WO2019024876A1 - 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用，所述甲酰基吡啶衍生物具有式(I)结构，式中各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明系列化合物对FGFR4激酶具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂。

Description

一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有FGFR4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用。
技术背景
成纤维细胞生长因子(FGF)是一个有22种具有不同生物学活性的结构相关多肽的一个家族，它们能调节细胞增殖，分化，迁移，并在肢体发育，血管生成，组织修复，以及肿瘤形成等过程中发挥主要作用。
FGF的相应受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶的一个家族RPTK。目前已经有FGFR1，FGFR2，FGFR3以及FGFR4四种受体被发现。它们与相应的配体FGF的相互作用会导致受体二聚化和自我磷酸化，从而启动下游包括MAPK和AKT在内多种信号传导级联反应。
FGFR1-3已经被发现在多种肿瘤(包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、膜腺癌、和肝细胞癌等)中有过表达，突变，转位，并且被认为是驱动癌症的基因，也已经有一些FGFR抑制剂在临床及临床前的研发过程中。但之前有研究表明FGFR1能调节细胞内磷酸化水平，因此泛FGFR抑制剂会带来安全性上的担忧。
肝细胞癌(HCC)是导致中国癌症相关死亡的主要起因之一，也是每年发病人数增长最快的癌症之一。目前的一线治疗方案是索拉芬妮，且没有被批准的二线药物，仍然需要具有抗肿瘤剂的靶向药物。
在5～10％的肝细胞癌病人中带有FGF19的过表达，而FGFR4是人肝细胞中存在的优势FGFR,并且其在肝细胞中的高表达被认为与肝细胞肿瘤的侵袭性相关。因此FGFR4在肝癌中有非常重要的作用。另外，FGF19以及FGFR4的相互作用也被认为与其他癌症类型(比如胃癌，前列腺癌，肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，卵巢癌)的侵袭性有关。
目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。因此，研发选择性靶向FGFR4的可以作为良好药物候选物的新型抗肿瘤试剂将可以满足国内肝癌及其他肿瘤靶向药物的需求，并带来安全性好和特异性更强的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种FGFR4抑制剂、其制备方法与药学上的应用。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2018098078-appb-000001
其中，X选自-N(R 5)-或-C(R 6R 7)-；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13或-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
R 3、R 4各自独立的选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 8)R 9、-C 0-8-P(O)(R 9) 2、-C 0-8-S(O)R 9、-C 0-8-S(O) 2R 9、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13或-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11，或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，
上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、 -C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
R 5选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5- 10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0 -8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-10环烷基或3-10元杂环基，
上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
各R 8独立的选自氢、氘、C 1-8烷基、C 3-10环烷基C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10；
各R 9独立的选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；
各R 10独立的选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
各R 11独立的选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、 氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；
各R 12、各R 13各自独立的选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
或者，R 12、R 13和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
各r独立的选自0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13或-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(O)NR 12R 13、-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-4-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(O)NR 12R 13、-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-4-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-NR 12R 13或-C 0-4-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 12R 13的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-O-C(O)R 11或-C 0-4-NR 12R 13的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、 C 5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 3、R 4各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-8-C(O)R 11或-C 0-8-C(O)NR 12R 13，或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成3-8元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 12R 13的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 3选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、三氟甲基、三氘甲基、氨基甲基或氰基甲基，R 4选自-C 0-2-C(O)R 11或-C 0-2-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C 0-2-O-R 10或-C 0-2-NR 12R 13的取代基所取代，或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C 0-2-O-R 10或-C 0-2-NR 12R 13的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X选自-N(R 5)-或-C(R 6R 7)-；
R 5选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 1 2R 13的取代基所取代；
R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 12R 13，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、 -C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(O)NR 12R 13、-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-4-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中X选自-N(R 5)-或-C(R 6R 7)-；
R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代；
R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9或-O-R 10，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9、-O-R 10或-NR 12R 13的取代基所取代。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅱa)化合物结构：
Figure PCTCN2018098078-appb-000002
其中，R 1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代；
R 2、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如式(I)化合物所述。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自氘、卤素、乙炔基或环丙基，所述乙炔基或环丙基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2018098078-appb-000003
Figure PCTCN2018098078-appb-000004
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自氰基；
R 2选自-S-R 9、-O-R 10或-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、 C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅲa-1)化合物结构：
Figure PCTCN2018098078-appb-000005
其中，
R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代；
R 9 a选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；
R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如式(I)化合物所述。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2018098078-appb-000006
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅲa-2)化合物结构：
Figure PCTCN2018098078-appb-000007
其中，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 10 a选自(ⅰ)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，
(ⅱ)C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基C 1-4基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2018098078-appb-000008
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅲa-3)化合物：
Figure PCTCN2018098078-appb-000009
其中，
R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
R 12 a选自氢或氘，
R 13 a选自(ⅰ)C 1-8烷基，所述C 1-8烷基进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，或者，
(ⅱ)C 3-10环烷基或3-10元杂环基，所述C 3-10环烷基或3-10元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，
或者，R 12 a、R 13 a和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2018098078-appb-000010
Figure PCTCN2018098078-appb-000011
Figure PCTCN2018098078-appb-000012
Figure PCTCN2018098078-appb-000013
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中式(I)化合物具有如下式(Ⅱb)化合物结构：
Figure PCTCN2018098078-appb-000014
其中，R 1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9或-O-R 10，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，
上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9、-O-R 10或-NR 12R 13的取代基所取代；
R 2、R 3、R 4、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如式(I)化合物所述。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中R 1选自氰基或乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代；
R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2018098078-appb-000015
本发明第二方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，当X选自-C(R 6R 7)-，Y选自-C(O)-时，包括如下步骤：
Figure PCTCN2018098078-appb-000016
或者，当X选自-N(R 5)-，Y选自-C(O)-时，包括如下步骤：
Figure PCTCN2018098078-appb-000017
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用；优选的，所述癌症是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤。
本发明第六方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物，其用作治疗癌症的药物；优选的，所述癌症是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤。
本发明第七方面提供一种治疗癌症的方法，包括对患者施用前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或前述药物组合物；优选的，所述癌症是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有式(Ⅰ)结构的FGFR4抑制剂，该系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，例如，“C 1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，“C 3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，分为单环环烷基、多环环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000018
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000019
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000020
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。例如，“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000021
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000022
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000023
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000024
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，例如，“C 5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000025
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，例如，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2018098078-appb-000026
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，例如，C 2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如，C 2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
环烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“3-10元杂环氧基”指和-O-(未取代的3-10元杂环基)，其中3-10元杂环基的定义如上所述，3-10元杂环氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“C 5-10芳氧基”指和-O-(未取代的C 5-10芳基)，其中C 5-10芳基的定义如上所述，C 5-10芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“5-10元杂芳氧基”指和-O-(未取代的5-10元杂芳基)，其中5-10元杂芳基的定义如上所述，5-10元杂芳氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
“C 1-8烷酰基”指C 1-8烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-7-C(O)-”，例如，“C 1-C(O)-”是指乙酰基；“C 2-C(O)-”是指丙酰基；“C 3-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。“-C 0-8-S(O) rR 9”指-S(O) rR 9中的硫原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-R 10”指-O-R 10中的氧原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)OR 10”指-C(O)OR 10中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)R 11”指-C(O)R 11中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-O-C(O)R 11”指-O-C(O)R 11中的氧原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-NR 12R 13”指-NR 12R 13中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-C(O)NR 12R 13”指-C(O)NR 12R 13中的羰基连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11”指-N(R 12)-C(O)R 11中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10”指-N(R 12)-C(O)OR 10中的氮原子连接在C 0-8烷基上，其中C 0烷基是指键，C 1-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，包括但不限于二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代C 1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“H 2O”指水。“THF”指四氢呋喃。“EA/EtOAc”指乙酸乙酯。“MeOH”指甲醇。“EtOH”指乙醇。“DMSO”指二甲亚砜。“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。“DIPEA”指二异丙基乙胺。“PE”指石油醚。“CH 2Cl 2”指二氯甲烷。“Et 3N”指三乙胺。“HOAc”指乙酸。“NaHCO 3”指碳酸氢钠。“Na 2SO 4”指硫酸钠。“K 2CO 3”指碳酸钾。“CuI”指碘化亚铜。“Pd 2(dba) 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。“brettPhos”指二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦。“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺。“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。“AIBN”指偶氮二异丁腈。“MeNH 2”指甲胺。“NaBH(OAc) 3”指醋酸硼氢化钠。“LDA”指二异丙基氨基锂。“NH 4Cl”指氯化铵。“LiOH”指氢氧化锂。“Na 2S 2O 3”指硫代硫酸钠。“LiHMDS”指六甲基二硅基氨基锂。“EDCI”指1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来制备。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
1、1-((2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000027
第一步：3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000028
3,6-二溴-2-甲基吡啶(10.0g，39.86mmol)溶于四氯化碳(100mL)，再加入NBS(14.189g,79.71mmol)和AIBN(1.307g,7.97mmol)，加热回流，反应过夜。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝5：1]得3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶(15.0g，产率：92％)。ESI-MS 410.0[M+H] +。
第二步：3,6-二溴甲基吡啶醛的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000029
3,6-二溴-2-(二溴甲基)吡啶(20.0g，48.94mmol)溶于乙醇-水的混合溶剂(200mL/50mL),然后加入硝酸银(16.63g，97.87mmol)，加热至80℃反应过夜。反应结束后过滤，滤液浓缩后柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝5：1]得3,6-二溴甲基吡啶醛(11.0g，产率：85％)。ESI-MS 266.0[M+H] +。
第三步：3,6-二溴-2-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000030
3,6-二溴甲基吡啶醛(10.0g,37.75mmol)溶于甲苯(100mL)，然后加入乙二醇(5.85g,94.38mmol)，再加入对甲苯磺酸(3.23g,18.88mmol)，加分水器110℃反应过夜。反应结束后，浓缩得粗品3,6-二溴-2-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶直接用于下一步反应。ESI-MS 310.0[M+H] +。
第四步：5-溴-6-(1,3-二噁戊环-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000031
3,6-二溴-2-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶(8.0g,25.89mmol)溶于MeNH 2/EtOH(70mL，7.0M)，加入封管中，120℃反应过夜。反应结束后浓缩，柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝2：1]得5-溴-6-(1,3-二噁戊环-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(4.72g，产率：70％)。ESI-MS 259.2,261.2[M+H] +。
第五步：2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)尼古丁醛的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000032
5-溴-6-(1,3-二噁戊环-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺(4.72g,18.22mmol)溶于干燥THF(100mL)，反应液冷却至-78℃，滴加正丁基锂(28.5mL，1.6M，45.54mmol)，维持低温，反应2小时，然后滴加入DMF(13.3g，182.17mmol)，缓慢升至室温，反应过夜。反应结束后，加饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取3次。合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯＝2：1]得2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)尼古丁醛(2.0g，产率：53％)。ESI-MS 209.2[M+H] +。
第六步：1-((2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000033
2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)尼古丁醛(600mg,2.88mmol)和乙基N-(2-氨基乙基)-N-甲基甘氨酸酸酯盐酸(1.847g,11.53mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，然后加入DIPEA(1.859g，14.41mmol)，MgSO 4(3.47g，28.82mmol)和NaBH(OAc) 3(916mg，4.32mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入饱和NaHCO 3水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离[二氯甲烷：甲醇＝10： 1]得产物1-((2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(602mg，产率：68％)。ESI-MS 307.4[M+H] +。
中间体2～5的制备参照中间体1的合成方法制备：
Figure PCTCN2018098078-appb-000034
6、6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000035
6-氨基-4-氟尼古丁腈(200mg,1.46mmol)溶于DMSO(10mL)，然后加入3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(603mg,4.38mmol)和DIPEA(942mg,7.30mmol)，加热80℃，搅拌反应过夜。反应结束后加入二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，快速硅胶柱层析分离[CH 2Cl 2/MeOH 10:1]得6-氨基-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)尼古丁腈(270mg，产率：85％)。ESI-MS 219.2[M+H] +。
中间体7～52的制备参照中间体6的合成方法制备：
Figure PCTCN2018098078-appb-000036
Figure PCTCN2018098078-appb-000037
Figure PCTCN2018098078-appb-000038
Figure PCTCN2018098078-appb-000039
Figure PCTCN2018098078-appb-000040
Figure PCTCN2018098078-appb-000041
53、N 4-环丙基-5-碘吡啶-2,4-二胺的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000042
4-氟-5-碘吡啶-2-胺(1.4g,5.88mmol)溶于环丙胺(20mL)在外温80℃反应96小时，然后浓缩后柱层析分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(20:1)]得到N 4-环丙基-5-碘吡啶-2,4-二胺(1.38g,产率：85％)。MS m/z(ESI):276.2[M+H] +。
中间体56-58的制备参照中间体53的合成方法制备：
Figure PCTCN2018098078-appb-000043
二、具体实施例化合物的制备
实施例1 3-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000044
第一步：苯基(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000045
6-氨基-4-(环丙基氨基)尼古丁腈(100mg，0.574mmol)溶于干燥乙腈(10mL)，然后加入DIPEA(222mg，1.722mmol),最后滴入氯甲酸苯酯(180mg,1.148mmol)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，再依次水洗，饱和氯化钠洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速硅胶柱层析分离[石油醚：乙酸乙酯1:1]得到苯基(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2)氨基甲酸酯(120mg,产率：71％)。ESI-MS 295.3[M+H] +。
第二步：1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000046
1-((2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(40mg，0.131mmol)和苯基(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(38mg，0.131mmol)溶于干燥甲苯(10mL)，微波下加热至120℃，反应5小时。反应结束后，浓缩，粗产品经PTLC分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(14mg，产率：21％)。ESI-MS 507.6[M+H] +。
第三步：3-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000047
1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(14mg,0.028mmol)溶于THF/H 2O的混合液(10mL，4:1)，滴加3滴浓盐酸，室温下搅拌反应过夜。反应结束后，加饱和碳酸氢钠中和至弱碱性，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后PTLC分离[二氯甲烷：甲醇＝10:1]得到3-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(8mg，产率：62％)。ESI-MS 463.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ13.03(s,1H),10.26(s,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz, 1H),7.91(s,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),5.30(d,J＝3.3Hz,1H),5.11(s,2H),3.53(s,3H),3.49(s,1H),3.47-3.42(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.82-2.74(m,2H),2.70-2.51(m,1H),2.43(s,3H),0.99-0.94(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例2～51制备参照实施例1的合成方法制备：
Figure PCTCN2018098078-appb-000048
Figure PCTCN2018098078-appb-000049
Figure PCTCN2018098078-appb-000050
Figure PCTCN2018098078-appb-000051
Figure PCTCN2018098078-appb-000052
实施例52 N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000053
第一步：1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000054
环丙甲腈(800mg,11.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，室温下加入六甲基二硅基氨基钾的四氢呋喃溶液(14.3mL,14.3mmol)，搅拌20分钟，然后继续加入2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-氟吡啶(4.02g,23.8.mmol)，反应在70℃搅拌16小时，然后浓缩后柱层析分离[洗脱剂:PE～PE/EtOAc(3:1)]得到1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈(450mg,产率18％)。MS m/z(ESI):217.2[M+H] +。
第二步：1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000055
1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲腈(450mg,2.08mmol)溶于甲醇和水混合溶液(50mL)，室温下加入氢氧化钠(333mg,8.33mmol)，回流搅拌16小时，然后浓缩后柱层析分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(10:1)]得到1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg,产率：14％)。MS m/z(ESI):235.2[M+H] +。
第三步：1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000056
1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(70mg,0.29mmol)，6-氯-4-(环丙基氨基)尼古丁腈(69.2mg,0.36mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27.2mg,0.03mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(17.3mg,0.03mmol)，溶于甲醇(30mL)，碳酸铯(193mg,0.59mmol)在130℃微波下搅拌2小时，然后浓缩后柱层析分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(10:1)]得到1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg,产率：14％)。MS m/z(ESI):392.0[M+H] +。
第四步：N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000057
1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(100mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃和水(10:1)混合溶液(11mL)，加入浓盐酸(0.3mL)，搅拌4小时，用饱和碳酸氢钠溶液(4mL)洗涤，二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩后浓缩后薄板层析分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(10:1)]得到N-(5-氰基-4-(环丙基氨基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺(3mg,产率：3％)。MS m/z(ESI):348.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ11.21(s,1H),10.19(s,1H),8.11(s,1H),8.07(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.47-7.45(m,1H),3.58-3.50(m,1H),2.65-2.63(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.03-0.98(m,2H),0.71-0.68(m,2H)。
实施例53～55制备参照实施例52的合成方法制备：
Figure PCTCN2018098078-appb-000058
Figure PCTCN2018098078-appb-000059
实施例56 3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000060
第一步：N 2-二(苯氧羰基)-N 4-环丙基-5-碘吡啶-2,4-二胺的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000061
N 4-环丙基-5-碘吡啶-2,4-二胺(200mg,0.73mmol)溶于乙腈溶液(15mL)，冰浴下加入DIPEA(282mg,2.19mmol)，氯甲酸苯酯(240mg,1.53mmol)，0℃下搅拌2小时，浓缩后柱层析分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(20:1)]得到N 2-二(苯氧羰基)-N 4-环丙基-5-碘吡啶-2,4-二胺(200mg,产率：53％)。MS m/z(ESI):516.2[M+H] +。
第二步：1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基脲的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000062
N 2-二(苯氧羰基)-N 4-环丙基-5-碘吡啶-2,4-二胺(50mg,0.10mmol)，1-((2-(1,3-二噁戊环-2-基)-6-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-4-甲基哌嗪-2-酮(30mg,0.10mmol)溶于甲苯(4mL)，在120℃微波下搅拌3小时，然后浓缩后柱层析分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(15:1)]得到1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基脲(11mg,产率：18％)。MS m/z(ESI):608.2[M+H] +。
第三步：3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000063
1-(6-(1,3-二噁戊环-2-基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-甲基脲(11mg,0.02mmol)，溶于四氢呋喃和水的混合溶剂(3mL)加入浓盐酸1滴，室温下反应半小时，加入碳酸氢钠调成弱碱性，在加入乙酸乙酯和水，有机相水洗，饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩后制备板分离[洗脱剂:CH 2Cl 2～CH 2Cl 2/MeOH(12:1)]得到3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(4mg,产率：39％)。MS m/z(ESI):564.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.50(s,1H),10.19(s,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.94(s,1H),3.45(s,3H),3.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.13(s,2H),2.60(t,J＝5.5Hz,2H),2.54(s,1H),2.29(s,3H),0.87(d,J＝5.5Hz,2H),0.59–0.55(m,2H).
实施例57 3-(4-(环丙基氨基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的制备
Figure PCTCN2018098078-appb-000064
第一步：3-(4-(环丙基氨基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(6-(二甲氧基甲基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000065
3-(4-(环丙基氨基)-5-碘吡啶-2-基)-1-(6-(二甲氧基甲基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(300mg,0.49mmol)，环丙基乙炔(162mg，2.45mmol)，CuI(19mg,0.01mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(7mg,0.01mmol)，三乙胺(148mg,1.47mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，氮气保护下加热至80℃，反应4小时。加入乙酸乙酯过滤，硅胶柱层析分离[DCM/MeOH]得到3-(4-(环丙基氨基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(6-(二甲氧基甲基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(152mg,产率：56％)。MS m/z(ESI):548[M+H] +。
第二步：3-(4-(环丙基氨基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲的合成
Figure PCTCN2018098078-appb-000066
3-(4-(环丙基氨基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(6-(二甲氧基甲基)-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(7mg,0.013mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(1mL)的缓和溶剂中，滴加2滴浓盐酸，LCMS监测反应至完成，立刻在冰浴中用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备板层析分离得到3-(4-(环丙基氨基)-5-(环丙基乙炔基)吡啶-2-基)-1-(6-甲酰基-5-((4-甲基-2-羰基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基脲(3mg,产率：47％)。MS m/z(ESI):502[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.22(s,1H),10.19(s,1H),7.83(s,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),5.34(s,1H),5.04(s,2H),3.47(s,3H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),3.13(s,2H),2.59(t,J＝5.5Hz,2H),2.57–2.51(m,1H),2.28(s,3H),1.44–1.41(m,1H),0.85–0.75(m,8H).
实施例58～74制备参照实施例57的合成方法制备：
Figure PCTCN2018098078-appb-000067
Figure PCTCN2018098078-appb-000068
生物学测试评价
一、FGFR4体外生物化学激酶分析
本发明采用FGFR4Caliper Assay测定化合物对FGFR4抑制活性的特性。具体实验过程如下：
1、本发明所进行的激酶反应是在384孔板中进行，分别取12.5μM的FGFR4和65μM的ATP以及1μM的肽(5Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2)；
2、加入50mM HEPES,pH 7.5,1mM DTT,0.02％Tween20,0.02％BSA,0.6％DMSO,10mM beta甘油磷酸盐及10μM原钒酸纳，16mM MgCl 2的反应体系中；
3、在30℃下孵育反应40分钟；
4、添加停止溶液(100mM HEPES,pH7.5,5％DMSO,0.1％Caliper涂布试剂，10mM EDTA及0.015％Brij35)来终止反应；
5、取已终止激酶反应的培养盘转移至Caliper LC 3000工作站读取数据，使用Caliper微流体迁移偏移技术分离磷酸化与未磷酸化的肽，并通过恒定缓冲液流经芯片来转移分析物，且通过其标记的荧光信号监控底物肽的迁移，利用所形成的磷酸基肽的量计算激酶活性。
6、最后，通过非线性回归分析不同化合物浓度下的抑制百分比来测定IC 50值。具体实施例化合物酶学活性检测结果见表1。
二、FGFR4细胞增殖实验
本发明采用(Cell Titer Glo(CTG)实验)来评价化合物对细胞增殖的功能性作用。使用来自于中科院细胞库的Huh7肝细胞癌细胞(目录号TChU182)在DMEM高葡萄糖(Gibco,cat.No.1773536)，10％胎牛血清(Gibco,10099-141)中在37℃，5％CO 2培养箱中培养。细胞增殖/存活的化合物介导的抑制通过对细胞ATP水平的定量来评价，使用CTG试剂(Promega,#G7573)。具体实验过程如下：
1、将细胞以3500细胞/孔/90μL新鲜培养基接种到组织培养基处理的96孔板(Costar#3904)；
2、加入10μL包含以10倍其最终所需浓度的化合物稀释液的培养基；
3、通过测试化合物5倍系列稀释来评价剂量效应作用，从10μM开始；
4、在细胞于37℃5％CO 2下孵育3天后，加入50μL CTG和发光测定后对抑制剂对于细胞存活的影响进行定量；
5、使用读板器(M1000，Tecan)使用Graphpad Prism中四参数曲线拟合来测定导致半数最大生长抑制的化合物浓度(EC 50)以及导致绝对半数生长抑制的化合物浓度(Absolute IC 50)。具体实施例化合物细胞活性检测结果见表1：
表1 酶学及细胞活性检测结果
Figure PCTCN2018098078-appb-000069
Figure PCTCN2018098078-appb-000070
Figure PCTCN2018098078-appb-000071
Figure PCTCN2018098078-appb-000072
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用。从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4高表达的HuH-7细胞增殖活性具有很强的抑制作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (24)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100001
    其中，
    X选自-N(R 5)-或-C(R 6R 7)-；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13或-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    R 2选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    R 3、R 4各自独立的选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O)(＝NR 8)R 9、-C 0-8-P(O)(R 9) 2、-C 0-8-S(O)R 9、-C 0-8-S(O) 2R 9、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13或 -C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11，或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5- 10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0 -8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-10环烷基或3-10元杂环基，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    各R 8独立的选自氢、氘、C 1-8烷基、C 3-10环烷基C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10；
    各R 9独立的选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；
    各R 10独立的选自氢、氘、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
    各R 11独立的选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；
    各R 12、各R 13各自独立的选自氢、氘、羟基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 12、R 13和其直接相连的氮原子一起形成3-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或C 1-8烷酰基的取代基所取代；
    各r独立的选自0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13或-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(O)NR 12R 13、-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-4-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(O)NR 12R 13、-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-4-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    优选的，R 1选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-NR 12R 13或-C 0-4-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 12R 13的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-O-C(O)R 11或-C 0-4-NR 12R 13的取代基所取代；
    更优选的，R 1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3、R 4各自独立的选自氢、氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-8-C(O)R 11或-C 0-8-C(O)NR 12R 13，或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成3-8元杂环基或5-8元杂芳基，
    上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 12R 13的取代基所取代；
    优选的，R 3选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、氧杂环丁基、三氟甲基、三氘甲基、氨基甲基或氰基甲基，
    R 4选自-C 0-2-C(O)R 11或-C 0-2-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C 0-2-O-R 10或-C 0-2-NR 12R 13的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-C 0-2-O-R 10或-C 0-2-NR 12R 13的取代基所取代；
    更优选的，R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
    R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X选自-N(R 5)-或-C(R 6R 7)-；
    R 5选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 1 2R 13的取代基所取代；
    R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10或-C 0-4-NR 12R 13，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4-S(O) rR 9、-C 0-4-O-R 10、-C 0-4-C(O)OR 10、-C 0-4-C(O)R 11、-C 0-4-O-C(O)R 11、-C 0-4-NR 12R 13、-C 0-4-C(O)NR 12R 13、-C 0-4-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-4-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代。
  5. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，X选自-N(R 5)-或-C(R 6R 7)-；
    R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代；
    R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9或-O-R 10，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9、-O-R 10或-NR 12R 13的取代基所取代。
  6. 根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅱa)化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100002
    其中，R 1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
    R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代；
    R 2、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如权利要求1所述。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氘、卤素、乙炔基或环丙基，所述乙炔基或环丙基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
    R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代。
  8. 根据权利要求6或7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100003
    Figure PCTCN2018098078-appb-100004
    Figure PCTCN2018098078-appb-100005
  9. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氰基；
    R 2选自-S-R 9、-O-R 10或-NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-8烷基、C 2-8链烯基、C 2-8链炔基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8-S(O) rR 9、-C 0-8-O-R 10、-C 0-8-C(O)OR 10、-C 0-8-C(O)R 11、-C 0-8-O-C(O)R 11、-C 0-8-NR 12R 13、-C 0-8-C(O)NR 12R 13、-C 0-8-N(R 12)-C(O)R 11或-C 0-8-N(R 12)-C(O)OR 10的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
    R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代。
  10. 根据权利要求6或9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲa-1)化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100006
    其中，
    R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
    R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、-S-R 9或-O-R 10的取代基所取代；
    R 9 a选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-8链烯基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基、3-8元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基或-NR 12R 13的取代基所取代；
    R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如权利要求1所述。
  11. 根据权利要求6、9或10所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100007
  12. 根据权利要求6或9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲa-2)化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100008
    其中，
    R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 10 a选自(ⅰ)C 1-4烷基，所述C 1-4烷基进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，
    (ⅱ)C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、羰基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代。
  13. 根据权利要求6、9或12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100009
    Figure PCTCN2018098078-appb-100010
  14. 根据权利要求6或9所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅲa-3)化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100011
    其中，
    R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
    R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 5选自氘、C 1-4烷基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或C 1-4烷氧基的取代基所取代；
    R 12 a选自氢或氘，
    R 13 a选自(ⅰ)C 1-8烷基，所述C 1-8烷基进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，或者，
    (ⅱ)C 3-10环烷基或3-10元杂环基，所述C 3-10环烷基或3-10元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代，所述C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、羟基或C 1-4烷氧基的取代基所取代，
    或者，R 12 a、R 13 a和其直接相连的氮原子一起形成4-10元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 3-8环烷氧基、3-8元杂环基或3-8元杂环氧基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求6、9或14所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100012
    Figure PCTCN2018098078-appb-100013
    Figure PCTCN2018098078-appb-100014
  16. 根据权利要求1-5任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下式(Ⅱb)化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100015
    其中，R 1选自氘、卤素、氰基、甲基、乙炔基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、C 5-6芳基、5-6元杂芳基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、氨基酰基、二甲氨基酰基、甲硫基、磺酰基或甲磺酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、羟基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代，上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、羟基、甲氧基或氨基的取代基所取代；
    R 6、R 7各自独立的选自氢、氘、卤素、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9或-O-R 10，或者，R 6与R 7和其直接相连的碳原子一起形成＝O、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，
    上述基团再任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、-S-R 9、-O-R 10或-NR 12R 13的取代基所取代；
    R 2、R 3、R 4、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如权利要求1所述。
  17. 根据权利要求16所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氰基或乙炔基，所述乙炔基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氧杂环丁基、氮杂环己基、吗啉基、甲氧基、乙氧基、叔 丁氧基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、环丙甲基、甲氧基、氨基、甲氨基或二甲氨基的取代基所取代；
    R 3选自氢、氘、甲基、羟基甲基、甲氧甲基、甲氧乙基、环丙基、环丙甲基、三氟甲基或三氘甲基，
    R 4选自-C(O)R 11或-C(O)NR 12R 13，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代，
    或者，R 3与R 4和其直接相连的氮原子一起形成5-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、氟、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁基、＝O、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基或二甲氨基的取代基所取代。
  18. 根据权利要求16或17所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100016
  19. 权利要求1-18任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，当X选自-C(R 6R 7)-，Y选自-C(O)-时，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100017
    或者，当X选自-N(R 5)-，Y选自-C(O)-时，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2018098078-appb-100018
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、r如权利要求1所述。
  20. 一种药物组合物，其包括权利要求1-19任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  21. 权利要求1-19任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或权利要求25所述的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
  22. 根据权利要求1-19任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求25所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用；优选的，所述癌症是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤。
  23. 权利要求1-19任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求20所述的药物组合物，其用作治疗癌症的药物；优选的，所述癌症是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤。
  24. 一种治疗癌症的方法，其特征在于，包括对患者施用权利要求1-19任一所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求20所述的药物组合物；优选的，所述癌症是前列腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、皮肤癌、神经胶质母细胞瘤或横纹肌肉瘤。
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