TW201900632A - N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用 - Google Patents

N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種具有式(I)結構的N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用，各取代基的定義如說明書和申請專利範圍所述。本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物，有望開發成新一代CSF1R抑制劑藥物。

Description

N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用。
CSF1R (cFMS)全稱是細胞集落刺激因子1受體。CSF1R與cKIT，FLT3，PDGFR-a&b同屬於三類生長激素受體家族。該受體為膜蛋白，表現於巨噬細胞和單核細胞的表面，其胞外段能夠與巨噬細胞集落刺激因子結合，胞內段酪氨酸激酶可啟動巨噬細胞及單核細胞下游細胞生長繁殖信號通路，包括MAPK，PI3K等。因此，CSF1R信號通路對巨噬、單核細胞發育和分化，以及腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-Associated Macrophage, TAM)的生理功能有重要影響(Expert Opin Ther Pat. 2011 Feb; 21(2):147-65.; Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug; 23:45-51.)。
腫瘤免疫檢查點抑制劑是近年來腫瘤治療領域熱門，這一類藥物在臨床上能夠顯著抑制腫瘤生長，甚至部分實體腫瘤在治療後完全消退。然而，臨床實驗結果證明，僅有30%左右的病人能夠對PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑有反應。由於缺乏相關生物標誌物，如何選取可能產生反應的病患人群也是目前尚未解決的問題。此外，免疫檢查點抑制劑在臨床實踐上會產生免疫系統相關副作用，需要經驗豐富的臨床醫生和醫療機構才能順利開展治療。因此，如何將免疫檢查點抑制劑與小分子抑制劑聯合使用，以降低毒副作用，並提升腫瘤患者的反應率，是目前抗腫瘤藥物研發亟待解決的問題(Front Pharmacol. 2017 Feb 8 ;8:49.；Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep; 14(9):603-22.；Nature Reviews Clinical Oncology 14, 131–132 (2017))。
隨著近年來腫瘤免疫治療的進展，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)和骨髓源性抑制細胞(MDSC)被認為與腫瘤內部免疫抑制微環境的形成和支持腫瘤生長的血管生成有直接關係。同時，臨床研究表明，TAM的含量與腫瘤病人預後呈負相關。而在小鼠體內的藥效實驗證明，抑制CSF1R信號通路，能夠顯著降低腫瘤內部對免疫系統有抑制性的巨噬細胞數量，並提高CD8陽性的T細胞含量。這些實驗結果表明，CSF1R小分子抑制劑可能會逆轉腫瘤內部的免疫抑制環境，促進免疫系統的活化，並延長腫瘤患者的生命(Nat Med. 2013 Oct; 19(10):1264-72；PLoS ONE 7(12): e50946.；Cancer Cell. 2014 Jun 16; 25(6):846-59.)。
小分子激酶抑制劑普遍存在選擇性問題，尤其是對於同一激酶家族中的其他成員。由於本專利中的小分子藥物在未來臨床實驗中可能與其他免疫檢查點抑制劑聯合使用，因此，發明人在長期的研究過程中試圖透過最適化分子結構以提高CSF1R目標的抑制作用和對於其他激酶受體的選擇性，提高治療窗口，降低臨床毒副作用的可能性。因此，如何找到具有更高選擇性的CSF1R小分子抑制劑，滿足國內對肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸癌、神經膠質瘤以及腱鞘巨細胞瘤等腫瘤標靶治療的需求成為科學家們當前研究的重要內容。
本發明的目的在於提供一種CSF1R小分子抑制劑。
本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：其中，X1 、X2 、X3 各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-(CR5 R6 )m -、-N(R7 )-、-N(R8 )-C(O)-或-C(O)-N(R8 )-； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 各自獨立地選自C(R9 )或N； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O) (=NR10 )R11 、-C0-8 -B(OR12 )2 、-C0-8 -P(O)(R13 )2 、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R3 、R9 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O) (=NR10 )R11 、-C0-8 -B(OR12 )2 、-C0-8 -P(O)(R13 )2 、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-8 -B(OR12 )2 、-C0-8 -P(O)(R13 )2 、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R5 、R6 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R7 、R8 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 每個R10 各自獨立地選自氫、氘、C1-8 烷基、C3-10 環烷基C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 的取代基所取代； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 的取代基所取代； 每個R13 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 的取代基所取代； 每個R14 、R15 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基的取代基所取代； 或者，R14 、R15 和其直接相連的氮原子一起形成5-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基的取代基所取代； m選自0、1、2、3、4或5； 各r獨立為0、1或2。
作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-4 -B(OR12 )2 、-C0-4 -P(O)(R13 )2 、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 和r的定義如前所述。
作為進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O) (=NR10 )R11 、-C0-4 -B(OR12 )2 、C0-4 -P(O)(R13 )2 、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 其中，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 和r的定義如前所述。
作為進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲基氨基羰基或乙醯氨基，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲基氨基羰基或乙醯氨基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代。
作為進一步優選的方案，所述的式(I)化合物具有式(Ⅱa)所示的結構：其中，X1 選自-O-或-(CR5 R6 )-；X2 選自鍵、-O-、-(CR5 R6 )-或-N(R7 )-； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基， 或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R4 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 或-C0-4 -NR14 R15 ， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代， 上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-4 -B(OR12 )2 、-C0-4 -P(O)(R13 )2 、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R5 、R6 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R7 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； Z5 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中X1 選自-O-或-(CR5 R6 )-；X2 選自鍵、-O-、-CH2 -或-N(R7 )-； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R4 選自C5-8 芳基、5-8員雜芳基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R5 、R6 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、環丙基、環丁基或氧雜環丁基； R7 選自氫、氘、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、三氟甲基或三氘甲基； R9 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基， R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如前所述。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中，X1 選自-O-或-CH2 -；X2 選自鍵、-O-或-CH2 -； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成C3-6 環烷基； R3 選自氫、氘、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基或二氘甲基； R9 選自氫、氘、氟、氯、氰基、環丙基或環丙甲基。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R4 選自C5-8 芳基、5-8員雜芳基或-NR14 R15 ，其中所述的C5-8 芳基、5-8員雜芳基選自如下結構：其中，每個R16 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -C(O)OR12 或-C0-4 -C(O)R13 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 每個R17 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代， R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如前所述。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中每個R16 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或-6員雜芳基的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 每個R17 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基， R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如前所述。
作為最優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下具體化合物：
作為進一步優選的方案，所述的式(I)化合物具有式(Ⅱb)化合物結構：其中，X3 選自-C(O)-N(R8 )-或-N(R8 )-C(O)-； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R4 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 或-C0-4 -NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基或環丙甲基； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基或二氘甲基； R3 選自氫、氘、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基或二氘甲基； R4 選自C1-4 烷基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基的取代基所取代； R8 選自氫、氘、甲基、環丙基或環丙甲基。
作為最優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下具體化合物：
本發明第二方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：式(Ia)化合物或其酸式鹽與式(Ib)化合物縮合反應生成式(I)化合物，反應式如下：其中，X選自鹵素或羧基，優選氯或溴；X1 、X2 、X3 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、m、r如式(I)化合物所述。
本發明第三方面提供一種藥物組成物，其包括所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物在製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。
本發明第五方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病藥物中的應用。
優選的，在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症藥物中的應用。
本發明第六方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物，其用作治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。
本發明第七方面提供一種所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物，其用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的藥物。
優選的，用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物。
本發明第八方面提供一種治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的方法，包括對患者施用所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物。
本發明第九方面提供一種治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的方法，包括對患者施用所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有式(Ⅰ)結構的N-(氮雜芳基)環內醯胺-1-甲醯胺衍生物及其製備方法和應用。本發明系列化合物對CSF1R激酶活性具有很強的抑制作用，可廣泛應用於製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物，有望開發成新一代CSF1R抑制劑藥物。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂肪族烴基團，例如，“C1-8 烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁基、第二丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，“C3-10 環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，分為單環環烷基、多環環烷基，其中： 單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。
多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：
“橋環烷基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。例如，“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-10員雜環基”指包含3至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0 、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：
“橋雜環基”指任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2) 的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環) 基團，例如，“C5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，例如，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，例如，C2-8 鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如，C2-8 鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-8 烷氧基”指含1-8個碳的烷基氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10 環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“3-10員雜環氧基”指和-O-(未取代的3-10員雜環基)，其中3-10員雜環基的定義如上所述，3-10員雜環氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“C5-10 芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10 芳基)，其中C5-10 芳基的定義如上所述，C5-10 芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“5-10員雜芳氧基”指和-O-(未取代的5-10員雜芳基)，其中5-10員雜芳基的定義如上所述，5-10員雜芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“C1-8 烷醯基”指C1-8 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-7 -C(O)-”，例如，“C1 -C(O)-”是指乙醯基；“C2 -C(O)-” 是指丙醯基；“C3 -C(O)-” 是指丁醯基或異丁醯基。
“-C0-8 -S(O)(=NR10 )R11 ”指-S(O)(=NR10 )R11 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -B(OR12 )2 ”指-B(OR12 )2 中的硼原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -P(O)(R13 )2 ”指-P(O)(R13 )2 中的硫磷原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -S(O)r R11 ”指-S(O)r R11 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-R12 ”指-O-R12 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)OR12 ”指-C(O)OR12 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)R13 ”指-C(O)R13 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-C(O)R13 ”指-O-C(O)R13 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -NR14 R15 ”指-NR14 R15 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)NR13 R14 ”指-C(O)NR13 R14 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ”指-N(R14 )-C(O)R13 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-8 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-8 烷氧基”烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“MeOH”是指甲醇。“DCM”是指二氯甲烷。“EA”是指乙酸乙酯。“PE”是指石油醚。“BINAP”是指(±)-2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯萘。“XPhos-Pd-G3”是指甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)。“Pd(dppf)Cl2 ”是指[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發明，本發明也並非僅局限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是透過核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(d)以百萬分之一(ppm)的單位來提供。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)和氘代氯仿(CDCl3 )，內部標準為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm層析柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm層析柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產物採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛圍下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。一、 中間物的製備 中間物 A1 ： 1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑的製備
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(582mg，3.0 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(798mg，6.0mmol)，碳酸銫(2.9 g，9.0 mmol)和碘化鈉(224 mg，1.5 mmol)。反應在70℃攪拌3小時，然後倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(40 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗(40 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後得到1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑粗產物(240 mg，產率32%)。MS m/z (ESI): 253 [M+H]+ 。中間物 A2 ： 4-(2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 嗎啉的製備
中間物A2的製備參照中間物A1的合成方法製備得到。MS m/z (ESI): 308 [M+H]+ 。中間物 A3 ： 1-(2-(( 第三 - 丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧代 ) 乙基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑的製備
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(8.5 g，43.8 mmol)溶於乙腈(100 mL)，加入(2-溴乙氧基)(第三-丁基)二甲基矽烷(15.7 g，65.7 mmol)和碳酸鉀(18 g，131.4 mmol)。反應在90℃攪拌16小時。然後過濾，濾液濃縮後得到1-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑粗產物(2 g，產率100%)。MS m/z (ESI): 353[M+H]+ 。中間物 A4 ： 1-( 甲基 -d 3 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑的製備
在乾燥的封口瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.501 g，2.58 mmol)，碳酸鉀(1.172 g，8.48 mmol)。加入乙腈(20 ml)作為反應溶劑，最後加入氘代碘甲烷(3.5 mL，5.16 mmol)，將容器進行密封處理，在90℃條件下攪拌反應3.5小時。反應完成後，濾去固體，濃縮旋轉乾燥得到1-(甲基-d 3 )-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.532 g，產率93%)。MS m/z (ESI): 212 [M+H]+ 。中間物 A5 ： (S)-1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑
在氮氣保護和冰浴條件下，將偶氮二甲酸二異丙酯(1.7 mL，8.58 mmol)滴加到溶有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.110 g，5.72 mmol)，(R)-四氫呋喃-3-醇(0.515 g，5.84 mmol)和三苯基膦(2.243 g，8.55 mmol)的無水四氫呋喃溶液（7 mL）中。在冰浴條件下攪拌反應30分鐘，然後在室溫條件下反應21小時。加入乙酸乙酯(10 mL)稀釋後，飽和食鹽水水洗(15 mL × 2)。將有機層合併，乾燥後減壓濃縮柱層析分離得到(S)-1-(四氫呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑（0.324g，21.5%）。MS m/z (ESI): 265 [M+H]+ 。中間物 A6 ： 2- 甲基 -1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙烷 -2- 醇的製備
在微波管中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(500 mg，2.58 mmol)、2,2-二甲基噁丙環(0.57 mL，6.44 mmol)、碳酸銫(1.25 g，3.84 mmol)、乙腈(10 mL)。反應液在微波反應器中130℃下反應1小時。反應結束後加入二氯甲烷，然後過濾。濾液濃縮之後得到2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-醇(480 mg，收率35%)。MS m/z (ESI): 267 [M+H]+ 。中間物 A7 ： 1-(1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑的製備 第一步： 1- 甲基吡咯烷 -3- 基甲磺酸酯的製備
在冰浴條件下，將甲磺醯氯(1.68 mL，21.7 mmol)和三乙胺(3.29 mL，23.7 mmol)分別加入溶有1-甲基吡咯烷-3-醇(2.00 g，19.8 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中，待溫度穩定後在室溫下反應1.5小時。加入二氯甲烷(5 mL)稀釋反應液後用飽和碳酸氫鈉(5 mL)洗滌，水洗兩次。取有機相乾燥後減壓濃縮，得到的黃色油狀液體粗產物直接用作下一步反應。第二步： 1-(1- 甲基吡咯烷 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑的製備
在冰浴條件下，將氫化鈉(0.62 g，15.5 mmol)加入到溶有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(2.427 g，12.5 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(18 mL)溶液中，攪拌反應10分鐘。然後將1-甲基吡咯烷-3-基甲磺酸酯(2.220 g，12.4 mmol)加入上述反應液中，在100℃條件下反應18小時。反應結束後冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(5 mL)稀釋後，使用飽和氯化銨溶液(5 mL)洗滌，然後水洗。取有機層乾燥濃縮後柱層析分離[洗提液：二氯甲烷/甲醇]得到1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.476 g，產率13.9%)。直接用於下一步反應。中間物 A8 ： 1- （氧雜環丁烷 -3- 基） -4- （ 4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基） -1H- 吡唑的製備 第一步：氧雜環丁烷 -3- 基甲磺酸酯的製備
在冰浴條件下，將甲磺醯氯(2.30 mL，29.7 mmol)和三乙胺(4.5 mL，32.4 mmol)分別加入溶有氧雜環丁烷-3-醇(2.01 g，27.0 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，待溫度穩定後在室溫下反應5.5小時。加入二氯甲烷(10 mL)稀釋反應液後用飽和碳酸氫鈉(10 mL)洗滌兩次，飽和食鹽水(10 mL)水洗兩次。取有機相乾燥後減壓濃縮，得到氧雜環丁烷-3-基甲磺酸酯粗產物(2.80 g，產率68%)，直接用作下一步反應。第二步： 1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡唑的製備
在冰浴條件下，將60%氫化鈉(0.873 g，36.4 mmol)加入到溶有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(3.482 g，17.9 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液中，攪拌反應10分鐘。然後將氧雜環丁烷-3-基甲磺酸酯(2.80 g，18.4mmol)加入上述反應液中，在100℃條件下反應21小時。反應結束後冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(15 mL)稀釋後，使用飽和氯化銨溶液(15 mL)洗滌，然後飽和食鹽水(15 mL)水洗。取有機層乾燥濃縮後柱層析分離[洗提液：二氯甲烷/甲醇]得到1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.587g，產率13%)。MS m/z (ESI): 251 [M+H]+ 。中間物 B1 ： 5- 溴 -6- 乙基吡啶 -2- 胺的製備
將6-乙基吡啶-2-胺(4.5 g，36.8 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入液溴(5.25 g，29.5 mmol)。反應在冰浴下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析得到5-溴-6-乙基吡啶-2-胺(5.9 g，產率74%)。MS m/z (ESI): 201 [M+1]+ 。中間物 C1 ： 3- 溴 -2- 甲基 -6- 硝基吡啶的製備
在三口瓶中，將30%的雙氧水(25 mL)滴入到濃硫酸(38 mL)中，控制反應溫度不超過10℃。然後在上述反應液中滴入5-溴-6-甲基吡啶-2-胺(7.0 g, 37.4 mmol)的濃硫酸溶液(38 mL)，控制反應溫度不超過20℃。反應在冰浴下攪拌1小時，然後室溫攪拌2小時。倒入1.5 L的冰水中，過濾。濾餅用1.5 L的水洗滌後，用二氯甲烷(200 mL)溶解。有機相用水和飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮濾液得到3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶(3.8 g，產率45%)。中間物 C2 ： 3- 溴 -2- 乙基 -6- 硝基吡啶的製備
中間物C2的製備參照中間物C1的合成方法製備得到。MS m/z (ESI): 201 [M-30]+ 。中間物 D1 ： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-2- 甲基 -6- 硝基吡啶的製備
將3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶(3.8 g，17.5 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)，加入2-氯吡啶-4-酚(4.5 g，35 mmol)和碳酸鉀(7.2 g，52.3 mmol)，100℃下反應過夜。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(15:1)~石油醚/乙酸乙酯(2:1)]得到3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(1.76 g，產率37.8%)。MS m/z (ESI): 235 [M-30]+ 。
中間物 D2 ， D3 的製備參照中間物 D1 的合成方法製備得到： 中間物 E1 ： 2- 甲基 -3-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 硝基吡啶的製備
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(300 mg，1.13 mmol)溶於1,4-二氧六環/水(20 mL/10 mL)，加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(353 mg，1.69 mmol)，碳酸鉀(467 mg，3.39 mmol)和[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(165 mg，0.226 mmol)。抽空換氮三次，反應在95℃下攪拌1小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(2:1)~乙酸乙酯]得到2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-硝基吡啶(300 mg，產率85%)。MS m/z (ESI): 312 [M+H]+ 。
中間物 E2-E18 的製備參照中間物 E1 的合成方法製備得到： 中間物 E19 ： 2- 甲基 -3-((2-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 硝基吡啶的製備 第一步： 1- 甲基 -4-( 三丁基甲錫烷基 )-1H- 咪唑的製備
4-碘-1-甲基-1H-咪唑(250 mg，1.2 mmol)溶於無水四氫呋喃(4 mL)，在-15℃條件下緩慢滴加乙基溴化鎂(1.2 mL，1.2 mmol)，繼續攪拌1小時。加入三丁基氯化錫(391 mg，1.2 mmol)，反應在-15℃攪拌1小時。然後加飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅。然後用乙酸乙酯萃取三次(30 mL × 3)，合併有機相並用鹽水洗一遍(20 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，然後濃縮得到粗產物1-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)-1H-咪唑(400 mg，產率90%)。MS m/z (ESI): 373 [M+H]+ 。第二步： 2- 甲基 -3-((2-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 硝基吡啶的製備
1-甲基-4-(三丁基甲錫烷基)-1H-咪唑(400 mg，1.07 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)，加入3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(200 mg，0.75 mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(73 mg，0.1 mmol)。抽空換氮三次，反應在110℃攪拌6小時。然後過濾濃縮柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(1/8)]得到2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-硝基吡啶(52 mg, 產率22%)。MS m/z (ESI): 312 [M+H]+ 。中間物 E20 ： 2- 甲基 -3-((2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 硝基吡啶的製備 第一步： 4- 碘 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶的製備
2-氟-4-碘吡啶(2.0 g，8.97 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，在室溫下加入碳酸鉀(3.7 g，26.9 mmol)和4-甲基-1H-咪唑(0.81 g，9.86 mmol)。反應在80℃攪拌4小時。然後倒入水中(50 mL)，然後用乙酸乙酯萃取兩次(30 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(40 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾得到粗產物4-碘-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶（2.2 g，產率86%）。MS m/z (ESI): 286 [M+H]+ 。第二步： 4- 甲氧基 -2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶的製備
4-碘-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(660 mg，2.3 mmol)溶於甲醇/N,N-二甲基甲醯胺(10 mL/10 mL)，加入溴化亞銅(660 mg，4.6 mmol)和甲醇鈉(6.25 g，115.78 mmol)，用氮氣置換三次。反應在100℃攪拌2小時。然後倒入水中(50 mL)，然後用乙酸乙酯萃取兩次(40 mL × 2),合併有機相並用鹽水洗一遍(50 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾得到粗產物4-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(500 mg，產率100%)。MS m/z (ESI): 190 [M+H]+ 。第三步： 2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 酚的製備
4-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶(300 mg，1.587 mmol)溶於48%的氫溴酸水溶液(20 mL)，反應在130℃攪拌3天。用碳酸鈉調節pH=7，凍乾後加乙醇超音波處理1分鐘，然後過濾，濾液旋轉乾燥得到粗產物2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-酚(250 mg，產率100%)。MS m/z (ESI): 176 [M+H]+ 。第四步： 2- 甲基 -3-((2-(4- 甲基 -1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 硝基吡啶的製備
2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-酚(200 mg，1.14 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶(250 mg，1.14 mmol)和碳酸鉀(472 g，3.42 mmol)。反應在90℃攪拌16小時。然後倒入水中(200 mL)，然後用乙酸乙酯萃取兩次(50 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(100 mL)，硫酸鈉乾燥，然後濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(4:6)]得到2-甲基-3-((2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-4-基)氧代)-6-硝基吡啶(60 mg，產率17%)。MS m/z (ESI): 311 [M+H]+ 。中間物 E21 ： 2- 甲基 -3-((2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6- 硝基吡啶的製備 第一步： 2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 異煙醛的製備
將2-氯異煙醛(1.0 g, 7.09 mmol)，1-甲基-1H-吡唑硼酸頻哪酯(1.77 g，8.51 mmol)，XPhos-Pd-G3 (100 mg)，碳酸鉀(1.95 g，14.18 mmol)溶於1,4-二氧六環(20 mL)，水(2 mL)中，反應在90℃氮氣保護下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，將反應液透過矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~30%乙酸乙酯：石油醚)後得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異煙醛(1.0 g，產率79%)。MS m/z (ESI): 188 [M+H]+ 。第二步： (2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲醇的製備
將2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)異煙醛(1.0 g，5.34 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，分批加入硼氫化鈉(1.0 g，26.7 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全，將反應液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~10% MeOH:DCM)後得到(2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(800 mg，產率80%)。MS m/z (ESI): 190 [M+H]+ 。第三步： 4-( 溴甲基 )-2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶的製備
將(2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲醇(500 mg，2.64 mmol)，四溴化碳(1.31 g，3.97 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)中，分批加入三苯基膦(1.04 g，3.97 mmol)。反應在室溫下攪拌0.5小時，LCMS顯示反應完全，將反應液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~20% EA:PE)後得到4-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶(300 mg，45%)。直接用於下一步反應。第四步： 2- 甲基 -6- 硝基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼戊環 -2- 基 ) 吡啶的製備
將3-溴-2-甲基-6-硝基吡啶(2.2 g，10.1 mmol)，聯硼酸頻那醇酯(3.0 g，12.1 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (200 mg)，醋酸鉀(3.0 g，30.4 mmol)溶於1,4-二氧六環(40 mL)中，反應在110℃氮氣保護下攪拌2小時，LCMS顯示反應完全，將反應液透過矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~20% EA:PE)後得到2-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)吡啶(1.8 g，產率67%)。直接用於下一步反應。第五步： 2- 甲基 -3-((2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-6- 硝基吡啶的製備
將2-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)吡啶(270 mg, 1.02 mmol)，4-(溴甲基)-2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶(260 mg，1.02 mmol)，XPhos-Pd-G3 (50 mg)，磷酸鉀(650 mg，3.06 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，水(2 mL)中，反應在90℃氮氣保護下攪拌3小時，LCMS顯示反應完全，將反應液透過矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~10% MeOH:DCM)後得到2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)-6-硝基吡啶(250 mg，產率79%)，MS m/z (ESI): 280 [M-30]+ 。中間物 E22 ： 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 嘧啶的製備 第一步： 2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 酚的製備
將2-甲基-6-硝基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)吡啶(1.4 g，5.28 mmol)溶於二氯甲烷(50 mL)中。往溶液中加入雙氧水(30%水溶液，3.0 g，26.4 mmol)。反應液室溫下攪拌16小時。反應結束後，過濾，減壓下除去溶劑得到2-甲基-6-硝基吡啶-3-酚(700 mg，產率86%)。MS m/z (ESI): 155 [M+H]+ 。第二步： 2- 氯 -4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 嘧啶的製備
將2-甲基-6-硝基吡啶-3-酚(700 mg, 4.5 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(25 mL)中。往反應液中加入2,4-二氯嘧啶(1.0 g，6.75 mmol)、碳酸鉀(1.24g，9.0mmol)。反應液在80℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯劑(50 mL × 3)萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下除去溶劑。將得到的粗產物柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到2-氯-4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)嘧啶(478 mg，產率40%)。MS m/z (ESI): 267 [M+H]+ 。第三步： 2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 嘧啶的製備
將2-氯-4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)嘧啶（180 mg，0.67 mmol）溶於混合溶劑(1,4-二氧六環：水 = 6:1，3.5 mL)中。往溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(169 mg，0.81 mmol)、碳酸鉀(185 mg，1.34 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(60 mg, 0.08 mmol)。反應液在氮氣氛圍下換氣兩次，於90℃下反應16小時。反應液冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋，經水萃取後有機相乾燥濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚~乙酸乙酯(1:3)]得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)嘧啶(130 mg, 產率62%)。MS m/z (ESI): 313 [M+H]+ 。中間物 E23 ： N-(4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺的製備
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(200 mg, 0.75 mmol)溶於1,4-二氧六環(15 mL)，加入乙醯胺(266 mg, 4.52 mmol)，碳酸銫(731 mg, 2.25 mmol)，2-(二環己基膦基)-2,4,6-三異丙基聯苯基(142 mg, 0.3 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(137 mg, 0.15 mmol)。抽空換氮三次，反應在100℃下攪拌16小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(2:1)~石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到N-(4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)乙醯胺(200 mg，產率76%)。MS m/z (ESI): 289 [M+H]+ 。中間物 E24: N-(4-((6- 氨基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲基呱嗪 -1- 甲醯胺的製備 第一步： 4- 甲基呱嗪 -1- 甲醯胺的製備
將N-甲基呱嗪(1.17 g，11.74 mmol)溶於異丙醇(30 mL)中，加入三甲基矽基異氰酸酯(2.38 g，20.72 mmol)，反應在氮氣氛圍下室溫攪拌16小時。濃縮後得到4-甲基呱嗪-1-甲醯胺(1.7 g產率100%)。MS m/z (ESI): 144 [M+H]+ 。第二步： 4- 甲基 -N-(4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 呱嗪 -1- 甲醯胺的製備
在乾燥的三口瓶中加入3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(500 mg，1.88 mmol)，4-甲基呱嗪-1-甲醯胺(538 mg，3.76 mmol)，碳酸銫(1.53 g，4.7 mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(173 mg，0.19 mmol)和2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(180 mg，0.38 mmol)。抽換氮氣三次，加入無水1,4-二氧六環(18 mL)，反應在110℃攪拌過夜。反應完全後用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，墊矽藻土過濾除去固體，濾液濃縮後柱層析分離[洗提液：二氯甲烷~二氯甲烷/甲醇(10:1)]得到4-甲基-N-(4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)呱嗪-1-甲醯胺(400 mg，產率58%)。MS m/z (ESI): 373 [M+H]+ 。
中間物 E25 ， E26 的製備參照中間物 E23 的合成方法製備得到： 中間物 F1 ： 6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 胺的製備
將2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-硝基吡啶(300 mg，0.96 mmol)溶于乙醇/水(30 mL/15 mL)，加入鐵粉(430 mg，7.68 mmol)和氯化銨(518 mg，9.60 mmol)。反應在95℃下攪拌2小時。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-胺(250 mg，產率94%)。MS m/z (ESI): 282 [M+H]+ 。
中間物 F2-F26 的製備參照中間物 F1 的合成方法製備得到： 中間物 F9: 第三 - 丁基 4-(4-((6- 氨基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸酯的製備 第一步：第三 - 丁基 4-(4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸酯的製備
3-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(200 mg，0.67 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，加入三乙胺(135 mg，1.34mmol)，4-二甲氨基吡啶(8 mg，0.067 mmol)和二碳酸二第三丁酯(294 mg，1.34 mmol)。反應在室溫攪拌1小時。然後倒入水中(50 mL)，然後用二氯甲烷萃取(20 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(20 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，然後濃縮得到粗產物第三-丁基4-(4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(270 mg, 產率100%)。MS m/z (ESI): 398 [M+H]+ 。第二步：第三 - 丁基 4-(4-((6- 氨基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸酯的製備
第三-丁基 4-(4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(240 mg，0.6 mmol)溶於甲醇(15 mL)，加入10%的鈀碳(24 mg)。用氫氣置換3次，反應在氫氣條件下攪拌22小時。然後過濾，濾液濃縮後得到粗產物第三-丁基4-(4-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(200 mg，產率91%)。MS m/z (ESI): 368 [M+H]+ 。中間物 F10: 5-((2-(1-(2-(( 第三 - 丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧代 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 胺的製備
3-((2-(1-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(3.7g，8.13 mmol)溶於甲醇(150 mL)，加入7M的氨甲醇溶液(2 mL)和10%的鈀碳(400 mg)。用氫氣置換3次，反應在氫氣條件下攪拌16小時。然後過濾，濾液濃縮後得到粗產物5-((2-(1-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-胺(3.0g，產率87%)。MS m/z (ESI): 426 [M+H]+ 。中間物 F21 ： 6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺的製備
將2-甲基-3-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)-6-硝基吡啶(250 mg，0.81 mmol)，10%鈀碳(30 mg)投入甲醇(20 mL)中，反應在室溫氫氣球下攪拌2小時，LCMS顯示反應完全，將反應液透過矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~10% MeOH:DCM)後得到6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2-胺(150 mg，產率66%)，MS m/z (ESI): 280 [M+H]+ 。中間物 F27 ： 4-((6- 氨基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 )-N- 甲基甲基吡啶醯胺的製備 第一步： 6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 酚的製備
在2-甲基吡啶-3-酚(13.5 g，123.8 mmol)的甲醇/水(100 mL/160 mL)的溶液中加入碳酸鈉(20.5 g，193.4 mmol)和單質碘(23.6 g，92.9 mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。用濃鹽酸調pH值到3，然後用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗產物用二氯甲烷制漿後過濾得到6-碘-2-甲基吡啶-3-酚(8.4 g，產率38%)。MS m/z (ESI): 236 [M+H]+ 。第二步：甲基 4-((6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 甲基吡啶酸酯的製備
在6-碘-2-甲基吡啶-3-酚(6.0 g，25.5 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)溶液中加入甲基4-氯甲基吡啶酸酯(8.73 g，51 mmol)和碳酸鉀(7.0 g，51 mmol)。反應在100℃下攪拌過夜。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到甲基4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)甲基吡啶酸酯(3.3 g，產率34%)。MS m/z (ESI): 371 [M+H]+ 。第三步： 4-((6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 鄰吡啶甲酸的製備
在甲基4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)甲基吡啶酸酯(3.3 g，8.9 mmol)的甲醇/四氫呋喃/水(10 mL/10 mL/10 mL)溶液中加入氫氧化鋰(3.7 g，89 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。用1M的鹽酸調pH值到6，然後用二氯甲烷萃取3次，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後得到4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)鄰吡啶甲酸(3.2 g，產率100%)。MS m/z (ESI): 357 [M+H]+ 。第四步： 4-((6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 甲基吡啶醯氯化的製備
在4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)鄰吡啶甲酸(2.0 g，5.6 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入草醯氯(2.8 g，22.4 mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。反應在室溫下攪拌1小時。濃縮後得到4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)甲基吡啶醯氯(2.1 g，產率100%)，直接用於下一步。MS m/z (ESI): 375 [M+H]+ 。第五步： 4-((6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 )-N- 甲基甲基吡啶醯胺的製備
在2M的甲胺四氫呋喃(20 mL，40 mmol)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(2.1 g，16.8 mmol)和4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)甲基吡啶醯氯化(2.1 g，5.6 mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)-N-甲基甲基吡啶醯胺(700 mg，產率34%)。MS m/z (ESI): 370 [M+H]+ 。第六步：第三丁基 (6- 甲基 -5-((2-( 甲基氨基甲醯 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酸酯的製備
將4-((6-碘-2-甲基吡啶-3-基)氧代)-N-甲基甲基吡啶醯胺(700 mg，1.9 mmol)溶於1,4-二氧六環(50 mL)，加入第三-丁基氨基甲酸酯(1.1 g，9.5 mmol)，碳酸銫(1.8 g，5.7 mmol)，1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(347 mg，0.38 mmol)和2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基(360 mg，0.76 mmol)。抽空換氮三次，反應在100℃下攪拌16小時。過濾，濃縮後柱層析(二氯甲烷/甲醇=1:1)得到第三丁基(6-甲基-5-((2-(甲基氨基甲醯)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80 mg，產率11%)。MS m/z (ESI): 359 [M+H]+ 。第七步： 4-((6- 氨基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 )-N- 甲基甲基吡啶醯胺的製備
將第三丁基(6-甲基-5-((2-(甲基氨基甲醯)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(80 mg，0.22 mmol)的1M的鹽酸/乙酸乙酯(6 mL，6 mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮後得到4-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)氧代)-N-甲基甲基吡啶醯胺(40 mg，產率70%)。MS m/z (ESI): 259 [M+H]+ 。中間物 G1 ： 3,3- 二甲基吡咯烷 -2- 酮的製備 第一步：第三 - 丁基 2- 羰基吡咯烷 -1- 羧酸酯的製備
將吡咯烷-2-酮(2.5 g，29.4 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)，加入二-第三-丁基二碳酸酯(12.83 g，58.8 mmol)，4-二甲氨基吡啶(3.6 g，29.4 mmol)和三乙胺(2.95 g，29.4 mmol)。反應在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(30:1)~石油醚/乙酸乙酯 (9:1)]得到第三-丁基2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(4.6 g，產率84%)。MS m/z (ESI):393 [2M+Na]+ 。第二步：第三 - 丁基 3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 羧酸酯的製備
將第三-丁基2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(2.0 g，10.8 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，在-78℃下加入1 M的雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液(32 mL，32.4 mmol)。30分鐘後，加入碘甲烷(9.23 g，65 mmol)。反應在-78℃攪拌40分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(30:1)~石油醚/乙酸乙酯(9:1)]得到第三-丁基3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(1.3 g，產率56%)。MS m/z (ESI): 449 [2M+Na]+ 。第三步： 3,3- 二甲基吡咯烷 -2- 酮的製備
將第三-丁基3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(2.3 g，10.7 mmol)溶於4M 鹽酸/1,4-二氧六環溶液(10 mL)，反應在室溫下攪拌2小時。加入7M的胺甲醇溶液，濃縮後的固體用甲基第三丁基醚洗兩遍，濃縮有機相得到3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(1.09 g，產率89%)。MS m/z (ESI): 227 [2M+Na]+ 。中間物 G2 ： 3,3- 二甲基呱啶 -2- 酮的製備 第一步：第三 - 丁基 2- 羰基呱啶 -1- 羧酸酯的製備
將呱啶-2-酮(5.0 g，50 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)，加入二-第三-丁基二碳酸酯(13.0 g，60 mmol)，4-二甲氨基吡啶(6.15 g，50 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(12.9 g，100 mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到第三-丁基2-羰基呱啶-1-羧酸酯(8.5 g，產率84%)。MS m/z (ESI): 393 [2M+Na]+ 。第二步：第三 - 丁基 3,3- 二甲基 -2- 羰基呱啶 -1- 羧酸酯的製備
將第三-丁基2-羰基呱啶-1-羧酸酯(5.1 g，25 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)，在-78℃下加入1 M的雙三甲基矽基胺基鋰四氫呋喃溶液(100 mL，100 mmol)。30分鐘後，加入碘甲烷(17.75 g，125 mmol)。反應在-78℃攪拌40分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到第三-丁基3,3-二甲基-2-羰基呱啶-1-羧酸酯(3.0 g，產率52%)。MS m/z (ESI): 421 [2M+Na]+ 。第三步： 3,3- 二甲基呱啶 -2- 酮的製備
將第三-丁基3,3-二甲基-2-羰基呱啶-1-羧酸酯(3.0 g，13 mmol)溶於4M鹽酸/1,4-二氧六環溶液(39 mL)。反應在室溫下攪拌2小時。濃縮後加入7M的胺甲醇溶液，再濃縮後的固體用甲基第三丁基醚洗兩遍，濃縮有機相得到3,3-二甲基呱啶-2-酮(1.5 g，產率90%)。MS m/z (ESI): 277 [2M+Na]+ 。中間物 G3 ： 2,2- 二甲基嗎啉 -3- 酮的製備 第一步： 2-(( 第三 - 丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧代 )-N-(2,4,6- 三甲氧苄基 ) 乙烷 -1- 胺的製備
將2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙烷-1-胺(1.75 g，8.9 mmol)溶於1,2-二氯乙烷(20 mL)，加入2,4,6-三甲氧基苯甲醛(1.75 g，8.9 mmol)。在室溫下攪拌過夜後加入硼氫化鈉(760 mg，20 mmol)。繼續攪拌2小時後，用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離得到2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)-N-(2,4,6-三甲氧苄基)乙烷-1-胺(2 g，產率63%)。MS m/z (ESI): 356 [M+1]+ 。第二步： 2- 溴 -N-(2-(( 第三 - 丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧代 ) 乙基 )-2- 甲基 -N-(2,4,6- 三甲氧苄基 ) 丙醯胺的製備
在冰浴下將2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)-N-(2,4,6-三甲氧苄基)乙烷-1-胺(2.0 g，5.6 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入三乙胺(1.13 g，11.2 mmol)和2-溴-2-甲基丙醯溴化(1.4 g，6.2 mmol)。反應在冰浴下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離得到2-溴-N-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-2-甲基-N-(2,4,6-三甲氧苄基)丙醯胺(2.4 g，產率85%)。MS m/z (ESI): 504 [M+H]+ 。第三步： 2- 溴 -N-(2- 羥基乙基 )-2- 甲基 -N-(2,4,6- 三甲氧苄基 ) 丙醯胺的製備
將2-溴-N-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-2-甲基-N-(2,4,6-三甲氧苄基)丙醯胺(2.4 g，4.7 mmol)溶於1M 四丁基氟化銨/四氫呋喃溶液(9.4 mL，9.4 mmol)。反應在室溫下攪拌30分鐘。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離得到2-溴-N-(2-羥基乙基)-2-甲基-N-(2,4,6-三甲氧苄基)丙醯胺(1.2 g，產率63%)。MS m/z (ESI): 390 [M+H]+ 。第四步： 2,2- 二甲基 -4-(2,4,6- 三甲氧苄基 ) 嗎啉 -3- 酮的製備
將2-溴-N-(2-羥基乙基)-2-甲基-N-(2,4,6-三甲氧苄基)丙醯胺(1.2 g，3 mmol)溶於四氫呋喃(20 mL)，然後加入第三丁醇鉀(504 mg，4.5 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離得到2,2-二甲基-4-(2,4,6-三甲氧苄基)嗎啉-3-酮(700 mg，產率75%)。MS m/z (ESI): 310 [M+H]+ 。第五步： 2,2- 二甲基嗎啉 -3- 酮的製備
在2,2-二甲基-4-(2,4,6-三甲氧苄基)嗎啉-3-酮(350 mg，1.13 mmol)的甲苯(8 mL)溶液中加入三氟甲磺酸(1 mL)。反應在微波210℃下攪拌20分鐘。濃縮後7 M的氨甲醇處理後再濃縮。之後用二氯甲烷處理，過濾。濾液濃縮得到2,2-二甲基嗎啉-3-酮(250 mg，產率100%)。MS m/z (ESI): 130 [M+H]+ 。中間物 G4 ： 3,3- 二丙基吡咯烷 -2- 酮的製備 第一步： 3,3- 二烯丙基吡咯烷 -2- 酮的製備
乾冰丙酮浴下，在第三-丁基 2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(3.0 g，16.2 mmol)的四氫呋喃(80 mL)溶液中，加入1 M的1,1,1,3,3,3-六甲基二矽雜氮烷鋰鹽(48.6 mL，48.6 mmol)。在-78℃攪拌30分鐘後，加入3-溴丙-1-烯(6.8 g，56.7 mmol)。反應在-78℃攪拌1小時，然後常溫下攪拌2小時。倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=1:1)得到3,3-二烯丙基吡咯烷-2-酮(850 mg，產率31%)。MS m/z (ESI): 166 [M+H]+ 。第二步：第三 - 丁基 3,3- 二烯丙基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 羧酸酯的製備
在3,3-二烯丙基吡咯烷-2-酮(850 mg，5.15 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，加入三乙胺(520 mg，5.15 mmol)，二-第三-丁基二碳酸酯(2.2 g，10.3 mmol)和4-(二甲氨基)-吡啶(633 mg，5.15 mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=2:1)得到第三-丁基3,3-二烯丙基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(750 mg，產率55%)。MS m/z (ESI): 266 [M+H]+ 。第三步：第三 - 丁基 2- 羰基 -3,3- 二丙基吡咯烷 -1- 羧酸酯的製備
在第三-丁基3,3-二烯丙基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(200 mg，0.75 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入10%鈀碳(50 mg)，反應在氫氣下室溫攪拌過夜。過濾，濃縮濾液得到第三-丁基2-羰基-3,3-二丙基吡咯烷-1-羧酸酯(200 mg, 產率100%)。MS m/z (ESI): 270 [M+H]+ 。第四步： 3,3- 二丙基吡咯烷 -2- 酮的製備
將第三-丁基2-羰基-3,3-二丙基吡咯烷-1-羧酸酯(200 mg，0.74 mmol)的1M鹽酸/1,4-二氧六環(8 mL)溶液在室溫攪拌2小時。濃縮後用7 M的氨甲醇溶液處理，再濃縮。然後用甲基第三丁基醚處理，過濾，濾液濃縮後得到3,3-二丙基吡咯烷-2-酮(120 mg，產率96%)。MS m/z (ESI): 170 [M+H]+ 。中間物 G5 ：第三 - 丁基 1- 羰基 -2- 氮雜螺 [4.4] 壬烷 -2- 羧酸酯的製備 第一步：第三 - 丁基 1- 羰基 -2- 氮雜螺 [4.4] 壬 -7- 烯 -2- 羧酸酯的製備
在第三-丁基3,3-二烯丙基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(500 mg，1.88 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中，加入格拉布二代催化劑(160 mg，0.188 mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷和水分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到第三-丁基1-羰基-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-羧酸酯(410 mg，產率92%)。MS m/z (ESI): 238 [M+H]+ 。第二步：第三 - 丁基 1- 羰基 -2- 氮雜螺 [4.4] 壬烷 -2- 羧酸酯的製備
在第三-丁基1-羰基-2-氮雜螺[4.4]壬-7-烯-2-羧酸酯(410 mg，1.73 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入鈀碳(100 mg)。反應在氫氣下室溫攪拌2小時。過濾，濃縮濾液得到第三-丁基1-羰基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(400 mg，產率96%)。MS m/z (ESI): 240 [M+H]+ 。第三步： 2- 氮雜螺 [4.4] 壬烷 -1- 酮的製備
將第三-丁基1-羰基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯(400 mg，1.68 mmol)的1M鹽酸/1,4-二氧六環(8 mL)溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮後用7 M的氨甲醇溶液處理，再濃縮。然後用甲基第三丁基醚處理，過濾，濾液濃縮後得到2-氮雜螺[4.4]壬烷-1-酮(230 mg, 產率99%)。MS m/z (ESI): 140 [M+H]+ 。中間物 G6 ： 3- 甲基吡咯烷 -2- 酮的製備 第一步：第三 - 丁基 3- 甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 羧酸酯的製備
第三-丁基2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(2.0 g，10.81 mmol)溶於四氫呋喃(50 mL)，在-78℃條件下滴加雙三甲基矽基胺基鋰(13 mL，13 mmol)並攪拌30分鐘。然後加入碘甲烷(1.61 g，11.35 mmol)，在室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液淬滅。將反應液倒入水中(150 mL)，然後用乙酸乙酯萃取(100 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(100 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，然後濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚~石油醚/乙酸乙酯(85:15)]得到第三-丁基3-甲基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.6 g，產率28%)。MS m/z (ESI): 421 [2M+Na]+ 。第二步： 3- 甲基吡咯烷 -2- 酮的製備
第三-丁基3-甲基-2-羰基吡咯烷-1-羧酸酯(0.6g，3 mmol)溶於鹽酸乙酸乙酯溶液(10 m，10 mmol)，在室溫下攪拌4小時。加入7 M的氨甲醇(2 mL)，濃縮後加入甲基第三丁基醚(20 mL)。過濾後濾液濃縮得到粗產物3-甲基吡咯烷-2-酮(300 mg，產率100%)。MS m/z (ESI): 199 [2M+H]+ 。中間物 G7-1 ：甲基 2-( 氰基甲基 )-2- 甲基丁酸酯的製備
甲基2-甲基丁酸酯(5.0 g，43.1mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)，在-78℃條件下滴加二異丙基氨基鋰(23.7 mL，47.4 mmol)並攪拌30分鐘。然後加入溴乙腈(6.2g，51.7 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液，緩慢升到室溫，並在室溫下攪拌16小時。加入1M的鹽酸水溶液(75 mL)淬滅，用甲基第三丁基醚萃取(75 mL × 3)，合併有機相並用鹽水洗一遍(100 mL)，硫酸鎂乾燥後過濾，然後在0℃濃縮後減壓蒸餾得到甲基 2-(氰基甲基)-2-甲基丁酸酯(3.5 g，產率57.5%)。
中間物 G8-1 ， G9-1 的製備參照中間物 G7-1 的合成方法製備得到： 中間物 G10-1 ：甲基 2-( 苄氧基 )-3- 氰基 -2- 甲基丙酸酯的製備 第一步：甲基 2-( 苄氧基 ) 丙酸酯的製備
冰浴下，在甲基2-羥基丙酸酯(10.0 g，96 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中，加入60%的氫化鈉(5.7 g，144 mmol)和苄溴(19.6 g，115 mmol)。反應在冰浴下攪拌1小時，然後室溫攪拌1小時。將反應倒入冰水中，然後用乙酸乙酯萃取。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=5:1)得到甲基2-(苄氧基)丙酸酯(12.8 g，產率68%)。MS m/z (ESI): 195 [M+H]+ 。第二步：甲基 2-( 苄氧基 )-3- 氰基 -2- 甲基丙酸酯的製備
乾冰丙酮浴下，在甲基2-(苄氧基)丙酸酯(2.0 g，10 mmol)的四氫呋喃(40 mL)溶液中，加入2M的二異丙基氨基鋰(6.5 mL，13 mmol)。在-78℃攪拌30分鐘後，加入溴乙腈(1.8 g，15 mmol)。反應在-78℃攪拌1小時，然後室溫攪拌1小時。用二氯甲烷和飽和氯化銨分層。有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯=3:1)得到甲基 2-(苄氧基)-3-氰基-2-甲基丙酸酯(800 mg，產率33%)。MS m/z (ESI): 234 [M+H]+ 。中間物 G11-1 ：甲基 2-( 氰基甲基 )-4- 甲氧基 -2- 甲基丁酸酯的製備 第一步：甲基 4- 甲氧基 -2- 甲基丁酸酯的製備
3-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(4.0 g，40 mmol)溶於甲醇(40 mL)，在室溫下加入原甲酸三乙酯(8.48 g，80 mmol)和濃硫酸(100 mg)。反應在室溫下攪拌16小時，然後倒入水中(200 mL)，然後用乙酸乙酯萃取(100 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(100 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，然後濃縮後得到粗產物甲基 4-甲氧基-2-甲基丁酸酯(4.0 g，產率68.5%)。MS m/z (ESI): 147 [M+H]+ 。第二步：甲基 2-( 氰基甲基 )-4- 甲氧基 -2- 甲基丁酸酯的製備
甲基4-甲氧基-2-甲基丁酸酯(4.0 g，27.36 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)，在-78 ℃條件下滴加二異丙基氨基鋰(15.05 mL，30.1 mmol)並攪拌30分鐘。然後加入溴乙腈(3.94 g，32.83 mmol)，在室溫下攪拌16小時。加入1M的鹽酸水溶液(75 mL)淬滅，用甲基第三丁基醚萃取(75 mL × 3)，合併有機相並用鹽水洗一遍(100 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，然後在0℃濃縮後減壓蒸餾得到甲基 2-(氰基甲基)-4-甲氧基-2-甲基丁酸酯(2.5 g，產率49.5%)。中間物 G7 ： 3- 乙基 -3- 甲基吡咯烷 -2- 酮的製備
甲基2-(氰基甲基)-2-甲基丁酸酯(1.5g，10 mmol)溶於四氫呋喃/水(20mL/10 mL)，加入六水氯化鈷(1.19 g，5mmol）。然後在冰浴下緩慢加入硼氫化鈉(1.9 g，50 mmol)。反應在室溫攪拌16小時。加入濃氨水(5mL)過濾，用乙酸乙酯萃取(30 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(40 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮得到粗產物3-乙基-3-甲基吡咯烷-2-酮(600 mg，產率47%)。MS m/z (ESI): 128 [M+H]+ 。
中間物 G8 ， G9 ， G10 ， G11 的製備參照中間物 G7 的合成方法製備得到：
具體實施例化合物的製備 實施例 1 ： 3,3- 二甲基 -N-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備 第一步： 3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 羰基氯化的製備
在冰浴下，將3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(200 mg，1.75 mmol)和吡啶(415 mg，5.26 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液滴入到三光氣(172 mg, 0.58 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。反應在5℃攪拌30分鐘。反應液不經任何處理，直接用於下一步。第二步： 3,3- 二甲基 -N-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備
在冰浴下將上步反應得到的3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-羰基氯化(0.33 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液滴入到6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-胺(93 mg，0.33 mmol)和吡啶(78 mg，0.99 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中。反應在5℃攪拌30分鐘，然後在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：二氯甲烷/甲醇(15:1)]得到3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(42 mg，產率30.4%)。MS m/z (ESI): 421 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.02 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H).
實施例 2 ～ 8 ， 11 ～ 40 參照實施例 1 的合成方法製備得到：
其中，上述實施例化合物 2 ～ 8 ， 11 ～ 40 製備得到的核磁資料列舉如下： 實施例 9 ： N-(5-((2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備 第一步：第三 - 丁基 4-(4-((6-(3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 碳雜草醯氨基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 羧酸酯的製備
三光氣(88mg，0.296 mmol)溶於二氯甲烷(2 mL)，冰浴下加入3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(100 mg，0.885 mmol)和吡啶(209 mg，2.655 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，反應在冰浴下攪拌0.5小時。然後在冰浴下把它加到第三-丁基4-(4-((6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(90 mg，0.245 mmol)和吡啶(20 mg，0.25 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中，反應在室溫下攪拌1小時。然後倒入水中(30 mL)，然後用二氯甲烷萃取(20 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(40 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，濾液濃縮後得到粗產物第三-丁基 4-(4-((6-(3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-碳雜草醯氨基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(50mg，產率40%)。MS m/z (ESI): 507 [M+H]+ 。第二步： N-(5-((2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備
第三-丁基4-(4-((6-(3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-碳雜草醯氨基)-2-甲基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(50 mg，0.1 mmol)溶於4M的鹽酸乙酸乙酯溶液(10 mL)，反應在室溫條件下攪拌3小時。然後過濾，反相柱層析分離[洗提液：0.5%碳酸氫銨的水溶液~0.5%碳酸氫銨的水溶液/乙腈(50:50)]得到N-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(9.3mg，產率23%)。MS m/z (ESI): 407 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.06 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H).實施例 10 ： N-(5-((2-(1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備 第一步： N-(5-((2-(1-(2-(( 第三 - 丁基二甲基甲矽烷基 ) 氧代 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備
三光氣(2.07 g，7 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，冰浴下加入3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(2.4 g，21 mmol)和吡啶(4.98 g，63 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液，反應在冰浴下攪拌0.5小時。然後在冰浴下把它加到5-((2-(1-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-胺(3.0 g，7 mmol)和吡啶(560 mg，7 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中，反應在室溫下攪拌1小時。然後倒入水中(200 mL)，然後用二氯甲烷萃取兩次(100 mL × 2)，合併有機相並用鹽水洗一遍(100 mL)，硫酸鈉乾燥後過濾，然後反相柱層析分離[洗提液：0.5%碳酸氫銨的水溶液~0.5%碳酸氫銨的水溶液/乙腈(50:50)]得到N-(5-((2-(1-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(1.0g，產率2.5%)。MS m/z (ESI):565 [M+H]+ 。第二步： N-(5-((2-(1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,3- 二甲基 -2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備
N-(5-((2-(1-(2-((第三-丁基二甲基甲矽烷基)氧代)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(1.0 g，1.77 mmol)溶於4M的鹽酸1,4-二氧六環溶液(15 mL)，反應在室溫條件下攪拌2小時。然後過濾，反相柱層析分離[洗提液：0.5%碳酸氫銨的水溶液~0.5%碳酸氫銨的水溶液/乙腈(50:50)]得到N-(5-((2-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-3,3-二甲基-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(377 mg，產率47.3%)。MS m/z (ESI): 451 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.01 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd,J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.15 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 – 3.70 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H).實施例 41 ： 3- 羥基 -3- 甲基 -N-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備
在3-(苄氧基)-3-甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(80 mg，0.15 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入鈀碳(50 mg)。反應在氫氣存在下50℃攪拌2小時。過濾，濃縮。板層析分離(二氯甲烷/甲醇=18:1)得到3-羥基-3-甲基-N-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(10 mg，產率15%)。MS m/z (ESI): 423 [M+1]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.93 (s, 1H), 8.37 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 – 7.85 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (dd,J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 – 3.76 (m, 1H), 3.67 – 3.61 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 – 1.98 (m, 2H), 1.34 (s, 3H)。實施例 42 ： 3,3- 二甲基 -N -(6- 甲基 -5-((2-( 甲基氨基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備 第一步：第三 - 丁基甲基 (4-((2- 甲基 -6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酸酯的製備
將3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-2-甲基-6-硝基吡啶(300 mg，1.13 mmol)，甲基氨基甲酸第三丁酯(225 mg，1.70 mmol)，XPhos-Pd-G3 (30 mg)，BINAP (60 mg)，碳酸銫(740 mg, 2.26 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)中，反應在110o C氮氣保護下攪拌2小時，LCMS顯示反應完全，將反應液透過矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~40% EA:PE)後得到第三-丁基甲基(4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(320 mg，78%)。MS m/z (ESI): 361 [M+1]+ 。第二步： 第三 - 丁基甲基 (4-((2- 甲基 -6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 氨基甲酸酯的製備
將第三-丁基甲基(4-((2-甲基-6-硝基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(320 mg，0.89 mmol)，10%鈀碳(50 mg)溶於甲醇(20 mL)中，反應在室溫氫氣球下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全，將反應液透過矽藻土過濾，濾液濃縮乾燥，剩餘物透過快速矽膠柱分離(0~40% EA:PE)後得到第三-丁基甲基(4-((2-甲基-6-胺基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(250 mg，85%)。MS m/z (ESI): 331 [M+1]+ 。第三步： 3,3- 二甲基 -N-(6- 甲基 -5-((2-( 甲基第三丁氧羰基氨基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺
三光氣(133 mg，0.45 mmol)溶於二氯甲烷(5 mL)，冰浴下加入3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(103 mg，0.9 mmol)和吡啶(0.3 mL)的二氯甲烷(3 mL)溶液，反應在冰浴下攪拌0.5小時。然後在冰浴下把它加到第三-丁基甲基(4-((2-甲基-6-胺基吡啶-3-基)氧代)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(100 mg，0.3 mmol)和吡啶(0.2 mL)的二氯甲烷(5 mL)溶液中，反應在室溫下攪拌2小時。把它倒入水(50 mL)中，用二氯甲烷萃取(40 mL × 2)，合併有機相，硫酸鈉乾燥，濃縮後正相柱層析分離(0~75% EA:PE)得到3,3-二甲基-N-(6-甲基-5-((2-(甲基第三丁氧羰基氨基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(60 mg，43%)，MS m/z (ESI): 470 [M+H]+ 。第四步： 3,3- 二甲基 -N -(6- 甲基 -5-((2-( 甲基氨基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 羰基吡咯烷 -1- 甲醯胺的製備
將 3,3-二甲基-N -(6-甲基-5-((2-(甲基第三丁氧羰基氨基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(60 mg，0.13 mmol)，三氟乙酸(2 mL)，溶於二氯甲烷(10 mL)，反應室溫攪拌1小時，LCMS顯示原料消失，反應液濃縮，所得剩餘物透過反相快速矽膠柱分離(0~50% MeCN:H2 O)得到3,3-二甲基-N -(6-甲基-5-((2-(甲基氨基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-羰基吡咯烷-1-甲醯胺(23.0 mg，48%)。MS m/z (ESI): 370 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 11.03 (s, 1H), 7.94 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (dd,J = 5.9, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 4.71 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (d,J = 5.0 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.94 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H).
生物學測試評價 一、 CSF1R 體外生物化學激酶實驗
本發明採用CSF1R ADP-Glo assay來測定化合物對CSF1R抑制活性的特性。化合物媒介的抑制作用透過抑制ADP的生成(消耗ATP所產生)，使用ADP-Glo試劑盒(Promega，cat. No. V9101)，來評價化合物的活性。具體實驗過程如下： 1. 本發明所進行的激酶反應是在384井培養盤(Perkinelmer，cat. No. 6007290)中進行，分別取3.95 nM的CSF1R，500 µM的ATP以及0.2 mg/mL的多勝肽(Poly (Glu4, Try1)，Sigma，cat. No. P0275)； 2. 加入40mM Tris，pH 7.5，20mM MgCl2 ，0.01% Triton X-100，0.1mg/mL BSA，2.5mM DTT，0.1% DMSO的反應體系中，測試一系列梯度稀釋的化合物； 3. 在30℃下反應60分鐘； 4. 添加與酶反應同等體積的終止溶液ADP-Glo； 5. 在25℃下培育60分鐘，終止酶反應； 6. 添加2倍酶反應體積的檢測試劑； 7. 在25℃下培育30分鐘； 8. 使用培養盤讀取儀(Tecan，M1000)，並使用Graphpad Prism中四參數曲線來測定化合物IC50 值。具體實施例化合物酵素活性見表1。二、 KIT/PDGFRA 體外生物化學激酶實驗 1. 配製1倍的激酶緩衝液和終止液 1.1 1倍激酶緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.5，0.0015% Brij-35。 1.2 終止液：100 mM HEPES，pH 7.5，0.015% Brij-35，0.2% Coating Reagent #3 50 mM EDTA 2. 化合物配製 2.1 化合物稀釋 1) 化合物的檢測終濃度為40 µM，配置成50倍濃度，即2mM。 2) 在96井培養盤上第二個井中加入80 µL的100% DMSO，再加入20 µL 10 mM化合物溶液，配製成2 mM化合物溶液。其他井加入60 µL的100% DMSO。從第二井中取20 µL 化合物加入第三井中，依次往下做4倍稀釋，共稀釋10個濃度。 2.2 轉移5倍化合物到培養盤 1) 從上述96井培養盤的每一井取10 µL到另一塊96井培養盤中，加入90 µL激酶緩衝液。 2) 從上述96井培養盤中取出5 μL到一塊384井培養盤。 2.3 激酶反應 1) 將KIT/PDGFRA激酶加入1倍激酶緩衝液，形成2.5倍酶溶液。 2) 將FAM標記的多胜肽和ATP加入1倍激酶緩衝液，形成2.5倍基質溶液。 3) 在384井培養盤中加入10 µL的2.5倍酶溶液，室溫下培育10分鐘(384井培養盤中已有5 µL的10% DMSO溶解的5倍化合物)。 4) 在384井培養盤中加入10 µL的2.5倍基質溶液。 5) 激酶反應和終止：28℃下培育一定時間，加25 µL終止液終止反應。 2.4 Caliper EZ Reader II讀取數據 2.5 抑制率、IC50 的計算 1) 從Caliper EZ Reader II上複製轉化率資料。 2) 把轉化率轉化成抑制率資料。其中max是指DMSO對照的轉化率，min是指無酵素活性對照的轉化率。Percent inhibition=(max-conversion)/(max-min)*100 3) 用XLFit excel add-in version 5.4.0.8擬合IC50 值：擬合公式：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50 /X)^HillSlope) 。 具體實施例化合物細胞活性見表1。三、 CSF-1R 細胞增殖實驗
本發明採用(Cell Titer Glo (CTG)實驗)來評價化合物對細胞增殖的功能性作用。使用來自於中國食品藥品檢定研究院的M-NFS-60小鼠骨髓性白血病淋巴細胞(目錄號CCBJ078)在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%胎牛血清(Gibco, 10099-141)、人的10 ng/mL M-CSF巨噬細胞集落刺激因子(R&D, cat. No. MVN0915101)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養。由於ATP是活細胞新陳代謝的一個指標，使用CTG (Promega, #G7573)試劑是透過對ATP進行定量測定來檢測培養物中活細胞數目的一種均質檢測方法。因此，細胞增殖/存活的化合物媒介的抑制透過對細胞中ATP含量的定量來評價，具體實驗過程如下： 1. 將細胞以5000細胞/井/80 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)； 2. 24小時後，加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 同時加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的M-CSF巨噬細胞集落刺激因子稀釋液的培養基； 4. 透過測試化合物3倍連續稀釋來評價劑量效應作用； 5. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天后，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 6. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。具體實施例化合物細胞活性見表1。四、 CSF-1R 細胞增殖實驗
本發明透過採用Cell Titer Glo (CTG)實驗來評價化合物對幾種細胞增殖的功能性作用，從而觀察化合物對不同細胞的增殖作用來判斷其選擇性的強弱情況。實驗分別使用來自于南京科佰生物科技有限公司的M07e人巨細胞白血病細胞(目錄號CBP60791)，在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%胎牛血清(Gibco, 10099-141)、人的10 ng/mL GM-CSF粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(R&D, cat. No. 215-GM-010)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；kasumi-1人急性粒細胞白血病細胞(目錄號CBP60524)，在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%胎牛血清(Gibco, 10099-141)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；NCI-H1703人非小細胞肺癌鱗狀細胞癌細胞(目錄號CBP60115)，在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%胎牛血清(Gibco, 10099-141)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；MV-4-11人急性單核細胞白血病細胞(目錄號CBP60522)，在IMDM (Invitrogen, cat. No. 12440053)、20%胎牛血清(Gibco, 10099-141)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；由於ATP是活細胞新陳代謝的一個指標，使用CTG (Promega, #G7573)試劑是透過對ATP進行定量測定來檢測培養物中活細胞數目的一種均質檢測方法。因此，細胞增殖/存活的化合物媒介的抑制透過對細胞中ATP含量的定量來評價，具體實驗過程如下。具體實施例化合物細胞活性見表1。一 ) 、 M07e 人巨細胞白血病細胞： 1. 將細胞以3500細胞/井/80 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)培養24h； 2. 次日加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 同時加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的SCF重組人幹細胞因數(R&D, cat. No. 7466-SC-010)稀釋液的培養基； 4. 透過測試化合物4倍連續稀釋來評價劑量效應作用，從18 µM開始； 5. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天后，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 6. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。二 ) 、 NCI-H1703 人非小細胞肺癌鱗狀細胞癌細胞： 1. 將細胞以5000細胞/井/90 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)培養24h； 2. 次日加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 透過測試化合物3倍連續稀釋來評價劑量效應作用，從18 µM開始； 4. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天后，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 5. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7 中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。三 ) 、 MV-4-11 人急性單核細胞白血病細胞： 1. 將細胞以5000細胞/井/90 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)培養24h； 2. 次日加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 透過測試化合物3倍連續稀釋來評價劑量效應作用，從18 µM開始； 4. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天后，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 5. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。 表1 酵素及細胞活性檢測結果
從具體實施例化合物酵素活性資料來看，本發明系列化合物對CSF1R激酶活性具有很強的抑制作用，從具體實施例化合物細胞活性資料來看，本發明系列化合物對CSF1R高表現的M-NFS-60小鼠骨髓性白血病淋巴細胞細胞增殖活性具有很強的抑制作用。另外，從上述實驗結果來看，本發明系列化合物對於KIT、FLT3、PDGFRA具有很強的選擇性，有望開發成新一代高選擇性CSF1R抑制劑，滿足臨床應用需求。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：其中， X1 、X2 、X3 各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-(CR5 R6 )m -、-N(R7 )-、-N(R8 )-C(O)-或-C(O)-N(R8 )-； Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 各自獨立地選自C(R9 )或N； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-8 -B(OR12 )2 、-C0-8 -P(O)(R13 )2 、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R3 、R9 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-8 -B(OR12 )2 、-C0-8 -P(O)(R13 )2 、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代， 上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-8 -B(OR12 )2 、-C0-8 -P(O)(R13 )2 、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R5 、R6 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R7 、R8 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 ， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 每個R10 各自獨立地選自氫、氘、C1-8 烷基、C3-10 環烷基C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 ； 每個R11 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 的取代基所取代； 每個R12 各自獨立地選自氫、氘、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 的取代基所取代； 每個R13 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR14 R15 的取代基所取代； 每個R14 、R15 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基的取代基所取代； 或者，R14 、R15 和其直接相連的氮原子一起形成5-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基的取代基所取代； m選自0、1、2、3、4或5； r為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-4 -B(OR12 )2 、-C0-4 -P(O)(R13 )2 、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 ， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 其中，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 和r的定義如請求項1所述。
  3. 如請求項2所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基，優選的，R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基，更優選的，R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
  4. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-4 -B(OR12 )2 、C0-4 -P(O)(R13 )2 、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 其中，R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 和r的定義如請求項1所述。
  5. 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲基氨基羰基或乙醯氨基， 或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲基氨基羰基或乙醯氨基的取代基所取代。
  6. 如請求項4所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基， 或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代。
  7. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，所述式(I)化合物具有式（Ⅱa）所示的結構：其中， X1 選自-O-或-(CR5 R6 )-； X2 選自鍵、-O-、-(CR5 R6 )-或-N(R7 )-； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基， 或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R4 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 或-C0-4 -NR14 R15 ， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代， 上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)(=NR10 )R11 、-C0-4 -B(OR12 )2 、-C0-4 -P(O)(R13 )2 、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 ，或者，R5 、R6 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基， 上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R7 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； Z5 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如請求項1所述。
  8. 如請求項7所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，X1 選自-O-或-(CR5 R6 )-； X2 選自鍵、-O-、-CH2 -或-N(R7 )-； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基， 或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R4 選自C5-8 芳基、5-8員雜芳基或-NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代， 上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R5 、R6 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氘甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、甲氧乙基，或者，R5 、R6 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、環丙基、環丁基或氧雜環丁基； R7 選自氫、氘、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、三氟甲基或三氘甲基； R9 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如請求項7所述。
  9. 如請求項8所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，X1 選自-O-或-CH2 -；X2 選自鍵、-O-或-CH2 -； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、苯甲氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成C3-6 環烷基； R3 選自氫、氘、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基或二氘甲基； R9 選自氫、氘、氟、氯、氰基、環丙基或環丙甲基。
  10. 如請求項8所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R4 選自C5-8 芳基、5-8員雜芳基或-NR14 R15 ，其中所述的C5-8 芳基、5-8員雜芳基選自如下結構：其中， 每個R16 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -C(O)OR12 或-C0-4 -C(O)R13 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 每個R17 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代， 上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如請求項8所述。
  11. 如請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，每個R16 各自獨立地選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-6員雜環基、苯基或-6員雜芳基的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； 每個R17 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如請求項10所述。
  12. 如請求項1-11任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物： 。
  13. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，所述的式(I)化合物具有式（Ⅱb）化合物結構：其中， X3 選自-C(O)-N(R8 )-或-N(R8 )-C(O)-； R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基， 或者，R1 、R2 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R3 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R4 選自氫、氘、C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 或-C0-4 -NR14 R15 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R11 、-C0-4 -O-R12 、-C0-4 -C(O)OR12 、-C0-4 -C(O)R13 、-C0-4 -O-C(O)R13 、-C0-4 -NR14 R15 、-C0-4 -C(O)NR14 R15 或-C0-4 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代； R8 選自氫、氘、甲基、三氟甲基、三氘甲基、環丙基或環丙甲基； R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、r如請求項1所述。
  14. 如請求項13所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於， R1 、R2 各自獨立地選自氫、氘、羥基、甲基、乙基、丙基、環丙基、環丙甲基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基或二氘甲基； R3 選自氫、氘、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基或二氘甲基； R4 選自C1-4 烷基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基的取代基所取代； R8 選自氫、氘、甲基、環丙基或環丙甲基。
  15. 如請求項13所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：。
  16. 如請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：式(Ia)化合物或其酸式鹽與式(Ib)化合物縮合反應生成式(I)化合物，反應式如下：其中，X選自鹵素或羧基，優選氯或溴；X1 、X2 、X3 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、Z5 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、m、r如請求項1所述。
  17. 一種藥物組成物，其包括請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  18. 如請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或請求項17所述的藥物組成物在製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。
  19. 如請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或請求項17所述的藥物組成物在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病藥物中的應用； 優選的，在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症藥物中的應用。
  20. 如請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項17所述的藥物組成物，其用作治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。
  21. 如請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項17所述的藥物組成物，其用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的藥物； 優選的，用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物。
  22. 一種治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的方法，其特徵在於，包括對患者施用請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或請求項17所述的藥物組成物。
  23. 一種治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的方法，其特徵在於，包括對患者施用請求項1-15任一所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或請求項17所述的藥物組成物。
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