CN110240593A - 取代芳胺化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代芳胺化合物及其制备方法和用途，更具体地涉及所述取代芳胺化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N‑氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本发明还涉及所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。本发明的化合物或其药物组合物能够抑制腺苷A2a受体活性，可用于治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病，尤其是用于治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类取代芳胺化合物，更具体地涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。本发明还涉及所述化合物的制备方法、中间体、包含所述化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
背景技术
腺苷是一种体内抑制炎症和免疫应答的信号分子，细胞外腺苷主要有2种来源，细胞内腺苷的转运和细胞外腺嘌呤核苷的水解。腺苷能在多种类型的肿瘤组织中产生并在肿瘤微环境中维持较高水平。肿瘤微环境中腺苷产生的主要途径是在肿瘤细胞表面高表达的CD73酶可以催化AMP产生胞外腺苷，进而导致肿瘤微环境中腺苷维持高浓度。腺苷受体是一种G蛋白偶联受体(GPCRs)，该家族受体主要包括四种，分别为A1、A2a、A2b和A3受体。其中，A2a和A2b受体与活化腺苷酸环化酶的Gs蛋白偶联，刺激产生细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的信号分子。
腺苷A2a受体表达于免疫系统中的一些细胞表面，如T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞。肿瘤产生的腺苷能与肿瘤组织浸润免疫细胞表面的腺苷A2a受体相互作用，使免疫细胞内cAMP量升高，抑制免疫细胞攻击肿瘤的能力，使机体发生免疫耐受，进而使肿瘤细胞能够逃避机体的免疫监视，主要表现在两个方面：(1)阻断能杀伤肿瘤细胞的免疫细胞活化和发挥功能；(2)增加能抑制免疫细胞对肿瘤细胞应答的调节T细胞(T-regs)数量。在肿瘤细胞向癌细胞演化形成的过程中，它们利用这些机制来逃避免疫系统的监视和攻击，提高自己的生存率。腺苷A2a受体基因敲除的小鼠可以加强CD8+T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖，将黑色素瘤或淋巴瘤细胞移植到野生型小鼠体内比移植到腺苷A2a受体基因敲除小鼠体内更容易生长，并且腺苷A2a受体基因敲除小鼠对肿瘤疫苗有更好的应答。
腺苷A2a受体在免疫细胞上高水平表达，腺苷A2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，促使肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。腺苷A2a受体拮抗剂直接靶向免疫细胞表面腺苷A2a受体，抑制该受体的活化，进而抑制免疫细胞内cAMP的产生，恢复由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。因此，腺苷A2a受体抑制剂作为肿瘤治疗药物在医药行业具有良好的应用前景。除肿瘤外，腺苷A2a受体还与帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS脑症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多系统萎缩症、脑缺血、注意力缺陷多动性障碍、睡眠障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、癫痫、神经痛、偏头痛等疾病相关。
关于对腺苷A2a受体具有拮抗作用的化合物，Corvus公司的CPI-444目前处于I期临床研究，适应症是肿瘤，在此之前，CPI-444曾用于治疗中枢神经系统疾病的临床试验中。另一方面，WO2001062233公开了氨基吡啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或老年痴呆药物的治疗剂。WO2003035639、WO2004016605和WO2005079801公开了氨基嘧啶化合物对腺苷A2a受体具有拮抗作用，并公开了可做为帕金森病或神经痛等疾病的治疗剂。
因此，腺苷A2a受体拮抗剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。为了达到更好的肿瘤治疗效果，更好地满足市场需求，亟需开发出新的高效低毒的腺苷A2a受体拮抗剂。
发明内容
本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
A为C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、羟基和C1-6烷氧基；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和-C(O)NRaRb；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基；
R3、R4和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基和-NRcRd；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、-NReRf和-C(O)NReRf；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或Ra、Rb和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基；
Re和Rf各自独立地选自氢和C1-6烷基；或Re、Rf和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式II、式III、式IV或式V的结构，其中：
A、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如式I中所述。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
A为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、羟基和C1-6烷氧基；
优选地，A为苯基、呋喃基或吡啶基，所述苯基、呋喃基和吡啶基任选地被独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基、羟基和C1-4烷氧基；
更优选地，A为苯基、4-氟苯基、呋喃基、5-甲基呋喃-2-基或吡啶-2-基；
更优选地，A为5-甲基呋喃-2-基。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、羧基和-C(O)NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基；或Ra、Rb和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基；
优选地，R1选自氢、氟、氯、羧基和-C(O)NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；或Ra、Rb和它们共同连接的氮原子形成5元杂环基；
更优选地，R1选自氢、氟、羧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2和四氢吡咯-1-基-甲酰基；
更优选地，R1选自氢和氟；
更优选地，R1为氟。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
优选地，R2选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
优选地，R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基和甲氧基乙基；
更优选地，R2选自异丙基。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R3、R4和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和-NRcRd；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷基；
优选地，R3、R4和R7各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、羟基和氨基；
优选地，R3、R4和R7各自独立地选自氢、羟基或氨基；
优选地，R3、R4和R7各自独立地选自氢。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
若存在时，R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羧基、-NReRf和-C(O)NReRf；
Re和Rf各自独立地选自氢和C1-4烷基；或Re、Rf和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基；
优选地，R5和R6各自独立地选自氢、氟、氯、羧基和-C(O)NReRf；
Re和Rf各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；或Re、Rf和它们共同连接的氮原子形成5元杂环基；
更优选地，R5和R6各自独立地选自氢、氟、羧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2；
更优选地，R5和R6各自独立地选自氢和氟。
在部分实施方案中，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其选自：
本发明所述化合物中的原子可以被其同位素替代。例如12C可被其同位素13C或14C替代；1H可被2H(D，氘)或3H(T，氚)替代等。本发明包括式I所述化合物以及式I化合物中的任意原子经其同位素替换后得到的同位素标记的化合物。
本发明还涉及制备所述化合物的方法，其包括以下合成路线中的一条或多条：
合成路线一：式I-2的化合物的制备方法
其中：Hal1和Hal2各自独立地为相同或不同的卤素，例如Cl、Br或I；其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物I-3a与卤化剂反应得到化合物I-2；
化合物I-3a与卤化剂发生取代反应得到化合物I-2。所述卤化剂可以是N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和碘，优选N-碘代丁二酰亚胺。所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃或上述有机溶剂的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺和氯仿的混合溶剂。所述取代反应优选在适合的温度下进行，所述温度可以是30℃至80℃，优选60℃。所述取代反应需进行合适的时间，所述时间可以是6-12小时，优选10小时。
合成路线二：式I-2的化合物的制备方法
其中：Hal1和Hal2各自独立地为相同或不同的卤素，例如Cl、Br或I；其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物I-3b与卤化剂反应得到化合物I-2；
化合物I-3b与卤化剂发生取代反应得到化合物I-2。所述取代反应优选在强碱的存在下进行，所述强碱可以是LiHMDS、NaHMDS、LDA、正丁基锂和叔丁基锂等，优选正丁基锂。所述卤化剂可以是N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴素和碘，优选碘。所述取代反应使用的溶剂为只要其不抑制反应并且可以在一定程度上溶解原料即可，可选自四氢呋喃、乙醚、甲苯，优选四氢呋喃。所述取代反应优选在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。所述取代反应优选在适合的温度下进行，所述温度可以是-78℃至-20℃，优选-78℃。所述取代反应需进行合适的时间，所述时间可以是10分钟至1小时，优选30分钟。
合成路线三：式I的化合物的制备方法
其中：Hal1和Hal2各自独立地为相同或不同的卤素，例如Cl、Br或I；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物I-2与IN-a反应得到化合物I-1a；
化合物I-2与化合物IN-a发生偶联反应得到化合物I-1a。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是70-100℃，优选80℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是4-12小时，例如10小时。
步骤B：化合物I-1a与IN-b反应得到化合物I；
化合物I-1a与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物I。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸氢钾，优选磷酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或上述有机溶剂和水的混合溶剂，例如是1,4-二氧六环和水的混合溶剂。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是80-120℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是4-12小时。
合成路线四：式I的化合物的制备方法
其中：Hal1和Hal2各自独立地为相同或不同的卤素，例如Cl、Br或I；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如上文所定义。
步骤A：化合物I-2与IN-b反应得到化合物I-1b；
化合物I-2与化合物IN-b发生偶联反应得到化合物I-1b。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯、醋酸钯，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是110-160℃，优选150℃。优选地，所述偶联反应可以在普通加热或微波加热条件下进行，优选微波加热。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-4小时，例如2小时。
步骤B：化合物I-1b与IN-a反应得到化合物I；
化合物I-1b与化合物IN-a发生偶联反应得到化合物I。所述偶联反应优选在金属催化剂和碱的存在下进行。优选地，所述金属催化剂是钯金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯，优选二氯二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦钯。所述碱是无机碱，例如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钾、碳酸氢钾，优选磷酸钾。优选地，所述偶联反应在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮。优选地，所述偶联反应在适合的保护气氛(例如氮气环境)下进行。优选地，所述偶联反应在适合的温度下进行，所述温度可以是110-160℃，优选150℃。优选地，所述偶联反应进行合适的时间，所述时间可以是1-4小时，例如2小时。
上述各反应步骤的具体条件为本领域公知，对此本发明不作具体限定。根据本发明的教导结合本领域公知常识，本领域技术人员可以对通式中的各取代基进行选择替换以制备得到不同的化合物，这些选择和替换均在本发明的保护范围之内。
本发明还涉及药物组合物，其包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中，所述药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。其中所述的载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛脂。
所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物。其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者其药物组合物或药物制剂可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。所述药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它试剂联合给药。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或者其药物组合物或药物制剂可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，更优选含有1至350mg，特别优选5-250mg。
当口服用药时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。
当皮肤局部施用时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在本发明的实施方案中，进行合适的体外或体内测定来确定本发明药物组合物的效果以及给药是否适用于治疗个体所患疾病或医学疾病状态。这些测定的实例在下文非限制性实施例结合具体疾病或医学治疗进行了描述。通常，足以实现预防或治疗效果的本发明组合物的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物或药物制剂在制备作为腺苷A2a受体拮抗剂的药物中的用途。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物或药物制剂在制备用于治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病的药物中的用途。
本发明还涉及一种治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物或药物制剂。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物或药物制剂，其用于抑制腺苷A2a受体活性。
本发明还涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或其药物组合物或药物制剂，其用于治疗或预防与腺苷A2a受体有关疾病。
在部分实施方案中，所述与腺苷A2a受体有关的疾病为肿瘤、帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS脑症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多系统萎缩症、脑缺血、注意力缺陷多动性障碍、睡眠障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、癫痫、神经痛或偏头痛。
在部分实施方案中，所述肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌和软组织肉瘤。
以下对本发明的术语进行解释，对于特定的术语，如果本发明中的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，以本发明中的含义为准；如果在本发明中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。除非有相反陈述，本发明中使用的术语具有下述含义：
本发明所用术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
本发明所用术语“氢”及所述的各基团中的氢，是指氕(H)、氘(D)或氚(T)。在某些优选实施方案中，所述氢为H。在某些优选实施方案中，所述氢为D。
本发明所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明所用术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-4烷基、C1-2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，优选为C1-4烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明所用术语“卤代C1-6烷基”是指被卤素取代的上述“C1-6烷基”，例如卤代C1-4烷基，其中“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明所用术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子，例如3至8个碳原子、例如3至6个碳原子的单环、双环或三环非芳族饱和烃基。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基(norbornyl)、1-十氢化萘基、金刚烷(adamant)-1-基、和金刚烷-2-基。其它合适的环烷基包括但不限于螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0]辛基、和螺[3.5]壬基。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是被取代的，例如被一种或多种卤素和/或烷基取代。
本发明所用术语“C1-6烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的C1-6烷基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
本发明所用术语“杂环基”是指至少含有一个氮原子(例如，含有1个或2个)的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子或硫原子)可以被氧代。优选地，本发明所述的“5-6元杂环基”含有1-2个氮原子，例如含有1个氮原子，或含有1个氮原子和1个氧原子，或含有1个氮原子和1个硫原子，或含有2个氮原子。所述“5-6元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：吗啉基、硫代吗啉基、二氢吡唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吡唑烷基等。
本发明所用术语“5-10元杂芳基”是指含有5-10个环成员的芳香族基团，且所述环成员中至少1个(例如1、2、3、4或5个)为选自N、O和S的杂原子，优选地为5-6元杂芳基，例如5元杂芳基、6元杂芳基等。杂芳基为单环杂芳基、双环杂芳基或多环杂芳基。杂芳基可以任选被一个或多个“环系取代基”取代，环系取代基可以相同或不同，并且如本文下面所定义。杂芳基通过环碳原子连接，杂芳基的任何氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。具体的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。
本发明所用术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-6烷基等)取代。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
本发明所用术语“一个或多个”是指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明所用术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物；本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive Organic Synthesis,vol.7,pp748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
本发明的化合物可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如醇合物等。
本发明的化合物还可以是前药的形式或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
本发明的化合物还可以是化学保护的形式，所述保护基可保护在化合物的活性基团(如氨基)上，所述保护基可在体内代谢释放出活性成分。选择和制备适当的化学保护的形式是本领域技术人员公知技术。
本发明所用术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与构成制剂的其他组分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
本发明所用术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。
适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明所用术语“药物组合物”包括包含治疗有效量的本发明式I的化合物的产品，以及直接地或间接地由本发明式I化合物的组合产生的任何产品。
本发明所用术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
本发明所用的术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
发明的有益效果
通过大量研究，令人惊奇地发现，本发明的化合物能够抑制腺苷A2a受体。在一些实施方案中，本发明的化合物具有良好的药代动力学性质。因此，本发明化合物能够恢复由腺苷A2a受体激活介导的T细胞免疫功能抑制，达到肿瘤治疗的效果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)或质谱(MS)来确定的。1H NMR的测定是用JEOL Eclipse 400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)或六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移(δ)是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent(ESI)质谱仪，生产商：Agilent，型号：Agilent 6120B。
制备高效液相色谱仪的制备方法：
仪器型号：Agilent 1260，色谱柱：Waters XBridge Prep C18OBD(19mm×150mm×5.0μm)；色谱柱温：25℃；流速：20.0mL/min；检测波长：214nm；洗脱梯度：(0min：10％A，90％B；16.0min：90％A，10％B)；流动相A：乙腈；流动相B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
薄层色谱硅胶板(TLC)使用Merck产的铝板(20×20cm)，薄层层析分离纯化采用的规格是烟台产GF 254(0.4～0.5mm)。
反应的监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS，使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节或者加入三乙胺等进行调节。
微波反应使用Biotage Initiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：二氯甲烷和甲醇体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺进行调节。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～35℃)；
本发明所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company、特伯化学等公司。
在常规的合成法以及实施例、和中间体合成例中，各缩写的意思如以下所示。
中间体的制备：
中间体制备例1：1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
第一步：5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将异丙基碘(73.7g,433.6mmol)、碳酸铯(141.3g,433.7mmol)和2-羟基-5-溴吡啶(50.0g,287.4mmol)加入1,4-二氧六环(600mL)中，85℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，过滤，浓缩，剩余物用乙酸乙酯/石油醚(1/10)的混合溶剂打浆，得到本步的标题化合物(45.2g，收率：73％)。
MS m/z(ESI):216.2[M+H]+。
第二步：1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
氮气氛围下，向5-溴-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(22.3g,103.2mmol)的1,4-二氧六环溶液(500mL)中依次加入联硼酸频哪醇酯(65.5g,257.9mmol)、醋酸钾(20.2g,205.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(3.8g,5.2mmol)和dppf(2.9g,5.2mmol)，80℃反应12小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液，剩余物加水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到标题化合物(22.0g，收率：81％)。
MS m/z(ESI):264.2[M+H]+。
实施例
实施例1：5-(4-氨基-3-氟-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备(化合物1)
第一步：5-(4-氨基-2-氯-3-氟苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-溴-3-氯-2-氟苯胺(2.0g,9.0mmol)加入1,4-二氧六环(20.0mL)和水(5.0mL)中，依次加入1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(2.4g,9.1mmol)、碳酸钾(2.5g,18.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.5mmol)，氮气置换3次后，80℃反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到本步的标题化合物(1.6g，收率：64％)。
MS m/z(ESI):281.1[M+H]+。
第二步：5-(4-氨基-3-氟-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将5-(4-氨基-2-氯-3-氟苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(200.0mg,0.7mmol)加入1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，依次加入5-甲基呋喃-2-硼酸(113.4mg,0.9mmol)、磷酸钾(473.2mg,1.4mmol)和Pd(amphos)Cl2(28.3mg,0.04mmol)，氮气置换后，微波加热至110℃反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(70.0mg，收率：30％)。
MS m/z(ESI):327.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(t,J＝8.8Hz,1H),6.34-6.23(m,2H),6.14-6.13(m,1H),5.34(s,2H),5.09-4.89(m,1H),2.16(s,3H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例2：6'-氨基-1-异丙基-4'-(5-甲基呋喃-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的制备(化合物2)
第一步：4-溴-5-碘-吡啶-2-基胺的制备
将2-氨基-4-溴吡啶(1.0g,5.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)与氯仿(20.0mL)的混合溶剂，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.6g,11.6mmol)，60℃反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到本步的标题化合物(0.6g，收率：35％)。
MS m/z(ESI):299.9[M+H]+。
第二步：6'-氨基-4'-溴-1-异丙基-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的制备
将4-溴-5-碘-吡啶-2-基胺(200.0mg,0.7mmol)加入1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，依次加入1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(210.4mg,0.8mmol)、碳酸钾(193.2mg,1.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(29.3mg,0.04mmol)，氮气置换3次后，80℃反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，不处理，直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):308.0[M+H]+。
第三步：6'-氨基-1-异丙基-4'-(5-甲基呋喃-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的制备
向第二步的反应液中依次加入5-甲基呋喃-2-硼酸(88.2mg,0.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(29.3mg,0.04mmol)，氮气置换3次后，80℃反应6小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(130.0mg，收率：60％)。
MS m/z(ESI):310.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.76(s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.37(d,J＝9.2Hz,1H),6.17-6.06(m,3H),5.96(d,J＝3.2Hz,1H),5.19-4.98(m,1H),2.28(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例3：5-氨基-1'-异丙基-3-(5-甲基呋喃-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮的制备(化合物3)
第一步：6-氯-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡啶-3-胺的制备
将2-氯-3-溴-5-氨基吡啶(500.0mg,2.4mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)和水(1.0mL)中，依次加入5-甲基呋喃-2-硼酸(365.4mg,2.9mmol)、碳酸钾(662.4mg,4.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(73.2mg,0.1mmol)，氮气置换后，微波加热至150℃，反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到本步的标题化合物(110.0mg，收率：22％)。
MS m/z(ESI):209.1[M+H]+。
第二步：5-氨基-1'-异丙基-3-(5-甲基呋喃-2-基)-[2,3'-联吡啶]-6'(1'H)-酮的制备
将6-氯-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡啶-3-胺(64.3mg,0.3mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)和水(1.0mL)中，依次加入1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(131.6mg,0.5mmol)、磷酸钾(203.0mg,0.6mmol)和Pd(amphos)Cl2(14.2mg,0.02mmol)，氮气置换后，微波加热至150℃，反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(20.0mg，收率：22％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.36(d,J＝9.2Hz,1H),6.13(d,J＝3.2Hz,2H),5.55(s,2H),5.13-4.96(m,1H),2.24(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例4：5-(4-氨基-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备(化合物4)
第一步：5-(4-氨基-2-氯苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-溴-3-氯苯胺(2.0g,9.7mmol)加入1,4-二氧六环(20.0mL)和水(5.0mL)中，依次加入1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(2.6g,9.9mmol)、碳酸钾(2.7g,19.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.4g,0.5mmol)，氮气置换3次后，80℃反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到标题化合物(1.4g，收率：55％)。
MS m/z(ESI):263.2[M+H]+。
第二步：5-(4-氨基-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将5-(4-氨基-2-氯苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(50.0mg,0.2mmol)加入1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，依次加入5-甲基呋喃-2-硼酸(37.8mg,0.3mmol)、磷酸钾(135.3mg,0.4mmol)和Pd(amphos)Cl2(7.1mg,0.01mmol)，氮气置换3次后，90℃反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(8.0mg，收率：13％)。
MS m/z(ESI):309.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.03-7.01(m,2H),6.70(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),6.00-5.94(m,1H),5.92(d,J＝3.2Hz,1H),5.27-5.12(m,1H),2.20(s,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例5：6'-氨基-5'-氟-1-异丙基-4'-(5-甲基呋喃-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的制备(化合物5)
第一步：5-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-胺的制备
将5-氯-3-氟-吡啶-2-胺(147.0mg,1.0mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，置换氮气三次，用干冰-丙酮浴降温至-78℃，向反应混合物中缓慢滴加正丁基锂(1.3mL,2.5mmol,2M)，同时控制反应温度不超过-55℃，加完后，反应混合物-78℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入碘(1.3g,5.1mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液(控制反应温度不超过-55℃)，加完后，反应混合物-78℃下搅拌反应30分钟。向反应混合物中滴加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，搅拌10分钟，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和硫代硫酸钠洗涤两次，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到本步的标题化合物(194.0mg，收率：71％)。
MS m/z(ESI):273.2[M+H]+。
第二步：5-氯-3-氟-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡啶-2-胺的制备
5-氯-3-氟-4-碘吡啶-2-胺(190.0mg,0.7mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中，然后依次加入(5-甲基呋喃-2-基)硼酸(105.4mg,0.8mmol)、碳酸铯(454.7mg,1.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(56.9mg,0.07mmol)，氮气置换3次后，升温至80℃，搅拌反应4小时，反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到本步的标题化合物(100.0mg，收率：63％)。
MS m/z(ESI):227.2[M+H]+。
第三步：6'-氨基-5'-氟-1-异丙基-4'-(5-甲基呋喃-2-基)-[3,3'-联吡啶]-6(1H)-酮的制备
将5-氯-3-氟-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡啶-2-胺(600.0mg,2.6mmol)加入1,4-二氧六环(12mL)和水(4mL)中，然后依次加入1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(1.4g,5.3mmol)、磷酸钾(1.7g,8.0mmol)，然后氮气置换下加入Pd(amphos)Cl2(187.4mg,0.3mmol)，升温至100℃，搅拌反应6小时，反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，干燥，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，得到标题化合物(0.8g，收率：94％)。
MS m/z(ESI):328.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.69(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),6.64(t,J＝2.8Hz,1H),6.20(d,J＝9.2Hz,1H),6.15-6.14(m,1H),5.22-5.18(m,1H),2.13(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例6：5-(4-氨基-5-氟-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(化合物6)
第一步：5-(4-氨基-2-氯-5-氟苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将4-溴-5-氯-2-氟苯胺(0.5g,2.24mmol)加入1,4-二氧六环(8.0mL)和水(4.0mL)中，依次加入1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.65g,2.46mmol)、碳酸钾(0.94g,6.72mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.12mmol)，氮气置换3次后，80℃反应10小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到本步的标题化合物(0.4g，收率：64％)。
MS m/z(ESI):281.1[M+H]+。
第二步：5-(4-氨基-5-氟-2-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮的制备
将5-(4-氨基-2-氯-5-氟苯基)-1-异丙基吡啶-2(1H)-酮(200.0mg,0.7mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(5.0mL)和水(1.0mL)中，依次加入5-甲基呋喃-2-硼酸(113.4mg,0.9mmol)、磷酸钾(473.2mg,1.4mmol)和Pd(amphos)Cl2(28.3mg,0.04mmol)，氮气置换后，微波加热至150℃反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，剩余物用制备高效液相色谱仪纯化，得到标题化合物(70.0mg，收率：30％)。
MS m/z(ESI):327.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(d,J＝11.6Hz,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,1H),5.98-5.89(m,2H),5.23-5.12(m,1H),2.20(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
药效筛选方法及数据
实验例1.对腺苷A2a受体抑制作用的细胞学研究实验
本实验检测A2a受体下游信号因子胞内cAMP的变化，采用HTRF(均相时间分辨荧光)检测方法评估化合物在细胞水平对腺苷A2a受体抑制作用的影响。
所用试剂：
细胞系：ADORA2A/CHO-K1(购自GenScript)
试剂盒：cAMP Assay Kit(购自CISBIO)
实验方法
细胞培养：稳定表达ADORA2A受体的CHO-K1细胞培养于10-cm培养皿中，在37℃/5％CO2培养箱中培养，当细胞汇合度达到90％时，进行消化处理，将收集到的细胞悬液用于实验。
细胞培养条件：ADORA2A/CHO-K1细胞系常规培养，传代在含有10％胎牛血清、200μg/ml Zeocin和100μg/ml Hygromycin B的Ham’s F12中。
化合物的配制：实验时，所有待测化合物均用DMSO溶解制成储备液，检测时用HBSS-20mM HEPES(购自Gibco)稀释化合物，配置成相应浓度的溶液。所有检测中DMSO浓度均小于0.3％，化合物检测浓度分别为100nM，30nM，10nM，3nM。
检测方法：参考CISBIO试剂盒说明书操作。将3000细胞/5μl接种到384微孔板，加入2倍检测浓度的化合物5μl，室温孵育0.5小时，加入检测试剂10μl后再孵育1小时，读取信号。
数据分析：通过PheraStar获得原始数据，以Excel格式将各孔665nM和620nM波长信号记录下来，将两者之比乘以10000后得到R值，数据采集和分析使用Excel和GraphPadPrism 6软件程序。抑制率％＝(RCompound-RAgonist 80)/(RBackground-RAgonist 80)×100％，其中，RAgonist 80指EC80浓度的A2a受体阳性激动剂NECA激活A2a受体产生cAMP的信号值。IC50范围由待测化合物抑制率(％)判断，结果详见表1：
表1本发明化合物对A2a受体下游信号因子胞内cAMP的抑制作用
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM)范围 |
| 1 | 3<IC<sub>50</sub><10 |
| 2 | 10<IC<sub>50</sub><30 |
| 3 | 30<IC<sub>50</sub><100 |
| 4 | 30<IC<sub>50</sub><100 |
| 5 | 3<IC<sub>50</sub><10 |
| 6 | 10<IC<sub>50</sub><30 |
表1中的数据表明本发明化合物对细胞水平A2a受体下游信号因子胞内cAMP具有良好的抑制作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (13)
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
X1为N或CR5；
X2为N或CR6；
X3为N或CR7；
A为C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基任选地被独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、羟基和C1-6烷氧基；
R1选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基和-C(O)NRaRb；
R2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-6环烷基、羟基C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
R3、R4和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基和-NRcRd；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、羧基、-NReRf和-C(O)NReRf；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-6烷基；或Ra、Rb和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基；
Re和Rf各自独立地选自氢和C1-6烷基；或Re、Rf和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其具有式II、式III、式IV或式V的结构，其中：
A、X3、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
A为苯基或5-6元杂芳基，所述苯基和杂芳基任选地被独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氨基、羟基和C1-6烷氧基；
优选地，A为苯基、呋喃基或吡啶基，所述苯基、呋喃基和吡啶基任选地被独立地选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氨基、羟基和C1-4烷氧基；
更优选地，A为苯基、4-氟苯基、呋喃基、5-甲基呋喃-2-基或吡啶-2-基；
更优选地，A为5-甲基呋喃-2-基。
4.权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R1选自氢、卤素、氰基、羧基和-C(O)NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-4烷基；或Ra、Rb和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基；
优选地，R1选自氢、氟、氯、羧基和-C(O)NRaRb；
Ra和Rb各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基和异丙基；或Ra、Rb和它们共同连接的氮原子形成5元杂环基；
更优选地，R1选自氢、氟、羧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2和四氢吡咯-1-基-甲酰基；
更优选地，R1选自氢和氟；
更优选地，R1为氟。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R2选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
优选地，R2选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
优选地，R2选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环戊基、环己基和甲氧基乙基；
更优选地，R2选自异丙基。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：
R3、R4和R7各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基和-NRcRd；
Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-4烷基；
优选地，R3、R4和R7各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、羟基和氨基；
优选地，R3、R4和R7各自独立地选自氢、羟基或氨基；
优选地，R3、R4和R7各自独立地选自氢。
7.权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中：若存在时，R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、羧基、-NReRf和-C(O)NReRf；
Re和Rf各自独立地选自氢和C1-4烷基；或Re、Rf和它们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基；
优选地，R5和R6各自独立地选自氢、氟、氯、羧基和-C(O)NReRf；
Re和Rf各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；或Re、Rf和它们共同连接的氮原子形成5元杂环基；
更优选地，R5和R6各自独立地选自氢、氟、羧基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2；
更优选地，R5和R6各自独立地选自氢和氟。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其选自：
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.药物制剂，其包含权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求9的药物组合物或权利要求10的药物制剂在制备作为腺苷A2a受体拮抗剂的药物中的用途。
12.权利要求1至8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或权利要求9的药物组合物或权利要求10的药物制剂在制备用于治疗与腺苷A2a受体有关的疾病的药物中的用途，优选地，所述疾病选自肿瘤、帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS脑症、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、多系统萎缩症、脑缺血、注意力缺陷多动性障碍、睡眠障碍、焦虑性障碍、情绪障碍、癫痫、神经痛和偏头痛；优选地，所述的肿瘤选自乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌和软组织肉瘤。
13.权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药的制备方法，其包括以下合成路线中的一条或多条：
合成路线一：式I-2的化合物的制备方法
步骤A：化合物I-3a与卤化剂反应得到化合物I-2；或者
合成路线二：式I-2的化合物的制备方法
步骤A：化合物I-3b与卤化剂反应得到化合物I-2；或者
合成路线三：式I的化合物的制备方法
步骤A：化合物I-2与IN-a反应得到化合物I-1a；
步骤B：化合物I-1a与IN-b反应得到化合物I；或者
合成路线四：式I的化合物的制备方法
步骤A：化合物I-2与IN-b反应得到化合物I-1b；
步骤B：化合物I-1b与IN-a反应得到化合物I；
其中：Hal1和Hal2各自独立地为相同或不同的卤素，例如Cl、Br或I；Y为硼酸或硼酸酯基团，优选为-B(OH)2或者其余基团如权利要求1-8任一项所定义。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20190917 |