JP2023515728A - Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途 - Google Patents

Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途 Download PDF

Info

Publication number
JP2023515728A
JP2023515728A JP2022569623A JP2022569623A JP2023515728A JP 2023515728 A JP2023515728 A JP 2023515728A JP 2022569623 A JP2022569623 A JP 2022569623A JP 2022569623 A JP2022569623 A JP 2022569623A JP 2023515728 A JP2023515728 A JP 2023515728A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
compound
reaction
room temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2022569623A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7451765B2 (ja
Inventor
蘇欣 鄭
成英 謝
明月 鄭
暁杰 陸
剛 喬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Alphama Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Suzhou Alphama Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Alphama Biotechnology Co Ltd filed Critical Suzhou Alphama Biotechnology Co Ltd
Publication of JP2023515728A publication Critical patent/JP2023515728A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7451765B2 publication Critical patent/JP7451765B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明はピリジンアセトアミド系誘導体の技術分野に属し、具体的には、ＣＤＫ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び応用に関する。前記ピリジンアセトアミド系誘導体は優れたＣＤＫ９／ＣＤＫ７酵素阻害活性を示し、特に、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫などを含む血液癌並びに乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌及び肺癌などを含む固形腫瘍の治療薬の調製に使用できる。

Description

本発明はピリジンアセトアミド系誘導体の技術分野に属し、具体的には、ＣＤＫ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途に関する。
サイクリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫｓ）はセリン／トレオニンキナーゼの一種であり、細胞周期の調節と細胞転写過程に重要な役割を果たしており、癌やその他の疾患を治療する重要な標的としてますます注目されている。ＣＤＫｓファミリーには構造が類似する合計１３個の異なるサブタイプがあり、１０個ぐらいのサイクリンによって活性化され、さまざまな生物学的機能を発揮することができる。作用機序により、一般的には、細胞周期性ＣＤＫ（ＣＤＫ１～６）と転写性ＣＤＫ（ＣＤＫ７～９）に分けられる。
ＣＤＫ９は主に転写制御過程に関与し、ＣＤＫ９とサイクリン（Ｔ１、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｋ）からなるヘテロダイマーはポジティブ転写延長因子（Ｐ－ＴＥＦｂ）の構成に関与し、転写制御過程に重要な役割を発揮する。ＣＤＫ９は古典的なプロテインキナーゼ折り畳みを有し、Ｃ末端とＮ末端キナーゼドメインと小さなＣ末端延長領域からなる。ＣＤＫ９はＰ－ＴＥＦｂのサブユニットとして転写の延長過程に関与し、転写過程に重要な役割を発揮する。ＣＤＫ９は短寿命抗アポトーシスタンパク質のＲＮＡ転写を制御する。ＣＤＫ９はＲＮＡｐｏｌ ＩＩをリン酸化することにより、抗アポトーシスタンパク質の発現を制御する。ＲＮＡｐｏｌ ＩＩによって触媒される転写は、多段階のプロセスである。ＲＮＡｐｏｌ ＩＩ大サブユニットのＣ末端ドメインに含まれるタンデム型セプタペプチド反復配列上のＳｅｒとＴｈｒのリン酸化は転写過程で重要な役割を果たす。Ｐ－ＴＥＦｂ複合体中のＣＤＫ９はＲＮＡｐｏｌ ＩＩ ＣＴＤの２位のＳｅｒをリン酸化するとともに、感受性の誘導因子であるＤＳＩＦとネガティブ延長因子であるＮＥＬＦをリン酸化する。リン酸化はＮＥＬＦを脱離させるとともに、ＤＳＩＦをポジティブ転写因子に転化させ、その後ＲＮＡｐｏｌ ＩＩは転写延長モードに入り、転写延長過程が開始される１。
ＣＤＫ７はサイクリンＨ及びＭａｔ１とともにＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ：ＣＤＫ－ａｃｔｉｖａｔｉｇ ｋｉｎａｓｅ）の触媒中心を形成し、ＣＤＫ１、２、４、及び６をリン酸化して細胞周期の進行を維持する。一方、ＣＡＫはＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）における転写因子ＴＦＩＩＨの構成要素であり、ＲＮＡＰＩＩ Ｃ末端（ＣＴＤ）のＲｂｐ１サブユニットをリン酸化し、ＣＴＤのリン酸化はＲＮＡＰＩＩの転写を調節する役割を果たしている。さらに、ＣＤＫ７はＴ－ｌｏｏｐのリン酸化によりＣＤＫ９を活性化し、転写をさらに調節する役割を果たす２。
ＣＤＫ９の阻害は抗アポトーシスタンパク質Ｍｃｌ－１、ＸＩＡＰなどのダウンレギュレーションを招き、これらの抗アポトーシスタンパク質に腫瘍細胞の安定性を維持する能力を失わせ、さらに腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する。ＣＤＫ９は多くの細胞機能の調節にも関与している。ＣＤＫ９を選択的に阻害することは、腫瘍の浸潤及び転移に対する潜在的な治療戦略としても有用である。最近ではＣＤＫ９阻害剤が転写や転写後修飾を阻害することでＭＹＣタンパク質をダウンレギュレーションさせ、よって、ＭＹＣ駆動性腫瘍を阻害する作用があることも報告されている３。さらに、ＣＤＫ９の阻害は、腫瘍環境におけるＣＤ４５＋細胞の数を増加させ、ＣＤ３＋Ｔ細胞の割合を増加させ、樹状細胞を活性化させることができるので、ＣＤＫ９阻害剤との併用は、腫瘍免疫チェックポイント阻害剤（ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｂｌｏｃｋａｇｅ）の免疫応答を増強させることができる４。ＣＤＫ７の阻害も細胞周期の中断と遺伝子の不安定性を招くことができ、また、Ｔ細胞の免疫反応を活性化することができ、腫瘍免疫チェックポイント阻害剤の免疫応答を増強することもできる５。
ＣＤＫは腫瘍やその他のいくつかの疾患を治療する重要な標的として機能し、この２０年、すでに多くのＣＤＫ阻害剤が臨床に入り、そして、すでに選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が発売され、これは選択的ＣＤＫ阻害剤の研究開発に自信や希望をもたらした。ＣＤＫ９は新規かつ巨大な潜在力を有する抗腫瘍薬標的として、ますます多くの注目を集め、すでに多くの選択的ＣＤＫ９阻害剤が臨床に入っており（Ｆａｄｒａｃｉｃｌｉｂ、Ｚｏｔｉｔｒａｃｉｃｌｉｂ、ＫＢ－１３０７４２及びＡＺＤ－４５７３など）、ＣＤＫ９は抗腫瘍薬標的として将来性が期待できる。
現在、いくつかのＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ７やＣＤＫ９などに対して高い選択性を示している（ＷＯ２０１７００１３５４、ＷＯ２０１８１９２２７３、ＷＯ２０１９１５４１７７など）。しかし、これらの従来技術に開示された化合物及び試験薬物は、有効性、安全性又は選択性等で不確実性が存在するため、新規な選択的ＣＤＫ阻害剤の研究・開発が必要である。
参考文献：
１、Ｂｏｆｆｏ ｅｔ ａｌ． ＣＤＫ９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｊ． Ｅｅｐ． Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ３７， ３６ （２０１８） ．
２、Ｋｗａｋ ｅｔ ａｌ． Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｇｅｎｅｔ． ４７， ４８３ （２０１３）．
３、Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ． Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＭＹＣ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｓｃｒｅｅｎ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ９ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ＫＲＡＳ－ｍｕｔａｎｔ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ． Ｓｃｉ． Ｓｉｇｎａｌ． １２， ｅｅａｖ７２５９ （２０１９）．
４、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤＫ９ Ｒｅａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ Ｓｉｌｅｎｃｅｄ Ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃｅｌｌ １７５， １２４４－１２５８ （２０１８）．
５、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． ＣＤＫ７ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ Ｇｅｎｏｍｅ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ３７， ３７－５４ （２０２０）．
従来技術の上記問題を解決するために、本発明の目的は、ピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体を提供し、有効性、安全性や選択性などの性能が全て優れたＣＤＫファミリーであってＣＤＫ９又はＣＤＫ７阻害剤に制限されない化合物をスクリーニングすることである。
本発明の別の目的は、前記誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の調製方法を提供することである。
本発明のこの目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を採用する。
第１の態様では、本発明は、構造が式（Ｉ）で示されるピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体を提供し：
Figure 2023515728000002
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基から選択され、ここで「置換」とは、任意に、１～３個のハロゲンでさらに置換されることを意味し、
Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基から選択され、ここでの置換とは、任意に、１～３個のハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基で置換されることを意味し、
ＡＲ１は、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基、８～１０員の縮合アリール基及び８～１０員の縮合ヘテロアリール基から選択され、ここで、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基、８～１０員の縮合アリール基及び８～１０員の縮合ヘテロアリール基は、任意に、１つ又は複数のＲａでさらに置換され、
Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６複素環基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、ここでのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意に、１～３個のアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アルコキシ基、アクリロイル基又はアクリロイルメチレン基でさらに置換され、
Ｒｂ１とＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基又は複素環基から選択され、アルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、任意に、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はアルコキシ基から選択される１～３個の置換基でさらに置換され、又はＲｂ１とＲｂ２は、これらが連結するＮ原子とともに３～７員の複素環基を形成し、
Ｒ３は
Figure 2023515728000003
Ｚは、Ｎ又はＣＲｃであり、
Ｒｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、アルキル基は、任意に、さらにアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はアルコキシ基から選択される１～３個の置換基で置換され、
ＸとＹは、これらが結合する原子とともに５～７員複素環基又はシクロアルキル基を形成し、複素環基は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個のヘテロ原子を含み、該５～７員複素環基又はシクロアルキル基は、飽和又は部分飽和であって、環炭素又は環Ｓ原子が任意に、１～３個のＲｄでさらに置換され、
Ｒｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、＝Ｏ又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、ここでのアルキル基は、任意に、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はアルコキシ基から選択される１～３個の置換基でさらに置換され、
好ましくは、前記ピリジンアセトアミド系誘導体の構造は式（II）で示され：
Figure 2023515728000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、ＡＲ１及びＲｃは上記一般式（Ｉ）とは限定範囲が同様である。
好ましくは、前記ピリジンアセトアミド系誘導体の構造は式（ＩＩＩ）で示され：
Figure 2023515728000005
ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、ＡＲ１及びＲｃは上記一般式（Ｉ）とは限定範囲が同様である。
好ましくは、前記ピリジンアセトアミド系誘導体の構造は式（ＩＶ）で示され：
Figure 2023515728000006
ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＡＲ１は、上記一般式（Ｉ）とは限定範囲が同様である。
好ましくは、前記ピリジンアセトアミド系誘導体の構造は式（Ｖ）で示され：
Figure 2023515728000007
ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＡＲ１は、上記一般式（Ｉ）とは限定範囲が同様である。
さらに好ましくは、前記ピリジンアセトアミド系誘導体は以下の構造から選択されるいずれか１種である。
Figure 2023515728000008
Figure 2023515728000009
Figure 2023515728000010
Figure 2023515728000011
Figure 2023515728000012
Figure 2023515728000013
Figure 2023515728000014
第２の態様では、本発明は、以下の３種類のスキームから選択される１種である、第１の態様に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の調製方法を提供し：
スキーム１
Figure 2023515728000015
第１ステップ、一般式（Ｉ－１）の化合物からアルカリ性条件下、アミノＢｏｃ保護で、一般式（Ｉ－２）の化合物を得、
第２ステップ、一般式（Ｉ－２）の化合物からアルカリ性条件下、金属触媒の存在下で、一般式（Ｉ－３）の化合物を得、
第３ステップ、一般式（Ｉ－３）の化合物及び一般式（Ｉ－４）の化合物を、アルカリ性条件下、金属触媒とリガンドの存在下で、Ｓｕｚｕｋｉ反応させて、一般式（Ｉ－５）の化合物を得、
第４ステップ、一般式（Ｉ－５）の化合物を酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去し、一般式（Ｉ－Ａ）の化合物を得、
第５ステップ、一般式（Ｉ－Ａ）の化合物と一般式（Ｉ－Ｂ）の化合物をアルカリ性条件下で縮合反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
ここで、Ｒ１、ＡＲ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３は上記一般式（Ｉ）とは限定範囲が同様である。
スキーム２
Figure 2023515728000016
第１ステップ、一般式（Ｉ－４）の化合物からアルカリ性条件下、金属触媒の存在下で、一般式（Ｉ－Ｂｂ）の化合物を得、
第２ステップ、一般式（Ｉ－１）の化合物と一般式（Ｉ－Ｂ）の化合物をアルカリ性条件下で縮合反応させ、一般式（Ｉ－Ａａ）の化合物を得、
第３ステップ、一般式（Ｉ－Ａａ）の化合物と一般式（Ｉ－Ｂｂ）の化合物を、アルカリ性条件下、金属触媒とリガンドの存在下で、Ｓｕｚｕｋｉ反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2023515728000017
スキーム３
Figure 2023515728000018
第１ステップ、一般式（Ｉ－Ｂ）の化合物と塩化アンモニウムをアルカリ性条件下で縮合反応させ、一般式（Ｉ－Ｂｂｂ）の化合物を得るか、又は、一般式（Ｉ－６）の化合物をアルカリ性条件下で酸化し、一般式（Ｉ－Ｂｂｂ）の化合物を得、
第２ステップ、一般式（Ｉ－７）の化合物と一般式（Ｉ－Ｂｂ）の化合物を、アルカリ性条件下、触媒の存在下でＳｕｚｕｋｉ反応させ、一般式（Ｉ－Ａａａ）の化合物を得、
第３ステップ、一般式（Ｉ－Ａａａ）の化合物と一般式（Ｉ－Ｂｂｂ）の化合物をアルカリ性条件下で縮合反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
ここで、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ１、ＡＲ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ３は上記一般式（Ｉ）とは限定範囲が同様である。
上記調製方法では、アルカリ性条件を提供する試薬は有機アルカリ又は無機アルカリ類から選択され、前記有機アルカリ類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムメトキシド及びカリウムｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されず、前記無機アルカリ類は水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化リチウムのうちの１種又は複数種であり、
酸性条件を提供する試薬は、塩化水素、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸及びリン酸中のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されず、
金属触媒は、パラジウム／炭素、ラネーニッケル、テトラキス－トリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドクロロメタン錯体、ビストリフェニルホスホニウムパラジウムジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されず、
リガンドは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）－ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（Ｄｐｐｆ）及び１，１’－ビナフチル－２，２’－ビスジフェニルホスフィン（ＢＩＮＡＰ）のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されず、好ましくは４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）であり、
縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム－テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１－プロピルリン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のうちの１種又は複数種を含むが、これらに限定されない。
上記反応は好ましくは溶媒中で行われ、使用される溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、酢酸、メタノール、エタノール、トルエン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、アセトン、エチルエーテル、ジグリコール及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
第３の態様では、本発明は、前記ピリジンアセトアミド系誘導体、立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を含み、
好ましくは、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
第４の態様では、本発明は、第１の態様に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩又は第３の態様に記載の医薬組成物の、癌治療用薬又はＣＤＫファミリー阻害剤の調製における用途を提供し、前記癌は、好ましくは血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫など；固形腫瘍、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌及び肺癌などである。
本発明はまた、癌に罹患している被験者に前記化合物の有効量を投与することで行われる、ＣＤＫ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体を用いた癌治療方法を提供する。
本発明のこれらの化合物は、さらに治療有効量の１種又は複数種の治療用薬剤と組み合わせて投与してもよく、これらの薬剤の例としては、例えば、放射線、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗有糸分裂剤、抗増殖剤、オーロラキナーゼ阻害剤、細胞死活性化剤（例えば、Ｂｃｌ－２、ＢｃｌｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１、又はＭｃｌ－１の阻害剤）、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメインタンパク質）阻害剤、Ｒａｓシグナル経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ、Ｒａｆ又はＲａｓの阻害剤）、抗体、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞接合体）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答モジュレーター、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）－９０阻害剤、ヒストン脱アセチル酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシス阻害剤（ＩＡＰ）、キナーゼ阻害剤、腫瘍キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、微小ＲＮＡ、マイトゲン活性化細胞外シグナル－調節キナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）－リボスポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、イノシトール－３リン酸キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、低分子干渉リボ核酸の酸類（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、及び類似体、並びにこれらの薬剤の１種又は複数種の組み合わせも提供される。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療すべき症状及び／又は障害を有意かつ積極的に変化させる（例えば、積極的な臨床応答を提供する）のに十分な化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物中で使用される有効成分の有効量は、治療される特定の障害、その障害の重症度、治療の持続時間、同時治療の性質、使用される１種又は複数種の特定の有効成分、使用される１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤／担体、及び主治医の知識や専門技術内の類似の因子によって変化する。
具体的には、癌の治療に使用される化学式（Ｉ）を有する化合物の有効量は、ヒトにおける癌の症状を対症療法的に緩和して、癌の進行を遅らせるか、又は癌に罹患している患者の症状悪化の危険性を減少させるのに十分な量である。
用語の説明
別段の記載がない限り、本発明の明細書及び特許請求の範囲において使用される用語の一部は、以下のように定義される。
「アルキル基」とは飽和脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１～２０、炭素数１～１０、炭素数１～６、炭素数１～４、炭素数１～３、又は炭素数１～２の飽和直鎖状又は分岐鎖状の１価炭化水素基を含み、アルキル基は、独立して、任意に１つ又は複数の本明細書に記載された置換基で置換されていてもよい。アルキル基のさらなる例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などが含まれる。アルキル基は、任意に、置換若しくは非置換であってもよい。
「アルケニル基」とは、少なくとも１つのＣ－Ｃがｓｐ２二重結合である、炭素数２～１２、炭素数２～８、炭素数２～６、炭素数２～４の直鎖状又は分岐状の１価炭化水素基を指し、アルケニル基は、独立して、任意に、本発明に記載された１種又は複数種の置換基で置換されていてもよく、具体的な例としては、ビニル基、アリル基、及びブテニル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。アルケニル基は、任意に、置換若しくは非置換であってもよい。
「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分不飽和の単環又は多環の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、炭素数３～２０、好ましくは３～１２、より好ましくは３～６である。単環式シクロアルキル基の非限定的な実施例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが含まれるが、これらに限定されるものではなく、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環、及び架橋環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換若しくは非置換であってもよい。
「スピロシクロアルキル基」とは、５～１８員で、２つ以上の環状構造を有し、単環間で互いに１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、環内に１種又は複数の二重結合を有するが、完全に共役なπ電子を有する芳香族系を有する環が１つもない多環式基を指す。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロシクロアルキル基は、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロ、ジスピロ、又はポリスピロのシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロ、ジスピロシクロアルキル基であり、好ましくは４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員である。「スピロシクロアルキル基」の非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000019
「縮合シクロアルキル基」とは、５～１８員で、２つ以上の環構造を含み、これらが互いに１対の炭素原子を共有し、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役なπ電子を有する芳香族系を有する環が１つもない全炭素多環基を指し、好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。縮合シクロアルキル基は、構成環の数に応じて二環、三環、四環、及び多環に分けられ、好ましくは二環又は三環であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環アルキル基である。「縮合シクロアルキル基」の非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000020
「架橋シクロアルキル基」とは、５～１８員で、２つ以上の環状構造を含み、互いに１対の炭素原子を共有し、１種又は複数の環が１種又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役なπ電子を有する芳香族系を有する環が１つもない全炭素多環基を指し、好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。架橋シクロアルキル基は、構成環の数に応じて、二環、三環、四環又は多環の架橋シクロアルキル基に分けられ、好ましくは二環、三環又は四環であり、より好ましくは二環又は三環である。「架橋シクロアルキル基」の非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000021
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又は複素環基環に縮合することができ、ここで、母体構造に連結する環はシクロアルキル基であり、非限定的な実施例としては、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などが含まれる。
「複素環基」、「複素環」又は「複素環の」は、本願において交換可能に使用することができ、いずれも、３～１２個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環、二環又は三環の非芳香性複素環基であって、少なくとも１つの環原子が酸素、窒素、硫黄原子等のヘテロ原子である複素環基を指す。窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含んでいてもよい、５～７員の単環又は７～１０員の二環又は三環を有することが好ましい。「複素環基」の例としては、モルホリニル基、オキセタニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基、ピペリジニル基、２－オキソ－ピペリジニル基、ピロリジニル基、２－オキソ－ピロリジニル基、ピペラジン－２－オン基、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル基、及びピペラジニル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。前記複素環基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合することができ、母体構造に連結する環は複素環基である。複素環基は、任意に、置換若しくは非置換であってもよい。
「スピロ複素環基」とは、５～１８員で、２つ以上の環状構造を有し、単環間で互いに１つの原子を共有し、環内に１種又は複数の二重結合を含むが、完全に共役なπ電子を有する芳香族系を有する環が１つもない多環基を指し、１種又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄又はＳ（Ｏ）ｍのヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素であり、ｍ＝１又は２である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロ複素環基は、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分けられ、好ましくはモノスピロ複素環基及びビススピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロ複素環基である。「スピロ複素環基」の非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000022
「縮合複素環基」とは、２つ以上の環構造を含み、互いに１対の原子を共有し、１種又は複数の環が１種又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役なπ電子を有する芳香族系を有する環が１つもない全炭素多環基を指し、１種又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄又はＳ（Ｏ）ｍのヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素であり、ｍ＝１又は２である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。この縮合複素環基は、構成環の数に応じて二環、三環、四環又は多環の縮合複素環基に分けられ、好ましくは二環又は三環、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環縮合複素環基である。「縮合複素環基」の非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000023
「架橋複素環基」とは、５～１８員で、２つ以上の環構造を含み、互いに互いに直接連結されていない２つ以上の原子を共有し、１種又は複数の環が１種又は複数の二重結合を含んでもよいが、完全に共役なπ電子を有する芳香族系を有する環が１つもない多環基を指し、１種又は複数の環原子が窒素、酸素、硫黄又はＳ（Ｏ）ｍのヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素であり、ｍ＝１又は２である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。この架橋複素環基は、構成環の数に応じて、二環、三環、四環又は多環の橋複素環基に分けられ、好ましくは二環、三環又は四環、より好ましくは二環又は三環である。「架橋複素環基」の非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000024
「アリール基」とは、１つ又は２つの環を含有する炭素環芳香系を指し、前記環は、縮合するように連結されていてもよい。「アリール基」という用語は、例えば、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基などの芳香族基を含む。アリール基は好ましくはＣ６～Ｃ１０アリール基、より好ましくはフェニル基及びナフチル基、最も好ましくはフェニル基である。アリール基は、置換若しくは非置換であってもよい。前記「アリール基」は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル基に縮合することができ、母体構造に連結するのはアリール環であり、非限定的な実施例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000025
「ヘテロアリール基」とは、芳香族の５～６員単環又は９～１０員二環を指し、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１～４個の原子を含んでもよい。「ヘテロアリール基」の実施例は、フリル基、ピリジル基、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、ベンゾメタジオキセニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、１，３－ジオキソ－イソインドリ基、キノリニル基、インダゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、及びベンゾイソオキサゾリル基を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、任意に、置換若しくは非置換であってもよい。前記ヘテロアリール環は、アリール環、複素環基又はシクロアルキル環に縮合することができ、母体構造に連結する環はヘテロアリール環であり、非限定的な実施例には、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2023515728000026
「アルコキシ基」とは（アルキル－Ｏ－）の基を意味する。ここで、アルキル基は本明細書の関連定義を参照する。Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基が好ましい。その例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルキ基」とは、１種又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、ここで、アルキル基は、本発明に記載されたような意味を有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、１，１－ジクロロエチル基、１，２－ジクロロプロピル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシ基」とは－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「アミノ基」とは－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」とは－ＣＮを指す。
「ニトロ基」とは－ＮＯ２を指す。
「ベンジル基」とは－ＣＨ２－フェニルを指す。
「カルボキシル基」とは－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「アセチル基」とは－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３又はＡｃを指す。
「カルボン酸エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は（シクロアルキル基）を指し、アルキル基、シクロアルキル基は上記のように定義される。
「任意に」とは、それによって説明されるイベントが発生してもよいが、発生する必要はないことを意味し、例えば、「ＡＲ１は、任意に１～複数のＲｃで置換されてもよい」の説明には、ＡＲ１基は１～複数のＲｃで置換される場合と、置換されていない場合とが含まれる。
「置換の」とは、基中の１種又は複数の水素原子、好ましくは５つまで、より好ましくは１～３個の水素原子が、それぞれ独立して、対応する数の置換基で置換されていることを意味する。言うまでもなく、置換基はその可能な化学的位置にのみ存在し、当業者は、（実験又は理論によって）可能又は不可能な置換を、あまり努力することなく決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基やヒドロキシ基が、不飽和結合（エチレン性など）を有する炭素原子と結合すると不安定になることがある。
本明細書に記載されている「置換」又は「置換の」は、特に断らない限り、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン基、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲｂＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、－ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｂから選択される１つ又は複数の基で置換され、ここで、Ｒｂは下記一般式（Ｉ）のように定義される。
本発明における立体化学の定義及び慣例の使用は、通常、以下の文献を参照する。
Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－ＨｉｌｌＢｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４．
本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体が存在する。本発明の化合物のすべての立体異性体の形態はジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、及びラセミ混合物のようなそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではなく、本発明の一部を構成する。ジアステレオマーは、その物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留又は昇華等の方法により個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物のようなキラル補助剤）と反応させてジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換するような分離によって、キラル異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換することができる。本発明の中間体及び化合物はまた、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、このような形態のすべては本発明の範囲内に含まれる。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在しており、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述する際には、プレフィックスＤ、Ｌ又はＲ、Ｓを用いて分子のキラル中心の絶対配置を表す。プレフィックスｄ、ｌ又は（＋）、（－）は、化合物の平面偏光回転を命名するために使用される記号であり、（－）又はｌは化合物が左旋性であることを意味し、プレフィックス（＋）又はｄは化合物が右旋性であることを意味する。これらの立体異性体の原子や原子団は互いに接続する順序は同じであるが、その立体構造は異なっている。特定の立体異性体はエナンチオマーであってもよく、その混合物は一般にエナンチオマー混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンチオマー混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応の過程で立体選択性や立体特異性がなくなる可能性がある。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」という用語は等モルの２つの鏡像異性体の混合物を指し、光学活性を欠く。
「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは、エネルギーの異なる構造の異性体が低エネルギー障壁を介して相互に転化できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体（すなわち、プロトンシフト互変異性体）は、ケトン－エノール式及びイミン－エナミンの異性化作用のようなプロトン移動による互変を含む。原子価（ｖａｌｅｎｃｅ）互変異性体は、再結合される結合電子の互変を含む。特に断りのない限り、本発明に記載された構造式は、非対称中心を含むＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体、及び（Ｚ）、（Ｅ）のコンフォーマーなど、すべての異性体の形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体など）を含む。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の混合物は、本発明の範囲に属する。
「薬学的に許容される塩」とは、ヒト又は動物の体内に使用した場合に安全性及び有効性を有する化合物の塩を指す。化合物の塩は、十分な量の塩基又は酸を純粋な溶液又は適当な不活性溶液中に使用することにより、対応する付加塩を得ることができる。薬学的に許容されるアルカリ付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアやマグネシウム塩等が含まれ、薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸塩及び有機酸塩が含まれ、前記無機酸及び有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸一水素イオン、酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸やメタンスルホン酸等が含まれる（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）参照）。
本発明によるＣＤＫ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体は、従来技術と比較して、次のような有益な効果を有する。
本発明は、新規な構造のＣＤＫ阻害剤を提供し、試験の結果、このピリジンアセトアミド系誘導体は、優れたＣＤＫ７／ＣＤＫ９酵素阻害活性を示し、癌、特に、血液癌、例えば、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫など；固形腫瘍、例えば、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌及び肺癌などの治療薬の調製に有用である。
化合物２－２、３、１１－２、１３－１、１３－２及びＡＺＤ４５７３によるＭｖ４－１１細胞ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩｓｅｒ２／５のリン酸化の阻害作用のＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動検出図である。
以下、本発明の技術的解決策をより理解しやすく、把握しやすくするために、本発明の方法を具体的な実施例を用いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。下記の実施例では、１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ装置（４００ＭＨｚ）で測定し、ケミカルシフトはｐｐｍで表される。テトラメチルシランの内部標準（０．００ｐｐｍ）を使用する。１Ｈ ＮＭＲの表現方法は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットである。カップリング定数を与える場合、その単位はＨｚである。
質量スペクトルはＬＣ／ＭＳ装置で測定し、イオン化方式はＥＳＩとする。
高速液体クロマトグラフ型番：アジレント１２６０、サーモフィッシャーＵ３０００；カラム型番：Ｗａｔｅｒｓ ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８（４．６＊１５０ ｍｍ、３．５μｍ）；移動相：Ａ：ＡＣＮ、Ｂ：Ｗａｔｅｒ（０．１％Ｈ）３ＰＯ４）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：５％Ａ ｆｏｒ １ｍｉｎ、ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ２０％Ａ ｗｉｔｈｉｎ ４ｍｉｎ、ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ８０％Ａ ｗｉｔｈｉｎ ８ ｍｉｎ、８０％Ａ ｆｏｒ ２ｍｉｎ、ｂａｃｋ ｔｏ ５％Ａ ｗｉｔｈｉｎ ０．１ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：３５℃。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートは煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用シリカゲルプレートは０．２ｍｍ～０．３ｍｍの規格を採用し、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離精製は０．４ｍｍ～０．５ｍｍの規格を採用する。
カラムクロマトグラフィーは煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルをキャリヤーとする。
次の例では、別段の指示がない限り、すべての温度は摂氏温度で、別段の指示がない限り、様々な出発原料及び試薬が市販又は既知の方法に基づいて合成されたものであり、市販の原料及び試薬は、別段の指定がない限り、さらに精製されずに直接使用され、市販のメーカーには、国薬集団、百霊威科技有限公司、梯希愛（上海）化成工業発展有限公司、上海比得医薬科技有限公司や上海マイレル化学科技有限公司などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルオキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｐｕｒｉｔｙ：純度
＆：及び
水素雰囲気とは、反応フラスコに約１Ｌ容積の水素風船を接続したものを意味する。
実施例では、特に断らない限り、反応中の溶液は水溶液を意味する。
実施例では、特に断らない限り、反応の温度は室温であり、２０℃～３０℃である。
実施例における反応の進行のモニタリングには、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用される展開剤、化合物の精製に用いられるカラムクロマトグラフィーの溶離剤系、又は薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、以下を含む。Ａ：石油エーテル・酢酸エチル系、Ｂ：ジクロロメタン・メタノール系、Ｃ：ｎ－ヘキサン：酢酸エチル、溶媒の体積比は化合物の極性によって異なり、酢酸やトリエチルアミンなどの酸性又はアルカリ性の試薬を少量添加して調整することもできる。
中間体の調製
中間体１
５，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール ＩＮ－１
Figure 2023515728000027
第１ステップ ヒドロキシトリメチル酢酸メチル ＩＮ－１ｂ
２，２－ジメチル－３－ヒドロキシプロピオン酸ＩＮ－１ａ（１００．０ｇ、０．８５ｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に溶解し、濃硫酸（９１．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）を室温で滴下し、滴下終了後、７５℃に昇温して４時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを弱アルカリに調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して淡黄色透明液体の表題化合物ＩＮ－１ｂ（９３．０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第２ステップ ２，２－ジメチル－３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピオン酸メチル ＩＮ－１ｃ
化合物ＩＮ－１ｂ（９３．０ｇ、粗生成物）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８５．９ｇ、０．８５ｍｏｌ）を加え、－５℃に温度を下げ、窒素保護下、塩化メチルスルホニル（８８．２ｇ、０．７７ｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色透明液体の表題化合物ＩＮ－１ｃ（１２１．０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ ３－ブロモ－２，２－ジメチルプロピオン酸メチル ＩＮ－１ｄ
化合物ＩＮ－１ｃ（１２１．０ｇ、粗生成物）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）に溶解し、臭化リチウム（１０１．０ｇ、１．１６ｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色透明液体の表題化合物ＩＮ－１ｄ（８５．０ｇ、３段収率５１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
第４ステップ ２，２－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピオン酸メチル ＩＮ－１ｅ
化合物ＩＮ－１ｄ（８５．０ｇ、０．４４ｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１７３．０ｇ、０．５３ｍｏｌ）とイミダゾール（３２．６ｇ、０．４８ｍｏｌ）を室温で加え、８５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色透明液体の表題化合物ＩＮ－１ｅ（４１．０ｇ、収率５２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第５ステップ ２，２－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピオン酸 ＩＮ－１ｆ
化合物ＩＮ－１ｅ（４１．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（１８．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を濃縮してテトラヒドロフラン及びメタノールを除去し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物ＩＮ－１ｆ（３３．０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ， ２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）．
第６ステップ ５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－４－オン ＩＮ－１ｇ
化合物ＩＮ－１ｆ（３３．０ｇ、粗生成物）を無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６５℃に温度を下げて、ｎ－ブチルリチウム（１６０ｍＬ、０．４ｍｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、－４５℃に昇温して１時間反応させ、さらに室温に昇温して一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を水にゆっくりと注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色液体の表題化合物ＩＮ－１ｇ（１８．１ｇ、２段収率５５％）を得た。
第７ステップ ５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール ＩＮ－１ｈ
化合物ＩＮ－１ｇ（１８．１ｇ、０．１２ｍｏｌ）をジグリコール（３００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（３０ｍＬ、０．６ｍｏｌ、８５％）を室温で加え、１８０℃（内温１５６℃）に昇温して２時間反応させ、１５０℃に温度を下げて、水酸化カリウム（２３．６ｇ、０．４２ｍｏｌ）をゆっくりと加え、滴下終了後、１８０℃に昇温して５時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、塩酸（３Ｍ）溶液を加えてｐＨ＝６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色液体の表題化合物ＩＮ－１ｈ（７．８ｇ、収率４８％）を得た。
第８ステップ ３－ブロモ－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール ＩＮ－１ｉ
化合物ＩＮ－１ｈ（７．１ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９．３ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色液体の表題化合物ＩＮ－１ｉ（７．８ｇ、収率４８％）を得た。
第９ステップ ５，５－ジメチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール ＩＮ－１
化合物ＩＮ－１ｉ（５．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（９．７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（２４４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、８５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色液体の表題化合物ＩＮ－１（２．４ｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ）， ３．８８（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）， １．２４（ｓ，６Ｈ）．
中間体２
５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン ＩＮ－２
Figure 2023515728000028
第１ステップ （４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）ジ－ｔ－ブチル イミノジカーボネート ＩＮ－２ｂ
４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミノ ＩＮ－２ａ（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール／アセトン（１：１）の混合溶媒（１００ｍＬ）に分散させ、トリエチルアミン（６．２ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ジ－ｔ－ブチル（１２．７ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を濃縮して有機溶媒を除去し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物ＩＮ－２ｂ（７．５ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．０３（ｓ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．
第２ステップ （２－（（ジ－ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロピリジン－４－イル）ホウ酸 ＩＮ－２ｃ
化合物ＩＮ－２ｂ（１．０ｇ、粗生成物）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に分散させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（９５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（触媒量）を順次加え、窒素保護下、９０℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は消失した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、ろ液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、褐色油状物の表題化合物ＩＮ－２ｃ（２．５ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
第３ステップ ジ－ｔ－ブチル（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）イミノジカーボネート ＩＮ－２ｄ
化合物ＩＮ－１ｉ（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び化合物ＩＮ－２ｃ（７４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）に分散させ、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）を室温で順次加え、添加終了後、窒素保護下、１００℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを複数回洗浄し、ろ液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物ＩＮ－２ｄ（３９８ｍｇ、収率８６％）を得た。
第４ステップ ５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン ＩＮ－２
化合物ＩＮ－２ｄ（３９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体の表題化合物ＩＮ－２（２１５ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
中間体３
７－（２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－５－ホルモニトリル ＩＮ－３
Figure 2023515728000029
第１ステップ ４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－ホルムアルデヒド ＩＮ－３ｂ
１Ｈ－ピロール－２－ホルムアルデヒドＩＮ－３ａ（１０．０ｇ、１０５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１９．７ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で保温して３０分間反応させた。ＴＬＣによれば、原料は消失した。反応液を濃縮して有機溶媒を除去し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物ＩＮ－３ｂ（１２．６ｇ、収率６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
第２ステップ ４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－ホルモニトリル ＩＮ－３ｃ
化合物ＩＮ－３ｂ（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｏ－ヒドロキシルアミンスルホン酸（１１．４ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は消失した（原料と製品をアルデヒド・ケトン発色剤で区別した）。反応液を０℃に冷却し、水酸化カリウム溶液（４Ｎ）をｐＨ＝１３～１４に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物ＩＮ－３ｃ（４．２ｇ、収率８５．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ－Ｈ］－
第３ステップ ４－（４－ブロモ－２－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，３－ジメチル酪酸メチル ＩＮ－３ｄ
化合物ＩＮ－３ｃ（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に分散させ、炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び化合物ＩＮ－１ｄ（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃に昇温して一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を室温に冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色液体の表題化合物ＩＮ－３ｄ（１．７ｇ、収率９７％）を得た。
第４ステップ ４－（４－ブロモ－２－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，３－ジメチル酪酸 ＩＮ－３ｅ
化合物ＩＮ－３ｄ（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）に分散し、０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、室温にゆっくりと昇温して３０分間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を濃縮して有機溶媒を除去し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨを酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色油状の表題化合物ＩＮ－３ｅ（１．４ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第５ステップ ４－（４－ブロモ－２－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，３－ジメチルブチリルクロリド ＩＮ－３ｆ
化合物ＩＮ－３ｅ（１．４ｇ、粗生成物）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に分散させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を室温で加え、０℃に冷却し、塩化オキサリル（９８０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温にゆっくりと昇温して３０分間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した（メタノールでクエンチングして薄層クロマトグラフィー）。反応液を濃縮して、黄色油状の表題化合物ＩＮ－３ｆ（１．５ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第６ステップ ７－ブロモ－２，２－ジメチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－５－ホルモニトリル ＩＮ－３ｇ
三塩化アルミニウム（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に分散し、０℃に冷却し、窒素保護下、化合物ＩＮ－３ｆ（１．５ｇ、粗生成物）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液に氷水を注入してクエンチングし、塩酸（１Ｎ）を加えてｐＨを酸性に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物ＩＮ－３ｇ（９００ｍｇ、３段収率６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．００（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）．
第７ステップ ７－ブロモ－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－５－ホルモニトリル ＩＮ－３ｈ
化合物ＩＮ－３ｇ（８７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に分散させ、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３３０ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液に水を加えてクエンチングし、濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物ＩＮ－３ｈ（１．０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第８ステップ ７－ブロモ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－５－ホルモニトリル ＩＮ－３ｉ
化合物ＩＮ－３ｈ（１．０ｇ、粗生成物）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に分散させ、０℃に冷却し、窒素置換を行い、トリエチルシラン（１．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨをアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色液体の表題化合物ＩＮ－３ｉ（３７０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２３９．３［Ｍ＋Ｈ］ ＋
第９ステップ （５－クロロ－４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）ジ－ｔ－ブチル イミノジカーボネート ＩＮ－３ｊ
化合物ＩＮ－２ｃ（２５０ｍｇ、粗生成物）及び化合物ＩＮ－３ｉ（１．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）を順次加え、窒素保護下、１００℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキを洗浄し、ろ液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物ＩＮ－３ｊ（３００ｍｇ、３段収率２６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋
第１０ステップ ７－（２－アミノ－５－クロロピリジン－４－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－５－ホルモニトリル ＩＮ－３
ＩＮ－３ｊ（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に分散させ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は完全に反応した。反応液を濃縮して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体の表題化合物ＩＮ－３（２５０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
＜実施例１＞
３－（２－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンズアミド １
Figure 2023515728000030
第１ステップ ２－（３－ブロモフェニル）酢酸メチル １ｂ
３－ブロモフェニル酢酸１ａ（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（４．６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、６０℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、濃縮して大部分のメタノールを除去し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、浅黄色透明液体の表題化合物１ｂ（１０．８ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２２９．０／２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
第２ステップ ２－（３－シアノフェニル）酢酸メチル １ｃ
化合物１ｂ（９．０ｇ、粗生成物）をＮ－メチルピロリドン（８０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（９．２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス－トリフェニルホスホニウムパラジウム（１．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１６０℃に昇温して８時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、浅黄色透明液体の表題化合物１ｃ（５．０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ）．
第３ステップ ２－（３－カルバモイルフェニル）酢酸メチル １ｄ
化合物１ｃ（５．０ｇ、粗生成物）をジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（１０ｍＬ、３０％）及び炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、略白色固体の表題化合物１ｄ（５．５ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第４ステップ ３－ホルムアミドフェニル酢酸 １ｅ
化合物１ｄ（１．０ｇ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４１６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液及びメタノール（１ｍＬ）を順次加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて、塩酸（４Ｎ）を加えてｐＨ＝４～５に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、略白色固体の表題化合物１ｅ（６００ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
第５ステップ ３－（２－（（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキシエチル）ベンズアミド １ｇ
化合物１ｅ（６００ｍｇ、粗生成物）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（９８０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミノ １ｆ（７０４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、３０℃に昇温して２日間撹拌した。ＴＬＣによれば、大量の原料が残っていた。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、淡黄色固体の表題化合物１ｇ（１０５ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第６ステップ ３－（２－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）ベンズアミド １
化合物１ｇ（１６０ｍｇ、粗生成物）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム（９１ｍｇ， ０．８６ｍｍｏｌ）、中間体ＩＮ－１（１７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、窒素保護下、９０℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物１（２９ｍｇ、６段収率１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）． （９５．３１％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例２＞
（Ｓ）－３－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンズアミド（仮定） ２－１
（Ｒ）－３－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンズアミド（仮定） ２－２
Figure 2023515728000031
第１ステップ ２－（３－ブロモフェニル）プロピオン酸メチル ２ａ
化合物１ｂ（５．０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－７８℃に温度を下げて、リチウムジイソプロピルアミド（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、滴下終了後、－６０℃で１時間反応させ、ヨードメタン（３．１ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色液体の表題化合物２ａ（１．６ｇ、収率３０％）を得た。
第２ステップ ２－（３－シアノフェニル）プロピオン酸メチル ２ｂ
化合物２ａ（１．７ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（１．３ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）及びテトラキス－トリフェニルホスホニウムパラジウム（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１５０℃に昇温して５時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色液体の表題化合物２ｂ（１．０ｇ、収率７７％）を得た。
第３ステップ ２－（３－ホルムアミドフェニル）プロピオン酸メチル ２ｃ
化合物２ｂ（１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（２．０ｍＬ、３０％）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色液体の表題化合物２ｃ（１．０ｇ、収率９１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第４ステップ ２－（３－ホルムアミドフェニル）プロピオン酸 ２ｄ
化合物２ｃ（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール／水（１２ｍＬ／２ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物２ｄ（９１０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第５ステップ Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－（３－シアノフェニル）プロピオンアミド ２ｅ
化合物２ｄ（２４１ｍｇ、粗生成物）及び化合物１ｆ（３７３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（１．８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（４５５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物２ｅ（２００ｍｇ、２段収率４３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第６ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－シアノフェニル）プロピオンアミド ２ｆ
化合物２ｅ（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－１（２３３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物２ｆ（９０ｍｇ、収率３１％）を得た。
第７ステップ （Ｓ）－３－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンズアミド（仮定）２－１ ＆ （Ｒ）－３－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ベンズアミド（仮定） ２－２
化合物２ｆ（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１ｍＬ、３０％）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体化合物２（８１ｍｇ、収率８８％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＥｔＯＨ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行い、表題化合物２－１（ＲＴ ３４．５ｍｉｎ） （１３．７ｍｇ、収率１７％）及び表題化合物２－２（ＲＴ ３９．７ｍｉｎ） （１６．２ｍｇ、収率２０％）を得た。
化合物２－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）． （９８．７８％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物２－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）． （９８．６０％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例３＞
３－（２－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド ３
Figure 2023515728000032
第１ステップ ｍ－カルボキシフェニル酢酸 ３ａ
化合物１ｃ（２．０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．８３ｇ、４５．７６ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）に溶解し、７５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物３ａ（１．８ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第２ステップ ３－（２－メトキシ－２－オキソエチル）安息香酸 ３ｂ
塩化チオニル（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を化合物３ａ（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は消失した。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物３ｂ（１．６ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．
第３ステップ ２－（３－（クロロカルボニル）フェニル）酢酸メチル ３ｃ
塩化チオニル（５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を化合物３ｂ（６００ｍｇ、粗生成物）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に加え、８５℃に昇温して３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、原料は消失した。反応液を濃縮して表題化合物３ｃ（６５６ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第４ステップ ２－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）酢酸メチル ３ｄ
化合物３ｃ（３２８ｍｇ、粗生成物）及びメチルアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、無色油状液体の表題化合物３ｄ（２３０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第５ステップ ２－（３－（メチルカルバモイル）フェニル）酢酸 ３ｅ
化合物３ｄ（２３０ｍｇ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム（６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、希塩酸（１Ｎ）でｐＨ－３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物３ｅ（１８０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第６ステップ ３－（２－（（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド ３ｆ
化合物３ｅ（１８０ｍｇ、粗生成物）及び化合物１ｆ（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（３７９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１－プロピルリン酸無水物（２．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を滴下し、滴下終了後、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物３ｆ（２１０ｍｇ、６段収率２８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．
第７ステップ ３－（２－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド ３
化合物３ｆ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－１（１００ｍｇ、０．３８ｍｇ）を１，４－ジオキサン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、８０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物３（３２ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）． （９５．３２％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例４＞
Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－シアノフェニル）アセトアミド ４
Figure 2023515728000033
第１ステップ Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－（３－シアノフェニル）アセトアミド ４ａ
化合物１ｅ（３４７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｆ（３３１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、１－プロピルリン酸無水物（４．１０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（７６４ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物４ａ（５３７ｍｇ、収率６８％）を得た。
第２ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－シアノフェニル）アセトアミド ４
化合物４ａ（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、中間体ＩＮ－１（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（触媒量）を室温で加え、窒素保護下、９５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物４（３８ｍｇ、収率３３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）． （９７．２３％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例５＞
Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド ５
Figure 2023515728000034
第１ステップ ２－（ピリジン－４－イル）酢酸 ５ｂ
ピリジン－４－酢酸メチル５ａ（２．０ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物５ｂ（１．４０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第２ステップ Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド ５ｃ
化合物５ｂ（３００ｍｇ、粗生成物）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｆ（３７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８６８ｍｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、１－プロピルリン酸無水物（４．６６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を順次加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物５ｃ（６３３ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
第３ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－４－イル）アセトアミド ５
化合物５ｃ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、中間体ＩＮ－１（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（触媒量）を室温で加え、窒素保護下、９５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物５（３３ｍｇ、収率２８．２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）． （９７．５４％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例６＞
Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド ６
Figure 2023515728000035
第１ステップ ３－ピリジン酢酸 ６ｂ
ピリジン－３－酢酸エチル６ａ（２．０ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及び水（１０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．３２ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に希塩酸（１０．２ｍＬ、３１．６０ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加えて中和し、濃縮し、固体を得て、メタノール／ジクロロメタン溶液（１０％）を加え、不溶塩をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、表題化合物６ｂ（１．１８ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第２ステップ Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド ６ｃ
化合物６ｂ（３００ｍｇ、粗生成物）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｆ（３７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ピリジン（８６８ｍｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（４．６６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を室温で順次加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物６ｃ（５９０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）アセトアミド ６
化合物６ｃ（１００ｍｇ、粗生成物）を１，４－ジオキサン／水（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、中間体ＩＮ－１（１５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（触媒量）を室温で順次加え、９５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、白色固体の表題化合物６（３３ｍｇ、３段収率１６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）． （９７．１４％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例７＞
Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）アセトアミド ７
Figure 2023515728000036
第１ステップ ２－（６－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル ７ｃ
２－ブロモ－６－メチルピリジン７ａ（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－５０℃に温度を下げて、リチウムジイソプロピルアミド（３９ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）、クロロギ酸メチル７ｂ（３．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を順次滴下し、滴下終了後、－５０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色固体の表題化合物７ｃ（１．２ｇ、収率１５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２３０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
第２ステップ ２－（６－シアノピリジン－２－イル）酢酸メチル ７ｄ
化合物７ｃ（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（８４５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色液体の表題化合物７ｄ（７１０ｍｇ、収率８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第３ステップ ２－（６－シアノピリジン－２－イル）酢酸７ｅ
化合物７ｄ（６００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液及びメタノール（２ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を水に注入し、希塩酸（２Ｎ）でｐＨを５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色固体の表題化合物７ｅ（３７０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第４ステップ Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）アセトアミド ７ｆ
化合物７ｅ（３００ｍｇ、粗生成物）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５０６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、１－プロピルリン酸無水物（２．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）、４－ブロモ－５－クロロ－２－アミノピリジン（２９４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、８５℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水に注入し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを８～９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、淡黄色固体の表題化合物７ｆ（６００ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第５ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）アセトアミド ７
化合物７ｆ（１５５ｍｇ、粗生成物）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、中間体ＩＮ－１（１４９ｍｇ， ０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のジクロロメタン錯体（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物７（７０ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）． （９９．０４％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例８＞
２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド ８
Figure 2023515728000037
第１ステップ ２－（３－アセトアミドフェニル）酢酸メチル ８ａ
化合物１ｂ（１．５ｇ、粗生成物）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８．５ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、窒素保護下、１００℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色液体の表題化合物８ａ（４５０ｍｇ、２段収率３３％）を得た。
ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第２ステップ ２－（３－アセトアミドフェニル）酢酸 ８ｂ
化合物８ａ（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液及びメタノール（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて、希塩酸（４Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、略白色固体の表題化合物８ｂ（２５０ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５３－１２．１５（ｍ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
第３ステップ ２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）アセトアミド ８ｃ
化合物８ｂ（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、化合物１ｆ（５０５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び１－プロピルリン酸無水物（０．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）を順次加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、原料はまだ残っていた。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、淡黄色固体の表題化合物８ｃ（１８０ｍｇ、 収率１８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３８１．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第４ステップ ２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド ８
化合物８ｃ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、中間体ＩＮ－１（１８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、窒素保護下、９０℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水にゆっくりと注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより精製し、白色固体の表題化合物８（２２ｍｇ、収率１１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． （９５．２０％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例９＞
Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－（２－シアノアセトアミド）フェニル）アセトアミド ９
Figure 2023515728000038
第１ステップ ２－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸メチル ９ａ
化合物１ｂ（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルカーバメート（０．７７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、窒素保護下、１００℃に昇温して５時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、浅黄色透明液体の表題化合物９ａ（６２５ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２８３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋
第２ステップ ２－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）酢酸 ９ｂ
化合物９ａ（６２５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をメタノール／水（１０ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１４１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、浅黄色透明液体の表題化合物９ｂ（６６６ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
第３ステップ （３－（２－（（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）ｔ－ブチルカーバメート ９ｃ
化合物９ｂ（６６６ｍｇ、粗生成物）を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、化合物１ｆ（４５８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１－プロピルリン酸無水物（５．６３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（１．０５ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物９ｃ（８３０ｍｇ、２段収率８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
第４ステップ ｔ－ブチル（３－（２－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）カーバメート ９ｄ
化合物９ｃ（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－１（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（触媒量）を室温で加え、窒素保護下、９５℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物９ｄ（７８ｍｇ、収率３５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
第５ステップ ２－（３－アミノフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド ９ｅ
化合物９ｄ（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物９ｅ（４４ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
第６ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３－（２－シアノアセトアミド）フェニル）アセトアミド ９
化合物９ｅ（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、シアノ酢酸（１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物９（２７．９ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）． （９９．４９％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１０＞
２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド １０
Figure 2023515728000039
第１ステップ ｔ－ブチル３－（２－（（５－クロロ－４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキシエチル）フェニルカーバメート １０ａ
化合物９ｂ（１３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－３（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチルに溶解し、１－プロピルリン酸無水物（１．１５ｇ，１．８１ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（２１３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１０ａ（２００ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
第２ステップ ２－（３－アミノフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド １０ｂ
化合物１０ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１０ｂ（１５２ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ ２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）アセトアミド １０
化合物１０ｂ（８０ｍｇ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び酢酸無水物（２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１０（６２ｍｇ、２段収率６６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）． （９９．０５％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１１＞
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）プロピオンアミド（仮定） １１－１
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）プロピオンアミド（仮定） １１－２
Figure 2023515728000040
第１ステップ ２－（ピリジン－３－イル）プロピオン酸エチル １１ａ
ピリジン－３－酢酸エチル６ａ（１．０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、カリウムｔ－ブトキシド（６８０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間反応させ、ヨードメタン（３．７０ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色油状液体の表題化合物１１ａ（６００ｍｇ、収率５５％）を得た。
第２ステップ ２－（ピリジン－３－イル）プロピオン酸 １１ｂ
化合物１１ａ（０．６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１１ｂ（０．５ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）プロピオンアミド １１ｃ
化合物１１ｂ（０．５ｇ、粗生成物）及び化合物１ｆ（０．６９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（２．１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（０．７８ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１１ｃ（６００ｍｇ、２段収率５３％）を得た。
第４ステップ （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）プロピオンアミド（仮定） １１－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ピリジン－３－イル）プロピオンアミド（仮定） １１－２
化合物１１ｃ（１７６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－１（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体化合物１１（４４ｍｇ、収率２２％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＥｔＯＨ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、表題化合物１１－１（ＲＴ ３１．７ｍｉｎ） （１６ｍｇ、収率３６％）及び表題化合物１１－２（ＲＴ ４４．２ｍｉｎ） （１７ｍｇ、収率３９％）を得た。
化合物１１－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｂｒ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）． （１００％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１１－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）． （９８．８５％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１２＞
Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド １２
Figure 2023515728000041
第１ステップ ３－（２，５－ジクロロピリジン－４－イル）－５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール １２ｂ
中間体ＩＮ－１（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２，５－ジクロロ－４－ヨードピリジン１２ａ（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、窒素置換を３回行い、８５℃に昇温して３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、淡黄色固体の表題化合物１２ｂ（１０８ｍｇ、収率５２％）を得た。
第２ステップ ５－（ブロモメチル）－２－メトキシピリジン １２ｄ
２－メトキシ－５－メチルピリジン１２ｃ（２．０ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．１８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を濃縮して、酢酸エチルでスラリー化してろ過し、ろ過ケーキを洗浄して乾燥し、黄色液体の表題化合物１２ｄ（２．９ｇ、収率８８％）を得た。
第３ステップ ２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリル １２ｅ
化合物１２ｄ（３．０ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシアノシラン（２．５０ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、無色液体の表題化合物１２ｅ（４５０ｍｇ、収率２１％）を得た。
第４ステップ ２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド １２ｆ
化合物１２ｅ（３５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６５３ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（５３６ｍｇ、３０％）を室温で加え、５０℃に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１２ｆ（９５ｍｇ、収率２４．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ）．
第５ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－メトキシピリジン－３－イル）アセトアミド １２
化合物１２ｆ（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び化合物１２ｂ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で順次加え、窒素保護下、１００℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物１２（１３ｍｇ、収率１６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝ ４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． （９８．６６％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１３＞
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １３－１
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １３－２
Figure 2023515728000042
第１ステップ ２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロピオン酸メチル １３ａ
化合物７ｃ（５．４ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に温度を下げ、カリウムｔ－ブトキシド（２．９０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間反応させ、ヨードメタン（３．３３ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に希塩酸（１Ｎ）を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１３ａ（３．９ｇ、収率６８％）を得た。
第２ステップ ２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロピオン酸 １３ｂ
化合物１３ａ（１．４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１３ｂ（１．１ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ ２－（６－ブロモピリジン－２－イル）プロピオンアミド １３ｃ
化合物１３ｂ（１．１ｇ、粗生成物）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム（０．７７ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．７３ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１３ｃ（１．０ｇ、２段収率７６％）を得た。
第４ステップ ２－（６－シアノピリジン－２－イル）プロピオンアミド １３ｄ
化合物１３ｃ（１．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（１．６４ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）及びテトラキス－トリフェニルホスフィンパラジウム（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１３ｄ（６４０ｍｇ、収率５２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第５ステップ （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １３－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－シアノピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １３－２
化合物１３ｄ（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び化合物１２ｂ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を精製し、白色固体化合物１３（８０ｍｇ、収率３５％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、表題化合物１３－１ （ＲＴ １８．０ｍｉｎ） （１５ｍｇ、収率１９％）及び表題化合物１３－２ （ＲＴ ５３．０ｍｉｎ） （１６ｍｇ、収率２０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
化合物１３－１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．３０％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１３－２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （１００％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１４＞
（Ｓ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １４－１
（Ｒ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １４－２
Figure 2023515728000043
第１ステップ ２－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロピオン酸メチル １４ａ
化合物２ａ（１．７３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、ｔ－ブチルカーバメート（１．２５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（５０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、褐色液体の表題化合物１４ａ（１．６ｇ、収率８０％）を得た。
第２ステップ ２－（３－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）プロピオン酸 １４ｂ
化合物１４ａ（１．６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１４ｂ（１．０ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ （３－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ｔ－ブチルカーバメート １４ｃ
化合物１４ｂ（２５０ｍｇ、粗生成物）及び中間体ＩＮ－２（２４７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（２．４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（４７３ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１４ｃ（２８０ｍｇ、収率５８％）を得た。
第４ステップ ２－（３－アミノフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １４ｄ
化合物１４ｃ（２８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１４ｄ（２１０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第５ステップ （Ｓ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １４－１ ＆ （Ｒ）－２－（３－アセトアミドフェニル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １４－２
化合物１４ｄ（２１０ｍｇ、粗生成物）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸無水物（７２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を分離精製し、白色固体化合物１４（１９０ｍｇ、収率８２％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、表題化合物１４－１ （ＲＴ １３．９ｍｉｎ）（６０ｍｇ、３２％）及び表題化合物１４－２ （ＲＴ １８．３ｍｉｎ） （６０ｍｇ、収率３２％）を得た。
化合物１４－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．４２％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１４－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．１２％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１５＞
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－シアノピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １５－１
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－シアノピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １５－２
Figure 2023515728000044
第１ステップ ２－（２－ブロモピリジン－４－イル）酢酸メチル １５ｂ
２－ブロモ－４－メチルピリジン１５ａ（１０．０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、－７０℃に温度を下げて、リチウムジイソプロピルアミド（８７．２ｍＬ、１７４．４ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと加え、添加終了後、－７０℃で１時間反応させ、クロロギ酸メチル（７．１４ｇ、７５．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、室温にゆっくりと昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色液体の表題化合物１５ｂ（９．５ｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）．
第２ステップ ２－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロピオン酸メチル １５ｃ
化合物１５ｂ（６．０ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、カリウムｔ－ブトキシド（２．９０ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間反応させ、ヨードメタン（３．７０ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色油状液体の表題化合物１５ｃ（４．４ｇ、収率６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第３ステップ ２－（２－ブロモピリジン－４－イル）プロピオン酸 １５ｄ
化合物１５ｃ（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．３３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１５ｄ（３６５ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
第４ステップ ２－（２－ブロモピリジン－４－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １５ｅ
化合物１５ｄ（３６５ｍｇ、粗生成物）及び中間体ＩＮ－２（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（３．７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（６８７ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体の表題化合物１５ｅ（６１０ｍｇ、収率８９％）を得た。
第５ステップ （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－シアノピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １５－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－シアノピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １５－２
化合物１５ｅ（６１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（４５６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びテトラキス－トリフェニルホスフィンパラジウム（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体化合物１５（５１０ｍｇ、収率９３％）を得た。化合物１５（１００ｍｇ）キラル分割（ナノマイクロテクノロジー ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＥｔＯＨ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、表題化合物１５－１（ＲＴ １４．５ｍｉｎ） （３６ｍｇ、収率３６％）及び表題化合物１５－２（ＲＴ ２１．５ｍｉｎ） （３２ｍｇ、収率３２％）を得た。
化合物１５－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３７－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． （９９．７４％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１５－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． （９８．７６％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１６＞
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １６－１
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １６－２
Figure 2023515728000045
第１ステップ ２－（２－メトキシピリジン－４－イル）酢酸メチル １６ｂ
２－メトキシ－４－メチルピリジン１６ａ（２．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下、－６０℃に温度を下げて、リチウムジイソプロピルアミド（２０．４ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと加え、－６０℃で２時間撹拌し、クロロギ酸メチル（２．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、滴下終了後、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、黄色液体の表題化合物１６ｂ（１．３ｇ、収率４４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）．
第２ステップ ２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピオン酸メチル １６ｃ
化合物１６ｂ（３．７５ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、カリウムｔ－ブトキシド（２．３２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間反応させ、ヨードメタン（２．９４ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、黄色油状液体の表題化合物１６ｃ（２．３ｇ、収率５７％）を得た。
第３ステップ ２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピオン酸 １６ｄ
化合物１６ｃ（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１６ｄ（１８０ｍｇ、収率３９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
第４ステップ （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １６－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １６－２
化合物１６ｄ（１８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－２（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（２．５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（４７１ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を分離精製し、白色固体化合物１６（２１０ｍｇ、収率５０％）を得た。キラル分割（ナノマイクロテクノロジー ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＥｔＯＨ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、表題化合物１６－１（１４．０ｍｉｎ） （３０ｍｇ、収率１４％）及び表題化合物１６－２（ＲＴ １８．０ｍｉｎ）（３６ｍｇ、収率１７％）を得た。
化合物１６－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．００（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０４－４．８３（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．６４％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１６－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． （９９．５３％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１７＞
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １７－１
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １７－２
Figure 2023515728000046
第１ステップ ２－（６－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １７ａ
化合物１３ｂ（４３７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－２（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（４．８６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（９０５ｍｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、反応は完全に行われていた。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１７ａ（７００ｍｇ、収率５２％）を得た。
第２ステップ Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（１－エトキシビニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １７ｂ
化合物１７ａ（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（４２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、原料が少量残っていた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１７ｂ（２５０ｍｇ、収率５９％）を得た。
第３ステップ ２－（６－アセチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １７ｃ
化合物１７ｂ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、希塩酸（１ｍＬ、３Ｎ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、反応は完全に行われていた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物１７ｃ（２４０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第４ステップ （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １７－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １７－２
化合物１７ｃ（２４０ｍｇ、粗生成物）を無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（０．３７ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、３Ｍ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、反応は完全に行われていた。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１７（５５ｍｇ、２段収率２２％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝２０：８０）を行って、表題化合物１７－１（ＲＴ ３１．２６ｍｉｎ） （３．９ｍｇ、収率７．８％）及び表題化合物１７－２（ＲＴ ３８．９４ｍｉｎ） （６．５ｍｇ、収率１３％）を得た。
化合物１７－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．９６％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１７－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．９９％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１８＞
（Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－イル）ピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １８－１
（Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １８－２
Figure 2023515728000047
第１ステップ ２－（２－アセチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １８ａ
化合物１５ｅ（８５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（８４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフランに加えて溶解し、希塩酸（２ｍＬ、３Ｎ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１８ａ（４９３ｍｇ、収率６２．９％）を得た。
第２ステップ （Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １８－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）プロピオンアミド（仮定） １８－２
化合物１８ａ（４９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（０．９４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、３Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温に昇温して１時間反応させると、ＴＬＣによれば、原料の一部が残っていた。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１８（１２０ｍｇ、収率２３％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，２０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、表題化合物１８－１（ＲＴ ８．８６ｍｉｎ） （１０．０ｍｇ、収率１．９６％）、表題化合物１８－２（ＲＴ １２．６５ｍｉｎ） （２８ｍｇ、収率５．４８％）を得た。
化合物１８－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）． （９７．９％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１８－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４５４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）． （９９．９％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例１９＞
（Ｓ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １９－１
（Ｒ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １９－２
Figure 2023515728000048
第１ステップ ２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン １９ｂ
２－ブロモ－５－メチルピリジン１９ａ（１０．０ｇ、５８．１３ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０．９ｇ、６１．２４ｍｍｏｌ）及び過酸化ジベンゾイル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１９ｂ（１２ｇ、収率８２．２％）を得た。
第２ステップ ２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－アセトニトリル １９ｃ
トリメチルシアノシラン（７．１ｇ、７１．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１８．７ｇ、７１．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌し、化合物１９ｂ（１２ｇ、４７．８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９ｃ（４．５８ｇ、収率４８．６％）を得た。
第３ステップ ２－（６－ブロモピリジン－３－イル）酢酸メチル １９ｄ
化合物１９ｃ（４．５８ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（６．９ｇ、５８．００ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１９ｄ（４．８ｇ、収率８９．８％）を得た。
第４ステップ ２－（６－ブロモピリジン－３－イル）プロピオン酸メチル １９ｅ
化合物１９ｄ（４．１２ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ－ブトキシド（２．４２ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、０℃に冷却し、ヨードメタン（２．４３ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１９ｅ（２．２ｇ、収率５０．３％）を得た。
第５ステップ ２－（６－ブロモピリジン－３－イル）プロピオン酸 １９ｆ
化合物１９ｅ（１．３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）をメタノール／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム固体（４５０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、原料は完全に反応していた。反応液に水を加えてクエンチングし、分液し、有機相を捨てて、水相を希塩酸（１Ｎ）でｐＨを約３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体の表題化合物１９ｆ（１．１７ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第６ステップ ２－（６－ブロモピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド １９ｇ
化合物１９ｆ（５００ｍｇ、粗生成物）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、中間体ＩＮ－２（６１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、１－プロピルリン酸無水物（５．８９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びピリジン（１．１ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、原料は完全に反応していた。反応液に水を加えてクエンチングし、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物１９ｇ（６７０ｍｇ、２段収率６２．０％）を得た。
第７ステップ （Ｓ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １９－１ ＆ （Ｒ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） １９－２
窒素保護下、化合物１９ｇ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３－ピリジンホウ酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、窒素置換を３回行い、１００℃に加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣによりモニタリングした結果、反応は完全に行われていた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を精製し、表題化合物１９（７１ｍｇ、収率７１．５％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，２０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、化合物１９－１（ＲＴ ２８．４８ｍｉｎ） （２５ｍｇ、収率２５．２％）及び化合物１９－２（ＲＴ ４６．２８ｍｉｎ） （２８ｍｇ、収率２８．２％）を得た。
化合物１９－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．８１％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物１９－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．８９％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例２０＞
（Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メチル）アクリルアミド（仮定） ２０－１
（Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メチル）アクリルアミド（仮定） ２０－２
Figure 2023515728000049
第１ステップ ２－シアノ－５－ピリジンホウ酸 ２０ｂ
５－ブロモ－２－シアノピリジン２０ａ（５．０ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１３．９ｇ、５４．７４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に分散させ、酢酸カリウム（５．４ｇ、５５．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素保護下、１００℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２０ｂ（３．５ｇ、収率８７％）を得た。
第２ステップ （６－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）ホウ酸 ２０ｃ
化合物２０ｂ（３．５ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸ジ－ｔ－ブチル（６．７ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ）及びパラジウム／炭素（３５０ｍｇ、１０％）を加え、水素雰囲気中、室温で２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物２０ｃ（４．８ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第３ステップ （（５－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メチル）ｔ－ブチルカーバメート ２０ｄ
化合物１９ｇ（４５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ ｍｌ）と水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物２０ｃ（３３５ｍｇ、粗生成物）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素置換を３回行い、１００℃に昇温して５時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、原料は完全に反応していた。反応液に水を加えてクエンチングし、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、淡黄色油状物の表題化合物２０ｄ（１２８ｍｇ、収率２２％）を得た。
第４ステップ ２－（６’－（アミノメチル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド ２０ｅ
化合物２０ｄ（１２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、原料は完全に反応していた。反応液に水を加えて、飽和炭酸ナトリウム溶液をｐＨ＝８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物２０ｅ（１０８ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第５ステップ （Ｓ）－Ｎ－（（５－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メチル）アクリルアミド（仮定） ２０－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（（５－（１－（（５－クロロ－４－（５，５－ジメチル－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）メチル）アクリルアミド（仮定） ２０－２
化合物２０ｅ（１０８ｍｇ、粗生成物）をジクロロメタン（２ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合系に溶解し、０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１４．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０分間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、原料は完全に反応していた。反応液に水を加えて、分液し、水相ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣにより粗生成物を分離し、表題化合物２０（６０ｍｇ、２段収率５１％）を得た。キラル分割（ナノマイクロテクノロジー ＡＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ， ５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、化合物２０－１（ＲＴ １６．５７ｍｉｎ） （８．０ｍｇ、収率６．９％）及び化合物２０－２（ＲＴ ２２．４６ｍｉｎ） （１１ｍｇ、収率９．４％）を得た。
化合物２０－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．２１％ Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物２０－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝５５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）． （９９．９３％ Ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例２１＞
（Ｓ）－Ｎ－（４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２１－１
（Ｒ）－Ｎ－（４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２１－２
Figure 2023515728000050
第１ステップ （４－ブロモピリジン－２－イル）ジ－ｔ－ブチル イミノジカーボネート ２１ｂ
２－アミノ－４－ブロモピリジン２１ａ（２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ－ｔ－ブチル（６．５ｇ、２９．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４－ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、白色固体の表題化合物２１ｂ（３．５ｇ、収率８１％）を得た。
第２ステップ （４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）ピリジン－２－イル）ジ－ｔ－ブチル イミノジカーボネート ２１ｃ
窒素保護下、化合物２１ｂ（３．５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３．５７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（２．３０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に昇温して一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物２１ｃ（２．７ｇ、収率６８％）を得た。
第３ステップ （４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）ジ－ｔ－ブチル イミノジカーボネート ２１ｄ
窒素保護下、化合物２１ｃ（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び中間体ＩＮ－３ｉ（３４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃に昇温して３時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物２１ｄ（３８０ｍｇ、収率７０％）を得た。
第４ステップ ７－（２－アミノピリジン－４－イル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－５－ホルモニトリル ２１ｅ
化合物２１ｄ（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、白色固体の表題化合物２１ｅ（２２０ｍｇ、収率７９％）を得た。
第５ステップ ２－（６－アセチルピリジン－２－イル）プロピオン酸メチル ２１ｆ
窒素保護下、化合物１３ａ（３．３６ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（６．５２ｇ、１８．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９７４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液を室温に冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をテトラヒドロフランに加えて溶解し、希塩酸（３ｍＬ、３Ｎ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液加酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２１ｆ（２．２７ｇ、収率７９．６％）を得た。
第６ステップ ２－（６－アセチルピリジン－２－イル）プロピオン酸 ２１ｇ
化合物２１ｆ（２．２７ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１．３１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相加希塩酸（３Ｎ）でｐＨ＝３に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物２１ｇ（１．６５ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第７ステップ ２－（６－アセチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド ２１ｈ
窒素保護下、化合物２１ｇ（３４０ｍｇ、粗生成物）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、化合物２１ｅ（２６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、１－プロピルリン酸無水物（３．４４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びトリエチルアミン（８１８ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に昇温して２時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２１ｈ（２２４ｍｇ、２段収率２３％）を得た。
第８ステップ （Ｓ）－Ｎ－（４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２１－１ ＆ （Ｒ）－Ｎ－（４－（５－シアノ－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７－イル）ピリジン－２－イル）－２－（６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２１－２
窒素保護下、化合物２１ｈ（３５１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に温度を下げ、臭化メチルマグネシウム（０．６８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ、３Ｎテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、室温に昇温して１時間反応させた。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２１（６５ｍｇ、収率１７．９％）を得た。キラル分割（ＤＡＩＣＥＬ ＡＤ－Ｈ，２０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、化合物２１－１（ＲＴ ９．９６ｍｉｎ） （１６ｍｇ、収率２４．６％）及び化合物２１－２（ＲＴ ２１．６４ｍｉｎ） （２０ｍｇ、収率３０．７％）を得た。
化合物２１－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）． （９６．９８％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物２１－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）． （９８．４４％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
＜実施例２２＞
（Ｓ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２２－１
（Ｒ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２２－２
Figure 2023515728000051
第１ステップ ３－メチル－２－クロトン酸エチル ２２ｂ
水素化ナトリウム（８．２ｇ、０．２１ｍｏｌ、６０％）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ホスホノ酢酸トリエチル２２ａ（５０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌し、アセトン（１０．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応は完全に行われた。反応液に水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｂ（１３．０ｇ、収率５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
第２ステップ ３，３－ジメチル－４－ニトロ酪酸エチル ２２ｃ
化合物２２ｂ（１３．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）及びニトロメタン（５２．０ｇ、０．８５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解し、１，８－ジアゾビススピロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２３．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を室温で加え、６０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を濃縮して、希塩酸（２Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｃ（８．３ｇ、収率４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）．
第３ステップ ４－アミノ－３，３－ジメチル酪酸エチル ２２ｄ
化合物２２ｃ（８．３ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（１．０ｇ、１０％）を加え、水素雰囲気中、４０℃に昇温して一晩撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、表題化合物２２ｄ（５．６ｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第４ステップ ４，４－ジメチルピロリジンブタ－２－オン ２２ｅ
化合物２２ｄ（１．０ｇ、粗生成物）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．１８ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃に昇温して２日間反応させた。反応液を濃縮して、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｅ（３００ｍｇ、２段収率３４％）を得た。
第５ステップ ４，４－ジメチルピロリジン－２－チオン ２２ｆ
化合物２２ｅ（３００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ローソン試薬（６４４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に加熱して２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、シリカゲルを直接加えてサンプルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２２ｆ（１２０ｍｇ、収率３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
第６ステップ ３，３－ジメチル－５－（メチルチオ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール ２２ｇ
化合物２２ｆ（１２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（５２８ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、ろ過ケーキをエチルエーテルで２回洗浄し、ベークし、表題化合物２２ｇ（１６０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．７１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
第７ステップ Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－３，３－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロール－５－アミン ２２ｈ
化合物２２ｇ（１６０ｍｇ、粗生成物）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、アミノホルマール（６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃に加熱して３時間反応させた。反応液を濃縮して、表題化合物２２ｈ（２３０ｍｇ、粗生成物）を得て、次のステップでそのまま用いた。
第８ステップ ６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール ２２ｉ
化合物２２ｈ（２３０ｍｇ、粗生成物）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸／１，４－ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）を室温で加え、９０℃に加熱して３時間反応させた。反応液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｉ（６０ｍｇ、３段収率４７．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）．
第９ステップ ２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）プロピオン酸メチル ２２ｊ
化合物１９ｅ（２．９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、３－ピリジンホウ酸（１．４７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を加え、炭酸ナトリウム（２．５３ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃に加熱して一晩放置した。ＴＬＣによりモニタリングした結果、反応は完全に行われていた。反応液を室温に冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｊ（１．７５ｇ、収率６１％）を得た。
第１０ステップ ２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）プロピオン酸 ２２ｋ
化合物２２ｊ（１．７ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、４Ｍ）を加え、室温で１時間反応させた。ＴＬＣによりモニタリングした結果、反応は完全に行われていた。反応液を濃縮して、希塩酸（２Ｎ）でｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｋ（９３０ｍｇ、収率５８％）を得た。
第１１ステップ ２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）プロピオンアミド ２２ｌ
化合物２２ｋ（８００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－クロロ－２－アミノピリジン（８８０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１－プロピルリン酸無水物（８．９０ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、５０％酢酸エチル溶液）及びトリエチルアミン（２．１３ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃に加熱して２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２ｌ（１．２ｇ、収率８２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第１２ステップ （Ｓ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２２－１ ＆ （Ｒ）－２－（［２，３’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（６，６－ジメチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド（仮定） ２２－２
化合物２２ｌ（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び化合物２２ｉ（７００ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１２０℃に加熱して一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水を加えてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物２２（１２０ｍｇ、収率９％）を得た。キラル分割（ナノマイクロテクノロジー ＯＤ－Ｈ，３０＊２５０ｍｍ，５ｕｍ，３０ｍＬ／ｍｉｎ，ＩＰＡ：Ｈｅｘａｎｅ＝４０：６０）を行って、化合物２２－１（ＲＴ １５．０９ｍｉｎ） （４８ｍｇ、収率３．５％）及び化合物２２－２（ＲＴ ２４．０６ｍｉｎ） （６２ｍｇ、収率４．６％）を得た。
化合物２２－１
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ １Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）． （９８．３９％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
化合物２２－２
ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ＝４７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）． （９７．６７％ ｐｕｒｉｔｙ ｂｙ ＨＰＬＣ）
テスト例１ 化合物によるＣＤＫ７／ＣＤＫ９インビトロ酵素活性の阻害作用のテスト
本発明の化合物によるインビトロＣＤＫ７／ＣＤＫ９キナーゼ活性の阻害作用の検出は以下の方法で行った。
１）化合物の調製：化合物を精密に秤量し、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、 Ｄ２６５０）で溶解して濃度１０ｍＭとしておく。化合物を所望の最高濃度の５倍まで希釈し、６つの濃度勾配に４倍希釈し、反応系中の化合物の終濃度をＣＤＫ７：３０００、７５０、１８８、４７、１２、３ｎＭ； ＣＤＫ９：１００、２５、６．２５、１．５６、０．３９、０．０９８ｎＭとした。５μｌを３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１２）に移した。
２）キナーゼ反応：化合物を含有する３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、４５１２）に１０μＬ プロテインキナーゼ（ＣＤＫ７：Ｅｕｒｏｆｉｌｎｓ、１４－４７６Ｍ； ＣＤＫ９：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、１４－６８５Ｍ）溶液を加え、室温で１０ｍｉｎ静置し、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、Ａ７６９９）と基質ポリペプチドの混合溶液（ＣＤＫ７：７７ｕＭ ＡＴＰ＆０．２μｇ／μＬ ＣＴＤ３ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＳＹ３５６８８５）； ＣＤＫ９：１０μＭ ＡＴＰ＆０．２μｇ／μＬ ＣＴＤ３ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＳＹ３５６８８５））を加え、２８℃でしばらく静置し、ウェルあたり２５μＬ停止液を加えて反応を停止した。
３）検出：Ｃａｌｉｐｅｒを用いてデータを収集した。
４）計算：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて化合物濃度と対応する信号値からＩＣ５０値を算出した。試験結果を表１に示す。
結論：本発明の実施例の化合物はＣＤＫ７／９キナーゼ活性に対して顕著な阻害作用を有する。
テスト例２ 化合物によるＭｖ４－１１細胞増殖への阻害
本発明の化合物によるインビトロＭｖ４－１１細胞（ＡＴＣＣ：ＣＲＬ－９５９１ＴＭ）増殖への阻害作用は以下の方法で測定した。
１）細胞接種：対数成長状態が良好なＭｖ４－１１細胞を２００００個／ウェルで９６ウェルプレートに５０μＬ接種し、３７℃、５％ＣＯ２条件で２～４ｈ培養した。
２）投与：１０％ＦＢＳ、１％ＰＳを含有する１６４０培地で化合物を希釈し、すなわち、初期濃度１ｍＭの化合物０．４μＬを希釈板に取り、上記培地を１９９．６ μＬずつ加え、４倍勾配希釈を行い、添加される細胞の終濃度を１０００、２５０、６２．５、１５．６２５、３．９１、０．９８、０．２４、０．０６ｎＭとした。化合物含有培地を５０μＬ順次加え、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータに入れて４８時間培養した。
３）検出：ウェルあたりＣＣＫ８（日本同仁製、ＣＫ０４）溶液１０μＬを加え、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータで２時間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１（ＢｉｏＴｅｋ）多機能マイクロプレートリーダを用いてＯＤ４５０値を読み取った。
４）計算：Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いて化合物濃度と対応する信号値からＩＣ５０値を算出した。試験の結果を表１に示す。
表１ 本発明の化合物によるＣＤＫ７／９酵素活性及び細胞Ｍｖ４－１１の阻害ＩＣ５０（ｎＭ）
Figure 2023515728000052
結論：本発明の化合物はＣＤＫ９に対して明らかな阻害作用を有する。
テスト例３ 化合物によるＭｖ４－１１細胞中のＣＤＫ７／ＣＤＫ９信号経路の阻害の測定
本発明の化合物によるインビトロＭｖ４－１１細胞中のＣＤＫ７／ＣＤＫ９タンパク質下流ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩ Ｓｅｒ２／５の阻害作用は以下の方法で測定した。
１）細胞接種：対数成長状態が良好なＭｖ４－１１細胞を２＊１０５個／ウェルで６ウェルプレートに接種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で一晩培養した。
２）投与：１０％ＦＢＳ、１％ＰＳ ２ｍＬ １６４０を含有する培地で化合物を希釈した。一晩培養した細胞に化合物含有培地２μＬを加え、３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベータに入れて６時間培養した。
３）タンパク質の抽出、定量化：細胞懸濁液を回収し、１０００ｇで５ｍｉｎ遠心分離し、細胞培地を捨てて、ＰＢＳを加えて再懸濁させ、遠心分離する。３回繰り返し、残留液体を全て吸い捨て、ウェルあたり細胞分解液８０μＬを加えて氷上に置き、シェーカーで１０分間振とうさせ、１２０００ｇで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を回収して全タンパク質溶液を得、ＢＣＡ法によりタンパク質濃度を測定した。
４）１２％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動検出後、１００Ｖ電圧で３ｈトランスファーし、ブロック液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ：Ｐ０２３５）で１５ｍｉｎブロックし、ＴＢＳＴ（Ｓａｎｇｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ：Ｃ５２０００２）で３回洗浄し、一次抗体（目的タンパク質ＣＳＴ：１３４９９、Ａｂｃａｍ：ａｂ１９３４６７；内部参照Ｂｅｙｏｔｉｍｅ：ＡＦ１１８６）を４℃で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、二次抗体（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ：Ａ０２０８）を室温で１ｈインキュベートし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、ＥＣＬ（Ｔａｎｏｎ：１８０－５０１）で露光して発色させた。
化合物２－２、３、１１－２、１３－１、１３－２及びＡＺＤ４５７３のＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩ Ｓｅｒ２／５へのリン酸化作用の結果を図１に示す。
結論：本発明では、例えば、化合物２－２、３、１１－２及び１３－２は、急性骨髄性白血病細胞株（ＡＭＬ：ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）Ｍｖ４－１１のＣＤＫ７タンパク質の下流ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩ Ｓｅｒ５のリン酸化に対して明らかな阻害作用を有し、例えば、化合物２－２、１１－２及び１３－１は、ＣＤＫ９タンパク質の下流ＲＮＡ ｐｏｌ ＩＩ Ｓｅｒ２のリン酸化に対して明らかな阻害作用を有する。
以上は本発明の実施形態に過ぎず、具体的かつ詳しく説明したが、本発明の特許範囲を制限するものとして理解すべきではない。なお、当業者であれば、本発明の構想を逸脱することなく、いくつかの変形や改良を行うこともでき、これらは全て本発明の保護範囲に属することに留意すべきである。

Claims (10)

  1. ピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体であって、
    前記ピリジンアセトアミドの構造が式（Ｉ）で示され:
    Figure 2023515728000053
    ここで、
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基又は置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基から選択され、前記「置換」とは、任意に、１～３個のハロゲンで置換されることを意味し、
    Ｒ２１とＲ２２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルキル基及び置換若しくは非置換のＣ１～Ｃ３アルコキシ基から選択され、ここでの置換とは、任意に、１～３個のハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基又はアミノ基で置換されることを意味し、
    ＡＲ１は、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基、８～１０員の縮合アリール基及び８～１０員の縮合ヘテロアリール基から選択され、ここで、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基、８～１０員の縮合アリール基及び８～１０員の縮合ヘテロアリール基は、任意に、１つ又は複数のＲａでさらに置換され、
    Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６複素環基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｂ１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ１Ｒｂ２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｂ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ１、ＮＲｂ１Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、ここでのアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意に、１～３個のアルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、アルコキシ基、アクリロイル基又はアクリロイルメチレン基でさらに置換され、
    Ｒｂ１とＲｂ２は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、３～６員のシクロアルキル基又は複素環基から選択され、ここでのアルキル基、シクロアルキル基及び複素環基は、任意に、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はアルコキシ基から選択される１～３個の置換基でさらに置換され、又はＲｂ１とＲｂ２は、これらが連結するＮ原子とともに３～７員の複素環基を形成し、
    Ｒ３は、
    Figure 2023515728000054
    Ｚは、Ｎ又はＣＲｃであり、
    Ｒｃは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ１Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、アルキル基は、任意に、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はアルコキシ基から選択される１～３個の置換基でさらに置換され、
    ＸとＹは、これらが結合する原子とともに５～７員複素環基又はシクロアルキル基を形成し、複素環基はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１～２個のヘテロ原子を含み、該５～７員複素環基又はシクロアルキル基は、飽和又は部分飽和であって、ここでの環炭素又は環Ｓ原子が任意に、１～３個のＲｄでさらに置換され、
    Ｒｄは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、＝Ｏ又はＣ１～Ｃ３アルキル基から選択され、ここでのアルキル基は、任意に、アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基又はアルコキシ基から選択される１～３個の置換基でさらに置換されることを特徴とする
    ピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
  2. 前記ピリジンアセトアミドの構造が式（II）で示され:
    Figure 2023515728000055
    ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、ＡＲ１及びＲｃは、請求項１とは限定範囲が同様であることを特徴とする
    請求項１に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
  3. 前記ピリジンアセトアミドの構造が式（ＩＩＩ）で示され:
    Figure 2023515728000056
    ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、ＡＲ１及びＲｃは、請求項１とは限定範囲が同様であることを特徴とする
    請求項１に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
  4. 前記ピリジンアセトアミドの構造が式（ＩＶ）で示され：
    Figure 2023515728000057
    ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＡＲ１は、請求項１とは限定範囲が同様であることを特徴とする
    請求項１に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
  5. 前記ピリジンアセトアミドの構造が式（Ｖ）で示され：
    Figure 2023515728000058
    ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２及びＡＲ１は、請求項１とは限定範囲が同様であることを特徴とする
    請求項１に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
  6. 下記構造から選択されるいずれか１種であることを特徴とする請求項１に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体。
    Figure 2023515728000059
    Figure 2023515728000060
    Figure 2023515728000061
    Figure 2023515728000062
  7. 以下の３種類の方法から選択される１種である
    請求項１～６のいずれか１項に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体の調製方法：
    方法１、
    Figure 2023515728000063
    方法２、
    Figure 2023515728000064
    方法３、
    Figure 2023515728000065
  8. 医薬組成物であって、
    請求項１～６のいずれか１項に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性を含み、好ましくは、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤をさらに含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
  9. 請求項１～６のいずれか１項に記載のピリジンアセトアミド系誘導体、その薬学的に許容される塩、互変異性体又は立体異性体、又は請求項８に記載の医薬組成物の、癌治療用薬又はＣＤＫファミリー阻害剤の調製における用途であって、
    好ましくは、前記癌は、血液癌、さらに好ましくは急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、又は固形腫瘍、さらにより好ましくは、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、結腸直腸癌又は肺癌である、前記用途。
  10. 癌に罹患している被験者に請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することで行われる癌治療方法。
JP2022569623A 2020-05-12 2021-04-30 Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途 Active JP7451765B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010398063 2020-05-12
CN202010398063.2 2020-05-12
PCT/CN2021/091707 WO2021227906A1 (zh) 2020-05-12 2021-04-30 一种作为cdk抑制剂的吡啶乙酰胺类衍生物、其制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023515728A true JP2023515728A (ja) 2023-04-13
JP7451765B2 JP7451765B2 (ja) 2024-03-18

Family

ID=76929837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022569623A Active JP7451765B2 (ja) 2020-05-12 2021-04-30 Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230219961A1 (ja)
EP (1) EP4140997A4 (ja)
JP (1) JP7451765B2 (ja)
CN (2) CN115340555A (ja)
WO (1) WO2021227906A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115650895A (zh) * 2022-10-20 2023-01-31 上海瑞合达医药科技有限公司 一种3,3-二甲基吡咯烷-2-酮的简便合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282761A (zh) * 2005-08-04 2008-10-08 西特里斯药业公司 作为sirtuin调节剂的苯并咪唑衍生物
JP2016504387A (ja) * 2013-01-08 2016-02-12 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
JP2016516710A (ja) * 2013-03-13 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
JP2016531126A (ja) * 2013-08-23 2016-10-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ビスアミドピリジン
JP2018522869A (ja) * 2015-06-29 2018-08-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド誘導体
WO2019024876A1 (zh) * 2017-08-04 2019-02-07 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
WO2019119145A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Tricyclic inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102186856B (zh) * 2008-08-22 2014-09-24 诺华股份有限公司 作为cdk抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
KR20130016244A (ko) * 2010-03-10 2013-02-14 인게니움 파르마코이티칼스 게엠베하 단백질 키나아제의 억제제
AU2012320578B2 (en) * 2011-10-06 2017-03-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
DE102015209824A1 (de) * 2015-05-28 2016-12-01 BSH Hausgeräte GmbH Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Schmutzfracht in einer Spül- oder Waschflotte
CN108727363B (zh) 2017-04-19 2020-06-19 劲方医药科技(上海)有限公司 一种新型细胞周期蛋白依赖性激酶cdk9抑制剂
WO2019154177A1 (zh) 2018-02-12 2019-08-15 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101282761A (zh) * 2005-08-04 2008-10-08 西特里斯药业公司 作为sirtuin调节剂的苯并咪唑衍生物
JP2016504387A (ja) * 2013-01-08 2016-02-12 サミュメッド リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｗｎｔシグナル伝達経路の３−（ベンゾイミダゾール−２−イル）−インダゾール阻害剤およびそれらの治療的使用
JP2016516710A (ja) * 2013-03-13 2016-06-09 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジン系ｃｄｋ９キナーゼ阻害薬
JP2016531126A (ja) * 2013-08-23 2016-10-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ビスアミドピリジン
JP2018522869A (ja) * 2015-06-29 2018-08-16 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド誘導体
WO2019024876A1 (zh) * 2017-08-04 2019-02-07 上海和誉生物医药科技有限公司 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
WO2019119145A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Tricyclic inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN113173924A (zh) 2021-07-27
JP7451765B2 (ja) 2024-03-18
WO2021227906A1 (zh) 2021-11-18
EP4140997A1 (en) 2023-03-01
US20230219961A1 (en) 2023-07-13
CN115340555A (zh) 2022-11-15
CN113173924B (zh) 2022-07-19
EP4140997A4 (en) 2023-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7033764B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
TWI757256B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
JP6047556B2 (ja) Ｌｒｒｋ２キナーゼ活性の阻害剤
WO2013085802A1 (en) Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2009117269A1 (en) Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
CA2509565A1 (en) Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
JP6305510B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾロピリドン
CN107674013A (zh) 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
EA020885B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы и их применение
TW201040191A (en) Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
TW201722957A (zh) 化學化合物
WO2018214866A1 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
WO2016191935A1 (en) 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
CN115991706A (zh) Pim激酶抑制剂
CN110461849B (zh) 一种csf1r抑制剂及其制备方法和应用
JP7451765B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
TW201103905A (en) 5-alkynyl-pyridines
TW201900644A (zh) Fgfr4抑制劑及其制備與應用
WO2019024876A1 (zh) 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
JP7406008B2 (ja) Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途
JP2022137065A (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［４、３－ａ］ピラジン－８－オン誘導体
CN114907350A (zh) 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
TW202312995A (zh) 氮雜芳基化合物、其製備方法及應用
TW202246259A (zh) 吡唑醯胺衍生物
WO2022028556A1 (zh) Cdk9抑制剂及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230106

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20230106

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230509

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230804

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231017

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240117

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240305

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240306

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7451765

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150