JP2020520960A - アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用 - Google Patents
アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020520960A JP2020520960A JP2019564783A JP2019564783A JP2020520960A JP 2020520960 A JP2020520960 A JP 2020520960A JP 2019564783 A JP2019564783 A JP 2019564783A JP 2019564783 A JP2019564783 A JP 2019564783A JP 2020520960 A JP2020520960 A JP 2020520960A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- halogen
- deuterium
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*)(*)N(*)C(N1C)=NC=C(C(N=C(*)C(*IC(*)=*)=I)=**)C1=O Chemical compound CC(*)(*)N(*)C(N1C)=NC=C(C(N=C(*)C(*IC(*)=*)=I)=**)C1=O 0.000 description 3
- FOFSMOMBDCNWNL-UHFFFAOYSA-N C(C1)CN2C1CCNC2 Chemical compound C(C1)CN2C1CCNC2 FOFSMOMBDCNWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZFGCRTVAWCTNZ-UHFFFAOYSA-N C(C1)CN2C1CNC1OC1C2 Chemical compound C(C1)CN2C1CNC1OC1C2 ZZFGCRTVAWCTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N C(C1)CN2C1CNCC2 Chemical compound C(C1)CN2C1CNCC2 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFBCXIXTUSYKL-UHFFFAOYSA-N C(C1)CN2C1COCC2 Chemical compound C(C1)CN2C1COCC2 WTFBCXIXTUSYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLCNBOXQUHILF-UHFFFAOYSA-N C1NCC2=C1CNC2 Chemical compound C1NCC2=C1CNC2 KGLCNBOXQUHILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQVXVKQOPZRBJ-UHFFFAOYSA-N C1NCC2C1COC2 Chemical compound C1NCC2C1COC2 HQQVXVKQOPZRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWWEIOFOPULSX-UHFFFAOYSA-N C1NCC2OC12 Chemical compound C1NCC2OC12 KIWWEIOFOPULSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMTGZLZAPGEEGO-UHFFFAOYSA-N C1OC2OCCC12 Chemical compound C1OC2OCCC12 CMTGZLZAPGEEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCYIAURUSTXCF-UHFFFAOYSA-N C1OCC2C1CCCNCC2 Chemical compound C1OCC2C1CCCNCC2 ZBCYIAURUSTXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEWESQMWWIQDQ-UHFFFAOYSA-N C1OCC2C1CCNC2 Chemical compound C1OCC2C1CCNC2 NTEWESQMWWIQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJZYJUGPXMTDO-PCYYEKQGSA-N CC(C)(C)OC(N(CCC1)[C@@H]1/C=C/OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCC1)[C@@H]1/C=C/OC)=O NAJZYJUGPXMTDO-PCYYEKQGSA-N 0.000 description 1
- QTVUOCQCUJCQQJ-UHFFFAOYSA-N CC(CCO)N(C)c(nc1)nc(OC)c1-c(nc1C)ccc1Oc1ccnc(-c2c[n](C)nc2)c1 Chemical compound CC(CCO)N(C)c(nc1)nc(OC)c1-c(nc1C)ccc1Oc1ccnc(-c2c[n](C)nc2)c1 QTVUOCQCUJCQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZJWVQKLGNDT-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC2)C2CNC1 Chemical compound O=C1N(CCC2)C2CNC1 HAAZJWVQKLGNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWNXJQPKSKLLSI-UHFFFAOYSA-N O=C1NCC(CC2)C2C1 Chemical compound O=C1NCC(CC2)C2C1 LWNXJQPKSKLLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZAHAGYKIKDBM-UHFFFAOYSA-N O=C1NCCC2C1C2 Chemical compound O=C1NCCC2C1C2 ADZAHAGYKIKDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJMQWXYIINDIY-UHFFFAOYSA-N OC1OC2=CCCC12 Chemical compound OC1OC2=CCCC12 FSJMQWXYIINDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
mは0、1、2、3、4または5から選ばれる。
R17、R18、R19、R20、R21、R22とrの定義は式(I)の化合物の定義の通りである。
R2、R3はそれぞれ独立に水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基またはアミノメチル基から選ばれるか、あるいは、R2、R3は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しているか、あるいは、R2またはR3はR1および直接連結する基と3-6員複素環基を形成しており、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記シクロアルキル基、複素環基は任意にさらに1つまたは複数の重水素またはメチル基から選ばれる置換基で置換されてもよく、
R6はC3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリールまたは5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基はまた任意にさらに1つまたは複数のハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、
R8、R9は、それぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれるか、あるいは、R8、R9は直接連結する炭素原子とカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはオキセタニル基を形成しており。
ただし、各R23はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R24は水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基または重水素化C1-4アルキル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、スルファモイル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アミノメチル基、アミノカルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基から選ばれる。
または、
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式(I)の構造を有するアザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用を研究・開発した。本発明の一連の化合物はCSF-1Rキナーゼ活性に対して強い抑制作用を有し、癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療する薬物、特に卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移性癌を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のCSF-1R阻害剤薬物として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
1、3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-6-ヨード-2-メチルピリジン(中間体A)の製造
第二工程:3-((2-クロロピリジン-4-イル)オキシ)-6-ヨード-2-メチルピリジンの製造
4、3-((5-ブロモ-4-メトキシピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパン-1-オール(中間体C1)の製造
6、(2-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)-4-メトキシピリミジン-5-イル)ボロン酸(中間体D1)の製造
10、3-((5-(5-((2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)-6-メチルピリジン-2-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパン-1-オール(中間体F8)の製造
11、3-(シクロブチル(4-メトキシ-5-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)プロパン-1-オール(中間体F9)の製造
14、t-ブチル (S)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(中間体F12-1)の製造
15、t-ブチル (S,E)-2-(2-メトキシビニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(中間体F12-2)の製造
16、t-ブチル(S)-2-(2-カルボニルエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(中間体F12-3)の製造
17、(S)-2-(ピロリジン-2-イル)エタン-1-オール(中間体F12-4)の製造
18、4-メトキシ-5-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルフィニル)ピリミジン(中間体F10-2)の製造
19、3-((4-メトキシ-5-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)ブタン-1-オール(中間体F10)の製造
実施例1、9-メチル-3-(6-メチル-5-((2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-4-イル)オキシ)ピリジン-2-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの製造
一、CSF-1Rのの体外の生物化学的キナーゼ分析
本発明ではCSF-1R ADP-Gloassayにより化合物のCSF-1Rに対する阻害活性の特性を測定した。化合物による阻害はADPの生成(ATPの消耗により生成)を抑止することで、ADP-Gloキット(Promega,cat. No. V9101)を使用し、化合物の活性を評価した。具体的な実験過程は以下の通りである。
二、KIT/PDGFRAの体外の生物化学的キナーゼ実験
1、1倍のキナーゼ緩衝液と停止液
1.1 1倍のキナーゼ緩衝液:50 mM HEPES、pH 7.5、0.0015% Brij-35。
50 mM EDTA
2、化合物の製造
2.1、化合物の希釈
1)化合物の測定最終濃度は40 μMであり、50倍濃度、すなわち2 mMに調製した。
2.2、5倍の化合物を反応プレートに転移した
1)前記96ウェルプレートの各孔から10 μLを取り、別の96ウェルプレートに転移し、90 μLのキナーゼ緩衝液を加えた。
2)前記96ウェルプレートから5 μLを384ウェル反応板に取った。
2.3、キナーゼ反応
1) KIT/PDGFRAキナーゼを1倍のキナーゼ緩衝液に入れ、2.5倍の酵素溶液を形成した。
2.4、Caliper EZ Reader IIによりデータを読み取る
2.5、阻害率、IC50の計算
1) Caliper EZ Reader IIから変換率データをコピーした。
三、CSF-1R細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価した。中国食品薬品検定研究院由来のM-NFS-60マウス骨髄性白血病リンパ球細胞(カタログ番号CCBJ078)でRPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%牛胎児血清(Gibco、10099-141)、人間の10ng/mL M-CSFマクロファージコロニー刺激因子(R&D, cat. No. MVN0915101)において37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。ATPが生細胞新陳代謝の指標であるため、CTG(Promega, #G7573)試薬を使用することはATPの定量測定により培養物における生細胞の数を測定する均質検出方法である。そのため、細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、具体的な実験過程は以下の通りである。
四、CSF-1R細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価し、そして化合物が異なる細胞に対する増殖作用を観察し、その選択性の強弱状況を判断した。実験はそれぞれ南京科佰生物科技有限公司由来のM07eヒト巨核芽球白血病細胞(カタログ番号CBP60791)で、RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)、人間の10ng/mL GM-CSF顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(R&D, cat. No. 215-GM-010)において37℃、5% Co2インキュベーターで培養した。kasumi-1ヒト急性顆粒球性白血病細胞(カタログ番号CBP60524)で、RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、20%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)において37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。NCI-H1703ヒト非小細胞肺癌扁平上皮癌細胞(カタログ番号CBP60115)において、RPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)で37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。MV-4-11ヒト急性単球白血病細胞(カタログ番号CBP60522)においてIMDM (Invitrogen, cat. No. 12440053)、20%牛胎児血清(Gibco, 10099-141)で37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。ATPが生細胞新陳代謝の指標であるため、CTG (Promega, #G7573)試薬を使用することはATPの定量測定により培養物における生細胞の数を測定する均質検出方法である。そのため、細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、具体的な実験過程は以下の通りである。具体的な実施例の化合物の細胞活性を表1に示す。
一)、M07e ヒト巨核芽球白血病細胞:
1、細胞を3500細胞/ウェル/80 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート(Costar #3904)に接種し、24時間培養した。
2、翌日に10 μLのその最終的に必要な濃度の10倍の化合物希釈液を含む培地を入れた。
3、同時に、10 μLのその最終的に必要な濃度の10倍のSCF組換えヒト幹細胞因子(R&D, cat. No. 7466-SC-010)希釈液を含む培地を入れた。
4、化合物の4倍段階希釈によって投与量の効果・作用を測定し、18 μMから開始した。
5、細胞を37℃、5% CO2で3日インキュベートした後、50 μLのCTGを入れて発光測定した後、阻害剤の細胞生存に対する影響を定量した。
6、プレートリーダー(M1000、Tecan)によってGraphpad Prism 7における4パラメーター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度(IC50)および絶対半数生長阻害に達する化合物濃度(Absolute IC50)を測定した。
二)、NCI-H1703ヒト非小細胞肺癌扁平上皮癌細胞:
1、細胞を5000細胞/ウェル/90 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート(Costar #3904)に接種し、24時間培養した。
2、翌日に10 μLのその最終的に必要な濃度の10倍の化合物希釈液を含む培地を入れた。
3、化合物の3倍段階希釈によって投与量の効果・作用を測定し、18 μMから開始した。
4、細胞を37℃、5% CO2で3日インキュベートした後、50 μLのCTGを入れて発光測定した後、阻害剤の細胞生存に対する影響を定量した。
5、プレートリーダー(M1000、Tecan)によってGraphpad Prism 7における4パラメーター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度(IC50)および絶対半数生長阻害に達する化合物濃度(Absolute IC50)を測定した。
三)、MV-4-11ヒト急性単球白血病細胞:
1、細胞を5000細胞/ウェル/90 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート(Costar #3904)に接種し、24時間培養した。
2、翌日に10 μLのその最終的に必要な濃度の10倍の化合物希釈液を含む培地を入れた。
3、化合物の3倍段階希釈によって投与量の効果・作用を測定し、18 μMから開始した。
4、細胞を37℃、5% CO2で3日インキュベートした後、50 μLのCTGを入れて発光測定した後、阻害剤の細胞生存に対する影響を定量した。
5、プレートリーダー(M1000、Tecan)によってGraphpad Prism 7における4パラメーター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度(IC50)および絶対半数生長阻害に達する化合物濃度(Absolute IC50)を測定した。
三、CSF-1R細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価した。中国食品薬品検定研究院由来のM-NFS-60マウス骨髄性白血病リンパ球細胞(カタログ番号CCBJ078)でRPMI1640 (Gibco, cat. No. 11875-119)、10%牛胎児血清(Gibco、10099-141)、人間の10ng/mL M-CSFマクロファージコロニー刺激因子(R&D, cat. No. MVN0915101)において37℃、5% CO2インキュベーターで培養した。ATPが生細胞新陳代謝の指標であるため、CTG(Promega, #G7573)試薬を使用することはATPの定量測定により培養物における生細胞の数を測定する均質検出方法である。そのため、細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、具体的な実験過程は以下の通りである。
Claims (18)
- 式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
Z1、Z2、Z3、Z4はそれぞれ独立にC(R7)またはNから選ばれる。
X1、X2はそれぞれ独立に、結合、-O-、-S-、-(CR8R9)m-、-N(R10)-、-N(R11)-C(O)-または-C(O)-N(R11)-から選ばれる。
X3は-(CR12R13)n-、-N(R14)-または-C(O)-N(R15)-から選ばれる。
R1は水素、重水素、水酸基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R2、R3はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれるか、あるいは、R2、R3は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しているか、あるいは、R2またはR3はR1および直接連結する基と3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R4、R5、R7、R16はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22と-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R6は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R8、R9、R12、R13はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=NR17)R18、-C0-8-B(OR19)2、-C0-8-P(O)(R20)2、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれるか、あるいは、R8とR9、R12とR13は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R10、R11、R14、R15はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR21R22から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロゲン置換C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
各R17はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキルC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20、-C0-8-O-C(O)R20、-C0-8-NR21R22、-C0-8-C(O)NR21R22または-C0-8-N(R21)-C(O)R20から選ばれる。
各R18はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR21R22から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR21R22から選ばれる置換基で置換されてもよい。
各R19はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、水酸基、カルボニル基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR21R22から選ばれる置換基で置換されてもよい。
各R20はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR21R22から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR21R22から選ばれる置換基で置換されてもよい。
各R21、R22はそれぞれ独立に水素、重水素、水酸基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる置換基で置換されてもよいか。
あるいは、R21、R22は直接連結する窒素原子と4-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、水酸基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルコキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
mは0、1、2、3、4または5から選ばれる。
nは0、1、2または3から選ばれる。
rは0、1または2である。) - R4は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)(=NR17)R18、-C0-4-B(OR19)2、-C0-4-P(O)(R20)2、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、
R17、R18、R19、R20、R21、R22とrの定義は請求項1に記載の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R4は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、スルファモイル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アセトキシメチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、好ましくはR4は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれ、さらに好ましくはR4は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 下記式(II)で表される化合物から選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R2、R3はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)(=NR17)R18、-C0-4-B(OR19)2、-C0-4-P(O)(R20)2、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22、-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれるか、あるいは、R2、R3は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しているか、あるいは、R2またはR3はR1および直接連結する基と3-10員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R4は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる。
X2、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R6、R8、R9、R12、R13、R17、R18、R19、R20、R21、R22、r、nは請求項1に記載の通りである。) - R2、R3はそれぞれ独立に水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基またはアミノメチル基から選ばれるか、あるいは、R2、R3は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しているか、あるいは、R2またはR3はR1および直接連結する基と3-6員複素環基を形成しており、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記シクロアルキル基、複素環基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはアミノメチル基から選ばれる置換基で置換されてもよいことを特徴とする、請求項4に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
- 式(III)で表される化合物から選ばれることを特徴とする、請求項4または5に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R1は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R2、R3はそれぞれ独立に水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基またはアミノメチル基から選ばれるか、あるいは、R2、R3は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しているか、あるいは、R2またはR3はR1および直接連結する基と3-6員複素環基を形成しており、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記シクロアルキル基、複素環基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、メチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基またはアミノメチル基から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R4は水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる。
R8、R9はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)(=NR17)R18、-C0-4-B(OR19)2、-C0-4-P(O)(R20)2、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれるか、あるいは、R8とR9は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成しており、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R6、R17、R18、R19、R20、R21、R22、rは請求項1に記載の通りである。) - R1は水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素化C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル置換C1-4アルキル基、ベンジル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、
R2、R3はそれぞれ独立に水素、重水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジフルオロメチル基、ジデューテロメチル基またはアミノメチル基から選ばれるか、
あるいは、R2、R3は直接連結する炭素原子とカルボニル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しているか、あるいは、R2またはR3はR1および直接連結する基と3-6員複素環基を形成しており、前記ヘテロ原子は酸素または窒素から選ばれ、前記シクロアルキル基、複素環基は任意にさらに1つまたは複数の重水素またはメチル基から選ばれる置換基で置換されてもよく、
R6はC3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリールまたは5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、前記基はまた任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR18、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、ここで、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基はまた任意にさらに1つまたは複数のハロゲン、シアノ基、C1-8アルキル基、-C0-8-O-R19、-C0-8-C(O)OR19、-C0-8-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよく、
R8、R9は、それぞれ独立に、水素、重水素、フッ素、塩素、メチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれるか、あるいは、R8、R9は直接連結する炭素原子とカルボニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、またはオキセタニル基を形成しており、
R18、R19、R20、R21、R22、rは請求項6に記載の通りであることを特徴とする、請求項6に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - R6は5-6員ヘテロアリール基から選ばれ、前記5-6員ヘテロアリール基は以下の構造から選ばれることを特徴とする、請求項7に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
R24は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20または-C0-4-C(O)NR21R22から選ばれ、前記基は任意にさらに1つまたは複数の重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR18、-C0-4-O-R19、-C0-4-C(O)OR19、-C0-4-C(O)R20、-C0-4-O-C(O)R20、-C0-4-NR21R22、-C0-4-C(O)NR21R22または-C0-4-N(R21)-C(O)R20から選ばれる置換基で置換されてもよい。
R18、R19、R20、R21、R22、rは請求項7に記載の通りである。) - 各R23はそれぞれ独立に水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基または重水素化C1-4アルキル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、スルファモイル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アセトキシ基、アセトキシメチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノメチル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、
R24は水素、重水素、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基または重水素化C1-4アルキル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、ピロリジル基、ピペリジル基、フェニル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、スルファモイル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、シアノメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、アミノメチル基、アミノカルボニル基またはジメチルアミノカルボニル基から選ばれることを特徴とする、請求項8に記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
- 癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療するための薬物の製造における請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項12に記載の薬物組成物の使用。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、骨転移癌、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸間質腫瘍、固形腫瘍、メラノーマ、中皮腫、膠芽腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、リウマチ性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、自己免疫腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、高好酸球症候群、肥満細胞増加症または肥満細胞白血病を治療するための薬物の製造、
好ましくは、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移癌を治療するための薬物の製造における請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項12に記載の薬物組成物の使用。 - 癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療するための薬物として利用される、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、または請求項12に記載の医薬組成物。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、骨転移癌、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸間質腫瘍、固形腫瘍、メラノーマ、中皮腫、膠芽腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、リウマチ性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、自己免疫腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、高好酸球症候群、肥満細胞増加症または肥満細胞白血病を治療するための薬物として利用され、
好ましくは、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、子宮頸癌、膠芽腫、多発性骨髄腫、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移または骨転移癌を治療するための薬物として利用される、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、または請求項12に記載の医薬組成物。 - 癌、腫瘍、自己免疫疾患、代謝性疾患または転移性疾患を治療する方法であって、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項12に記載の薬物組成物を患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
- 卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、骨転移癌、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、胃腸間質腫瘍、固形腫瘍、メラノーマ、中皮腫、膠芽腫、骨肉腫、多発性骨髄腫、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、リウマチ性関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、多発性硬化症、自己免疫腎炎、ループス、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、高好酸球症候群、肥満細胞増加症または肥満細胞白血病を治療する方法であって、請求項1〜10のいずれかに記載の式(I)で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項12に記載の薬物組成物を患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710375426.9 | 2017-05-24 | ||
CN201710375426 | 2017-05-24 | ||
PCT/CN2018/087806 WO2018214866A1 (zh) | 2017-05-24 | 2018-05-22 | 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020520960A true JP2020520960A (ja) | 2020-07-16 |
JP6967302B2 JP6967302B2 (ja) | 2021-11-17 |
Family
ID=64395282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019564783A Active JP6967302B2 (ja) | 2017-05-24 | 2018-05-22 | アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11130762B2 (ja) |
EP (1) | EP3632906B1 (ja) |
JP (1) | JP6967302B2 (ja) |
CN (1) | CN110546145B (ja) |
ES (1) | ES2968804T3 (ja) |
TW (1) | TWI665203B (ja) |
WO (1) | WO2018214866A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2019014021A (es) * | 2017-05-24 | 2020-08-17 | Abbisko Therapeutics Co Ltd | Derivado de n-(azaarilo)ciclo lactam-1-carboxamida, metodo de preparacion del mismo y uso del mismo. |
CA3135138A1 (en) * | 2018-04-19 | 2019-10-24 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions of inhibiting csf1r for treating allergic inflammation |
WO2022063303A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一类并环化合物及其制备和应用 |
CN115028648A (zh) * | 2021-03-03 | 2022-09-09 | 武汉誉祥医药科技有限公司 | 三并环化合物及其药物组合物和应用 |
CN115960106B (zh) * | 2022-11-03 | 2024-03-26 | 中国药科大学 | 线粒体rna聚合酶抑制剂及其衍生物、药物组合物和医药用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536865A (ja) * | 2007-08-22 | 2010-12-02 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤である2−ヘテロアリールアミノ−ピリミジン誘導体 |
WO2014145023A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
JP2016521255A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-07-21 | デシフェラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する2−アミノピリミジン−6−オン及び類似体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR0308109A (pt) * | 2002-02-28 | 2005-01-04 | Sanofi Aventis | Derivados 2-piridinil e 2-pirimidinil-6,7,8,9-tetraidro-pirimido[1,2-a] pirimidin-4-ona substituìdos com hetero arila |
US20050043239A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Jason Douangpanya | Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
EP1716150B1 (en) | 2004-01-22 | 2008-04-23 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
KR20100072075A (ko) | 2007-10-18 | 2010-06-29 | 노파르티스 아게 | 암 및 골 질환의 치료를 위한 csf-1r 억제제 |
MX2010006379A (es) | 2007-12-11 | 2010-09-07 | Schering Corp | Moduladores de la secretasa gamma. |
-
2018
- 2018-05-22 EP EP18805287.2A patent/EP3632906B1/en active Active
- 2018-05-22 US US16/611,345 patent/US11130762B2/en active Active
- 2018-05-22 CN CN201880021729.3A patent/CN110546145B/zh active Active
- 2018-05-22 WO PCT/CN2018/087806 patent/WO2018214866A1/zh unknown
- 2018-05-22 ES ES18805287T patent/ES2968804T3/es active Active
- 2018-05-22 JP JP2019564783A patent/JP6967302B2/ja active Active
- 2018-05-23 TW TW107117482A patent/TWI665203B/zh active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010536865A (ja) * | 2007-08-22 | 2010-12-02 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | キナーゼ阻害剤である2−ヘテロアリールアミノ−ピリミジン誘導体 |
WO2014145023A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities |
JP2016521255A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-07-21 | デシフェラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 抗癌活性及び抗増殖活性を呈する2−アミノピリミジン−6−オン及び類似体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FONT, D. ET AL.: "A simple approach for the regioselective synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidinones and pyrimido[1,2-a", TETRAHEDRON, vol. 62(7), JPN6021001672, 2006, pages 1433 - 1443, ISSN: 0004429352 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110546145A (zh) | 2019-12-06 |
EP3632906A4 (en) | 2021-03-03 |
TWI665203B (zh) | 2019-07-11 |
US20200165254A1 (en) | 2020-05-28 |
WO2018214866A9 (zh) | 2018-12-27 |
JP6967302B2 (ja) | 2021-11-17 |
WO2018214866A1 (zh) | 2018-11-29 |
EP3632906B1 (en) | 2023-12-13 |
TW201900649A (zh) | 2019-01-01 |
CN110546145B (zh) | 2020-07-31 |
EP3632906A1 (en) | 2020-04-08 |
US11130762B2 (en) | 2021-09-28 |
EP3632906C0 (en) | 2023-12-13 |
ES2968804T3 (es) | 2024-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6934261B2 (ja) | N−(アザアリール)シクロラクタム−1−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用 | |
JP6967302B2 (ja) | アザアリール誘導体、その製造方法および薬学上の応用 | |
RU2667892C2 (ru) | Производные пиридилкетона, способ их получения и их фармацевтическое применение | |
JP2017031207A (ja) | 置換6,6−縮合窒素複素環化合物及びその使用 | |
JP7131837B2 (ja) | Csf-1r阻害活性を有するアザアリール誘導体、その製造方法および応用 | |
TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
US9724331B2 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
JP2023145547A (ja) | Cd73阻害剤、その製造方法と応用 | |
JP2022506802A (ja) | 大環状チロシンキナーゼ阻害剤及びその用途 | |
RU2641693C2 (ru) | Соединения 5-(пиридин-2-иламино)-пиразин-2-карбонитрила и их терапевтическое применение | |
CN110461849B (zh) | 一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用 | |
WO2019024876A1 (zh) | 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用 | |
TW201536783A (zh) | 用於治療增生性失調之新穎化合物及其醫藥組合物 | |
CN114502556B (zh) | 一种联苯基氟代双键衍生物及其制备方法和在药学上的应用 | |
TW202312995A (zh) | 氮雜芳基化合物、其製備方法及應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200214 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200214 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210114 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210426 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210928 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211018 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6967302 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |