TWI665203B - 一種氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用 - Google Patents

一種氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種具有式(Ⅰ)結構的氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用。本發明系列化合物可廣泛應用於製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物，有望開發成新一代CSF1R抑制劑藥物。

Description

一種氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用
本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用。
CSF1R (cFMS)全稱是細胞集落刺激因子1受體。CSF1R與cKIT，FLT3，PDGFR-a&b同屬於三類生長激素受體家族。該受體為膜蛋白，表現於巨噬細胞和單核細胞的表面，其胞外段能夠與巨噬細胞集落刺激因子結合，胞內段酪氨酸激酶可啟動巨噬細胞及單核細胞下游細胞生長繁殖信號通路，包括MAPK，PI3K等。因此，CSF1R信號通路對巨噬、單核細胞發育和分化，以及腫瘤相關巨噬細胞(Tumor-Associated Macrophage, TAM)的生理功能有重要影響(Expert Opin Ther Pat. 2011 Feb; 21(2):147-65.; Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug;23:45-51.)。
腫瘤免疫檢查點抑制劑是近年來腫瘤治療領域熱門，這一類藥物在臨床上能夠顯著抑制腫瘤生長，甚至部分實體腫瘤在治療後完全消退。然而，臨床實驗結果證明，僅有30%左右的病人能夠對PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑有反應。由於缺乏相關生物標誌物，如何選取可能產生反應的病患人群也是目前尚未解決的問題。此外，免疫檢查點抑制劑在臨床實踐上會產生免疫系統相關副作用，需要經驗豐富的臨床醫生和醫療機構才能順利開展治療。因此，如何將免疫檢查點抑制劑與小分子抑制劑聯合使用，以降低毒副作用，並提升腫瘤患者的反應率，是目前抗腫瘤藥物研發亟待解決的問題(Front Pharmacol. 2017 Feb 8;8:49.；Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep;14(9):603-22.；Nature Reviews Clinical Oncology 14, 131–132 (2017))。
隨著近年來腫瘤免疫治療的進展，腫瘤相關巨噬細胞(TAM)和骨髓源性抑制細胞(MDSC)被認為與腫瘤內部免疫抑制微環境的形成和支持腫瘤生長的血管生成有直接關係。同時，臨床研究表明，TAM的含量與腫瘤病人預後呈負相關。而在小鼠體內的藥效實驗證明，抑制CSF1R信號通路，能夠顯著降低腫瘤內部對免疫系統有抑制性的巨噬細胞數量，並提高CD8陽性的T細胞含量。這些實驗結果表明，CSF1R小分子抑制劑可能會逆轉腫瘤內部的免疫抑制環境，促進免疫系統的活化，並延長腫瘤患者的生命(Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72；PLoS ONE 7(12): e50946.；Cancer Cell. 2014 Jun 16;25(6):846-59.)。
小分子激酶抑制劑普遍存在選擇性問題，尤其是對於同一激酶家族中的其他成員。由於本專利中的小分子藥物在未來臨床實驗中可能與其他免疫檢查點抑制劑聯合使用，因此，發明人在長期的研究過程中試圖透過最適化分子結構以提高CSF1R目標的抑制作用和對於其他激酶受體的選擇性，提高治療窗口，降低臨床毒副作用的可能性。因此，如何找到具有更高選擇性的CSF1R小分子抑制劑，滿足國內對肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、黑色素瘤、胰腺癌、頭頸癌、神經膠質瘤以及腱鞘巨細胞瘤等腫瘤標靶治療的需求成為科學家們當前研究的重要內容。
因此，本發明的目的，即在於提供一種CSF1R小分子抑制劑。
於是，本發明第一方面提供一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：其中，Z1 、Z2 、Z3 、Z4 各自獨立地選自C(R7 )或N； X1 、X2 各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-(CR8 R9 )m -、-N(R10 )-、-N(R11 )-C(O)-或-C(O)-N(R11 )-； X3 選自-(CR12 R13 )n -、-N(R14 )-或-C(O)-N(R15 )-； R1 選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R2 、R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)(=NR17 )R18 、-C0-8 -B(OR19 )2 、-C0-8 -P(O)(R20 )2 、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 ，或者，R2 、R3 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基，或者，R2 或R3 與R1 和其直接相連的基團一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R4 、R5 、R7 、R16 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O) (=NR17 )R18 、-C0-8 -B(OR19 )2 、-C0-8 -P(O)(R20 )2 、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R6 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O) (=NR17 )R18 、-C0-8 -B(OR19 )2 、-C0-8 -P(O)(R20 )2 、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R8 、R9 、R12 、R13 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O) (=NR17 )R18 、-C0-8 -B(OR19 )2 、-C0-8 -P(O)(R20 )2 、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 ，或者，R8 與R9 、R12 與R13 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R10 、R11 、R14 、R15 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21 R22 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； 每個R17 各自獨立地選自氫、氘、C1-8 烷基、C3-10 環烷基C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 ； 每個R18 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21 R22 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21 R22 的取代基所取代； 每個R19 各自獨立地選自氫、氘、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21 R22 的取代基所取代； 每個R20 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21 R22 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21 R22 的取代基所取代； 每個R21 、R22 各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基的取代基所取代； 或者，R21 、R22 和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8 烷基、C1-8 烷氧基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10 芳基、C5-10 芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8 烷醯基的取代基所取代； m選自0、1、2、3、4或5； n選自0、1、2或3； 各r獨立為0、1或2。
作為優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R4 選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O) (=NR17 )R18 、-C0-4 -B(OR19 )2 、-C0-4 -P(O)(R20 )2 、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 和r的定義如式(I)化合物所定義。
作為進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R4 選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R4 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R4 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
作為進一步優選的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物結構：其中，X1 選自-O-或-C(R8 R9 )-；X3 選自-(CR12 R13 )n -； R2 、R3 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O) (=NR17 )R18 、-C0-4 -B(OR19 )2 、-C0-4 -P(O)(R20 )2 、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 、-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 ，或者，R2 、R3 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10 環烷基或3-10員雜環基，或者，R2 或R3 與R1 和其直接相連的基團一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R4 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； X2 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、R1 、R6 、R8 、R9 、R12 、R13 、R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、r、n如式(I)化合物所定義。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R2 、R3 各自獨立的選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R2 、R3 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，或者，R2 或R3 與R1 和其直接相連的基團一起形成3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、甲基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物結構：其中，X1 選自-O-或-C(R8 R9 )-；X3 選自-CH2 -或CH2 -CH2 -； R1 選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R2 、R3 各自獨立的選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R2 、R3 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，或者，R2 或R3 與R1 和其直接相連的基團一起形成3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、甲基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代； R4 選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基； R8 、R9 各自獨立的選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O) (=NR17 )R18 、-C0-4 -B(OR19 )2 、-C0-4 -P(O)(R20 )2 、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 ，或者，R8 與R9 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-8 環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R6 、R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R1 選自氫、氘、C1-4 烷基、鹵取代C1-4 烷基、氘取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基取代C1-4 烷基、苯甲基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基； R2 、R3 各自獨立的選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R2 、R3 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6 環烷基或3-6員雜環基，或者，R2 或R3 與R1 和其直接相連的基團一起形成3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘或甲基的取代基所取代； R6 選自C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-6 環烷基、3-8員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-8 烷基、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 的取代基所取代； R8 、R9 各自獨立的選自氫、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氘甲基，或者，R8 、R9 和其直接相連的碳原子一起形成羰基、環丙基、環丁基或氧雜環丁基； R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中R6 選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基選自如下結構：， 其中，每個R23 各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R24 選自氫、氘、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 或-C0-4 -C(O)NR21 R22 ，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、C2-4 鏈烯基、C2-4 鏈炔基、鹵取代C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3-8員雜環基、C5-8 芳基、5-8員雜芳基、-C0-4 -S(O)r R18 、-C0-4 -O-R19 、-C0-4 -C(O)OR19 、-C0-4 -C(O)R20 、-C0-4 -O-C(O)R20 、-C0-4 -NR21 R22 、-C0-4 -C(O)NR21 R22 或-C0-4 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代； R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、r如式(I)化合物所定義。
作為更進一步優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽中每個R23 各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、C1-4 烷基、鹵或氘取代C1-4 烷基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基； R24 選自氫、氘、C1-4 烷基、鹵或氘取代C1-4 烷基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、氨基甲基、氨基羰基或二甲氨基羰基。
作為最優選的方案，所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽包括但不限於如下化合物： 。
本發明第二方面提供一種前述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，包括如下步驟：， 或者，； 其中，X選自氯或溴，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 、Z1 、Z2 、Z3 、Z4 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、m、n、r如式(I)化合物所定義。
本發明第三方面提供一種藥物組成物，其包括前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
本發明第四方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物在製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。
本發明第五方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病藥物中的應用；
作為優選的方案，前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症藥物中的應用。
本發明第六方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的藥物組成物，其用作治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。
本發明第七方面提供一種前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的藥物組成物，其用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的藥物；
作為優選的方案，前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物。
本發明第八方面提供一種治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的方法，包括對患者施用前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述藥物組成物。
本發明第九方面提供一種治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的方法，包括對患者施用前述式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或前述的藥物組成物。
本申請的發明人經過廣泛而深入地研究，首次研發出一種具有式(Ⅰ)結構的氮雜芳基衍生物、其製備方法和在藥學上的應用。本發明系列化合物對CSF1R激酶活性具有很強的抑制作用，可廣泛應用於製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物，特別是治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物，有望開發成新一代CSF1R抑制劑藥物。在此基礎上，完成了本發明。
詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和申請專利範圍中的術語具有下述含義。
“烷基”指直鏈或含支鏈的飽和脂肪族烴基團，例如，“C1-8 烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構體等。
烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，例如，“C3-10 環烷基”指包括3至10個碳原子的環烷基，分為單環環烷基、多環環烷基，其中： 單環環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。 多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。“螺環烷基”指單環之間共享一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共享螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，螺環烷基包括但不限於：。
“稠環烷基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，稠環烷基包括但不限於：。
“橋環烷基”指任意兩個環共享兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，橋環烷基包括但不限於：。
所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，包括但不限於茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。
環烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。例如，“5-10員雜環基”指包含5至10個環原子的環基，“3-10員雜環基”指包含3至10個環原子的環基。
單環雜環基包括但不限於吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。
多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。“螺雜環基”指單環之間共享一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。根據環與環之間共享螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基。螺雜環基包括但不限於：。
“稠雜環基”指系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環烷基，稠雜環基包括但不限於：。
“橋雜環基”指任意兩個環共享兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，其餘環原子為碳。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，橋雜環基包括但不限於：。
所述雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，包括但不限於：。
雜環基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“芳基”指全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，例如，“C5-10 芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10員芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，包括但不限於苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，包括但不限於：。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r (其中r是整數0、1、2)的雜原子，例如，5-8員雜芳基指含有5-8個環原子的雜芳族體系，5-10員雜芳基指含有5-10個環原子的雜芳族體系，包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，包括但不限於：。
雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，例如，C2-8 鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基。包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，例如，C2-8 鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基。包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述，例如，“C1-8 烷氧基”指含1-8個碳的烷基氧基，包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R18 、-C0-8 -O-R19 、-C0-8 -C(O)OR19 、-C0-8 -C(O)R20 、-C0-8 -O-C(O)R20 、-C0-8 -NR21 R22 、-C0-8 -C(O)NR21 R22 或-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 的取代基所取代。
“環烷氧基”指和-O-(未取代的環烷基)，其中環烷基的定義如上所述，例如，“C3-10 環烷氧基”指含3-10個碳的環烷基氧基，包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
環烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“3-10員雜環氧基”指和-O-(未取代的3-10員雜環基)，其中3-10員雜環基的定義如上所述，3-10員雜環氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“C5-10 芳氧基”指和-O-(未取代的C5-10 芳基)，其中C5-10 芳基的定義如上所述，C5-10 芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“5-10員雜芳氧基”指和-O-(未取代的5-10員雜芳基)，其中5-10員雜芳基的定義如上所述，5-10員雜芳氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，獨立地選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8 烷基、C2-8 鏈烯基、C2-8 鏈炔基、鹵取代C1-8 烷基、C3-10 環烷基、3-10員雜環基、C5-10 芳基、5-10員雜芳基、-C0-8 -S(O)r R11 、-C0-8 -O-R12 、-C0-8 -C(O)OR12 、-C0-8 -C(O)R13 、-C0-8 -O-C(O)R13 、-C0-8 -NR14 R15 、-C0-8 -C(O)NR14 R15 或-C0-8 -N(R14 )-C(O)R13 的取代基所取代。
“C1-8 烷醯基”指C1-8 烷基酸去掉羥基後剩下的一價原子團，通常也表示為“C0-7 -C(O)-”，例如，“C1 -C(O)-”是指乙醯基；“C2 -C(O)-”是指丙醯基；“C3 -C(O)-”是指丁醯基或異丁醯基。
“-C0-8 -S(O)(=NR17 )R18 ”指-S(O)(=NR17 )R18 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -B(OR19 )2 ”指-B(OR19 )2 中的硼原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -P(O)(R20 )2 ”指-P(O)(R20 )2 中的硫磷原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -S(O)r R18 ”指-S(O)r R18 中的硫原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-R19 ”指-O-R19 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)OR19 ”指-C(O)OR19 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)R20 ”指-C(O)R20 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -O-C(O)R20 ”指-O-C(O)R20 中的氧原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -NR21 R22 ”指-NR21 R22 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -C(O)NR21 R22 ”指-C(O)NR21 R22 中的羰基連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“-C0-8 -N(R21 )-C(O)R20 ”指-N(R21 )-C(O)R20 中的氮原子連接在C0-8 烷基上，其中C0 烷基是指鍵，C1-8 烷基的定義如上所述。
“鹵取代C1-8 烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，包括但不限於二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“鹵取代C1-8 烷氧基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團。包括但不限於二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯烴)結合時可能是不穩定的。
“藥物組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但絕非限制本發明，本發明也並非僅侷限於實施例的內容。
本發明的化合物結構是透過核磁共振(NMR)或/和液質聯用層析(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(d)以百萬分之一(ppm)的單位來提供。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)和氘代氯仿(CDCl3 )，內部標準為四甲基矽烷(TMS)。
液質聯用層析LC-MS的測定用Agilent 6120質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相層析儀(Sunfire C18 150 × 4.6 mm層析管柱)和Waters 2695-2996高壓液相層析儀(Gimini C18 150 × 4.6 mm層析管柱)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm～0.20 mm，薄層層析分離純化產物採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛圍下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度(℃)。一、 中間物的製備 1 、 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 碘 -2- 甲基吡啶 ( 中間物 A) 的製備 第一步： 6- 碘 -2- 甲基吡啶 -3- 酚的製備
將2-甲基吡啶-3-酚(10.0 g，91.7 mmol)溶於水/甲醇(160 mL/100 mL)中，加入碳酸鈉(19.4 g，183 mmol)和碘單質(23.2 g，91.7 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，用1 M的鹽酸調節pH=2-3。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯]得到6-碘-2-甲基吡啶-3-酚(5.0 g，產率23%)。MS m/z (ESI): 236 [M+H]+ 。第二步： 3-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 碘 -2- 甲基吡啶的製備
將6-碘-2-甲基吡啶-3-酚(5.0 g，21.3 mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50 mL)，加入2,4-二氯吡啶(6.2 g，42.7 mmol)和碳酸鉀(2.9 g，21.3 mmol)，110℃下反應過夜。用乙酸乙酯和水分層，有機相依次用水和飽和氯化鈉洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(6:1)~石油醚/乙酸乙酯(3:1)]得到3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-碘-2-甲基吡啶(5.7 g，產率78%)。MS m/z (ESI): 347 [M+H]+ 。2 、 3-( 乙胺基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 B1) 的製備
將3-氨基丙烷-1-醇(5 g，67 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)中，0℃下滴加乙醛(1.76 g，40 mmol)，室溫下反應16小時。降溫至0℃後分批加入硼氫化鈉(2.7 g，80 mmol)。繼續攪拌半小時。加水，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥濃縮得到粗產物化合物3-(乙胺基)丙烷-1-醇(3 g，產率50%)。直接用於下一步。3 、甲基 3-( 環丁基氨基 ) 丙酸酯 ( 中間物 B2) 的製備
將環丁胺(1 g，14.08 mmol)和丙烯醯酸乙酯(1.4 g，14.08 mmol)溶於乙醇(10 mL)和四氫呋喃(10 mL)中，室溫反應16小時。反應液濃縮得到甲基3-(環丁基氨基)丙酸酯(2.4 g，產率95%)。直接用於下一步。4 、 3-((5- 溴 -4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 C1) 的製備
將5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.16 g，5.23 mmol)和3-(甲基氨基)丙烷-1-醇(698 mg，7.84 mmol)，二異丙基乙基胺(1.35 g，10.46 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，80℃反應16小時。反應液濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(1.25 g, 產率87%)。MS m/z (ESI): 276 [M+H]+ 。
中間物 C2 ～ 6, C8 參照中間物 C1 的合成方法製備得到： 5 、 5- 溴 -N-(3-(( 第三 - 丁基二苯基甲矽烷基 ) 氧代 ) 丙基 )-4- 甲氧基 -N- 甲基嘧啶 -2- 胺 ( 中間物 C7) 的製備
將3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(5g, 18.18 mmol)和咪唑(2.47 g, 36.36 mmol)溶於10 mL二氯甲烷中，0℃下滴加第三丁基二甲基氯矽烷(9.96 g, 36.36 mmol)，室溫反應16小時。反應液水洗，有機層硫酸鈉乾燥濃縮後柱層析分離[洗提液：石油醚/乙酸乙酯(20:1)]得到5-溴-N-(3-((第三-丁基二苯基甲矽烷基)氧代)丙基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(9 g，產率96%)。MS m/z (ESI): 514 [M+H]+ 。6 、 (2-((3- 羥基丙基 )( 甲基 ) 氨基 )-4- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 硼酸 ( 中間物 D1) 的製備
將3-((5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(700 mg，2.54 mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二噁硼戊環)(970 mg，3.81mmol)，醋酸鉀(747 mg，7.62 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(371 mg，0.2 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)中，氮氣保護下，110℃反應16小時。反應完成後過濾，1,4-二氧六環(10 mL)洗滌濾餅，濾液濃縮後薄層板層析分離[展開劑：石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到(2-((3-羥基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(300 mg，產率36%)。MS m/z (ESI): 242 [M+H]+ 。
中間物 D2 ～ 8 參照中間物 D1 的合成方法製備得到： 7 、 3-((5-(5-((2- 氯吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 E1) 的製備
將(2-((3-羥基丙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(300 mg，0.93 mmol)，3-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-碘-2-甲基吡啶(322 mg，0.93 mmol)，碳酸鉀(257 mg，0.86 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(68 mg，0.09 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)中，氮氣保護後，90℃反應2小時。乙酸乙酯(10 mL)稀釋，有機相依次用水(5 mL × 3)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後薄層板層析分離[展開劑：石油醚/乙酸乙酯(1:1)]得到3-((5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(200 mg，產率52%)。MS m/z (ESI): 416 [M+H]+ 。
中間物 E2 ～ 8 參照中間物 E1 的合成方法製備得到： 8 、 3-((4- 甲氧基 -5-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 F1) 的製備
將3-((5-(5-((2-氯吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(200 mg，0.48 mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環-2-基)-1H-吡唑(150 mg，0.72 mmol)，碳酸鉀(132 mg，0.96 mmol)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(35 mg，0.048 mmol)溶於1,4-二氧六環(5 mL)和水(1 mL)中，氮氣保護下，90℃反應2小時。反應液用乙酸乙酯(5 mL)稀釋，依次用水(5 mL × 3)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮後薄層板層析分離[展開劑：二氯甲烷/甲醇(40:1)]得到3-((4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(200 mg，產率90%)。MS m/z (ESI): 462 [M+H]+ 。
中間物 F2 ～ 6, F7-1, F8-1, F9-1 參照中間物 F1 的合成方法製備得到： 9 、 3-((5-(5-((2-(1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 F7) 的製備
將5-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-N-(3-((第三-丁基二苯基甲矽烷基)氧代)丙基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺(1 g，1.46 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中，滴加四正丁基氟化銨(2.90 mL，2.9 mmol)，室溫反應2小時。然後用乙酸乙酯(5 mL)稀釋，依次用水(5 mL × 3)和飽和食鹽水(5 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後柱析[洗提液：二氯甲烷/甲醇=15:1]得到3-((5-(5-((2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)-6-甲基吡啶-2-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(500 mg，產率80%)。MS m/z (ESI): 448 [M+H]+ 。10 、 3-((5-(5-((2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 )-6- 甲基吡啶 -2- 基 )-4- 甲氧基嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 F8) 的製備
中間物 F8 參照中間物 F7 的合成方法製備得到。
MS m/z (ESI): 476 [M+H]+ 。11 、 3-( 環丁基 (4- 甲氧基 -5-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 F9) 的製備
將甲基3-(環丁基(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)丙酸酯(450 mg，0.83 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)中，降溫至0℃，緩慢滴加1 M四氫鋰鋁的四氫呋喃溶液(2.5 mL，2.48 mmol)，室溫反應1小時。加入水(10 mL)，然後用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取，有機層用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後薄層板層析分離[展開劑：二氯甲烷/甲醇(25:1)]得到3-(環丁基(4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)丙烷-1-醇(70 mg，產率17%)。MS m/z (ESI): 502 [M+H]+ 。12 、 3-( 甲基氨基 ) 丁烷 -1- 醇 ( 中間物 F10-1) 的製備
將4-羥基丁烷-2-酮(1 g，11.36 mmol)溶於乙醇(10 mL)中，依次加入甲胺溶液(1.7 mL，22.72 mmol)和10%鈀碳(100 mg)，氫氣下室溫反應16小時。反應液過濾，濾液濃縮後得到3-(甲基氨基)丁烷-1-醇(0.8 g，產率70%)。直接用於下一步反應。13 、 3-( 丙基氨基 ) 丙烷 -1- 醇 ( 中間物 F11-1) 的製備
將丙醛(2 g，34.48 mmol)，3-氨基丙烷-1-醇(2.58 g，34.48 mmol)，無水硫酸鎂(8.27 g，68.96 mmol)溶於甲醇(10 mL)溶液，室溫攪拌16小時。反應液過濾，濾液降溫至0℃，分批緩慢加入硼氫化鈉(1.96 g，51.72 mmol)，室溫再攪拌1小時。反應液濃縮，加入二氯甲烷(20 mL)，過濾，濾液濃縮後得到3-(丙基氨基)丙烷-1-醇(4 g，產率90%)。直接用於下一步反應。14 、第三 - 丁基 (S)-2- 甲醯基吡咯烷 -1- 羧酸酯 ( 中間物 F12-1) 的製備
將第三-丁基(S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.1 g，10.2 mmol)，戴斯馬丁試劑(8.8 g，21.0 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)，反應在室溫下攪拌16小時，LCMS顯示反應完全，反應液濃縮乾燥，剩餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)，二氯甲烷(50 mL)分層萃取，有機相透過無水硫酸鎂乾燥，過濾。濾液濃縮，得第三-丁基(S)-2-甲醯基吡咯烷-1-羧酸酯(2.0 g，產率96%)。MS m/z (ESI): 144 [M-56]+ ，產物直接用於下一步反應，無需進一步純化。15 、第三 - 丁基 (S,E)-2-(2- 甲氧基乙烯基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯 ( 中間物 F12-2) 的製備
將三苯基甲氧甲基氯化膦(5.13 g，15.0 mmol)溶於四氫呋喃(100 mL)中，分批加入第三丁醇鈉(1.96 g，20.0 mmol)。反應在室溫下攪拌0.5小時，之後將第三-丁基(S)-2-甲醯基吡咯烷-1-羧酸酯(2.0 g，10.0 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液加入反應液，反應在室溫下攪拌6小時，LCMS顯示反應完全。將反應液透過矽藻土過濾濃縮乾燥，剩餘物用飽和氯化銨溶液(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)分層萃取，有機相透過無水硫酸鎂乾燥，過濾濃縮，所得第三-丁基(S,E)-2-(2-甲氧基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.0 g，產率95%)。MS m/z (ESI): 172 [M-56]+ ，產物直接用於下一步反應。16 、第三 - 丁基 (S)-2-(2- 羰基乙基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯 ( 中間物 F12-3) 的製備
將第三-丁基(S,E)-2-(2-甲氧基乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.2 g，9.5 mmol)溶於鹽酸(20 mL)，甲醇(20 mL)中，反應在室溫下攪拌16小時，將反應液濃縮除去甲醇，剩餘水相用乙酸乙酯(10 mL)洗滌，水相用飽和氫氧化鈉水溶液調節pH=10再加入二碳酸二第三丁酯(4.4 g，20.0 mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，反應用二氯甲烷(20 mL)萃取，有機相透過無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，得第三-丁基(S)-2-(2-羰基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0 g，產率50%)。MS m/z (ESI): 158 [M-56]+ ，產物直接用於下一步反應。17 、 (S)-2-( 吡咯烷 -2- 基 ) 乙烷 -1- 醇 ( 中間物 F12-4) 的製備
將第三-丁基(S)-2-(2-羰基乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0 g，4.7 mmol)溶於甲醇(20 mL)中，分批加入硼氫化鈉(360 mg，9.4 mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全，將反應液濃縮乾燥，剩餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，二氯甲烷(20 mL)分層萃取，有機相透過無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮至約(10 mL)中直接加入三氟乙酸(2 mL)，反應在室溫下攪拌1小時，LCMS顯示反應完全，將反應液濃縮乾，剩餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)，二氯甲烷(20 mL)分層萃取，有機相透過無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，得(S)-2-(吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇(300 mg，產率44%)。MS m/z (ESI): 116 [M+1]+ ，產物直接用於下一步反應。18 、 4- 甲氧基 -5-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 甲基亞硫醯基 ) 嘧啶 ( 中間物 F10-2) 的製備
將4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶(0.5g，1.19 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，慢慢加入間氯過氧苯甲酸(0.266 g，1.31 mmol)後室溫反應16個小時。反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，二氯甲烷萃取，有機層硫酸鈉乾燥，濃縮後柱層析分離[洗提液：二氯甲烷/甲醇(20:1)]得到4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-(甲基亞硫醯基)嘧啶(0.5 g，產率95%)。MS m/z (ESI): 437 [M+H]+ 。19 、 3-((4- 甲氧基 -5-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )( 甲基 ) 氨基 ) 丁烷 -1- 醇 ( 中間物 F10) 的製備
將4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-2-(甲基亞硫醯基)嘧啶(500 mg，1.15mmol)，3-(甲基氨基)丁烷-1-醇(130 mg，1.26 mmol)和碳酸鉀(317 mg，2.3 mmol)溶於乙腈(10 mL)中，氮氣保護後，90℃反應2個小時。反應完成後加水(20 mL)，乙酸乙酯萃取，有機層水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後得到3-((4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丁烷-1-醇(280 mg，產率50%)。MS m/z (ESI): 476 [M+H]+ 。
中間物 F11-12 參照中間物 F10 的合成方法製備得到：
具體實施例化合物的製備 實施例 1 、 9- 甲基 -3-(6- 甲基 -5-((2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 氧代 ) 吡啶 -2- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -4H- 嘧啶並 [1,2-a] 嘧啶 -4- 酮的製備
將3-((4-甲氧基-5-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)(甲基)氨基)丙烷-1-醇(200 mg，0.43 mmol)溶於40%氫溴酸水溶液(10 mL)中，加熱到90℃攪拌16小時。反應完成後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH到8左右，乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取，有機層用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後薄層板層析分離[展開劑：二氯甲烷/甲醇(20:1)]得到9-甲基-3-(6-甲基-5-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧代)吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮(9 mg，產率5%)。MS m/z (ESI): 430 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.37 (d,J =5.7 Hz, 1H), 8.31 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.24 (d,J =2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd,J =5.7, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (t,J =6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (t,J =5.9 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H)。
實施例 2-12 參照實施例 1 的合成方法製備得到：
其中，上述實施例化合物2～12製備得到的核磁資料列舉如下： 生物學測試評價 一、 CSF1R 體外生物化學激酶實驗
本發明採用CSF1R ADP-Glo assay來測定化合物對CSF1R抑制活性的特性。化合物媒介的抑制作用透過抑制ADP的生成(消耗ATP所產生)，使用ADP-Glo試劑盒(Promega，cat. No. V9101)，來評價化合物的活性。具體實驗過程如下： 1. 本發明所進行的激酶反應是在384井培養盤(Perkinelmer，cat. No. 6007290)中進行，分別取3.95 nM的CSF1R，500 µM的ATP以及0.2 mg/mL的多胜肽(Poly(Glu4, Try1)，Sigma，cat. No. P0275)； 2. 加入40mM Tris，pH 7.5，20mM MgCl2 ，0.01% Triton X-100，0.1 mg/mL BSA，2.5 mM DTT，0.1% DMSO的反應體系中，測試一系列梯度稀釋的化合物； 3. 在30℃下反應60分鐘； 4. 添加與酶反應同等體積的終止溶液ADP-Glo； 5. 在25℃下培育60分鐘，終止酶反應； 6. 添加2倍酶反應體積的檢測試劑； 7. 在25℃下培育30分鐘； 8. 使用培養盤讀取儀(Tecan，M1000)，並使用Graphpad Prism中四參數曲線來測定化合物IC50 值。具體實施例化合物酵素活性見表1。二、 KIT/PDGFRA 體外生物化學激酶實驗 1. 配製1倍的激酶緩衝液和終止液 1.1 1倍激酶緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.5，0.0015% Brij-35。 1.2 終止液：100 mM HEPES，pH 7.5，0.015% Brij-35，0.2% Coating Reagent #3，50 mM EDTA。 2. 化合物配製 2.1 化合物稀釋 1)化合物的檢測終濃度為40 µM，配置成50倍濃度，即2 mM。 2)在96井培養盤上第二個井中加入80 µL的100% DMSO，再加入20 µL 10 mM化合物溶液，配製成2 mM化合物溶液。其他井加入60 µL的100% DMSO。從第二井中取20 µL化合物加入第三井中，依次往下做4倍稀釋，共稀釋10個濃度。 2.2 轉移5倍化合物到培養盤 1)從上述96井培養盤的每一井取10 µL到另一塊96井培養盤中，加入90 µL激酶緩衝液。 2)從上述96井培養盤中取出5 μL到一塊384井培養盤。 2.3 激酶反應 1)將KIT/PDGFRA激酶加入1倍激酶緩衝液，形成2.5倍酶溶液。 2)將FAM標記的多胜肽和ATP加入1倍激酶緩衝液，形成2.5倍基質溶液。 3)在384井培養盤中加入10 µL的2.5倍酶溶液，室溫下培育10分鐘(384井培養盤中已有5 µL的10% DMSO溶解的5倍化合物)。 4)在384井培養盤中加入10 µL的2.5倍基質溶液。 5)激酶反應和終止：28℃下培育一定時間，加25 µL終止液終止反應。 2.4 Caliper EZ Reader II讀取數據 2.5 抑制率、IC50 計算 1)從Caliper EZ Reader II上複製轉化率資料。 2)把轉化率轉化成抑制率資料。其中max是指DMSO對照的轉化率，min是指無酵素活性對照的轉化率。Percent inhibition=(max-conversion)/(max-min)*100 3)用XLFit excel add-in version 5.4.0.8擬合IC50 值：擬合公式：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50 /X)^HillSlope) 具體實施例化合物細胞活性見表1。三、 CSF-1R 細胞增殖實驗
本發明採用(Cell Titer Glo (CTG)實驗)來評價化合物對細胞增殖的功能性作用。使用來自於中國食品藥品檢定研究院的M-NFS-60小鼠骨髓性白血病淋巴細胞(目錄號CCBJ078)在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%胎牛血清(Gibco, 10099-141)、人的10 ng/mL M-CSF巨噬細胞集落刺激因子(R&D, cat. No. MVN0915101)及37 ℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養。由於ATP是活細胞新陳代謝的一個指標，使用CTG(Promega, #G7573)試劑是透過對ATP進行定量測定來檢測培養物中活細胞數目的一種均質檢測方法。因此，細胞增殖/存活的化合物媒介的抑制透過對細胞中ATP含量的定量來評價，具體實驗過程如下： 1. 將細胞以5000細胞/井/80 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)； 2. 24小時後，加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 同時加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的M-CSF巨噬細胞集落刺激因子稀釋液的培養基； 4. 透過測試化合物3倍連續稀釋來評價劑量效應作用； 5. 在細胞於37 ℃、5% CO2 下共培育3天後，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 6. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。具體實施例化合物細胞活性見表1。四、 CSF-1R 細胞增殖實驗
本發明透過採用Cell Titer Glo (CTG)實驗來評價化合物對幾種細胞增殖的功能性作用，從而觀察化合物對不同細胞的增殖作用來判斷其選擇性的強弱情況。實驗分別使用來自於南京科佰生物科技有限公司的M07e人巨細胞白血病細胞(目錄號CBP60791)，在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%胎牛血清(Gibco, 10099-141)、人的10 ng/mL GM-CSF粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(R&D, cat. No. 215-GM-010)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；kasumi-1人急性粒細胞白血病細胞(目錄號CBP60524)，在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%胎牛血清(Gibco, 10099-141)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；NCI-H1703人非小細胞肺癌鱗狀細胞癌細胞(目錄號CBP60115)，在RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%胎牛血清(Gibco, 10099-141)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；MV-4-11人急性單核細胞白血病細胞(目錄號CBP60522)，在IMDM (Invitrogen, cat. No. 12440053)、20%胎牛血清(Gibco, 10099-141)及37℃、5% CO2 的條件下在培養箱中培養；由於ATP是活細胞新陳代謝的一個指標，使用CTG(Promega, #G7573)試劑是透過對ATP進行定量測定來檢測培養物中活細胞數目的一種均質檢測方法。因此，細胞增殖/存活的化合物媒介的抑制透過對細胞中ATP含量的定量來評價，具體實驗過程如下。具體實施例化合物細胞活性見表1。一 ) 、 M07e 人巨細胞白血病細胞： 1. 將細胞以3500細胞/井/80 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)培養24h； 2. 次日加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 同時加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的SCF重組人幹細胞因子(R&D, cat. No. 7466-SC-010)稀釋液的培養基； 4. 透過測試化合物4倍連續稀釋來評價劑量效應作用，從18 µM開始； 5. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天後，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 6. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。二 ) 、 NCI-H1703 人非小細胞肺癌鱗狀細胞癌細胞： 1. 將細胞以5000細胞/井/90 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)培養24h； 2. 次日加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 透過測試化合物3倍連續稀釋來評價劑量效應作用，從18 µM開始； 4. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天後，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 5. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。三 ) 、 MV-4-11人急性單核細胞白血病細胞： 1. 將細胞以5000細胞/井/90 µL新鮮培養基接種到組織培養基處理的96井培養盤(Costar #3904)培養24h； 2. 次日加入10 µL包含以10倍其最終所需濃度的化合物稀釋液的培養基； 3. 透過測試化合物3倍連續稀釋來評價劑量效應作用，從18 µM開始； 4. 在細胞於37℃、5% CO2 下共培育3天後，加入50 µL CTG和發光測定後對抑制劑對於細胞存活的影響進行定量； 5. 使用培養盤讀取儀(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism 7中四參數曲線擬合來測定導致半數最大生長抑制的化合物濃度(IC50 )以及導致絕對半數生長抑制的化合物濃度(Absolute IC50 )。 表1 酵素及細胞活性檢測結果
從具體實施例化合物酵素活性資料來看，本發明系列化合物對CSF1R激酶活性具有很強的抑制作用，從具體實施例化合物細胞活性資料來看，本發明系列化合物對CSF1R高度表現的M-NFS-60小鼠骨髓性白血病淋巴細胞細胞增殖活性具有很強的抑制作用。另外，從上述實驗結果來看，本發明系列化合物對於KIT、FLT3、PDGFRA具有很強的選擇性，有望開發成新一代高選擇性CSF1R抑制劑，滿足臨床應用需求。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
    Figure TWI665203B_C0001
    其中，Z1、Z2、Z3、Z4各自獨立地選自C(R7)或N；X1、X2各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-(CR8R9)m-、-N(R10)-、-N(R11)-C(O)-或-C(O)-N(R11)-；X3選自-(CR12R13)n-、-N(R14)-或-C(O)-N(R15)-；R1選自氫、氘、羥基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R2、R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20，或者，R2、R3和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10環烷基或3-10員雜環基，或者，R2或R3與R1和其直接相連的基團一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R4、R5、R7、R16各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R6選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R8、R9、R12、R13各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20，或者，R8與R9、R12與R13和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10環烷基或3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R10、R11、R14、R15各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21R22，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、鹵取代C1-8烷基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；每個R17各自獨立地選自氫、氘、C1-8烷基、C3-10環烷基C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22或-C0-8-N(R21)-C(O)R20；每個R18各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21R22，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；每個R19各自獨立地選自氫、氘、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基或5-10員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、羰基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；每個R20各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21R22，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基或-NR21R22的取代基所取代；每個R21、R22各自獨立地選自氫、氘、羥基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-10環烷基、3-10員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、磺醯基、甲磺醯基、異丙磺醯基、環丙基磺醯基、對甲苯磺醯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8烷醯基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8烷醯基的取代基所取代；或者，R21、R22和其直接相連的氮原子一起形成4-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-10環烷基、C3-10環烷氧基、3-10員雜環基、3-10員雜環氧基、C5-10芳基、C5-10芳氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或C1-8烷醯基的取代基所取代；m選自0、1、2、3、4或5；n選自0、1、2或3；r為0、1或2；所述雜環基為飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其中包含1個或2個環原子選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的雜原子，不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分；所述雜芳基為包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子選自氮、氧、S、S(O)和S(O)2的雜原子。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R4選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)(=NR17)R18、-C0-4-B(OR19)2、-C0-4-P(O)(R20)2、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R17、R18、R19、R20、R21、R22和r的定義如請求項1所述。
  3. 如請求項1的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R4選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基。
  4. 如請求項1的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R4選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
  5. 如請求項1的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R4選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基。
  6. 如請求項1的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅱ)化合物：
    Figure TWI665203B_C0002
    其中，X1選自-O-或-C(R8R9)-；X3選自-(CR12R13)n-；R2、R3各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)(=NR17)R18、-C0-4-B(OR19)2、-C0-4-P(O)(R20)2、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22、-C0-4-N(R21)-C(O)R20，或者，R2、R3和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-10環烷基或3-10員雜環基，或者，R2或R3與R1和其直接相連的基團一起形成3-10員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R4選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；X2、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R6、R8、R9、R12、R13、R17、R18、R19、R20、R21、R22、r、n如請求項1所述。
  7. 如請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R2、R3各自獨立的選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R2、R3和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R2或R3與R1和其直接相連的基團一起形成3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、甲基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代。
  8. 如請求項6所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自式(Ⅲ)化合物：
    Figure TWI665203B_C0003
    其中，X1選自-O-或-C(R8R9)-；X3選自-CH2-或CH2-CH2-；R1選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R2、R3各自獨立的選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R2、R3和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R2或R3與R1和其直接相連的基團一起形成3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘、甲基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、二氟甲基或氨基甲基的取代基所取代；R4選自氫、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基、氨基或二甲基氨基；R8、R9各自獨立的選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)(=NR17)R18、-C0-4-B(OR19)2、-C0-4-P(O)(R20)2、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20，或者，R8與R9和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-8環烷基或3-8員雜環基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R6、R17、R18、R19、R20、R21、R22、r如請求項1所述。
  9. 如請求項8所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R1選自氫、氘、C1-4烷基、鹵取代C1-4烷基、氘取代C1-4烷基、C3-6環烷基取代C1-4烷基、苯甲基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基或5-8員雜芳基；R2、R3各自獨立的選自氫、氘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丙甲基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、羥甲基、氰甲基、三氟甲基、三氘甲基、二氟甲基、二氘甲基或氨基甲基，或者，R2、R3和其直接相連的碳原子一起形成羰基、C3-6環烷基或3-6員雜環基，或者，R2或R3與R1和其直接相連的基團一起形成3-6員雜環基，所述的雜原子選自氧或氮，所述環烷基、雜環基任選進一步被一個或多個選自氘或甲基的取代基所取代；R6選自C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基或5-8員雜芳基，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代，上述基團再任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-6環烷基、3-8員雜環基、C5-10芳基、5-10員雜芳基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20的取代基所取代，其中環烷基、雜環基、芳基、雜芳基再任選進一步被一個或多個選自鹵素、氰基、C1-8烷基、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20的取代基所取代；R8、R9各自獨立的選自氫、氘、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氘甲基，或者，R8、R9和其直接相連的碳原子一起形成羰基、環丙基、環丁基或氧雜環丁基；R18、R19、R20、R21、R22、r如請求項6所述。
  10. 如請求項9所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，R6選自5-6員雜芳基，所述5-6員雜芳基選自如下結構：
    Figure TWI665203B_C0004
    其中，每個R23各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R24選自氫、氘、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20或-C0-4-C(O)NR21R22，上述基團任選進一步被一個或多個選自氘、鹵素、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、鹵取代C1-4烷基、C3-8環烷基、3-8員雜環基、C5-8芳基、5-8員雜芳基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22或-C0-4-N(R21)-C(O)R20的取代基所取代；R18、R19、R20、R21、R22、r如請求項7所述。
  11. 如請求項10所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，每個R23各自獨立地選自氫、氘、氟、氯、氰基、硝基、疊氮基、C1-4烷基、鹵或氘取代C1-4烷基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、乙醯氧基、乙醯氧甲基、氨基、二甲基氨基、氨基甲基、氨基羰基、二甲氨基羰基或乙醯氨基；R24選自氫、氘、C1-4烷基、鹵或氘取代C1-4烷基、烯丙基、乙炔基、環丙基、環丙甲基、氧雜環丁基、氮雜環戊基、氮雜環己基、苯基、二氮唑、三氮唑、甲磺醯基、異丙磺醯基、氨基磺醯基、甲氧乙基、乙氧乙基、羥甲基、羥乙基、氰甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙醯基、氨基甲基、氨基羰基或二甲氨基羰基。
  12. 如請求項1的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特徵在於，選自如下化合物：
    Figure TWI665203B_C0005
  13. 一種如請求項1的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟：
    Figure TWI665203B_C0006
    或者，
    Figure TWI665203B_C0007
    其中，X選自氯或溴，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、m、n、r如請求項1所述。
  14. 一種藥物組成物，其包括如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽及可藥用的載體。
  15. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組成物在製備治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病藥物中的應用。
  16. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組成物在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病藥物中的應用。
  17. 一種如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組成物在製備治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症藥物中的應用。
  18. 如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組成物，其用作治療癌症、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病或轉移性疾病的藥物。
  19. 如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組成物，其用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、骨轉移性癌症、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸道間質腫瘤、實體腫瘤、黑色素瘤、間皮瘤、神經膠母細胞瘤、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、過度增殖性疾病、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移、骨髓增殖疾病、白血病、風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、多發性硬化症、自身免疫腎炎、紅斑性狼瘡、克隆氏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨質疏鬆症、嗜酸性血球增多症、肥大細胞增多症或肥大細胞白血病的藥物。
  20. 如請求項1至12中任一項所述的式(I)化合物、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，或如請求項14所述的藥物組成物，其用作治療卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、神經膠母細胞瘤、多發性骨髓瘤、代謝性疾病、神經退化性疾病、原發性腫瘤位點的轉移或骨轉移性癌症的藥物。
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