol/L)四氢呋喃溶液，搅拌15分钟，再加入二硫化碳(306mg，4.024mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，继续搅拌30分钟，最后加入碘甲烷(778.9mg，5.488mol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，反应继续搅拌30分钟。反应完毕，反应液冷却到室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到黄色固体产物(1.7g，收率92.9％)。ESI-MS m/z：500.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝10.6Hz,1H),7.77(s,1H),4.96–4.63(m,2H),3.78(s,3H),2.71(s,3H),1.21–1.06(m,4H).
步骤2：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
在-78℃～-60℃条件下，于8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-碳二硫代酸甲酯(1.5g，3mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入氢氟酸吡啶溶液(4.248g，30mmol)，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.136g，12mmol)，反应液搅拌1小时，升温至室温继续搅拌1小时。反应完毕，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到无色油状产物(1g，收率69.7％)。ESI-MS m/z：478.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74 (s,1H),7.62–7.57(m,1H),3.96–3.81(m,2H),3.76(s,3H),1.22–1.13(m,2H),1.07–0.96(m,2H).
步骤3：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(1g，2.092mmol)，频那醇硼烷(2.6778g，20.92mmol)，三乙胺(634mg，6.276mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(574mg，0.6276mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(599mg，1.255mmol)，100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，浅绿色油状(1.8g，粗品)。ESI-MS m/z：479.1[M+1]+。
步骤4：叔丁基(7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(125mg，0.26mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(151mg，0.39mmol)，碳酸钾(108mg，0.78mmol)溶于二氧六环(4.0mL)，水(0.4mL)中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(21.2mg，0.026mmol)，氩气氛围下120℃微波照射反应1小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(145mg，收率84.8％)。ESI-MS m/z：660.2[M+1]+
步骤5：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(145mg，0.22mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(162mg，粗品)。ESI-MS m/z：678.2[M+1]+。
步骤6：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(162mg，0.22mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(250mg，粗品)。ESI-MS m/z：659.3[M+1]+。
步骤7：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(250mg，0.22 mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(40mg，收率32.8％)。ESI-MS m/z：559.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),8.32(br,s,2H),7.60(d,J＝10.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.34(s,2H),3.95–3.75(m,2H),3.72(s,3H),1.17-1.01(m,4H).
步骤8：(M/P)7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈
将7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈进一步高效液相色谱制备(ChiralPak IE,250×40mm I.D制备柱,流动相：A：正己烷，B：(含0.01％二乙胺)-乙醇，B在流动相中的体积比为0～60％；洗脱时间：40分钟)，得到两个产物。化合物54-P1(保留时间为7.977分钟)，化合物54-P2(保留时间为14.444分钟)。
化合物54-P1，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.82(s,1H),8.47(s,1H),7.58(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),7.16(s,1H),3.87(m,3H),3.76(d,J＝13.7Hz,1H),3.71(s,3H),1.20–0.93(m,4H).
化合物54-P2，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),8.82(s,1H),8.47(s,1H),7.58(dd,J＝10.6,1.7Hz,1H),7.16(s,1H),3.87(m,3H),3.76(d,J＝13.7Hz,1H),3.71(s,3H),1.20–0.93(m,4H).
实施例55
7-(4-(4-(氨甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物55)
步骤1：叔丁基(叔丁氧基羰基)(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-4-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(170.59mg，0.3766mmol)，6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(150mg，0.3138mmol)，碳酸钾(86.74mg，0.6276mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(25.626mg，0.0314mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，白色固体(170mg，收率62.38％)。ESI-MS m/z：725.8[M+1]+。
步骤2 7-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
于叔丁基(叔丁氧基羰基)(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢邻苯二甲嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(170mg，0.234mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(40mg，收率32.5％)。ESI-MS m/z：525.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.40(s,2H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.87(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝10.8,1.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.88(q,J＝13.3Hz,2H),3.78(s,3H),1.15–0.91(m,4H).
实施例56
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物56)
步骤1：叔丁基(7-溴-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
于叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(400mg，1.0303mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(612.87mg，5.151mmol)，反应液25℃搅拌30分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到红色油状产物(420mg，粗品)。ESI-MS m/z：429.8[M+23]+。
步骤2：叔丁基(1-(氨基甲基)-7-溴-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将氨的甲醇溶液(8mL，7.0mol/L)加入到叔丁基(7-溴-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(360mg，0.4422mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，室温搅拌10分钟。反应完毕，反应液加入饱和食盐水(20mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，有机相减压浓缩，得到褐色油状产物(190mg，粗品)。ESI-MS m/z：286.9[M-100+1]+
步骤3：叔丁基((7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯
于叔丁基(1-(氨基甲基)-7-溴-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(150mg，0.521mmol)和二碳酸二叔丁酯(567.7mg，2.60mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(116.84mg，1.042mmol),反应液在40℃下搅拌6小时。反应完毕，反应液浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，无色油状(50mg，收率21.97％)。ESI-MS m/z：586.9[M+1]+。
步骤4 6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(60mg，0.14598mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(210mg，2.9197mmol)的三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(4mL)在室温下搅拌0.5小时。再加入醋酸硼氢化钠(185.64mg，0.759mmol)反应液在室温继续搅拌0.5小时。反应完毕，反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，混合液用二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，无色油状(50mg，收率73.3％)。ESI-MS m/z：466.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.40(d,J＝11.1Hz,1H),5.02–4.92(m,2H),4.90–4.77(m,3H),3.82(s,3H),3.53–3.40(m,2H),1.37–1.27(m,4H).
步骤5：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(50mg，0.1071mmol)，频那醇硼烷(137.05mg，1.071mmol)，三乙胺(54.07mg， 0.5353mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(4.89mg，0.00535mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(5.12mg，0.0107mmol)，100℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％，体积比)，得到产物，无色油状(37mg，粗品)。ESI-MS m/z：467.0[M+1]+。
步骤6：叔丁基(叔丁氧羰基)((5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(46.6mg，0.0793mmol)，6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(37mg，0.0793mmol)，碳酸钾(21.9mg，0.1585mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(6.47mg，0.00793mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，红色油状(45mg，粗品)。ESI-MS m/z：847.4[M+1]+。
步骤7:7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-三氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
于叔丁基(叔丁氧羰基)((5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(45mg，0.0532mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(5mg，收率17.2％)。ESI-MS m/z：547.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ12.94(s,1H),8.76(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,2H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),5.01(p,J＝6.9Hz,1H),4.89–4.64(m,4H),4.33(s,2H),3.68(s,3H),3.62(d,J＝12.3Hz,1H),3.50(d,J＝12.3Hz,1H),1.14–0.90(m,4H).
实施例57
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物57)
步骤1：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
向化合物6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(70mg，0.171mmol)和碳酸铯(111mg，0.341mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中加入氘代碘甲烷(124mg，0.855mmol)，反应在60℃搅拌3小时后加水(30mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和氯化钠(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(80mg)。ESI-MS m/z：428[M+1]+。
步骤2：6-氟-4-(甲基-d3)-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护下，将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(80mg，0.187mmol)，频那醇硼烷(239mg，1.87mmol)，三乙胺(94mg， 0.93mmol)溶于二氧六环(15mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(17.3mg，0.019mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(17.4mg，0.037mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，无色油状体(110mg)。ESI-MS m/z：428[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(80mg，0.206mmol)，6-氟-4-(甲基-d3)-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(110mg)，碳酸钾(85.3mg，0.618mmol)溶于二氧六环(6mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18mg，0.02mmol)，120℃微波照射反应30分钟。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2：98，体积比)，得到产物，淡无色胶状体(60mg)。ESI-MS m/z：609[M+1]+。
步骤4：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(60mg，0.099mmol)于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.005mL)，加入氯化亚砜(70.6mg，0.59mmol)，25℃搅拌反应1小时。减压浓缩，得到黄色固体粗品(73mg)。ESI-MS m/z：628[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪- 2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(5mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(73mg)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(4mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黄色油状粗品(77mg)。ESI-MS m/z：608[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(甲基-d3)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(77mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(8mg)。ESI-MS m/z：508[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.60(s,1H),8.12(s,1H),6.65(d,J＝12.7Hz,2H),3.95(d,J＝31.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.36(d,J＝43.7Hz,2H),1.29-1.09(m,2H),0.92-0.75(m,2H).
实施例58
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-4-环丁基-6-氟-3,4-氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物58)
步骤1：4-环丁基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(120mg，0.2927mmol)和环丁酮(410mg,5.854mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液搅拌0.5小时，再加入三乙酰基硼氢化钠(270.66mg，1.219mmol)，反应液继续搅拌10分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～35％)得到无色油状产物(135mg，收率99.4％)。ESI-MS m/z：465.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,1H),7.05(d,J＝12.4Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),3.71(s,3H),3.55–3.42(m,2H),2.29–2.09(m,4H),1.69(td,J＝10.7,10.2,4.2Hz,2H),1.05–0.82(m,4H).
步骤2：5-氯-4-环丁基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
于4-环丁基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(135mg，0.291mmol)的醋酸(6mL)溶液中，加入N-氯代丁二酰亚胺(174.7mg，1.33085mmol)，反应液在室温条件搅拌1小时。反应完毕，反应液加入乙酸乙酯(20mL)，混合液依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)萃取，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得无色油状产物(130mg，89.65％)。ESI-MS m/z：498.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),4.41(p,J＝8.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.65–3.51(m,2H),2.24–2.12(m,4H),1.52(dq,J＝27.2,9.2,8.6Hz,2H),1.11–0.94(m,4H).
步骤3：5-氯-4-环丁基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将5-氯-4-环丁基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(130mg，0.261mmol)，频那醇硼烷(334.1mg，2.61mmol)，三乙胺(131.83mg，1.305mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(23.88mg，0.0261mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(24.9mg，0.0522mmol)，100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，无色油状(135mg，粗品)。ESI-MS m/z：498.9[M+1]+。
步骤4：叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(171.24mg，0.4411mmol)，5-氯-4-环丁基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(110mg，0.2205mmol)，碳酸钾(60.96mg，0.4411mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18mg，0.0221mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～3％，体积比)，得到产物，黄色油状(100mg，收率66.67％)。ESI-MS m/z：679.9[M+1]+。
步骤5：叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.147mmol)于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(87.48mg，0.735mmol)，25℃搅拌反应1小时。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：597.8[M-100+1]+。
步骤6：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氯-8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(2mL)的叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.1431mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(5mL，7.0mol/L)，室温搅拌10分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：579.2[M-100+1]+。
步骤7：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-4-环丁基-6-氟-3,4-氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氯-8-氰基-4-环丁基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.1472mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，浅黄色固体(20mg，收率23.46％)。ESI-MS m/z：579.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.47(s,1H),7.15(s,1H),4.30(p,J＝8.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.71(s,3H),3.64–3.43(m,2H),2.15(tt,J＝9.4,6.5,5.7Hz,4H),1.63–1.43(m,2H),1.12–0.95(m,4H).
实施例59
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环戊基-6-氟-3,4-双氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物59)
步骤1：4-环戊基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(80mg，0.19mmol)和环戊酮(327mg，3.90mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时；室温下向体系内加入三乙酰基硼氢化钠(413mg,1.95mmol)，搅拌反应0.5小时。反应物中加入饱和碳酸钠溶液，加入乙酸乙酯，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，无色油状物(65mg，收率69％)。ESI-MS m/z：478.8[M+1]+。
步骤2：4-环戊基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
4-环戊基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(60mg,0.12mmol)、频那醇硼烷(160mg,1.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(12mg,0.012mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(11.9mg,0.025mmol)、三乙胺(63mg,0.62mmol)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，100℃下搅拌反应2.0小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1)，得到产物，黄色固体(54mg，收率90％)。ESI-MS m/z：479.0[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(8-氰基-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
4-环戊基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(54mg，0.11mmol)、叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(109mg，0.28mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(9.2mg，0.011mmol)、碳酸钾(38mg，0.28mmol)和水(0.5mL)溶于二氧六环(5mL)中，氩气保护，微波条件下，120℃反应1小时。反应物冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1)，得到产物，黄色固体(36mg，收率48％)。ESI-MS m/z：660.1[M+1]+。
步骤4：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
叔丁基(7-(5-(8-氰基-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(36mg，0.05mmol)、二氯亚砜(23mg，0.20mmol)和N`N-二甲基甲酰胺(1滴)溶于二氯甲烷(3mL)中，氩气保护，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩得到粗产物，黄色固体(35mg，收率94％)。ESI-MS m/z：678.1[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨基甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(35mg，0.05mmol)溶于甲醇(4mL)，0℃下滴加到氨甲醇溶液(5mL，7N溶于甲醇)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，得到粗产物，白色固体(33mg，收率99％)。ESI-MS m/z：659.1[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-4-环戊基-6-氟-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]- 7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(33mg，0.05mmol)溶于三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应物减压浓缩，残留物通过制备液相得到产物，黄色固体(3.1mg，收率11％)。ESI-MS m/z：559.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.14(s,1H),7.05(d,J＝12.3Hz,1H),4.37(s,2H),3.71(s,3H),4.25–4.19(m,1H),3.51–3.43(m,2H),1.95–1.91(m,2H),1.47–1.43(m,4H),1.26–1.19(m,2H),1.09–0.95(m,2H),0.95–0.87(m,2H).
实施例60
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物60)
步骤1：5-氯-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
于6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(300mg，0.732mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加N-氯代丁二酰亚胺(195.4mg，1.463mmol)，反应液在50℃搅拌3小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(30mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*3)，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～30％)得到白色固体产物(350mg，粗品)。ESI-MS m/z：444.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),3.83(s,3H),3.66–3.50(m,2H),1.33–1.20(m,2H),0.96–0.81(m,2H).
步骤2：5-氯-4-(环丙烷羰基)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
于5-氯-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(130mg，0.292mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，加氢化钠(35.06mg，0.876mmol)，反应液在室温搅拌1小时，然后加入环丙甲酰氯(61.07mg，0.584mmol)，反应液继续搅拌30分钟。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL*3)，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％)得到白色油状产物(110mg，收率73.38％)。ESI-MS m/z：512.7[M+1]+。
步骤3：5-氯-4-(环丙烷羰基)-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将5-氯-4-(环丙烷羰基)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(110mg，0.2148mmol)，频那醇硼烷(275mg，2.148mmol)，三乙胺(108.5mg，1.0742mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(19.65mg，0.02148mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(20.4mg，0.04297mmol)，100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％，体积比)，得到产物，无色油状(90mg，收率81.82％)。ESI-MS m/z：512.9[M+1]+。
步骤4：叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基((7-溴-5-((叔丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸酯(102.27mg，0.263mmol)，5-氯-4-(环丙烷羰基)-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(90mg，0.1755mmol)，碳酸钾(48.52mg，0.351mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(14.33mg，0.01755mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～2％，体积比)，得到产物，红色油状(100mg，收率73.87％)。ESI-MS m/z：693.8[M+1]+。
步骤5：叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.144mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(85.69mg，0.7203mmol)，25℃搅拌反应1小时。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：611.8[M-100+1]+。
步骤6：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氯-8-氰基-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(2mL)的叔丁基(7-(5-(5-氯-8-氰基-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.1403mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(5mL，7.0mol/L)，室温搅拌10分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：692.9[M+1]+。
步骤7：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-双氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氯-8-氰基-4-(环丙烷羰基)-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基-(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.1442mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(30mg，收率23.46％)。ESI-MS m/z：592.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.21(s,1H),6.70(s,1H),4.25(m,4H),3.74(s,3H),1.71(m,1H),1.36–0.73(m,8H).
实施例61
4-乙酰基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-6-氟-3,4-氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物61)
步骤1：4-乙酰基-5-氯-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈
将5-氯-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(90mg，0.2mmol)(来自实施例59步骤1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，降温至5摄氏度左右，加入氢化钠(490mg，1mmol)。5℃搅拌1小时，加入乙酰氯2滴，继续搅拌1小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，体积比)，得到产物，黄色固体(65mg，收率66％)。ESI-MS m/z：487[M+1]+。
步骤2：4-乙酰基-5-氯-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-乙酰基-5-氯-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(65mg，0.13mmol)，频那醇硼烷(171mg，1.3mmol)，三乙胺(40mg，0.39mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(12mg，0.013mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(12mg，0.026mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5％，体积比)，得到产物，白色油状(70mg，收率100％)。ESI-MS m/z：487[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-5-氯-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲 酸酯
4-乙酰基-5-氯-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(30mg，0.06mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(38mg，0.09mmol)，碳酸钾(16mg，0.12mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(5mg，0.006mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(20mg，收率31％)。ESI-MS m/z：668[M+1]+。
步骤4：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-5-氯-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-5-氯-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(20mg，粗品)。ESI-MS m/z：686[M+1]+。
步骤5：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-5-氯-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(15mL)的叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-5-氯-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(20mg，0.03mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(20mg，粗品)。ESI-MS m/z：667[M+1]+。
步骤6：4-乙酰基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-6-氟-3,4-氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-5-氯-8-氰基-6-氟-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氨甲基)-4-氧代-3,4-三氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(20mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(1.5mg，收率10％)。ESI-MS m/z：567[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(d,J＝9.3Hz,1H),8.82(d,J＝8.2Hz,1H),8.54(s,1H),8.35(s,2H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(s,2H),3.76(s,3H),2.32(s,3H),1.25–0.75(m,4H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-73.43.
实施例62
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-6-氟-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物62)
步骤1：5-氯-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将5-氯-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(286mg，0.55mmol)，频那醇硼烷(701mg，5.5mmol)(来自实施例47步骤1)，三乙胺(167mg，1.65mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg，0.055mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(52mg，0.11mmol)，氩气氛围下100℃搅拌反应2.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(287mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：523.1[M+1]+。
步骤2：叔丁基(7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将5-氯-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(287mg，0.55mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(320mg，0.825mmol)，碳酸钾(228mg，1.65mmol)溶于二氧六环(10.0mL)，水(1.0mL)中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二 氯甲烷复合物(45mg，0.055mmol)，氩气氛围下120℃微波照射反应1小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(300mg，收率77.7％)。ESI-MS m/z：704.2[M+1]+
步骤3：叔丁基(7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(94mg，0.13mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：722.2[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.13mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：703.2[M+1]+。
步骤6：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-6-氟-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(20mg，收率25.6％)。ESI-MS m/z：603.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.84(s,1H),8.52(s,1H),7.17(s,1H),4.13(s,2H),3.91(s,2H),3.74(s,3H),3.57(s,3H),1.20-1.08(m,4H).
实施例63
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈(化合物63)
步骤1：叔丁基(7-(5-(8-甲腈-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(5-氯-8-甲腈-6-氟-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(152mg，0.22mmol)，甲基硼酸(132mg，2.2mmol)，碳酸钾(92mg，0.66mmol)溶于二氧六环(10.0mL)中， 加入1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(139mg，0.022mmol)，氩气氛围下120℃微波照射反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(65mg，收率43.3％)。ESI-MS m/z：684.2[M+1]+
步骤2：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-甲腈-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(65mg，0.1mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(82mg，粗品)。ESI-MS m/z：702.2[M+1]+。
步骤3：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(82mg，0.1mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(85mg，粗品)。ESI-MS m/z：683.2[M+1]+。
步骤4：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2，1’-环丙基-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-6-氟-5-甲基-4-(甲磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(85mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(18mg，收率30.8％)。ESI-MS m/z：583.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),7.15(s,1H),4.31(s,2H),4.10-3.75(m,3H),3.72(s,3H),3.32(s,3H),2.35(s,3H),1.37-0.95(m,4H).
实施例64
7-(4-(1-(氨甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物64)
步骤1：6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(2.2g，7.36mmol)，硼烷二甲硫醚溶液(1.47ml，10M)溶于四氢呋喃(40mL)中，50℃下反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(1.2g，收率66％)。ESI-MS m/z：285[M+1]+。
步骤2：5-溴-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(1.2g，3.86mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.687g，3.86mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(500mg，收率33％)。ESI-MS m/z：363[M+1]+。
步骤3：6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将5-溴-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(750mg，2.1mmol)，甲基频那醇硼烷(622mg，10.4mmol)，碳酸钾(714mg，5.18mmol)溶于二氧六环(30mL)，水(4mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(170mg，0.21mmol)，100℃搅拌反应8小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(390mg，收率63％)。ESI-MS m/z：487[M+1]+。
步骤4：8-氰基-6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-碳二硫代酸甲酯
在-78℃～-60℃和氩气保护下，于6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(255mg，0.855mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)氨基锂(1.28mL，1.28mmol,1mol/L)四氢呋喃溶液，搅拌15分钟，再加入二硫化碳(71.6mg，0.941mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，继续搅拌30分钟，最后加入碘甲烷(182mg，1.28mol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，反应继续搅拌30分钟。反应完毕，反应液冷却到室温，加入饱和氯化铵溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥、 浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到黄色固体产物(315mg)。ESI-MS m/z：389[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝1.9Hz,1H),6.58(d,J＝1.9Hz,1H),5.55-4.13(m,2H),3.74(s,3H),2.70(s,3H),2.22(s,3H),1.18–1.06(m,4H).
步骤5：6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在-78℃～-60℃条件下，于8-氰基-6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-碳二硫代酸甲酯(315mg，0.81mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入氢氟酸吡啶溶液(1.5g，70％)，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(576.7mg，3.24mmol)，反应液1小时，升温至-10℃继续搅拌1小时。反应完毕，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％)得到无色油状产物(190mg)。ESI-MS m/z：367[M+1]+。
步骤6：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(190mg，0.519mmol)于醋酸(15mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(128.4mg，0.571mmol)，氩气氛围下25℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(210mg)。ESI-MS m/z：493[M+1]+。
步骤7：6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护下，将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(210mg，0.426mmol)，频那醇硼烷(546mg，4.26mmol)和三乙胺(215.2mg，2.13mmol)溶于二氧六环(15mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(58.5mg，0.064mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(61mg，0.128mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，无色油状物(310mg)。ESI-MS m/z：493[M+1]+。
步骤8：7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(75mg，0.15mmol)，7-溴-5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4(3H)-酮(45mg，0.15mmol)，碳酸钾(40mg，0.3mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(12mg，0.015mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色油状物(60mg，收率72％)。ESI-MS m/z：592[M+1]+。
步骤9：7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将7-(4-(5-(二氟甲基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(60mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(60mg，粗品)。ESI-MS m/z：610[M+1]+。
步骤10：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(6-氰基-8-氟-1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(15mL)的7-(4-(1-(氯甲基)-5-(二氟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(60mg，0.1mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(10mg，收率20％)。ESI-MS m/z：591[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,2H),8.66(s,1H),8.32(s,1H),8.27(s,1H),7.78(s,1H),4.11(s,2H),3.80(d,J＝4.6Hz,3H),3.69(s,2H),2.29(s,3H),1.14(d,J＝8.6Hz,2H),0.99(s,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-56.65,-120.03.
实施例65
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物65)
步骤1：叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(150mg，0.3867mmol)(来自实施例28步骤6)，6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(310mg)(来自实施例64步骤7)，碳酸钾(160.2mg，1.161mmol)溶于二氧六环(15mL)，水(5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(31.6mg，0.039mmol)，120℃微波照射反应30分钟。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2：98，体积比)，得到产物，淡黄色固体(220mg)。ESI-MS m/z：674[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),8.47(s,1H),7.93(s,1H),5.52(s,1H),4.66(s,2H),3.94(s,3H),3.89–3.68(m,2H),2.32(s,3H),1.23-0.95(s,13H).
步骤2：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(220mg，0.327mmol)于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)，加入氯化亚砜(389mg，3.27mmol)，25℃搅拌反应1小时。减压浓缩，得到黄色固体粗品(253mg)。ESI-MS m/z：692[M+1]+。
步骤3：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(10mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(253mg)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(10mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黄色固体粗品(266mg)。ESI-MS m/z：673[M+1]+。
步骤4：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(266mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，淡黄色固体(80mg)。ESI-MS m/z：573[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),8.81(s,1H),8.51(s,1H),7.18(s,1H),4.13(s,2H),3.88–3.66(m,5H),2.32(s,3H),1.16(d,J＝5.4Hz,2H),1.01(dd,J＝11.3,6.3Hz,2H).
实施例66
4-乙酰基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物66)
步骤1：4-乙酰基-6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护下，6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(150mg，0.503mmol)和米氏酸(217mg，1.51mmol)的甲苯(10mL)溶液在115℃搅拌16小时后，浓缩有机相，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(170mg)。ESI-MS m/z：341[M+1]+。
步骤2：4-乙酰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-乙酰基-6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(170mg，0.5mmol)于醋酸(15mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(123.8mg，0.55mmol)，氩气氛围下25℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(230mg)。ESI-MS m/z：467[M+1]+。
步骤3：4-乙酰基-6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护下，将4-乙酰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(230mg，0.494mmol)，频那醇硼烷(631.7mg，4.935mmol)和三乙胺(249.2mg，2.468mmol)溶于二氧六环(15mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(67.7mg，0.074mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(70.6mg，0.074mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(210 mg)。ESI-MS m/z：467[M+1]+。
步骤4：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-5-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(227.5mg，0.586mmol)，4-乙酰基-6-氟-5-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(210mg)，碳酸钾(186.7mg，1.353mmol)溶于二氧六环(15mL)，水(5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(36.8mg，0.045mmol)，120℃微波照射反应30分钟。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2：98，体积比)，得到产物，淡黄色固体(200mg)。ESI-MS m/z：648[M+1]+。
步骤5：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-5-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-5-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(200mg，0.309mmol)于二氯甲烷(5mL)中加入N,N-二甲基甲酰胺(0.005mL)，加入氯化亚砜(183.7mg，1.545mmol)，25℃搅拌反应1小时。减压浓缩，得到黄色固体粗品(245mg)。ESI-MS m/z：666[M+1]+。
步骤6：叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-5-甲基-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氨基甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(10mL)的叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-5-甲基-3,4-二氢螺苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(245mg)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(10mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黄色固体粗品(257mg)。ESI-MS m/z：647[M+1]+。
步骤7：4-乙酰基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-5-甲基-3，4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基(7-(5-(4-乙酰基-8-氰基-6-氟-5-甲基-3,4-二氢螺并苯[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氨基甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(257mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(110mg)。ESI-MS m/z：547[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.77(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(s,1H),8.22(s,2H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),4.37–3.96(m,4H),3.71(s,3H),2.33(d,J＝4.3Hz,3H),2.05(s,3H),1.18(d,J＝8.8Hz,2H),1.04–0.82(m,2H).
实施例67
8'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(化合物67)
步骤1：4-(2,2-二乙氧基乙基)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪- 2,1'-环丙基]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(213mg，0.5mmol)和溴代乙醛缩二乙醇(197mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0℃，加入氢化钠(40mg，1.0mmol)，80℃搅拌反应5小时。反应液加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到无色油状物(170mg，收率：64.6％)。ESI-MS m/z：527.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),6.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.70(t,J＝5.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.80–3.72(m,2H),3.64–3.47(m,4H),3.44(d,J＝5.1Hz,2H),1.25-0.97(m,10H).
步骤2：7'-氟-8'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈
将4-(2,2-二乙氧基乙基)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙基]-8-甲腈(140mg，0.27mmol)溶于三氟乙酸(6mL)，60℃搅拌反应12小时。反应液经减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)分离，得到黄色固体(75mg，收率：64.1％)。ESI-MS m/z：435.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),6.72(d,J＝2.9Hz,1H),4.40–4.23(m,2H),3.83(s,3H),1.48-1.20(m,4H).
步骤3：7'-氟-8'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈
将7'-氟-8'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(75mg，0.172mmol)，频那醇硼烷(221mg，1.72mmol)，三乙胺(60mg，0.6mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(15.5mg，0.017mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(16.2mg，0.034mmol)，氩气氛围下100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(80mg粗品，收率100.0％)。ESI-MS m/z：435.2[M+1]+。
步骤4：叔丁基(7-(5-(9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将7'-氟-8'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(70.0mg，0.15mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(114mg，0.3mmol)，碳酸钾(62mg，0.45mmol)溶于二氧六环(3.0mL)，水(0.3mL)中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(12.3mg，0.015mmol)，120℃微波照射反应1小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(72mg，收率78.3％)。ESI-MS m/z：616.2[M+1]+
步骤5：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(72mg，0.117mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(80mg，粗品)。ESI-MS m/z：634.2[M+1]+。
步骤6：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(80mg，0.117mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(80mg，粗品)。ESI-MS m/z：615.3[M+1]+。
步骤7：8'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(80mg，0.117mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(25mg，收率41.6％)。ESI-MS m/z：515.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),8.63(s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(s,2H),7.79(d,J＝3.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.72(d,J＝2.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.68(s,3H),3.35(s,2H),1.15–0.97(m,4H).
实施例68
8'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-氯-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(化合物68)
步骤1：6'-氯-7'-氟-8'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈
将7'-氟-8'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(70mg，0.16mmol)溶于乙腈(5mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(22mg，0.168mmol)，20℃搅拌反应2小时。反应液经减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)分离，得到白色固体(67.9mg，收率：90.6％)。ESI-MS m/z：469.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.72(s,1H),4.59–4.39(m,2H),3.75(s,3H),1.36–0.97(m,4H).
步骤2：6'-氯-7'-氟-8'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈
将6'-氯-7'-氟-8'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(61mg，0.13mmol)，频那醇硼烷(166mg，1.3mmol)，三乙胺(40mg，0.4mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(11.8mg，0.013mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(12.4mg，0.026mmol)，氩气氛围下100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(62mg，收率100.0％)。ESI-MS m/z：469.2[M+1]+。
步骤3：叔丁基(7-(5-(6'-氯-9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将6'-氯-7'-氟-8'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈(62mg，0.13mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(78mg，0.195mmol)，碳酸钾(56mg，0.4mmol)溶于二氧六环(4.0mL)，水(0.4mL)中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(10.6mg，0.013mmol)，氩气氛围下120℃微波照射反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(42mg，收率49.7％)。ESI-MS m/z：650.2[M+1]+
步骤4：叔丁基(7-(5-(6'-氯-9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(6'-氯-9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(42mg，0.065mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(45mg，粗品)。ESI-MS m/z：668.2[M+1]+。
步骤5：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(6'-氯-9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(7-(5-(6'-氯-9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(45mg，0.065mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：649.2[M+1]+。
步骤6：8'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-氯-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-9'-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(6'-氯-9'-甲腈-7'-氟-3'H-螺[环丙基-1,2'-[1,4]噁嗪[2,3,4-hi]吲哚]-8'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(50mg，0.065mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(20mg，收率56.2％)。ESI-MS m/z：549.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.32(s,2H),8.01(s,1H),7.12(s,1H),4.61–4.30(m,4H),3.70(s,3H),1.16–1.00(m,4H).
实施例69
(M)-1-((((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯和(P)-1-((((7-(5-(3-氯-6-氰基-5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯(化合物69-P1和化合物69-P2)
将化合物28-P1(100mg，0.2mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(101mg，1.0mmol)，加 入1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(59.6mg，0.2mmol)，升温至60℃，搅拌反应2小时后，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物化合物69-P1，黄色固体(41mg，收率31.1％)。ESI-MS m/z：656.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.80(s,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(td,J＝6.0,3.4Hz,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.21(s,1H),6.71(q,J＝5.4Hz,1H),4.43–4.36(m,2H),4.18(tt,J＝6.1,2.9Hz,1H),3.72(s,3H),2.42(qd,J＝7.0,2.7Hz,1H),1.39(d,J＝5.4Hz,3H),1.00(dd,J＝9.6,7.0Hz,6H),0.97–0.64(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.57,160.83,158.27,157.53,154.30,154.00,150.89,148.49,142.48,138.83,137.00,130.63,127.10,124.85,122.47,122.44,116.85,113.37,103.86,102.37,99.68,89.15,53.65,42.01,37.15,33.23,19.78,18.64,18.57,6.33.
以化合物28-P2(100mg，0.2mmol)为原料参照化合物69-P1的制备来合成化合物69-P2(35mg，收率26.7％)。ESI-MS m/z：656.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.80(s,1H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(q,J＝2.6Hz,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.71(q,J＝5.4Hz,1H),4.40(dd,J＝6.1,3.1Hz,2H),4.18(dt,J＝5.9,3.1Hz,1H),3.73(s,3H),2.44(td,J＝7.0,2.8Hz,1H),1.40(d,J＝5.5Hz,3H),1.07–0.98(m,6H),0.97–0.89(m,2H),0.86(ddd,J＝9.2,4.8,2.6Hz,1H),0.75–0.65(m,1H).
实施例70
1-(((7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯(化合物70)
步骤1：1-(((7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)异丁酸乙酯
将7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-三氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(110mg，0.196mmol)溶于乙腈(10mL)，加入三乙胺(99.4mg，0.984mmol)，加入1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)异丁酸乙酯(58.4mg，0.196mmol)，升温至60℃，搅拌反应2小时后，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(23mg，收率16.3％)。ESI-MS m/z：716.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.78(s,1H),8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(td,J＝6.0,3.3Hz,1H),7.63–7.55(m,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),6.71(q,J＝5.4Hz,1H),4.41–4.35(m,2H),3.92–3.73(m,2H),3.71(s,3H),2.43(p,J＝7.0Hz,1H),1.39(d,J＝5.4Hz,3H),1.20–0.91(m,10H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.57,160.84,158.22,154.33,146.43,142.46,138.79,136.96,131.12,127.40,125.71,123.02,122.37,120.44,118.14,117.95,113.30,112.80,112.51,103.72,99.57,89.14,60.47,46.20,42.00,37.06,33.22,19.77,18.64,18.58,11.22,10.53.
实施例71
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘(化合物71)
步骤1：5-溴-8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯
将5-溴-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈(500mg，1.38mmol)，二碳酸二叔丁酯(450mg，2.08mmol)，4-二甲氨基吡啶(168mg，1.38mmol)溶于四 氢呋喃(20mL)中，室温下反应6小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，白色固体(540mg，收率86％)。ESI-MS m/z：463[M+1]+。
步骤2：叔丁基8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸-5-氘
将5-溴-8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸叔丁酯(500mg，1.08mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，降温至零下65℃左右，加入正丁基锂溶液(0.67mL，1.6M)。保温搅拌半小时，加入氘水2滴，继续搅拌半小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色固体(350mg，收率70％)。ESI-MS m/z：386[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),3.89(s,2H),3.82(d,J＝1.5Hz,3H),1.58(s,9H),0.94–0.81(m,4H).
步骤3：6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘
将叔丁基8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-羧酸-5-氘(350mg，0.91mmol)，三氟乙酸(3ml)溶于二氯甲烷(12mL)中，室温搅拌反应1.0小时。减压浓缩，残留物倒入碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到产物，黄色固体(280mg，收率100％)。ESI-MS m/z：286[M+1]+。
步骤4：甲基8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-碳二硫代-5-氘
将6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-腈-5-氘(280mg， 1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氩气氛围下冷却至零下60℃，加入双-(三甲基硅基)胺锂(1.5mL，1M)，保温反应15分钟。加入二硫化碳(85mg，1mmol)，保温反应30分钟。再加入碘甲烷(220mg，1mmol)，保温反应30分钟。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色固体(300mg，收率81％)。ESI-MS m/z：376[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.87(d,J＝1.4Hz,3H),2.76(s,3H),1.36–1.00(m,4H).
步骤5：6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘
将甲基8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-碳二硫代-5-氘(260mg，0.69mmol)，氟化氢吡啶(0.82mL，6.90mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至零下60℃，加入N-碘代丁二酰亚胺(621mg，2.76mmol)搅拌反应30分钟。再升至室温搅拌反应1小时，反应完毕。直接硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色固体(120mg，收率46％)。ESI-MS m/z：354[M+1]+。
步骤6：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘
将6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘(120mg，0.33mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(80mg，0.37mmol)溶于醋酸溶液中(15mL)，50℃搅拌1小时。减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，黄色固体(90mg，收率58％)。ESI-MS m/z：480[M+1]+。
步骤7：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘(90mg，0.19mmol)，频那醇硼烷(241mg，1.9mmol)，三乙胺(60mg，0.56mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(19mg，0.04mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5％，体积比)，得到产物，黄色油状(90mg，收率100％)。ESI-MS m/z：480[M+1]+。
步骤8：叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基-5d)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘(90mg，0.19mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(110mg，0.28mmol)，碳酸钾(51mg，0.37mmol)溶于二氧六环(10mL)，水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(16mg，0.02mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色油状物(70mg，收率58％)。ESI-MS m/z：661[M+1]+。
步骤9：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基-5d)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基-5d)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(70mg，0.1mmol)于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应10分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(70mg，粗品)。ESI-MS m/z：679[M+1]+。
步骤10：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基-5d)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-双氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于甲醇(15mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基-5d)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(70mg，0.1mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(70mg，粗品)。ESI-MS m/z：660[M+1]+。
步骤11：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-8-甲腈-5-氘
向溶于二氯甲烷(10mL)的叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-(三氟甲基)-3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷]-7-基-5d)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(70mg，0.1mmol)的溶液中滴加三氟乙酸(5mL)，室温搅拌30分 钟。减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(35mg，收率55％)。ESI-MS m/z：560[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.79(s,1H),8.51(s,1H),8.15(s,2H),7.15(s,1H),4.32(d,J＝1.3Hz,2H),3.92–3.75(m,2H),3.72(s,3H),1.29–0.95(m,4H).
实施例72
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(化合物72)
步骤1：乙基2-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)环丙烷)乙酸酯
将2-溴-4-氟苯酚(0.81g，4.2mmol)和2-环丙基亚甲基乙酸乙酯(0.38g，3.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入活化的4A分子筛(2.0g)，130℃搅拌反应16小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到黄色油状物(0.7g，收率：73.8％)。ESI-MS m/z：317.0/319.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H),7.31(dd,J＝9.2,5.0Hz,1H),7.23(td,J＝9.1,8.6,3.0Hz,1H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),2.75(s,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H),1.04–0.95(m,4H).
步骤2：2-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)环丙烷)乙酸
将乙基2-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)环丙烷)乙酸酯(700mg，2.0mmol)溶于甲醇(16mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(240mg，6.0mmol)，20℃搅拌反应2小时。冷却至室温，加醋酸调节pH至7，减压浓缩至一定体积，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色油状产物(780mg，粗品)。ESI-MS m/z：289.0/291.0[M+1]+。
步骤3：2-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)环丙烷)乙酰氯
将2-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)环丙烷)乙酸(576mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入氯 化亚砜(240mg，6.0mmol)，20℃搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到黄色油状产物(720mg，粗品)。ESI-MS m/z：306.9/308.9[M+1]+。
步骤4：8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-酮
将2-(1-(2-溴-4-氟苯氧基)环丙烷)乙酰氯(612mg，2.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入三氯化铝(320mg，2.4mmol)，0℃搅拌反应30分钟。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到白色固体(0.47g，收率：87.0％)。ESI-MS m/z：271.0/273.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝7.9,3.0Hz,1H),7.48(dd,J＝7.4,3.1Hz,1H),2.83(s,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,2H),0.79–0.71(m,2H).
步骤5：8'-溴-6'-氟二螺[环丙烷-1,2'-色烷-4',2”-[1,3]二硫杂环戊烷]
将8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-酮(135mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入乙二硫醇(94mg，1.0mmol)和46.8％三氟化硼乙醚溶液(76mg，0.25mmol)，20℃搅拌反应16小时。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到白色固体(0.13g，收率：75.1％)。ESI-MS m/z：347.0/349.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.13(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),3.63–3.54(m,2H),3.49–3.39(m,2H),2.65(s,2H),1.12–1.05(m,2H),0.97–0.91(m,2H).
步骤6：8-溴-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]
将二溴海因(3570mg，12.48mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却至-70℃，加入65-80％氢氟酸吡啶(10mL)，然后加入8'-溴-6'-氟二螺[环丙烷-1,2'-色烷-4',2”-[1,3]二硫杂环戊烷](1080mg，3.12mmol)的二氯甲烷溶液，-70℃搅拌反应0.5小时。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)分离，得到白色固体(0.74g，收率：81.2％)。ESI-MS m/z：293.0/295.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(ddd,J＝13.7,7.8,3.0Hz,2H),2.51(t,J＝12.6Hz,2H),1.17–1.09(m,2H),0.84–0.77(m,2H).
步骤7：4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将8-溴-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷](0.59g，2.0mmol)、氰化锌(0.70g，6.0mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(326mg，0.4mmol)，反应在氩气氛围、微波160℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到白色固体(480mg，收率：99％)。ESI-MS m/z：240.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(ddt,J＝7.8,3.1,1.0Hz,1H),7.35(ddt,J＝7.4,3.1,1.0Hz,1H),2.53(t,J＝12.4Hz,2H),1.22–1.16(m,2H),0.88–0.81(m,2H).
步骤8：4,4,6-三氟-7-碘螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(0.36g，1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护，冷却至-70℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(0.9mL，1.8mmol，2M)，-70℃搅拌反应1小时后，滴加溶于四氢呋喃(10mL)的碘(0.46g，1.8mmol)溶液，-70℃搅拌反应1小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(384mg，收率70.2％)。ESI-MS m/z：366.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(dt,J＝7.0,1.0Hz,1H),2.56(t,J＝12.4Hz,2H),1.27–1.19(m,2H),0.92–0.83(m,2H).
步骤9：4,4,6-三氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4,4,6-三氟-7-碘螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(347mg，0.95mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.3g，1.42mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入碳酸钾(263mg，1.9mmol)、水(3mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(78mg，0.095mmol)，反应在氩气氛围100℃搅拌2小时，然后补加1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.3g，1.42mmol)，100℃搅拌2小时。反 应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色固体(274mg，收率：90.4％)。ESI-MS m/z：320.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),3.84(d,J＝1.5Hz,3H),2.61(t,J＝12.4Hz,2H),1.32–1.21(m,2H),0.97–0.87(m,2H).
步骤10：4,4,6-三氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4,4,6-三氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(272mg，0.85mmol)溶于醋酸(6mL)中，再加入N-碘代丁二酰亚胺(225mg，1.0mmol)，氩气氛围下80℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(367mg，收率97.1％)。ESI-MS m/z：445.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(dt,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.68(s,1H),3.86(d,J＝0.6Hz,3H),2.75–2.52(m,2H),1.32–1.24(m,4H).
步骤11：4,4,6-三氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4,4,6-三氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(357mg，0.8mmol)，频那醇硼烷(1024mg，8.0mmol)，三乙胺(242mg，2.4mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(73.2mg，0.08mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(76.3mg，0.16mmol)，100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(342mg，收率95.8％)。ESI-MS m/z：446[M+1]+。
步骤12：叔丁基(7-(5-(8-甲腈-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将4,4,6-三氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(178mg，0.4mmol)，叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(232mg，0.6mmol)，碳酸钾(166mg，1.2mmol)溶于二氧六环(4mL)，水(0.4mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(33mg，0.04mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(95mg，收率38％)。ESI-MS m/z：627.2[M+1]+
步骤13：叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将叔丁基(7-(5-(8-甲腈-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(95mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)，加入氯化亚砜(49.19mg，0.4135mmol)，25℃搅拌反应30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(96mg，粗品)。ESI-MS m/z：645.2[M+1]+。
步骤14：叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将溶于二氯甲烷(3mL)的叔丁基(1-(氯甲基)-7-(5-(8-甲腈-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(96mg，0.15mmol)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(2mL，7.0mol/L)，20℃搅拌30分钟。减压浓缩，得到黑色油状产物(100 mg，粗品)。ESI-MS m/z：626.2[M+1]+。
步骤15：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将叔丁基(1-(氨甲基)-7-(5-(8-甲腈-4,4,6-三氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(100mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(15mg，收率19.5％)。ESI-MS m/z：526.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.81(s,1H),8.52(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,1H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.02–2.84(m,1H),2.78-2.62(m,1H),1.25–0.88(m,4H).
实施例73
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物73)
步骤1：8-溴-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]
在氩气保护和-40℃～-30℃条件下，于四氯化钛二氯甲烷溶液(0.884mL，0.884mmol，1M)的二氯甲烷(4mL)溶液中，缓慢加入二甲基锌的正己烷溶液(0.884mL,0.884mmol，1M)，反应液在-30℃搅拌20分钟，缓慢加入8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-酮(110mg，0.406mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，反应液室温条件下搅拌12小时。反应完毕，向反应液中加入水(20mL)，混合液浓缩，再加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚＝100％)得无色油状产物(58mg，收率50.13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝ 7.6,3.0Hz,1H),6.99(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),1.92(s,2H),1.40(s,6H),1.11–1.05(m,2H),0.72–0.65(m,2H).
步骤2：6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氮气保护下，于8-溴-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷](100mg，0.351mmol)和氰化锌(123.76mg，1.053mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(6mL)溶液中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(57.26mg，0.071mmol)，反应液在160℃微波照射反应2小时，反应完毕，反应液加入饱和氯化钠(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，混合液过滤，有机相用饱和氯化钠洗涤(30mL*3)，并减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～2％，体积比)，得到产物，无色油状(70mg，收率86.3％)。ESI-MS m/z：232.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.08(dd,J＝7.4,3.1Hz,1H),1.94(s,2H),1.41(s,6H),1.17–1.12(m,2H),0.74–0.68(m,2H).
步骤3：6-氟-7-碘-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护和-70℃～-60℃条件下，于6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(70mg，0.3027mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入二异丙基氨基锂(182μL,0.363mmol,2M)，反应液在-70℃～-60℃搅拌1小时，再加入碘(92.26mg，0.363mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，反应液继续搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～5％)得无色油状产物(100mg，92.5％)。ESI-MS m/z：357.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.6Hz,1H),1.91(s,2H),1.38(s,6H),1.16–1.11(m,2H),0.72–0.68(m,2H).
步骤4：6-氟-4,4-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
在氮气保护下，于6-氟-7-碘-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(100mg，0.280mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(116.5mg，0.560mmol)和碳酸钾(115.97mg，0.840mmol)的二氧六环(10mL)和水(1mL)溶液中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II) 二氯甲烷复合物(22.86mg，0.028mmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，无色油状(69mg，收率79.16％)。ESI-MS m/z：312.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.37(d,J＝9.9Hz,1H),6.55(s,1H),3.91(s,3H),1.99(s,2H),1.47(s,6H),1.23–1.15(m,2H),0.79–0.73(m,2H).
步骤5：6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
于6-氟-4,4-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(69mg，0.2216mmol)的醋酸(7mL)溶液中，加入N-碘代丁二酰亚胺(59.83mg，0.2659mmol)，反应液在80℃搅拌2小时。反应完毕，反应液浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)，混合液依次用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～16％)得无色油状产物(70mg，72.2％)。ESI-MS m/z：437.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.38(d,J＝9.7Hz,1H),3.85(s,3H),2.07–1.94(m,2H),1.48(d,J＝3.7Hz,6H),1.24–1.17(m,2H),0.79–0.74(m,2H).
步骤6：6-氟-4,4-二甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(70mg，0.1598mmol)，频那醇硼烷(204.6mg，1.598mmol)，三乙胺(80.71mg，0.7991mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(14.62mg，0.01598mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(15.25mg，0.03196mmol)，100℃搅拌反应3小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，无色油状(90mg，粗品)。ESI-MS m/z：438.0[M+1]+。
步骤7：7-(5-(8-氰基-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将6-氟-4,4-二甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(90mg，0.2059mmol)，(7-溴-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(79.96mg，0.2059mmol)，碳酸钾(56.93mg，0.412mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(16.82mg，0.02059mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，浅黄色固体(75mg，收率58.9％)。ESI-MS m/z：619.0[M+1]+。
步骤8：(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将7-(5-(8-氰基-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.121mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和氯化亚砜(72.19mg，0.607mmol)，25℃搅拌反应5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：636.9[M+1]+。
步骤9：(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将溶于二氯甲烷(2mL)的(1-(氯甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100 mg，粗品)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(5mL，7.0mol/L)，室温搅拌10分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，得到黑色油状产物(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：518.0[M-100+1]+。
步骤10：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4,4-二甲基螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.162mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，浅黄色固体(20mg，收率23.87％)。ESI-MS m/z：518.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.88(d,J＝10.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.07(s,2H),3.69(s,3H),2.13(d,J＝14.1Hz,1H),1.86(d,J＝14.1Hz,1H),1.41(d,J＝21.0Hz,6H),1.07–0.94(m,2H),0.81(d,J＝5.5Hz,2H).
实施例74
7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物74)和(M/P)-7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物74-P1/74-P2)
步骤1：8-溴-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-4-醇
向8-溴-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-4-酮(2g，7.38mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(0.837g，22.13mmol)，在室温下拌反应1小时后加入水(60mL)稀释，乙酸乙酯(50mL*3)萃 取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，体积比)，得到产物，白色固体(1.78g)。ESI-MS m/z：255.0,256.9[M-17]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,2H),4.99–4.86(m,1H),2.26(ddd,J＝13.8,5.3,0.8Hz,1H),2.11(ddd,J＝13.8,6.5,0.9Hz,1H),1.78(s,1H),1.17–1.01(m,2H),0.88–0.80(m,1H),0.65–0.57(m,1H).
步骤2：8-溴-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]
向8-溴-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-4-醇(616mg，2.26mmol)和三氟乙酸(10mL)中加三乙基硅烷(1.049g，9.02mmol)，在室温下拌反应3小时后加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15：1，体积比)，得到产物，无色固体(540mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(ddt,J＝7.9,3.0,0.8Hz,1H),6.81(ddt,J＝8.5,3.0,1.0Hz,1H),2.94(td,J＝6.6,1.0Hz,2H),1.95(t,J＝6.5Hz,2H),1.12–1.05(m,2H),0.68–0.61(m,2H).
步骤3：6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
向8-溴-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷](540mg，2.1mmol)和氰化锌(704.5mg，6.3mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(181mg，0.21mmol)，在150℃下拌反应8小时后加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(420mg)。ESI-MS m/z：204[M+1]+。
步骤4：6-氟-7-碘螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
在-70℃和氩气保护下，向6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(400mg，1.97mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加二异丙基胺基锂(1.18mL，2mmol/mL)，在此温度下拌反应1小时后滴加碘(600mg，2.36mmol)的四氢呋喃(10mL)搅拌0.5小时候加饱和氯化铵(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相用饱和的亚硫酸钠(30mL)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残 留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15：1，体积比)，得到产物，白色固体(600mg)。ESI-MS m/z：330[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝7.7Hz,1H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),1.99(t,J＝6.5Hz,2H),1.18–1.11(m,2H),0.70–0.64(m,2H).
步骤5：6-氟-7-(1-甲基吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-碘螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(600mg，1.823mmol)，1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(948mg，4.56mmol)，碳酸钾(756mg，5.478mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(157.5mg，0.182mmol)，100℃搅拌8小时后补加1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(179mg，1.823mmol)和1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(78.8mg，0.091mmol)继续搅拌4小时后，冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3：7，体积比)，得到产物，白色固体(330mg)。ESI-MS m/z：284[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dt,J＝9.3,1.1Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),3.82(d,J＝1.4Hz,3H),3.01(t,J＝6.5Hz,2H),2.04(t,J＝6.5Hz,2H),1.21–1.16(m,2H),0.76–0.67(m,2H).
步骤6：6-氟-7-(4-碘-1-甲基吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-7-(1-甲基吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(330mg，1.17mmol)溶于醋酸(15mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(315mg，1.4mmol)，氩气氛围下25℃搅拌反应16小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，体积比)，得到产物，白色固体(470mg)。ESI-MS m/z：410[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.23(dt,J＝8.8,1.1Hz,1H),3.83(s,1H),3.08–3.01(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.24–1.14(m,2H),0.76–0.67(m,2H).
步骤7：6-氟-7-(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护下，将6-氟-7-(4-碘-1-甲基吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(142mg，0.347mmol)，频那醇硼烷(444mg，3.47mmol)，三乙胺(175mg，1.735mmol)溶于二氧六环(15mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(47.6mg，0.052mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(49.7mg，0.104mmol)，100℃搅拌反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物黄色固体(140mg)。ESI-MS m/z：410[M+1]+。
步骤8：叔丁基7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羟甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-5-基)(d3)氨基甲酸甲酯
将叔丁基(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(140mg，0.361mmol)，6-氟-7-(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(140mg，0.342mmol)，碳酸钾(149mg，1.083mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(31mg，0.036mmol)，120℃微波照射反应25分钟。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2：98，体积比)，得到产物，黄色固体(120mg)。ESI-MS m/z：591[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),8.18(s,1H),7.45(s,1H),7.25-7.18(m,1H),4.86(s,2H),3.83(s,3H),3.05(s,2H),2.77(s,1H),2.12–1.98(m,2H),1.26(s,9H),1.14-1.08(m,2H),0.72(s,2H).
步骤9：叔丁基1-氯甲基-7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-5-基)(d3)氨基甲酸甲酯
将叔丁基7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-羟甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-5-基)(d3)氨基甲酸甲酯(120mg，0.203mmol)于二氯甲烷(15mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(0.005mL)，加入氯化亚砜(120.8mg，1.015mmol)，25℃搅拌反应1小时。减压浓缩，得到粗品黄色固体(135mg)。ESI-MS m/z：609[M+1]+。
步骤10：叔丁基1-氨甲基-7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-5-基)(d3)氨基甲酸甲酯
将溶于甲醇(10mL)的叔丁基1-氯甲基-7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-5-基)(d3)氨基甲酸甲酯(135mg)溶液滴加至氨的甲醇溶液中(15mL，7.0mol/L)，0℃搅拌5分钟。减压浓缩，得到黄色油状粗品(140mg)。ESI-MS m/z：590[M+1]+。
步骤11：7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
将叔丁基1-氨甲基-7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-5-基)(d3)氨基甲酸甲酯(140mg)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(5mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(65mg)。ESI-MS m/z：490[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.91(s,2H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(s,1H),4.28(d,J＝2.6Hz,2H),3.69(s,3H),2.99(q,J＝5.7Hz,2H),2.06(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.91(dt,J＝13.2,6.2Hz,1H),1.07–0.88(m,2H),0.82-0.73(m,2H).
步骤12：(M/P)-7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
将7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈进一步经过手性制备分离(ChiralPak IE,150×4.6mm I.D柱，流动相：A:CO2，B:(含0.1％氨水)-乙醇，B在流动相中的体积比为0～60％，洗脱时间：35分钟)，得到两个产物。化合物74-P1(保留时间为13.097分钟)，化合物74-P2(保留时间为20.782分钟)
化合物74-P1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.91(s,2H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(s,1H),4.28(d,J＝2.6Hz,2H),3.69(s,3H),2.99(q,J＝5.7Hz,2H),2.06(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.91(dt,J＝13.2,6.2Hz,1H),1.07–0.88(m,2H),0.82-0.73(m,2H).
化合物74-P2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),8.37(t,J＝5.9Hz,2H),7.65(d,J＝9.5Hz,1H),7.13(s,1H),4.33(dt,J＝8.8,4.4Hz,2H),3.69(s,3H),3.03–2.95(m,2H),2.06(dt,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.91(dt,J＝13.2,6.2Hz,1H),1.26–0.94(m,2H),0.97–0.78(m,2H).
实施例75
4-氨基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物75)
步骤1：N-(8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
将8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-酮(1g,3.7mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入钛酸乙酯(1.69g,7.41mmol)和叔丁基磺酰胺(670mg,5.54mmol)，在75℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)搅拌，经硅藻土过滤，滤液用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，干燥 旋干得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)分离，得到黄色油状物(820mg，收率：59％)。ESI-MS m/z：374.0，376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.39(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),3.59(d,J＝17.4Hz,1H),3.24(d,J＝17.4Hz,1H),1.33(s,9H),1.18–1.03(m,2H),0.80–0.69(m,2H).
步骤2：N-(8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
将N-(8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-亚甲基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(550mg,1.47mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在氩气氛围下加入硼烷二甲硫醚络合物(1.5mL,0.15mmol,1M)，在15℃下搅拌30分钟。加入2M稀盐酸(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到浅黄色固体(450mg，收率：81％)。ESI-MS m/z：375.9，377.9[M+H]+。
步骤3：N-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
将N-(8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(370mg,0.987mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，加入氰化锌(289mg,2.47mmol)，锌粉(6mg,0.092mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(81mg,0.014mmol)，在微波120℃下搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色固体(350mg)。ESI-MS m/z：323.1[M+H]+。
步骤4：N-(8-氰基-6-氟-7-碘螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
将N-(8-氰基-6-氟螺[色烷-2，1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(300mg，0.93mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在氩气氛围、-78℃下加入二异丙基氨基锂(1.08mL，2.16mmol，2M)，搅拌1小时，在-78℃下加入碘(258mg,2.03mml)的四氢呋喃溶液(2mL)，搅拌1小时。加入饱和食盐水(20mL)和饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，干燥浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离，得到黄色固体(300mg，收率：72％)。ESI-MS m/z：449.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),4.71–4.60(m,1H),3.61(d,J＝8.3Hz,1H),2.27–2.09(m,2H),1.25(d,J＝1.2Hz,9H),1.23–1.07(m,2H),0.86–0.60(m,2H).
步骤5：(N-(8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
将N-(8-氰基-6-氟-7-碘螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(250mg，0.558mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(350mg,1.68mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg,0.049mmol)，碳酸钾(155mg,1.12mmol)和水(1mL)，在氩气氛围、100℃搅拌3小时。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离，得到黄色固体(200mg，收率：89％)。ESI-MS m/z：403.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝9.5,1.0Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.0Hz,1H),4.74(q,J＝7.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.64(d,J＝8.4Hz,1H),2.31–2.14(m,2H),1.28(s,9H),1.25–1.11(m,2H),0.90–0.64(m,2H).
步骤6：4-氨基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(N-(8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(170mg，0.42mmol)溶于乙腈(5mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(20mg,0.089mmol)，在15℃搅拌30分钟。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：299.1[M+H]+。
步骤7：(8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(170mg，0.57mmol)溶于乙醇(10mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2mL)，在15℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离，得到黄色固体(100mg，收率：44％)。ESI-MS m/z：399.1[M+H]+。
步骤8：8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将(8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.251mmol)溶于醋酸(5mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(68mg，0.308mmol)，在50℃搅拌3小时。减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离，得到透明油状物(100mg，收率：76％)。ESI-MS m/z：525.0[M+H]+。
步骤9：(8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)氨基甲酸叔丁酯
将8-氰基-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.191mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，加入三乙胺(96mg，0.954mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(17mg,0.019mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(18mg,0.038mmol)，在氩气氛围下加入频哪醇硼烷(244mg,1.91mmol)，在100℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到透明油状物(100mg，收率：100％)。ESI-MS m/z：525.2[M+H]+。
步骤10：(7-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将(8-氰基-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.190mmol)和(7-溴-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.190mmol)，碳酸钾(52mg，0.380mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg，0.019mmol)，在100℃下搅拌反应6小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯：二氯甲烷＝3：2)分离，得到黄色油状物(50mg，收率：37％)。ESI-MS m/z：606.0[M-100]+。
步骤11：(7-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将((7-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(羟甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.071mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化亚砜(13mg,0.106mmol)，在50℃搅拌30分钟。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：624.2[M-100]+。
步骤12：(1-(氨甲基)-7-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯
将7-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(氯甲基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.069mmol)溶于氨的甲醇溶液(5mL,7M)中，在15℃搅拌10分钟。减压浓缩得粗品，粗品直接投下一 步。ESI-MS m/z：605.3[M-100]+。
步骤13：4-氨基-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈
将(1-(氨甲基)-7-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.071mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在15℃搅拌30分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到淡黄色固体(8mg,收率：22％)。ESI-MS m/z：505.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.82(d,J＝21.2Hz,1H),8.76(s,2H),8.52(d,J＝6.3Hz,1H),8.37(s,2H),7.95(dd,J＝16.3,9.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.88–4.77(m,1H),4.42–4.27(m,2H),3.69(s,3H),2.41–2.19(m,2H),1.15–0.99(m,2H),0.96–0.73(m,2H).
实施例76
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-羟基螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(化合物76)
步骤1：((8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-4-基)氧)(叔丁基)二甲基硅烷
将8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-4-醇(0.38g，1.4mmol)和咪唑(0.14g，2.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0℃，加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.23g，1.54mmol)，20℃搅拌反应16小时。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)分离，得到无色油状物(0.45g，收率：83.3％)。ESI-MS m/z：387.1/389.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(ddd,J＝7.6,3.1,0.7Hz,1H),7.04(ddd,J＝8.8,3.1,1.0Hz,1H),4.99 –4.91(m,1H),2.24(ddd,J＝13.4,8.6,1.6Hz,1H),1.86(dd,J＝13.4,5.6Hz,1H),1.16(dt,J＝11.2,6.5Hz,1H),1.00(tdd,J＝7.0,5.4,2.7Hz,1H),0.94(s,9H),0.81(ddd,J＝10.3,6.9,5.9Hz,1H),0.49(ddd,J＝10.4,7.1,5.5Hz,1H),0.17(d,J＝23.3Hz,6H).
步骤2：4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将((8-溴-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-4-基)氧)(叔丁基)二甲基硅烷(0.38g，1.0mmol)、氰化锌(0.35g，3.0mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(163mg，0.2mmol)，反应在氩气氛围、微波160℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)分离，得到白色固体(334mg，收率：99％)。ESI-MS m/z：334.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(ddd,J＝8.7,3.2,1.0Hz,1H),7.12(ddd,J＝7.5,3.1,0.7Hz,1H),4.98–4.88(m,1H),2.28(ddd,J＝13.5,9.1,1.6Hz,1H),1.84(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),1.29–1.17(m,1H),1.11–1.00(m,1H),0.94(s,9H),0.90–0.77(m,1H),0.50(ddd,J＝10.4,7.2,5.6Hz,1H),0.17(d,J＝22.5Hz,6H).
步骤3：4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-碘螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(1.08g，3.24mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，氮气保护，冷却至-70℃，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.25mL，4.5mmol，2M)，-70℃搅拌反应1小时后，滴加溶于四氢呋喃(10mL)的碘(1.14g，4.5mmol)溶液，-70℃搅拌反应1小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(1260mg，收率84.7％)。ESI-MS m/z：460.1[M+1]+。
步骤4：4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-碘螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(826mg，1.8mmol)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.56g，2.7mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，加入碳酸钾(497mg，3.6mmol)、水(3mL)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(147mg，0.18mmol)，反应在氩气氛围100℃搅拌2小时，然后补加1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(0.56g，2.7mmol)，100℃搅拌2小时。反应液经硅藻土过滤，滤液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离，得到黄色固体(660mg，收率：88.8％)。ESI-MS m/z：414.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(dd,J＝9.5,1.1Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),5.01(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),3.83(d,J＝1.4Hz,3H),2.38(ddd,J＝13.5,9.3,1.6Hz,1H),1.89(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),1.30(dt,J＝11.8,7.0Hz,1H),1.12(dddd,J＝11.3,7.1,5.6,1.6Hz,1H),0.99(s,9H),0.90(dt,J＝10.5,6.6Hz,1H),0.56(ddd,J＝10.5,7.2,5.7Hz,1H),0.22(d,J＝23.3Hz,6H).
步骤5：4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(660mg，1.6mmol)溶于醋酸(3mL)中，再加入N-碘代丁二酰亚胺(540mg，2.4mmol)，氩气氛围下20℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，黄色固体(840mg，收率97.2％)。ESI-MS m/z：540.1[M+1]+。
步骤6：4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(108mg，0.2mmol)，频那醇硼烷(256mg，2.0mmol)，三乙胺(60mg，0.6mmol)溶于二氧六环(3mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18.3mg，0.02mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(19.0mg，0.04mmol)，100℃搅拌反应2小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(105mg，收率97.2％)。ESI-MS m/z：540.3[M+1]+。
步骤7：叔丁基((7-(5-(4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(105mg，0.2mmol)，叔丁基((7-溴-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(77mg，0.2mmol)，碳酸钾(55mg，0.4mmol)溶于二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(16mg，0.02mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1，体积比)，得到产物，黄色固体(69mg，收率42％)。ESI-MS m/z：820.1[M+1]+
步骤8：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-羟基螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈
将叔丁基((7-(5-(4-((叔丁基二甲基硅烷)氧)-8-氰基-6-氟螺[色烷-2,1'-环丙基]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(69mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌1小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(6mg，收率15.1％)。ESI-MS m/z：506.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.81(s,1H),8.32(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(s,1H),4.80-4.65(m,1H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),2.52–2.26(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.25–0.88(m,4H).
实施例77
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-羟基-4-甲基螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈(化合物77)
步骤1：8-溴-6-氟-4-甲基螺[色氨-2，1'-环丙烷]-4-醇
将8-溴-6-氟螺[色氨-2，1'-环丙烷]-4-酮(1000mg，3.69mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，置换氩气，冷却至0度下，向溶液中滴加甲基溴化镁试剂(5.5mL,1M)，搅拌反应6小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝8：1，体积比)，得到产物，黄色油状(800mg，收率74％)。ESI-MS m/z：287[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),2.20(d,J＝3.4Hz,2H),1.65(s,3H),1.18–1.05(m,2H),0.86–0.67(m,2H).
步骤2：6-氟-4-羟基-4-甲基螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈
将8-溴-6-氟-4-甲基螺[色氨-2，1'-环丙烷]-4-醇(700mg，2.44mmol)，氰化锌(440mg，3.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(200mg，0.24mmol)，150℃微波照射反应2小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色油状(500mg，收率86％)。ESI-MS m/z：234[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.17(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),2.10(s,2H),1.66(s,3H),1.29–1.15(m,2H),0.87–0.70(m,2H).
步骤3：6-氟-4-羟基-7-碘-4-甲基螺[色氨-2，1'-环丙烷]-8-腈
将6-氟-4-羟基-4-甲基螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈(500mg，2.14mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，置换氩气，冷却至零下78度，向溶液中滴加二异丙基胺基锂试剂(2.4ml,2M)，搅拌反应1小时。再向溶液中滴加碘单质的四氢呋喃稀释液(600mg，2.14mmol)，搅拌反应1小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色油状(550mg，收率72％)。ESI-MS m/z：360[M+1]+。
步骤4：6-氟-4-羟基-4-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈
将6-氟-4-羟基-7-碘-4-甲基螺[色氨-2，1'-环丙烷]-8-腈(550mg，1.53mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(953mg，4.58mmol)，碳酸钾(632mg,4.58mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(200mg，0.24mmol)，100℃加热反应6小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色油状(400mg，收率83％)。ESI-MS m/z：314[M+1]+。
步骤5：6-氟-4-羟基-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈
将6-氟-4-羟基-4-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈(400mg，1.27mmol)，N-碘代丁二酰亚胺(350mg，1.56mmol)溶于醋酸溶液中(15mL)，50℃搅拌2小时。减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1，体积比)，得到产物，黄色固体(150mg，收率27％)。ESI-MS m/z：440[M+1]+。
步骤6：6-氟-4-羟基-4-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色满-2,1'-环丙烷]-8-腈
将6-氟-4-羟基-7-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈(150mg，0.34mmol)，频那醇硼烷(435mg，3.4mmol)，三乙胺(102mg，1.02mmol)溶于二氧六环(12mL)中， 氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(31mg，0.034mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(32mg，0.068mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5％，体积比)，得到产物，黄色油状(150mg，收率100％)。ESI-MS m/z：440[M+1]+。
步骤8：5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-羟基-4-甲基螺[色氨-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯
将6-氟-4-羟基-4-甲基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色满-2,1'-环丙烷]-8-腈(100mg，0.22mmol)，7-溴-5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)，碳酸钾(51mg，0.37mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(16mg，0.02mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色油状物140mg,收率58％)。ESI-MS m/z：661[M+1]+。
步骤9：7-(4-(1-(氨基甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-羟基-4-甲基螺[铬酸盐-2,1'-环丙烷]-8-腈
向溶于二氯甲烷(10mL)的5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-羟基-4-甲基螺[色氨-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(80mg，0.12mmol)的溶液中滴加三氟乙酸(5mL)，室温搅拌30分钟。减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(11mg，收率17％)。ESI-MS m/z：520[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),8.03(s,2H),7.80(d,J＝9.7Hz,1H),7.13(s,1H),5.67(s,1H),4.31(d,J＝2.5Hz,2H),3.70(s,3H),2.30(d,J＝13.8Hz,1H),1.98(d,J＝13.9Hz,1H),1.61(s,3H),1.00(dq,J＝27.5,5.4Hz,2H),0.91–0.73(m,2H).19F NMR(377 MHz,DMSO-d6)δ-73.42.
实施例78
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-氧螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈(化合物78)和(M/P)-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,1'-环丙烷]-8-腈(化合物78-P1/78-P2)
步骤1：5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯
将5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-羟基螺[铬烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(140mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷中(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(88.4mg，0.21mmol)，25℃搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取，有机相用水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100：30，体积比)，得到产物，黄色固体(110mg，收率78.8％)。ESI-MS m/z：804.1[M+1]+。
步骤2：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,1'-环丙烷]-8-腈
将5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8-氰基-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2，1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(110mg，0.137mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。25℃搅拌0.5小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(25mg，收率36.3％)。ESI-MS m/z：504.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.78(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(s,1H),4.34(s,2H),3.73(s,3H),3.24(d,J＝17.4Hz,1H),2.96(d,J＝17.4Hz,1H),1.23–1.11(m,1H),1.02–0.84(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ189.05,160.81,159.71,158.09,154.38,152.55,139.27,139.10,136.41,130.90,130.14,129.93,123.34,122.70,118.61,118.37,112.88,105.13,103.44,99.33,62.99,42.22,37.28,11.07,10.84.
步骤3：(M/P)-7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-氧代螺[铬烷-2,1'-环丙烷]-8-腈
将7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧-3,4-二氢吡啶[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-氧螺[色烷-2,1'-环丙基]-8-甲腈进一步高效液相色谱制备(ChiralPak IE,250×40mm I.D制备柱,流动相：A：正己烷，B:(含0.1％氨水)-乙醇，B在流动相中的体积比为0～90％；洗脱时间：25分钟)，得到两个产物。化合物78-P1(保留时间为9.785分钟)，化合物78-P2(保留时间为16.087分钟)。
化合物78-P1，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,1H),3.89(s,2H),3.72(s,3H),3.23(d,J＝17.4Hz,1H),2.95(d,J＝17.4Hz,1H),1.27–0.83(m,4H).
化合物78-P2，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.80(s,1H),8.52(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),4.07(s,2H),3.73(s,3H),3.23(d,J＝17.4Hz,1H),2.95(d,J＝17.4Hz,1H),1.27–0.81(m,4H).
实施例79
7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烯-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物79)
步骤1：6-氟-4-羟基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(200mg,0.37mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入四丁基氟化铵(370uL,1M)，在0℃下搅拌30分钟。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)分离，得到透明油状物(120mg，收率：76％)。ESI-MS m/z：426.1[M+H]+。
步骤2：4-氯-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将6-氟-4-羟基-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(110mg,0.259mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(131mg,1.295mmol)，氯化亚砜(92mg,0.776mmol)，在20℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品直接投下一步。ESI-MS m/z：444.1[M+H]+。
步骤3：6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烯-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将4-氯-6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(110mg，0.248mmol)溶于1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1mL)，在50℃下搅 拌反应30分钟。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离，得到淡黄色油状物(40mg，收率：36％)。ESI-MS m/z：408.1[M+H]+。
步骤4：(7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烯-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将6-氟-7-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烯-2,1'-环丙烷]-8-甲腈(40mg，0.098mmol)，7-溴-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.108mmol)和碳酸钾(27mg，0.196mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氩气氛围下加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg，0.01mmol)，在100℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(乙酸乙酯：二氯甲烷＝1：1)分离，得到淡黄色油状物(30mg，收率：52％)。ESI-MS m/z：588.4[M+H]+。
步骤5：7-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟螺[色烯-2,1'-环丙烷]-8-甲腈
将(7-(5-(8-氰基-6-氟螺[色烯-2,1'-环丙烷]-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.051mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在15℃搅拌30分钟。减压浓缩得粗品，粗品经制备液相分离，得到淡黄色固体(18mg，收率：75％)。ESI-MS m/z：488.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),8.34(s,2H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.62(d,J＝9.9Hz,1H),5.94(d,J＝9.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.72(s,3H),1.29–1.16(m,2H),1.06–0.94(m,2H).
实施例80
7'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-4'-(三氟甲基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(化合物80)
步骤1：2-溴-3-氟-6-甲基异尼古丁醛
在氩气保护和-78℃～-60℃条件下，于2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(5g，26.316mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(15.79mL,31.58mmol)，反应液在此温度搅拌0.5小时，再加入N,N-二甲基甲酰胺(2.31g，31.58mmol)，反应液升温至室温搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(30mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，然后减压浓缩得到红色油状产物(6.1g，粗品)。ESI-MS m/z：236.0[M+H2O+1]+。
步骤2：2-溴-3-氟-6-甲基异尼古丁腈
于2-溴-3-氟-6-甲基异尼古丁醛(12.6g，57.8mmol)的四氢呋喃溶液(126mL)中，加入氨水(126mL，含量25％～28％)，再加入碘(17.56g，69.13mmol)，反应液在室温搅拌5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(100mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL*3)，再用饱和亚硫酸钠洗涤(100mL)，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～3％)得到白色油状产物(6.3g，收率50.8％)。ESI-MS m/z：214.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝4.1Hz,1H),2.52(s,3H).
步骤3：甲基1-((2-溴-4-氰基-6-甲基吡啶-3-基)氧代)环丙烷-1-羧酸酯
于2-溴-3-氟-6-甲基异尼古丁腈(3.3g，15.35mmol)和甲基1-羟基环丙烷-1-羧酸酯(1.78g，15.35mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，加入碳酸铯(7.5g，30.7mmol)，反应液在70℃搅拌反应2小时。反应完毕反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～15％，体积比)， 得到产物，白色固体(4.15g，收率86.9％)。ESI-MS m/z：311.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),3.85(s,3H),2.55(s,3H),1.85–1.79(m,2H),1.59–1.52(m,2H).
步骤4甲基1-((4-氰基-2-((二苯亚甲基)氨基)-6-甲基吡啶-3-基)氧代)环丙烷-1-羧酸酯
在氩气保护下，于甲基1-((2-溴-4-氰基-6-甲基吡啶-3-基)氧代)环丙烷-1-羧酸酯(800mg，2.572mmol)，二苯甲酮亚胺(2.33g，12.862mmol)，碳酸铯(1.677g，5.14mmol)的二氧六环(20mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(117.77mg，0.1286mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(148.8mg，0.2572mmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，黄色固体(1.2g，粗品)。ESI-MS m/z：412.1[M+1]+。
步骤5：甲基1-((2-氨基-4-氰基-6-甲基吡啶-3-基)氧代)环丙烷-1-羧酸酯
在室温条件下，于甲基1-((4-氰基-2-((二苯亚甲基)氨基)-6-甲基吡啶-3-基)氧代)环丙烷-1-羧酸酯(1.2g，粗品)的二氧六环(10mL)和盐酸二氧六环溶液(10mL，2M)的溶液中，加入水(2mL)，室温下搅拌反应0.5小时。反应完毕，反应液加入饱和碳酸钠溶液(50mL)(溶液pH＝8～9)，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0～20％，体积比)，得到产物，白色固体(470mg，收率73.9％)。ESI-MS m/z：248.1[M+1]+。
步骤6：6'-甲基-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于甲基1-((2-氨基-4-氰基-6-甲基吡啶-3-基)氧代)环丙烷-1-羧酸酯(470mg，1.901mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入碳酸铯(1.239g，3.8mmol)，反应液在70℃搅拌1小时。反应完毕，反应液过滤，用甲醇淋洗，滤液减压浓缩，得到白色固体产物(1g，粗品)。ESI-MS m/z：216.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),7.23(s,1H),2.37(s,3H),1.41–1.30(m,4H).
步骤7：7'-溴-6'-甲基-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于6'-甲基-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(900mg，粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.116g，6.273mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(50mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，再用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)洗涤，有机相减压浓缩残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0～20％，体积比)，得到产物，黄色固体(1g，粗品)。ESI-MS m/z：293.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),2.49(s,3H),1.41–1.36(m,4H).
步骤8：6'-甲基-7'-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
在氮气保护下，于7'-溴-6'-甲基-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(1g，3.4mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.122g，10.2mmol)和碳酸钾(1.41g，10.2mmol)的二氧六环(20mL)和水(2mL)溶液中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(138.77mg，0.17mmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应完毕，反应液用硅藻土过滤，滤液加入饱和氯化钠溶液(50mL)，用盐酸(2M)调节混合液pH～7，用二氯甲烷和甲醇(10：1，体积比)萃取(55mL*3)，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～20％，体积比)，得到产物，黄色油状(1g，粗品)。ESI-MS m/z：296.1[M+1]+。
步骤9：7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于6'-甲基-7'-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(210mg，0.712mmol)的醋酸(8mL)溶液中，加入N-碘代丁二酰亚胺(240mg，1.068mmol)，反应液在80℃搅拌1小时。反应完毕，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(30mL)，混合液依次用饱和亚硫酸钠溶液(30mL)、饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0～15％)得白色固体产物(250mg，83.5％)。ESI-MS m/z： 421.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.68(s,1H),3.80(s,3H),2.26(s,3H),1.68–1.63(m,2H),1.54–1.50(m,2H).
步骤10：7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
在氩气保护下，于7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3'-羰基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(280mg，0.665mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，加入硼烷二甲硫醚(1.33mL，2.66mmol)溶液，反应液在50℃搅拌6.5小时。反应完毕，加入盐酸(8mL，2M)，混合液搅拌1小时，向混合液中加入饱和碳酸钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/二氯甲烷＝0～20％)得白色固体产物(150mg，55.4％)。ESI-MS m/z：407.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),3.78(s,3H),3.69–3.57(m,2H),2.15(s,3H),1.34–1.25(m,2H),0.92–0.83(m,2H).
步骤11：甲基8'-氰基-7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-甲二硫酸酯
在-78℃～-60℃和氩气保护下，于7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(91mg，0.223mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)氨基锂(894μL，0.8939mmol,1mol/L)的四氢呋喃溶液，搅拌15分钟，再加入二硫化碳(18.72mg，0.2458mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，继续搅拌30分钟，最后加入碘甲烷(189.9mg，1.338mol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，反应室温继续搅拌12小时。反应完毕，反应液冷却到室温，加入饱和氯化钠溶液(20mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到黄色固体产物(86mg，收率77.4％)。ESI-MS m/z：497.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),4.95(dd,J＝4.7,0.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.71(s,3H),2.35(s,3H),1.35–1.25(m,2H),1.10–1.04(m,2H).
步骤12：7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-4'-(三氟甲基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
在-78℃～-60℃条件下，于甲基8'-氰基-7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-甲二硫酸酯(88mg，0.177mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入氢氟酸吡啶溶液(175.36mg，1.77mmol)，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(126mg，0.71mmol)，反应液继续搅拌1小时，升温至室温继续搅拌1小时。反应完毕，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得到无色油状产物(40mg，收率47.56％)。ESI-MS m/z：475.9[M+1]+。
步骤13：6'-甲基-7'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4'-(三氟甲基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
将7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-4'-(三氟甲基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(40mg，0.0842mmol)，频那醇硼烷(107.75mg，0.842mmol)，三乙胺(42.51mg，0.421mmol)溶于二氧六环(8mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(7.7mg，0.00842mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(8.03mg，0.0168mmol)，100℃搅拌反应3小时。反应完毕，反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，白色固体(100mg，粗品)。ESI-MS m/z：476.1[M+1]+。
步骤14：叔丁基((7-(5-(8'-氰基-6'-甲基-4'-(三氟甲基)-3'-，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将(7-溴-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(24.44mg，0.0632mmol)，6'-甲基-7'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)- 4'-(三氟甲基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(100mg，粗品)，碳酸钾(26mg，0.1895mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(10.31mg，0.0126mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(50mg，粗品)。ESI-MS m/z：656.3[M+1]+。
步骤15：7'-(4-(1-(氨基甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-4'-(三氟甲基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于叔丁基((7-(5-(8'-氰基-6'-甲基-4'-(三氟甲基)-3'-，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(50mg，粗品)的二氯甲烷(6mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(9mg，收率25.6％)。ESI-MS m/z：556.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.76(s,1H),8.51(s,1H),8.32(s,2H),7.15(s,1H),4.34(s,2H),4.01–3.87(m,2H),3.69(s,3H),2.12(s,3H),1.27–1.18(m,2H),1.11–1.00(m,2H).
实施例81
7'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(化合物81)
步骤1：6'-甲基-7'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
将7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(100mg，0.246mmol)，频那醇硼烷(314.3mg，2.46mmol)，三乙胺(124mg，1.228mmol)溶于二氧六环(8mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(44.9mg，0.049mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(46.85mg，0.098mmol)，100℃搅拌反应2小时。反应完毕，反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，浅绿色固体(150mg，粗品)。ESI-MS m/z：408.2[M+1]+。
步骤2：叔丁基(1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8'-氰基-6'-甲基-3'-，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯
将7-溴-5-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-4-氧代吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯(86.5mg，0.147mmol)，6'-甲基-7'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(150mg，0.147mmol)，碳酸钾(61mg，0.442mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(24mg，0.0295mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，红色油状(120mg，粗品)。ESI-MS m/z：688.2[M-100+1]+。
步骤3：7'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于叔丁基(1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)-7-(5-(8'-氰基-6'-甲基-3'-，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-5-基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(120mg，粗品)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，白色固体(20mg，收率26.93％)。ESI-MS m/z：488.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.35(s,2H),7.81(d,J＝2.5Hz,1H),7.08(s,1H),4.34(d,J＝4.8Hz,2H),3.65(s,3H),3.60–3.38(m,2H),1.96(s,3H),1.13–1.05(m,2H),0.97–0.81(m,2H).
实施例82
7'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4',6'-二甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(化合物82)
步骤1：7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4',6'-二甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6'-甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(145mg,0.36mmol)和碳酸钾(81.45mg,0.59mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，加入反应物碘甲烷(0.043mL,0.53mmol)，反应液在60℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯-石油醚＝0-40％梯度洗脱)，得到产物黄色油状(103mg,0.24mmol,68.67％)。ESI-MS m/z：422.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),3.77(s,3H),3.62–3.47(m,2H),3.29(s,3H),2.18(s,3H),1.29–1.20(m,2H),0.91–0.79(m,2H).
步骤2：4',6'-二甲基-7'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
将7'-(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4',6'-二甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(103mg，0.24mmol)，频那醇硼烷(310.46mg，2.45mmol)，三乙胺(0.17mL，1.22mmol)溶于二氧六环(8mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(22.39mg，0.02mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(23.31mg，0.05mmol)，100℃搅拌反应3小时。反应完毕，反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～40％，体积比)，得到产物，白色固体(98mg，粗品)。ESI-MS m/z：422.2[M+1]+
步骤3：叔丁基((7-(5-(8'-氰基-4'-，6'-二甲基-3'-，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯
将叔-丁基7-溴-5-((叔-丁氧基羰基)(甲基-d3)氨基)-1-(((叔-丁氧基羰基)氨基)甲基)-4-羰基吡啶并[3,4-d]哒嗪-3(4H)-羧酸酯(136.65mg，0.23mmol)，4',6'-二甲基-7'-(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈(98mg，0.23mmol)，碳酸钾(96.44mg，0.70mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(19.04mg，0.02mmol)，120℃微波照射反应40分钟。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(115mg，收率61.65％)。ESI-MS m/z：702.2[M+1]+。
步骤4：7'-(4-(1-(氨甲基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-羰基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4',6'-二甲基-3',4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪]-8'-甲腈
于叔丁基((7-(5-(8'-氰基-4'-，6'-二甲基-3'-，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪]-7'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((甲基-d3)氨基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸酯(115mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌1小时，反应完毕，反应液减压浓缩后经制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(45mg，收率54％)。ESI-MS m/z：502.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.74(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,2H),7.08(s,1H),4.33(s,2H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.48(d,J＝12.6Hz,1H),3.13(s,3H),2.00(s,3H),1.15–1.07(m,1H),1.00–0.88(m,3H).
实施例83
7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基螺[二苯乙烯-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物83)和(M/P)-7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基螺[二苯乙烯-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(化合物83-P1/化合物83-P2)
步骤1：6-氟-7-(4-碘-1-甲基吡唑-5-基)-4-甲基螺[二氢吡喃-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
向6-氟-4-羟基-7-(4-碘-2-甲基吡唑-3-基)-4-甲基-3，4-二氢螺[二氢螺-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(250mg,0.57mmol)和三乙胺(0.475mL,3.42mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入氯化亚砜(203.13mg,1.71mmol)在室温下搅拌20分钟后浓缩有机相至干后加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(10mL)在50℃搅拌2小时后，加乙酸乙酯50mL，有机相用水30mL洗3次后，饱和食盐水30mL洗，有机相减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1，体积比)，得到产物黄色固体(130mg)。ESI-MS m/z：422.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),5.79–5.03(m,1H),3.85(s,3H),2.05(s,3H),1.42–1.36(m,1H),1.31–1.25(m,1H),0.90–0.81(m,2H).
步骤2：6-氟-4-甲基-7-(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[二苯乙烯-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
在氩气保护下，向6-氟-7-(4-碘-1-甲基吡唑-5-基)-4-甲基螺[二氢吡喃-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(47mg,111.58μmol)，三乙胺(0.047mL,334.75μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(15.33mg,16.74μmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(15.96mg,33.47μmol)的二氧六环(3mL)溶液中加入频那醇硼烷(142.80mg,1115.83μmol)，在100℃搅拌2h。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝20：1，体积比)，得到产物黄色固体(75mg)。ESI-MS m/z：422.2[M+1]+。
步骤3：(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基螺)-1-甲基吡唑-4-基)-5-(甲基-d3)氨基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(7-溴-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-D]哒嗪-1-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.12mmol)，6-氟-7-(1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)螺[色烷-2，1'-环丙烷]-8-甲腈(75mg，0.18mmol)，碳酸钾(48mg，0.35mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(9.5mg，0.001mmol)，120℃微波照射反应30分钟。冷却至室温，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝2：98，体积比)，得到产物，黄色固体(40mg)。ESI-MS m/z：602.1[M+1]+。
步骤4：7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基螺[二苯乙烯-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
将(7-(5-(8-氰基-6-氟-4-甲基螺)-1-甲基吡唑-4-基)-5-(甲基-d3)氨基-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)。25℃搅拌0.5小时，减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，黄色固体(13mg)。ESI-MS m/z：502.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),8.79(s,1H),8.48(s,1H),7.54(d,J＝9.8Hz,1H),7.15(s,1H),7.02(s,2H),5.75(d,J＝1.7Hz,1H),4.16(s,2H),3.72(s,3H),2.03(d,J＝1.5Hz,3H),1.24–1.20(m,1H),1.17–1.12(m,1H),0.96–0.90(m,2H).
步骤5：(M/P)-7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基螺[二苯乙烯-2，1'-环丙烷]-8-甲腈
将7-(4-(1-氨甲基)-5-(甲基-d3)氨基)-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[3，4-d]哒嗪-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氟-4-甲基螺[二苯乙烯-2，1'-环丙烷]-8-甲腈进一步经过手性制备分离(Daicel ChiralCel OD,250×40mm I.D.,10μm柱，流动相A:CO2，流动相B:MeOH(0.1％NH3.H2O)；梯度:B在流动相中的体积比为40％，洗脱时间：25分钟)，得到两个产物。化合物83-P1(保留时间为9.57分钟)，化合物83-P2(保留时间为12.52分钟)。
化合物83-P1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.83(s,1H),8.46(s,1H),7.54(d,J＝9.7Hz,1H),7.16(s,1H),5.74(s,1H),3.88(s,2H),3.71(s,3H),2.03(d,J＝1.4Hz,3H),1.26-1.19(m,2H),0.94-0.90(m,2H).
化合物83-P2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),8.82(s,1H),8.46(s,1H),7.54(d,J＝9.7Hz,1H),7.16(s,1H),5.74(s,1H),3.90(s,2H),3.71(s,3H),2.03(d,J＝1.5Hz,3H),1.26-1.16(m,,2H),0.94-0.89(m,2H).
实施例84
2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-氯-3-氟-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈(化合物84)和(M/P)-2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-氯-3-氟-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈(化合物84-P1/化合物84-P2)
步骤1：4-氯-5-氟-2-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈
于4-氯-2,5-二氟苯-1-甲腈(2g,11.52mmol)和碳酸钾(3.98g,28.81mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入四氢吡咯(1.446mL,17.29mmol)，反应液在75℃搅拌2小时。反应完全，反应液冷却至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(3×50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(Flash Silica 20g，乙酸乙酯-石油醚，0-10％梯度洗脱)，得到产物浅绿色固体(2.5g，收率96.56％)MS m/z：225.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝6.1Hz,1H),3.62–3.54(m,4H),2.09–2.00(m,4H).
步骤2：4-氯-3-氟-2-碘-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈
在氩气保护和-78℃～-60℃条件下，于4-氯-5-氟-2-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈(1g,4.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.671mL,5.34mmol)，反应液在此温度搅拌0.5小时，再加入碘(1.36g,5.34mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，反应液升温至室温搅拌0.5小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化钠溶液(30mL)，混合液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥、过滤，然后减压浓缩残留物用硅胶柱层析纯化(Flash Silica 20g，乙酸乙酯-石油醚，0-10％梯度洗脱)，得到产物浅绿色固体(1.5g,收率96.13％)。ESI-MS m/z：350.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(d,J＝6.1Hz,1H),3.65–3.51(m,4H),2.08–1.96(m,4H).
步骤3：4-氯-3-氟-2-(2-甲基吡唑-3-基)-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈
在氮气保护下，于4-氯-3-氟-2-碘-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈(1.5g，4.28mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.78g，8.56mmol)和碳酸钾(1.77g，12.84mmol)的二氧六环(20mL)和水(2mL)溶液中，加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.35g，0.43mmol)，反应液在100℃搅拌12小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～20％，体积比)，得到产物，黄色固体(1.7g，粗品)。ESI-MS m/z：305.0[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.83(d,J＝6.1Hz,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),3.83(d,J＝1.0Hz,3H),3.64–3.60(m,4H),2.08–2.03(m,4H).
步骤4：4-氯-3-氟-2-(4-碘-2-甲基吡唑-3-基)-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈
于4-氯-3-氟-2-(2-甲基吡唑-3-基)-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈(470mg，1.54mmol)和硝酸银(130.99mg,0.77mmol)的乙醇(15mL)溶液中，加入碘(587.16mg，2.31mmol)，反应液在70℃搅拌反应2小时。反应完毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～14％，体积比)，得到产物，黄色固体(200mg，收率30.11％)。ESI-MS m/z：430.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),6.88(d,J＝6.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.70–3.55(m,4H),2.12–2.02(m,4H).
步骤5 4-氯-3-氟-2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑-3-基]-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈
采用前述实施例83步骤2相同的方法得到硼酸酯化合物。ESI-MS m/z：431.1[M+1]+。
步骤6：2-甲基丙-2-基({[7-(5-{5-氯-2-氰基-3-[(甲基)氨基乙基]-6-氟苯基}-1-甲基吡唑-4-基)-4-氧代-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-1-基]甲基}氨基)甲酸酯
采用前述实施例83步骤3相同的方法得到偶联产物。
ESI-MS m/z：611.2[M+1]+。
步骤7：2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-氯-3-氟-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈
采用前述实施例83步骤4相同的方法脱掉保护基得到产物。
ESI-MS m/z：511.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),8.33(s,2H),7.14(d,J＝5.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.73(s,3H),3.58–3.48(m,4H),1.99–1.89(m,4H).
步骤8：(M/P)-2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-氯-3-氟-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈(化合物84-P1和84-P2)
将2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-氯-3-氟-6-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-甲腈进一步经过手性制备分离(ChiraChiralCel OD,250×30mm I.D.,10μm柱，流动相A:CO2，流动相B:含0.1％氨水的甲醇；梯度:B在流动相中的体积比为35％，洗脱时间：8分钟)，得到两个产物，化合物84-P1和化合物84-P2。
化合物84-P1：SFC分析方法，色谱柱ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A：CO2，流动相B：含0.05％二乙醇的甲醇；梯度：B在流动相中体积占比为40％；保留时间：2.366分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),7.13(d,J＝7.0Hz,2H),3.87(s,2H),3.72(s,3H),3.58–3.48(m,4H),1.99–1.88(m,4H).
化合物84-P2：SFC分析方法，色谱柱ChiralCel OD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A：CO2，流动相B：含0.05％二乙醇的甲醇；梯度：B在流动相中体积占比为40％；保留时间：3.00分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),8.81(s,1H),8.45(s,1H),7.13(d,J＝6.7Hz,2H),3.89(s,2H),3.72(s,3H),3.57–3.47(m,4H),1.98–1.88(m,4H).
实施例85
2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘基甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-3-氟苯-1-甲腈
采用3,3-二氟氮杂环丁烷取代四氢吡咯，运用和实施例84类似的方法，得到目标产物。
ESI-MS m/z：533.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),8.82(s,1H),8.50(s,1H),7.22(d,J＝6.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.59(s,2H),4.67-4.58(m,4H),4.09-4.14(m,2H),3.74(s,3H).
实施例86
2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘基甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-(3-氨基丙-1-炔基)-6-(环丙基氧基)-3-氟苯-1-甲腈
步骤1：6-(环丙氧基)-3-氟-2-(4-碘-2-甲基吡唑-3-基)-4-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-腈
将4-氯-6-(环丙基氧基)-3-氟-2-(4-碘-2-甲基吡唑-3-基)苯-1-甲腈(200mg,0.48mmol)，四氢吡咯(0.080mL,0.96mmol)，N,N-二异丙基乙胺(309.50mg,2.39mmol)，N-甲基吡咯烷酮(4mL)加入封管中，升温至130度，搅拌反应过夜。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，体积比)，得到产物，白色固体(200mg,90.91％)。ESI-MS m/z：453[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.59(dq,J＝6.8,3.4Hz,4H),2.07–2.04(m,4H),1.01–0.78(m,4H).
步骤2：6-(环丙氧基)-3-氟-2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡唑-3-基]-4-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-腈
将6-(环丙氧基)-3-氟-2-(4-碘-2-甲基吡唑-3-基)-4-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-腈(200mg，0.44mmol)，频那醇硼烷(563.11mg,4.40mmol)，三乙胺(0.184mL,1.33mmol)溶于二氧六环(12mL)中，氩气氛围下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(40.49mg,0.04mmol)，2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(42.16mg,0.09mmol)，100℃搅拌反应1.0小时。冷却至室温，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1，体积比)，得到产物，白色固体(170mg，收率85.0％)。ESI-MS m/z：453.1[M+1]+。
步骤3：2-甲基丙-2-基{[(7-{5-[6-氰基-5-(环丙氧基)-2-氟-3-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-1-甲基吡唑-4-基}-4-氧代-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-1-基)甲基]氨基}甲酸酯
将6-(环丙氧基)-3-氟-2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡唑-3-基]-4-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯-1-腈(100mg,0.22mmol)，2-甲基丙-2-基[({7-溴-4-氧代-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-1-基}甲基)氨基]甲酸甲酯(85.61mg,0.22mmol)，碳酸钾(61.10mg,0.44mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)中，氩气氛围下加入1,1’-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(18.10mg,0.02mmol)，120℃微波照射反应0.5小时。反应完毕，反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5％，体积比)，得到产物，黄色固体(90mg，收率64％)。ESI-MS m/z：633.3[M+1]+。
步骤4：2-{4-[1-(氨基甲基)-4-羰基-5-[(三氘基甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-7-基]-2-甲基吡唑-3-基}-4-(3-氨基丙-1-炔基)-6-(环丙氧基)-3-氟苯-1-甲腈
将2-甲基丙-2-基{[(7-{5-[6-氰基-5-(环丙氧基)-2-氟-3-(四氢-1H-吡咯-1-基)苯基]-1-甲基吡唑-4-基}-4-氧代-5-[(三氘甲基)氨基]-3H-吡啶并[4,3-d][1,2]二嗪-1-基)甲基]氨基}甲酸酯(90mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加三氟乙酸(1mL)，25℃搅拌30分钟。减压浓缩后制备高效液相色谱，得到产物，淡黄色固体(70mg，收率87.3％)。ESI-MS m/z：533.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),8.74(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,2H),7.09(s,1H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),4.32(s,2H),4.04(d,J＝2.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.56–3.45(m,4H),2.04–1.80(m,4H),0.88(dd,J＝6.2,1.7Hz,4H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-73.52.
生物测试实施例
测试实施例1：对人结肠癌细胞HCT-116、人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞HCT-116-MTAP-KO-1A2的增殖抑制活性
通过PrestoBlue法测定化合物在体外对人结肠癌细胞HCT-116、人结肠癌细胞HCT-116稳定敲除MTAP蛋白的HCT-116-MTAP-KO-1A2的增殖抑制活性。
细胞来源：HCT-116细胞购自中科院细胞所；HCT-116-MTAP-KO-1A2细胞购自康源博创生物科技(北京)有限公司。
HCT-116、HCT-116-MTAP-KO-1A2细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640完全培养基中。取处于对数生长期HCT-116、HCT-116-MTAP-KO-1A2细胞，按500细胞/135μl完全培养基/孔的细胞密度，接种在96孔板中，置于37℃含有5％CO2的恒温培养箱中培养24小时。将各化合物事先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中配制成10mM的储存液，再依次用DMSO、完全培养基稀释化合物。取出接种细胞的96孔板，取其中一块单独作为无生长对照组(0小时细胞无生长的培养基对照组)；其他96孔板则每孔加入15μL的不同浓度各化合物，使其终浓度为10000、2500、625、156.3、39.1、9.8、2.4、0.6、0.15、0.04nM，每个化合物浓度设置三个复孔，并设阴性对照组(含细胞、未加化合物的培养基对照组)，每个孔中DMSO的浓度均为0.5％。留出的无生长对照组即刻加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂并进行后续检测，其他的96孔板继续于37℃含有5％CO2的恒温培养箱中培养6天再加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂并进行后续检测。
加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂及后续检测步骤如下：从CO2恒温培养箱中取出96孔细胞培养板，每孔加入PrestoBlue HS细胞活力检测试剂(货号：P50201)15μl，继续于37℃含有5％CO2的恒温培养箱中孵育3小时。取出96孔细胞培养板，在酶标仪560nm激发波长、590nm发射波 长处测相对荧光强度(RFU)。按以下公式计算各浓度化合物的细胞抑制率。
使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值，结果见表1。
表1


其中MRTX1719为阳性对照化合物(参考文献J.Med.Chem.2022,65,1749–1766中的方法制备)，A表示＜25nM，B表示25～200nM，C表示201nM～1μM，D表示＞1μM，选择性数值为HCT-116细胞IC50值与HCT-116-MTAP-KO-1A2细胞IC50值的比值。
结果表明，本发明的化合物对人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞HCT-116-MTAP-KO-1A2表现出良好的增殖抑制活性和选择性。

Claims (23)

  1. 一种如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，X1和X2各自独立地为CR5或N；
    各R5独立地为氘、氢、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
    R1为3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、-N(R6)2、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、4～10元杂环基、-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1- a取代；所述4～10元杂环基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、-NH2或-OH；所述4～10元杂环基和卤素取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
    当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多 个R2c取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    或者，当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
    当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个 R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n各自独立地为氘、羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R6)2、3～8元环烷基、4～10元杂环基或5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基和5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
    R3和R4各自独立地为氘、氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b、-C(＝O)-O-C6-10芳基、-C(＝O)-C1-6烷基或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    R3a和R3b各自独立地为氘、氢或C1-20烷基；
    各R3c独立地为氘、氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3～8元环烷基、4～10元杂环基或C6-10芳基；所述4～10元杂环基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
    R4a为氘、H或3～8元环烷基；
    m为0～10的整数；
    Y、Z1a、Z1b、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
    L、U1a和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    各R6独立地为氢或C1-6烷基。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的任一个，
    (1)所述的如式I所示的化合物不为

    (2)当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代 的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    或者，当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为氢；
    或者，所述的如式I所示的化合物为
  3. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的任一个：
    (1)当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O- C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-、-NH2或-OH；
    Z1a、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
    U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    各R6独立地为氢或C1-6烷基；
    (2)当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为或被一个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1- 6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-或(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-；
    Z1a、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
    U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    各R6独立地为氢或C1-6烷基；
    (3)R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为-Z1d-11～20元杂芳基，所述-Z1d-11～20元杂芳基任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1- 6烷基-NH-C(＝O)-、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-或(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-；
    Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
    U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    各R6独立地为氢或C1-6烷基。
  4. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的 盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)当X1为CR5且X2为N、X1为N且X2为CR5、X1为N且X2为N、或X1和X2各自独立地为CR5且R5为氘、卤素、-N(R6)2、C1-6烷基或C1-6烷氧基时，R2为氰基；
    (2)当X1和X2各自独立地为CH，且R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
    Z1a、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
    U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    各R6独立地为氢或C1-6烷基；
    (3)R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为-Z1d-11～20元杂芳基，所述-Z1d-11～20元杂芳基任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
    Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-、-S-、-NR6-、-NR6C(＝O)-、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；
    U1b独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    各R6独立地为氢或C1-6烷基。
  5. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)R1-a中，所述的-Z1f-U1b-3～8元环烷基里的3～8元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
    (2)R2中，所述的3～8元环烷基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基里的3～8元环烷基、和被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基里的3～8元环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基；
    (3)R2b中，所述的3～8元环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基；
    (4)R2j中，所述的3～8元环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基；
    (5)R4a中，所述的3～8元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基；
    (6)R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2k、R2l、R2m、R2n和R3c中，所述的3～8元环烷基、被一个或多个R1a取代的3～8元环烷基里的3～8元环烷基、和-Z1b-U1a-3～8元环烷基里的3～8元环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基；
    (7)R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、R2n和R3c中，所述的4～10元杂环基、被一个或多个R1b取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、被一个或多个R2d取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基、和被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基里的4～10元杂环基独立地为4～6元杂环基，例如哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；
    (8)R1d中，所述的-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基独立地为苯基或萘基；
    (9)R1、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4和R3c中，所述的C6-10芳基、被一个或多个R1c取代的C6- 10芳基里的C6-10芳基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、被一个或多个R2e取代的C6-10芳基里的C6-10芳基、和被一个或多个R2m取代的C6-10芳基里的C6-10芳基独立地为苯基或萘基；
    (10)R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
    (11)R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地具有2或3个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N；
    (12)R2中，所述的5～10元杂芳基、被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基、和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
    (13)R2中，所述的5～10元杂芳基、被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基、和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地具有2或3个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N；
    (14)R2a中，所述的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5～6 元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
    (15)R2a中，所述的5～10元杂芳基独立地具有2或3个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N；
    (16)R2i中，所述的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
    (17)R2i中，所述的5～10元杂芳基独立地具有2或3个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N；
    (18)R1a、R1b、R1c、R1d、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n中，所述的5～10元杂芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基或8～10元稠杂芳基；所述的5～6元单杂芳基可独立地为吡唑或三氮唑，例如
    (19)R1a、R1b、R1c、R1d、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2j、R2k、R2l、R2m和R2n中，所述的5～10元杂芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地具有2或3个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N；
    (20)R1-a中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    (21)R2中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    (22)R2c中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    (23)R2g中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    (24)R2k中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    (25)R1a、R1b、R1c、R1d、R2a、R2b、R2d、R2e、R2f、R2h、R2i、R2j、R2l、R2m、R2n和R5中，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    (26)R1a、R1b、R1c、R1d和R1-a中，所述的C1-6羟烷基独立地为C1-4羟烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH或-CH(CH3)CH2OH；
    (27)R1a、R1b、R1c、R1d、R1-a、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、、R2n和R5中，所述的C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基里的C1-6烷氧基和氘代C1-6烷氧基里的C1-6烷氧基独立地为甲氧基、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCHCH3CH2CH3或-OC(CH3)3；
    (28)R2中，所述的C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基里的C2-6烯基、和被一个或多 个R2i取代的C2-6烯基里的C2-6烯基独立地为C2-4烯基，例如乙烯基、
    (29)R3c中，所述的C2-6烯基独立地为C2-4烯基，例如乙烯基、
    (30)R2中，所述的C2-6炔基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基里的C2-6炔基、和被一个或多个R2j取代的C2-6炔基里的C2-6炔基独立地为C2-4炔基，例如乙炔基、
    (31)R1a、R1b、R1c、R1d和R3c中，所述的C2-6炔基独立地为C2-4炔基，例如乙炔基、
    (32)R1d中，所述的-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (33)R2中，所述的C1-6烷基、和被一个或多个R2g取代的C1-6烷基里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (34)R2b中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (35)R2j中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (36)R1a、R1b、R1c、R1-a、R2a、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2k、R2l、R2m、R2n、R3、R4、R3c、R5和R6中，所述的C1-6烷基、-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基和-C(＝O)-C1-6烷基里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (37)R1-a和R3c中，所述的卤代C1-6烷基和-Z1e-卤代C1-6烷基里的卤代C1-6烷基独立地为卤代C1-4烷基，例如-CF3、-CHF2或-CH2CF3；
    (38)R2中，所述的卤代C1-6烷氧基为卤代C1-4烷氧基，例如-OCF3、
    (39)R2中，所述的氘代C1-6烷氧基为氘代C1-4烷氧基，例如-OCD3或-OCD2CD3；
    (40)R3a和R3b中，所述的C1-20烷基独立地为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (41)L中，所述的C1-3亚烷基为亚甲基、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-；
    (42)U1a中，所述的C1-3亚烷基为亚甲基、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-；
    (43)U1b中，所述的C1-3亚烷基为亚甲基、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-。
  6. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；
    (2)各R1d独立为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
    (3)各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
    (4)当X1和X2各自独立地为CH时，R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；
    (5)当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为氢、卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；
    (6)R2a、R2b、R2c、R2f、R2g、R2i、R2j、R2k、R2m和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；
    (7)R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    (8)R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
    (9)各R3c独立地为氢；
    (10)R4a为H或3～8元环烷基；
    (11)m为1、2或3；
    (12)各R5独立地为氢、卤素或-N(R6)2；
    (13)Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-O-或-S-；
    (14)L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    (15)各R6独立地为氢。
  7. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)R1中，所述的5～10元杂芳基、和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地为5～6元单杂芳基时，所述的5～6元单杂芳基独立地为吡唑基或咪唑基，例如
    (2)R1d中，所述的-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基为8～10元稠杂芳基时，所述的8～10元稠杂芳基独立地为
    (3)R1d中，所述的-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基独立地具有1、2或3个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N和O；
    (4)R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地为11～16元杂芳基，例如12元杂芳基、13元杂芳基或15元杂芳基，又例如
    (5)R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地具有2、3或4个杂原子；所述的杂原子可独立地选自N和O；
    (6)各R1d独立为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基、或-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；例如各R1d独立地为被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
    (7)各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元 环烷基；
    (8)当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为卤素、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为氢；
    (9)Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-，R6为H。
  8. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)R1-a中，所述的4～10元杂环基和卤素取代的4～10元杂环基中的4～10元杂环基为4～6元杂环基，例如氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；
    (2)R1d中，所述的-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基独立地为11～16元杂芳基，例如12元杂芳基、13元杂芳基、14元杂芳基或15元杂芳基，又例如
    (3)R1-a中，所述的C1-6烷基、氘代C1-6烷基里的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-里的C1-6烷基、C1-6烷基-SO2-里的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C(＝O)-里的C1-6烷基、卤代C1-6烷基-O-C(＝O)-里的C1-6烷基、氘代C1-6烷基-O-C(＝O)-里的C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-O-里的C1-6烷基、C1-6烷基-NH-C(＝O)-里的C1-6烷基、(C1-6烷基)2N-C(＝O)-里的C1-6烷基、氘代C1-6烷基-NH-C(＝O)-里的C1-6烷基、卤代C1-6烷基-NH-C(＝O)-里的C1-6烷基、(氘代C1-6烷基)2N-C(＝O)-里的C1-6烷基和(卤代C1-6烷基)2N-C(＝O)-里的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  9. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个：
    (1)各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH，优选地，各R1- a独立地为氘、氰基、氧代基(＝O)、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘 代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
    (2)Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-、-S-或-C(＝O)-，R6为H；
    (3)各R1d独立地为被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1- a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的 被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
  10. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式Ia、如式Ib或如式Ic所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    优选地，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式II-a、如式II-b或如式II-c所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，R1、R2、R3、R4、R4a、R1d、Y和L的定义如权利要求1-3中任一项所述。
  11. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式Ia’、如式Ib’或如式Ic’所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，R1d’为-Z1a-C1-6烷基，其中所述的-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基任选地被一个或多个R1-a取代；
    环B为
    (1)式Ia’中，当R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、被一个或多 个R2e取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基时，
    R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
    (2)式Ia’中，R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
    (3)式Ib’和Ic’中，R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被一个或多个R2h取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、4～10元杂环基、被一个或多个R2l取代的4～10元杂环基、C6-10芳基、被一个或多个R2m取代的C6-10芳基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基时，或者Y为-NR6-，R6为H，L为化学键，R2为氢时，
    R1d为-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基；所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
    Z1a、Z1c和Z1d各自独立地为化学键；
    R1-a、R2a、R2b、R2c、R2e、R2f、R2g、R2h、R2i、R2j、R2k、R2l、R2m、R2n、R3、R4、R4a、Y和L的定义如权利要求1或2所述。
  12. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的任一个，
    (1)X1和X2各自独立地为CH；
    R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个 或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-5～10元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-或4～10元杂环基；
    R2为卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C2-6烯基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2f取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    或者，当R2为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被一个或多个R1-a取代的
    R2a、R2b、R2c和R2f各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
    R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
    各R3c独立地为氢；
    m为1、2或3；
    R4a为H或3～8元环烷基；
    Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
    各R6独立地为H；
    L和U1b为化学键或C1-3亚烷基；
    (2)X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
    R1为5～10元杂芳基、或被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基(＝O)、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
    R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、被一个或多个R2i取代的C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基、被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基、5～10元杂芳基、或被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基和被一个或多个R2n取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    R2g、R2i、R2j、R2k和R2n各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
    R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
    各R3c独立地为氢；
    m为1、2或3；
    R4a为氢或3～8元环烷基；
    各R5独立地为H、卤素或-N(R6)2；
    Y、Z1a、Z1c、Z1e、Z1d和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
    各R6独立地为H；
    L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
    (3)X1和X2各自独立地为CH；
    R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基或-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基和-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；
    各R1-a独立地为氰基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；
    R2为卤代C1-6烷氧基、被一个或多个R2a取代的C2-6烯基、被一个或多个R2b取代的C2-6炔基、被一个或多个R2c取代的3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    或者，当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
    R2a、R2b和R2c各自独立地为卤素、-N(R6)2、3～8元环烷基或5～10元杂芳基；所述5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；
    R3和R4各自独立地为氢或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    各R3c独立地为氢；
    m为1；
    R4a为H；
    Y、Z1a、Z1c、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
    各R6独立地为H；
    L和U1b为化学键或C1-3亚烷基；
    (4)X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
    R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂 芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基-NH-C(＝O)-、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
    R2为卤素、氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2j取代的C2-6炔基、3～8元环烷基或被一个或多个R2k取代的3～8元环烷基；
    R2g、R2j、和R2k各自独立地为氘、卤素、C1-6烷基或-N(R6)2；
    R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
    各R3c独立地为氢；
    R4a为氢或3～8元环烷基；
    各R5独立地为H；
    Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
    各R6独立地为H；
    L和U1b各自独立地为化学键或C1-3亚烷基；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
    (5)X1和X2各自独立地为CH；
    R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    当R2为H或氘代C1-6烷基时，R1为至少被两个R1d取代的5～10元杂芳基，其中至少一个R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基，至少一个R1d独立地为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的
    各R1-a独立地为氰基、卤素、C1-6烷基或-Z1e-卤代C1-6烷基；
    R3和R4各自独立地为氢；
    R4a为H；
    Y、Z1a和Z1e各自独立地为化学键或-NR6-；
    R6为H；
    L为化学键；
    (6)X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
    R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基、-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-或4～10元杂环基；
    R2为氰基、C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3～8元环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    R2g独立地为氘或卤素；
    R3和R4各自独立地为氢、-C(＝O)-O-CH(R3a)-O-C(O)-R3b或-(CH2)m-OP(＝O)(OR3c)2；
    R3a和R3b各自独立地为氢或C1-6烷基；
    各R3c独立地为氢；
    R4a为氢；
    各R5独立地为H；
    Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-、-O-或-C(＝O)-；
    R6为H；
    L和U1b各自独立地为化学键；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
    (7)X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5；
    R1为被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基；所述被一个或多个R1d取代的5～10元杂芳基里的5～10元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1d独立地为-Z1a-C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基或-Z1d-11～20元杂芳基，其中所述-Z1a-C1-6烷基里的C1-6烷基、-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基和-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基各自任选地被一个或多个R1-a取代；所述-Z1d-11～20元杂芳基里的11～20元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2、3或4个，杂原子各自独立地选自N、O和S；当取代基为多个时，相同或不同；
    各R1-a独立地为氰基、卤素、氧代基、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、4～10 元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基、-NH2或-OH；
    R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    R2g独立地为氘；
    R3和R4各自独立地为氢；
    R4a为氢；
    各R5独立地为H；
    Y、Z1a、Z1c、Z1d、Z1e和Z1f各自独立地为化学键、-NR6-或-O-；
    R6为H；
    L和U1b各自独立地为化学键。
  13. 如权利要求1或2所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式IIIa、如式IIIb、如式IIIc或如式IIId所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    (1)式III-a中，各R1-a独立地为氘、氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为卤代C1-6烷氧基；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；n为2、3、4或5；
    例如，各R1-a独立地为氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为卤代C1-6烷氧基；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；n为4；(2)式III-b中，各R1-a独立地为C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为H、C1-6烷基或氘代C1- 6烷基；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键；L和U1b独立地为化学键；
    例如，各R1-a独立地为C1-6烷基；R2为H；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键；L为化学键；
    (3)式III-c中，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氘、氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
    例如，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氰基、卤素或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
    或者，Y为-NR6-，其中R6为H，L为化学键时，R2为H；
    (4)式III-d中，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1- 6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、或被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键；L和U1b独立地为化学键；
    例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1f为化学键；L和U1b独立地为化学键。
  14. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的任一个，
    (1)所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式 III-c所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氘、氰基、卤素、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
    例如，R1d为-Z1c-C6-10芳基，其中所述-Z1c-C6-10芳基里的C6-10芳基任选地被一个或多个R1-a取代；各R1-a独立地为氰基、卤素、4～10元杂环基、卤素取代的4～10元杂环基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为C1-6烷基、被一个或多个R2g取代的C1-6烷基或3～8元环烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键、-NR6-或-O-，R6为H；Z1c为化学键；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；
    或者，Y为-NR6-，其中R6为H，L为化学键时，R2为H；
    (2)所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐为如式IIId所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，R1d为被1个或多个R1-a取代的或被1个或多 个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的 或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-O-C(＝O)-、4～10元杂环基或-OH；R2为C1-6烷基、或被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
    例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被一个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-OC(＝O)-、4～10元杂环基或-OH；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘或卤素；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为化学键或-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
    又例如，R1d为被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的被1个或多个R1-a取代的或被1个或多个R1-a取代的各R1-a独立地为氘、氰基、氧代基、卤素、C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、C1-6烷基-OC(＝O)-或C1-6烷基-SO2-；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键或-C(＝O)-；L和U1b独立地为化学键；
    (3)所述的如式I所示的化合物为如式III-e-1或式III-e-2所示的化合物，
    其中，各R1-a独立地为氰基、卤素、-Z1f-U1b-3～8元环烷基、4～10元杂环基或卤素取代的4～10元杂环基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1f为-O-；L和U1b独立地为化学键；n为4；
    (4)所述的如式I所示的化合物为如式III-f-1或式III-f-2所示的化合物，
    其中，表示单键或双键；
    当表示双键时，W为CR1-a；当表示单键时，W为C＝O、CH2或NR1-a；
    各R1-a独立地为C1-6烷基、-Z1e-卤代C1-6烷基或-Z1f-U1b-3～8元环烷基；R2为被一个或多个R2g取 代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H或3～8元环烷基；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和Z1f独立地为化学键；L和U1b独立地为化学键；
    例如，各R1-a独立地为C1-6烷基或-Z1e-卤代C1-6烷基；R2为被一个或多个R2g取代的C1-6烷基；各R2g独立地为氘；R3和R4各自独立地为氢；R4a为H；Y为-NR6-，其中R6为H；Z1e和L独立地为化学键。
  15. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个，
    (1)X1和X2各自独立地为CH或N；
    (2)R1为
    (3)当X1和X2各自独立地为CH时，R2为
    (4)当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为H、F、Cl、-CF3、-CH2CF3、
    (5)R3为H、
    (6)R4为H或
    (7)R4a为H或
    (8)Y为化学键或-O-；
    (9)L为化学键或C1-3亚烷基；
    (10)各R5独立地为H。
  16. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐满足下述条件中的一个或多个，
    (1)R1为
    (2)当X1为CR5且X2为N、或X1为N且X2为CR5时，R2为三氮唑基、吡唑基、-CH3、氰基、-CH2CHF2、-CH2CD3、-CD2CD3或-CD2CH3；
    或者，Y为-NR6-，R6为H，L为化学键时，R2为H；
    (3)Y为-NR6-，其中R6为H。
  17. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为
  18. 如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物选自如下任一结构：








  19. 一种药物组合物，其包括如权利要求1～18中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
  20. 如权利要求1～18中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如权利要求19所述的药物组合物在制备PRMT5抑制剂中的应用，例如在制备PRMT5·MTA抑制剂中的应用。
  21. 如权利要求1～18中任一项所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或如权利要求19所述的药物组合物在制备药物中的应用，例如在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
  22. 如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述的应用满足下述条件中的一个或多个：
    (1)所述的癌症为MTAP相关/介导的癌症，优选地，所述的MTAP相关/介导的癌症为头颈部癌症、呼吸系统癌症、消化系统癌症、泌尿系统癌症、骨癌、妇科癌症、血液系统癌症、黑色素瘤或皮肤癌，更优选为淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、白血病、胶质母细胞瘤、前列腺癌或卵巢癌；
    (2)所述的如式I所示的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、或所述的药物组合物为治疗有效量。
  23. 一种如下所示的化合物，






PCT/CN2023/110538 2022-08-02 2023-08-01 一种prmt5抑制剂、其制备方法及应用 WO2024027703A1 (zh)

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