CN116670126A - 具有egfr抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

具有EGFR抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用。特别地，涉及一种具有式(I)结构的氮杂芳基衍生物及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为EGFR抑制剂的用途和其在治疗和/或预防至少部分由与EGFR外显子20插入或缺失突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病中的用途，特别是在治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

具有EGFR抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及具有EGFR抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占85％。针对表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)易位、ROS1原癌基因受体酪氨酸激酶(ROS1)重排和B-raf原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(BRAF)的多靶点治疗已经开发出来并在临床上得到验证。EGFR抑制能显著提高腺癌NSCLC的无进展生存期，其获得性耐药突变后继而被第三代抑制剂靶向。
尽管成功地抑制了经典的EGFR激活突变(外显子19和21)和耐药突变(T790M)，外显子20的框内插入也导致了EGFR信号的结构性激活，并与对现有EGFR抑制剂的从头抵抗相关。外显子20突变是异质性的，包括1-7个氨基酸在EGFR蛋白的762-774个氨基酸之间的框内插入或重复。在NSCLC中，EGFR外显子20的突变频率占EGFR所有突变的4-10％。这些突变与其他已知的致癌基因驱动突变相互排斥，并且在女性、非吸烟者、亚洲人群和非小细胞肺癌患者的腺癌中富集。除NSCLC外，EGFR外显子20插入突变还见于一种罕见的头颈部癌，即鼻腔鳞状细胞癌(SNSCC)。此外，在受体酪氨酸激酶(RTK)EGFR家族的另一成员HER2中也发现了结构类似的外显子20插入突变。
多重回顾性分析显示，目前可用的第1代、第2代和第3代EGFR抑制剂对外显子20插入突变的疗效有限，但A763-Y764insFQEA突变除外。不可逆抑制剂Poziotinib和EGFR/MET双特异性抗体amivantamab正在临床试验中。几种小分子抑制剂包括TAK-788和TAS-6417，在EGFR外显子20非小细胞肺癌患者中显示出临床上有意义的功效，但是，由于对EGFR WT的选择性有限，它们的不良反应是不可避免的，并可能导致剂量限制性毒性。因此，对于这些患者而言，迫切需要针对EGFR外显子20插入突变的高选择性小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有EGFR抑制活性的氮杂芳基衍生物、其制备方法和应用。本发明系列化合物对EGFR外显子20插入、缺失或其他突变细胞学活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，从而有望开发出新一代EGFR抑制剂。
本发明第一方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中，X为CH或N；Y 1、Y 2和Y 3各自独立地为CR 10或N，条件是Y 1、Y 2和Y 3中至少1个为N；Z为CR 11或N；
每个R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m≥2时，任意两个R 1与其直接相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-4 链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
R 6a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
R 6b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-NR 15R 16；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳 基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代，
或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m≥2时，任意两个R 1与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
R 6a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、 5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
R 6b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和-C 0-4烷基-NR 15R 16；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、 5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、m和r如式(I)化合物中所定义
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代，
或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、 卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
其中，X各自独立地为CH或N；Y 1为CH或N；Y 2和Y 3各自独立地为CR 10或N，条件是Y 1、Y 2和Y 3中至少1个为N；Z为CH或N；
每个R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF 5，或者，当m≥2时，任意两个R 1与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
R 6a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基 和5-8元杂芳基；
R 6b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基；
R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基和C 2-4链烯基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
R 9a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14和-O-C(O)R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、m和r如式(I)化合物中所定义。
作为优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中， 式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
其中，X为CH或N；Y 1为CH或N；Y 2为CR 10a或N，Y 3为CR 10b或N，条件是Y 1、Y 2和Y 3中至少1个为N；Z为CH或N；
R 1a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R 1b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R 2和R 3各自独立地选自氢、氘和C 1-4烷基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
R 6a选自氢、氘、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
R 6b选自氢、氘、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
R 7和R 8各自独立地选自氢、氘和C 1-4烷基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和C 3-6环烷氧基的取代基所取代；
或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
R 9a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代甲基和氘取代甲基；
R 10a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-R 13和-C(O)OR 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、＝O、-O-R 13、-C(O)OR 13和-C(O)R 14的取代基所取代；
R 10b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-R 13和-C(O)OR 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、＝O、-O-R 13、-C(O)OR 13和-C(O)R 14的取代基所取代；
其中，R 13和R 14如式(I)化合物中所定义。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，Y 1为N，Y 2为CR 10a或N，Y 3为N；或者，Y 1为N，Y 2为CR 10a或N，Y 3为CR 10b；或者，Y 1为CH，Y 2为CR 10a或N，Y 3为N。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 10a选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和-C(O)OR 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R 10b选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、咪唑基和吡唑基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R 13选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、咪唑基和吡唑基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、氧代、氰基、甲基、乙基、丙基、 异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 9a选自氢、氘、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基和异丙基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 5选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R 6a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R 6b选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙基和异丙基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基；
或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基与其直接相连的部分形成如下结构：
其中，上述结构中每个R 6a、R 6b、R 7和R 8如前所定义；
或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环 基与其直接相连的部分形成如下结构： 其中，上述结构中R 5、R 6a和R 8如前所定义；
或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义。
作为进一步优选的方案，在所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，R 1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三嗪基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基的取代基所取代；
R 1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和三氮唑基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，X 1为卤素，选自氟、氯和溴；X、Y 1、Y 2、Y 3、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9a、R 9b、R 9c和m如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿 瘤或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌药物中的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作药物。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的用途。
本发明还涉及所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
本发明还涉及一种治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌，卵巢癌，子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻 窦鳞状细胞癌的方法，其包括向所需患者施用治疗有效量的所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(I)结构的氮杂芳基衍生物衍生物，本发明系列化合物可广泛应用于制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物，特别是治疗过度增殖性疾病和诱导细胞死亡障碍疾病的药物，有望开发成新一代EGFR抑制剂。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C 1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C 3-12环烷基”指包括3至12个碳原子的环烷基，“C 3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的环基，“4-8元杂环基”指包含4至8个环原子的环基，“4-10元杂环基”指包含4至10个环原子的环基，“3-12元杂环基”指包含3至12个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有6-10个(例如6、7、8、9、10个)或6-8个碳的全碳芳基，例如，“C 6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基，“C 6-10芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，“C 6-8芳基”指含有6-8个碳的全碳芳基，所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个(5、6、7、8、9、10个)或5-8个或5-6个环原子的杂芳族体系，例如，“5-8元杂芳基”指含有5-8个环原子的杂芳族体系，“5-10元杂芳基”指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个)或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，“C 2-10链烯基”指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，“C 2-4链烯基”指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙 烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个)或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，“C 2-10链炔基”指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，“C 2-4链炔基”指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，“C 1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-12环烷氧基”指含3-12个碳的环烷基氧基，“C 3-6环烷氧基”指含3-6个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁基氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”或“杂环基氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代。
“C 1-10烷酰基”指C 1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-9烷基-C(O)-”，例如，“C 1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C 2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C 3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“卤取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C 1-10烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-10个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C 1-10烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-10个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由 旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A1:7,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶的制备
第一步：5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶的合成
将6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮(7.5g，56.4mmol)溶于甲苯(100mL)中，然后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(25.7g，169.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(17.1g，112.8mmol)。反应在室温下搅拌2小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶(13.9g，产率99.7％)。ESI-MS:248.0[M+H] +。
第二步：5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7-二甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶的合成
将5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶(13.9g，56.23mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，加入二异丙基氨基锂溶液(84mL，2M的四氢呋喃溶液)，0℃搅拌30分钟后滴加碘甲烷(19.96g，140.5mmol)。反应在0℃搅拌1小时，倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗一遍，浓缩后得到5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7-二甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶粗品，直接用于下一步。ESI-MS:276.3[M+H] +。
第三步：7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮的合成
将5-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7,7-二甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶(上一步粗品)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入四丁基氟化铵(56.23mL，1M的四氢呋喃溶液)，反应在室温下搅拌30分钟。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮(4.9g,两步产率54％)。ESI-MS:162.3[M+H] +。
第四步：7,7-二甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基三氟甲磺酸的合成
将7,7-二甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-酮(3.0g，18.6mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在-78℃加入双三甲基硅基胺基锂(18.5mL，2M的四氢呋喃溶液)，然后滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(10.8g，27.9mmol)的四氢呋喃溶液。倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(200mL*2)，有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗一遍，浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到7,7-二甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基三氟甲磺酸(5.2g，产率95％)。ESI-MS:294.1[M+H] +。
第五步：7,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶的合成
将7,7-二甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基三氟甲磺酸(1.6g，5.46mmol)溶于二氧六环(20mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.66g，6.55mmol)，醋酸钾(1.6g，16.38mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(400mg，0.546mmol)。反应在100℃搅拌2小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(3:1)]得到7,7-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶(1.3g，产率87.8％)。ESI-MS:272.4[M+H] +。
中间体A2～A27的制备参照中间体A1的合成方法制备得到：
二、具体实施例化合物的制备
实施例1：(R)-N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
第一步：5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶的合成
将2,7,7-三甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7H-环戊二烯并[b]吡啶(1.0g，3.5mmol)和2,4-二氯嘧啶(784mg，5.26mmol)溶于1,4-二氧六环/水(15mL/1.5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(202mg，0.175mmol)和碳酸铯(2.28g，7.0mmol)。反应在110℃微波反应1小时。浓缩后柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(4:1)]得到5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶(0.7g，产率73％)。ESI-MS:272.0[M+H] +。
第二步：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺的合成
将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(575mg，3.09mmol)和5-(2-氯嘧啶-4-基)-2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶(0.7g，2.57mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入碳酸铯(1.67g，5.14mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(240mg，0.385mmol)和醋酸钯(58mg，0.257mmol)。反应在氮气保护下，120℃反应3小时。浓缩后 柱层析[洗脱剂:石油醚～石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(0.93g，产率88％)。ESI-MS:422.2[M+H] +。
第三步：(R)-N-(4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺的合成
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(105mg，0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入(R)-N,N-二甲基-1-(吡咯烷-2-基)甲胺(43mg，0.335mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2mL)反应在120℃搅拌过夜。浓缩后柱层析[洗脱剂:乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇(4:1)]得到(R)-N-(4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(105mg，产率76.4％)。ESI-MS:530.2[M+H] +。
第四步：(R)-4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N 1-(4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺的合成
将(R)-N-(4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-胺(105mg，0.198mmol)溶于乙腈/水(5mL/5mL)中，加入铁粉(110mg，1.98mmol)和氯化铵(106mg，1.98mmol)，反应在75℃搅拌2小时，倒入水中，用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗一遍，浓缩后得到(R)-4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N 1-(4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺粗品，直接用于下一步。ESI-MS:500.2[M+H] +。
第五步：(R)-N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将(R)-4-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-N 1-(4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺(上一步粗品)溶于甲醇/水(5mL/5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)和丙烯酰氯(40mg，0.438mmol)，反应在0℃搅拌10分钟，倒入水中，用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗一遍，浓缩后反相碱性制备得到(R)-N-(2-(2-((二甲氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基-5-((4-(2,7,7-三甲基-7H-环戊二烯并[b]吡啶-5-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(15.2mg，产率18.04％)。ESI-MS:554.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.48(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝12.2Hz,2H),8.23(s,1H),7.49(s,1H),7.24(d,J＝5.1Hz,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.56(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),6.23–6.13(m,1H),5.70(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(t,J＝6.6Hz,1H),3.42(q,J＝7.4Hz,1H),2.95(q,J＝7.7Hz,1H),2.49(s,3H),2.28(dd,J＝12.1,4.7Hz,1H),2.22–2.15(m,1H),2.13(s,6H),2.10–2.05(m,1H),1.90(q,J＝8.9,7.5Hz,2H),1.69(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.32(s,6H)。
实施例2～63可参照实施例1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
上述实施例制备得到的化合物核磁数据如下：
生物学测试评价
(细胞增殖实验)
(一)试剂和耗材
胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；
发光法细胞活力检测试剂盒(Promega,Cat#G7572)；
黑色透明平底96孔板，( Cat#3603)。
(二)仪器
SpectraMax多标记微孔板检测仪MD,2104-0010A；
二氧化碳培养箱，Thermo Scientific 3100系列；
生物安全柜，Thermo Scientific，1300系列A2型；
倒置显微镜，Olympus,CKX41SF；
西门子冰箱KK25E76TI。
(三)细胞系和培养条件
(四)实验步骤
1、细胞培养和接种：
(1)收获处于对数生长期的细胞，并使用血小板计数器对细胞进行计数。通过锥虫蓝排除法检测细胞活力，以确保细胞活力在90％以上。
(2)调整细胞浓度以达到最终密度；将90μL细胞悬液添加到96孔板中。
(3)将细胞在96孔板中于37℃，5％CO 2和95％湿度下孵育过夜。
2、T0基准数据：
(1)在装有细胞的T0平板的每个孔中加入10μL PBS。
(2)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(3)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(4)在定轨振荡器上振动5分钟以裂解细胞。
(5)将细胞板在室温下放置20分钟以稳定发光信号。
(6)读取T0发光信号值。
3、化合物稀释和添加
(1)根据化合物信息表，将相应体积的DMSO加入相应的化合物粉末中，以制备10mM储备液。
(2)准备1000倍，3.16倍稀释的化合物溶液。
(3)用PBS将1000×稀释的化合物溶液稀释100倍，以制备10倍的化合物溶液，最高浓度为10μM，9种浓度，稀释3.16倍，在接种有96孔板的每个孔中加入10μL药物溶液，接种细胞。每个化合物的浓度设置三个重复孔，DMSO的最终浓度为0.1％。
(4)将细胞置于装有药物的96孔板中，温度为37℃，5％CO 2和95％湿度，继续培养72小时，然后进行CTG分析。
4、发光信号读取
(1)解冻CTG试剂，并将细胞板平衡至室温30分钟。
(2)向每个孔中添加等体积的CTG溶液。
(3)在定轨振荡器上振动5分钟以裂解细胞。
(4)将细胞板在室温放置20分钟以稳定发光信号。
(5)读取发光值。
5、数据处理
使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，并使用非线性S曲线回归拟合数据以获得剂量效应曲线，并据此计算IC 50值(单位：nM)，具体实验结果见表1：
细胞存活率(％)＝(Lum试验药物-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
表1：生物学测试结果
从具体实施例化合物生物活性数据来看，本发明系列化合物在细胞水平上对EGFR外显子20插入、缺失或其它突变具有很强的抑制作用，且对EGFR WT的选择性达到10倍以上，相对于阳性化合物不足5倍的选择性，本发明系列化合物获得的选择性更高，具有更好的开发前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中，X为CH或N；Y 1、Y 2和Y 3各自独立地为CR 10或N，条件是Y 1、Y 2和Y 3中至少1个为N；Z为CR 11或N；
    每个R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m≥2时，任意两个R 1与其直接相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R 6a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 6b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
    R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-C(O)NR 15R 16和-C 0-4烷基-NR 15R 16；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、 C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷氧基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基 和C 1-10烷酰基的取代基所取代，
    或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 6-10芳基、C 6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单C 1-10烷基氨基、二C 1-10烷基氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    m为0、1、2或3；
    每个r各自独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，或者，当m≥2时，任意两个R 1与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基；
    R 6a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 6b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
    R 9a、R 9b和R 9c各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基和-C 0-4烷基-NR 15R 16；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14，上述基团任选进一步被一 个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 11选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14；
    其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、m和r如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 13各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    每个R 15和R 16各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取 代，
    或者，R 15和R 16与其直接相连的氮原子一起形成4-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、单C 1-4烷基氨基、二C 1-4烷基氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅱ)化合物：
    其中，X各自独立地为CH或N；Y 1为CH或N；Y 2和Y 3各自独立地为CR 10或N，条件是Y 1、Y 2和Y 3中至少1个为N；Z为CH或N；
    每个R 1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基和-SF 5，或者，当m≥2时，任意两个R 1与其直接相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8 芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    R 6a选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基；
    R 6b选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基和5-8元杂芳基；
    R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基和C 2-4链烯基，或者，R 7和
    R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 6-8芳基、C 6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 15R 16的取代基所取代；
    或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
    R 9a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、-O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14和-O-C(O)R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 12、 -O-R 13、-C(O)OR 13、-C(O)R 14、-O-C(O)R 14、-NR 15R 16、-C(＝NR 15)R 14、-N(R 15)-C(＝NR 16)R 14、-C(O)NR 15R 16和-N(R 15)-C(O)R 14的取代基所取代；
    其中，R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、m和r如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物为如下式(Ⅲ)化合物：
    其中，X为CH或N；Y 1为CH或N；Y 2为CR 10a或N，Y 3为CR 10b或N，条件是Y 1、Y 2和Y 3中至少1个为N；Z为CH或N；
    R 1a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R 1b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R 2和R 3各自独立地选自氢、氘和C 1-4烷基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成羰基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、＝O、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    R 6a选自氢、氘、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    R 6b选自氢、氘、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基；
    R 7和R 8各自独立地选自氢、氘和C 1-4烷基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、 C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基和C 3-6环烷氧基的取代基所取代；
    或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，R 6a或R 6b其中另一个如前所定义，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
    或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义；
    R 9a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代甲基和氘取代甲基；
    R 10a选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-R 13和-C(O)OR 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、＝O、-O-R 13、-C(O)OR 13和-C(O)R 14的取代基所取代；
    R 10b选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、-O-R 13和-C(O)OR 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、5-6元杂芳基、＝O、-O-R 13、-C(O)OR 13和-C(O)R 14的取代基所取代；
    其中，R 13和R 14如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Y 1为N，Y 2为CR 10a或N，Y 3为N；或者，Y 1为N，Y 2为CR 10a或N，Y 3为CR 10b；或者，Y 1为CH，Y 2为CR 10a或N，Y 3为N。
  7. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 10a选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和-C(O)OR 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
    R 10b选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、咪唑基和吡唑基，上 述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代；
    R 13选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、咪唑基和吡唑基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、羟基、氧代、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基和氮杂环丁基的取代基所取代。
  8. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、C 1-4烷基和C 3-6环烷基的取代基所取代。
  9. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 9a选自氢、氘、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氘甲基、二氘甲基和三氘甲基。
  10. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基和异丙基，或者，R 2和R 3与其直接相连的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基的取代基所取代。
  11. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
    R 6a选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
    R 6b选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基和二氘甲基；
    R 7和R 8各自独立地选自氢、氘、甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、乙基和异丙基，或者，R 7和R 8与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基；
    或者，R 6a或R 6b其中之一和R 5与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基与其直接相连的部分形成如下结构：
    其中，上述结构中每个R 6a、R 6b、R 7和R 8如前所定义；
    或者，R 6b和R 7与其直接相连的部分一起形成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基与其直接相连的部分形成如下结构： 其中，上述结构中R 5、R 6a和R 8如前所定义；
    或者， 为如下结构： 其中R 5和R 8如前所定义。
  12. 根据权利要求5所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1a选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三氮唑基、四唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三嗪基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基的取代基所取代；
    R 1b选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙炔基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡唑基、咪唑基、噁唑基和三氮唑基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丙基和氮杂环丁基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
  14. 一种根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    其中，X 1为卤素，选自氟、氯和溴；X、Y 1、Y 2、Y 3、Z、R 1、R 2、R 3、R 4、 R 5、R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9a、R 9b、R 9c和m如权利要求1中所定义。
  15. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  16. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变相关的癌症、肿瘤或转移性疾病的药物中的用途。
  17. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防由过度增殖和诱导细胞死亡障碍引起的肿瘤、癌症和或转移性疾病的药物中的用途。
  18. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的药物中的用途。
  19. 根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用于治疗和/或预防至少部分与EGFR外显子20插入、缺失或其他突变引起的肺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、白血病、骨髓增生异常综合症、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸腔肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其他妇科肿瘤、泌尿科肿瘤、皮肤肿瘤、肉瘤、鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤或鼻腔鼻窦内翻性乳头状瘤相关的鼻腔鼻窦鳞状细胞癌的用途。
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