EA020885B1 - Ингибиторы протеинкиназы и их применение - Google Patents

Ингибиторы протеинкиназы и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA020885B1
EA020885B1 EA201000848A EA201000848A EA020885B1 EA 020885 B1 EA020885 B1 EA 020885B1 EA 201000848 A EA201000848 A EA 201000848A EA 201000848 A EA201000848 A EA 201000848A EA 020885 B1 EA020885 B1 EA 020885B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
ethynyl
pyridin
pyridine
phenyl
Prior art date
Application number
EA201000848A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000848A1 (ru
Inventor
Бенни С. Эскью
Надя Бруггер
Руокси Лан
Аманда Саттон
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201000848A1 publication Critical patent/EA201000848A1/ru
Publication of EA020885B1 publication Critical patent/EA020885B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Описаны соединения в соответствии с формулой Iгде Wпредставляет собой CRили N и Wпредставляет собой -С-С≡С-Ar или Wпредставляет собой -С-С≡С-Ar и Wпредставляет собой CRили N; Y представляет собой -NH- или -NHCH-; X представляет собой N. Согласно настоящему изобретению обеспечиваются новые соединения в соответствии с формулой I, которые пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и воспалительных заболеваний. Специфически соединения согласно изобретению являются ингибиторами протеинкиназы, которые пригодны для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.

Description

Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции разнообразных клеточных процессов, осуществляя контроль функционирования клеток. Частичный перечень таких киназ включает Лк1. Ах1, Аигога А, Аигога В, Йутк2, срНа2. ГдГгЗ. ί§ί1τ, ΙΚΚ2, 1ΝΚ3. УЕОРК1, УЕОРК2, УЕОРК3 (также известна как Р1!-4), ΚΌΚ, ΜΕΚ1, МЕТ, Ρ70®6Κ, Р1к1, Κ8Κ1, 8тс, ТгкА, /ар70, οΚίΐ, ЬКаГ, ЕОРК, 1ак2, ΡΙ3Κ, ΝΡΜ-АШ, с-АЬ1, ΒΤΚ, РАЮ ΡΌΟΡΚ, ТАЮ1, МтЮ Р1!-3, Р1!-1, ΡΌΚ1 и Егк. Ингибирование таких киназ становится важной терапевтической мишенью.
Известно, что определенные заболевания связаны с нарушением регуляции ангиогенеза (роста кровеносных сосудов) и/или лимфангиогенеза (роста лимфатических сосудов). Примеры включают лимфомы, образование новых сосудов в глазах, отторжение аллотрансплантата роговицы, возрастную дегенерацию желтого пятна, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, артериосклероз, воспалительное заболевание, артериальный или посттрансплантационный артериосклероз, эндометриоз и новообразования, включая солидные опухоли, жидкостные опухоли (такие как лейкозы) и метастатическое новообразование.
Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов (УЕОРК) представляют собой трансмембранные рецепторные тирозинкиназы. Они характеризуются внеклеточным доменом с семью иммуноглобулиноподобными доменами и внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Известны различные типы УЕОР рецепторов, например, УЕОРК1 (также известен как Р11-1), УЕОРК2 (также известен как ΚΌΚ), и УЕОРКЗ (также известен как Р11-4). УЕОРК2 и УЕОРКЗ экспрессируются преимущественно в эндотелии кровеносных и лимфатических сосудов, соответственно (81аскет, и др., РА8ЕВ 1. 16: 9222-934, (2002)). УЕОРКЗ передает сигналы для лимфангиогенеза (Ие1тат и др., С’Пп. Сапсег Ке®., 12(23) 6865-6868 (2006)), тогда как УЕОРК2 вовлечен в ангиогенез (О1®®оп и др., №-11иге Ре\зе\у® Мо1еси1аг Се11 Вю1оду, 7, 359-371 (2006)).
Факторы роста эндотелия сосудов (УЕОР) представляют собой димерные гликопротеины с молекулярной массой приблизительно 40 кДа и являются интегральными регуляторами развития сосудов в процессе эмбриогенеза и образования новых сосудов (ангиогенеза) у взрослых. УЕОРК3 связывается с двумя УЕОР, УЕОР-С и УеОр-Э. (О1®®оп и др., №Пиге Ре\эе\у® Мо1еси1аг Се11 Вю1оду, 1, 359-371 (2006)).
Лимфатические сосуды имеют несколько отличий от кровеносных сосудов. Большие собирающие лимфатические сосуды содержат в своих стенках сосудистые гладкомышечные клетки, а также клапаны, которые предотвращают обратный ток лимфы. Однако лимфатические капилляры, в отличие от капилляров кровеносных сосудов, не содержат перицитов и непрерывной базальной мембраны, а содержат большие внутриэндотелиальные отверстия (ЬоЬе1а и др., ТЬготЬ. Наето®!., 90:167 (2003)). Вследствие их большей проницаемости, лимфатические капилляры являются более эффективными по сравнению с кровеносными капиллярами в отношении предоставления возможности пропускания опухолевых клеток. Таким образом, ингибиторы лимфангиогенеза играют важную роль относительно снижения мигрирующей и инвазивной природы опухолевых клеток, снижая частоту метастазов, и разрушая образование лимфатических сосудов, что, в свою очередь, уменьшает пролиферацию клеток.
Метастазирование опухолевых клеток в регионарные лимфатические узлы является ранним событием распространения метастатической опухоли. Диссеминация опухолевых клеток опосредуется различными механизмами, среди которых имеются инвазия ткани, лимфатическое распространение, гематогенное распространение и прямое обсеменение полостей или поверхностей организма. Клинические и патологические наблюдения свидетельствуют о том, что, для различных опухолей, обычный путь начальной диссеминации осуществляется через лимфатическую систему. УЕОРК3 путь передачи сигналов имеет многофункциональную роль в миграции и инвазии опухолевых клеток, пролиферации и миграции лимфатических эндотелиальных клеток, и пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Дополнительно, УЕОРК3 связан с различными злокачественными новообразованиями у людей, такими как аденокарцинома легких, аденокарцинома толстой кишки, рак головы и шеи, рак предстательной железы, лейкоз и саркома Калоши.(8и, 1-Ь и др., Сапсег Се11, 9, 209-223 (2006)).
Ангиогенез рассматривается в качества предпосылки для опухолей, которые растут свыше диаметра приблизительно 1-2 мм. До 1-2 мм, кислород и питательные вещества могут поставляться в опухолевые клетки путем диффузии, однако, опухоли больше 2 мм, независимо от их происхождения и их причины, зависят от ангиогенеза для продолжения их роста.
Три основных механизма играют важную роль для активности ингибиторов ангиогенеза по отношению к опухолям: 1) ингибирование роста кровеносных сосудов, в особенности капилляров, в бессосудистые покоящиеся опухоли, что приводит к бессетевому опухолевому росту вследствие баланса, который достигается между гибелью и пролиферацией клеток; 2) предотвращение миграции опухолевых клеток, которое обуславливается отсутствием кровотока в и из опухолей; и 3) ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток, таким образом избегая паракринного ростостимулирующего действия, оказываемого на окружающую ткань эндотелиальными клетками, которые обычно выстилают сосуды. (К. Соппе11 & 1. ВееЬе, Ехр. Орш. ТЬег. Ρаΐепΐ®, 11, 77-114 (2001)).
УЕОР уникальны, поскольку они являются единственными известными ангиогенными факторами роста, способствующими повышенной проницаемости сосудов и отеку, который связан с экспрессией или введением многих других факторов роста. Полагают, что выработка УЕОР опосредует процессы по- 1 020885 вышенной проницаемости сосудов и отека. Выработка УБОР стимулируется воспалительными цитокинами, такими как 1Ь-1 и фактор некроза опухоли. Так как многие опухоли (жидкостные и солидные) экспрессируют провоспалительные цитокины, и центральная роль этих цитокинов состоит в регуляции УЕОР-С & УЕОР-Э, то пути передачи сигналов УЕОР представляют большой терапевтический интерес. Поскольку ангиогенез и лимфангиогенез оказывают важное влияние при различных болезненных состояниях человека, то регуляторы обоих процессов - ангиогенеза и лимфангиогенеза - становятся важными терапевтическими мишенями.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает, в одном аспекте, соединения в соответствии с формулой I
или его фармацевтически приемлемую соль, где
V1 представляет собой СК8 или Ν, и V2 представляет собой -С-САС-Аг; или XV1 представляет собой -С-СУС-Аг. и V2 представляет собой СК8 или Ν; Υ представляет собой -ΝΗ- или -ΝΗί.Ή2-;
X представляет собой Ν;
Ά представляет собой простую либо двойную связь;
Аг выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, 1Н-индолил, 2оксо-индолинил, бензо[1,3-6]диоксолил и фуранил, каждый необязательно и независимо замещены вплоть до 3 заместителями К3;
К1 и К2 независимо выбраны из Н или (С1 -С6)алкила;
каждый К3 независимо представляет собой: ί) галоген, -Х1-ОН, -Н-СН -Х1-СО2К10, -Х1-ОК11 сок10, -χ^νΧΧ -η-ν+ΧΥ, Нк10СОК10, -Х|-СОЖК|о)2 или -Хг
-χ^Νκ/'Χο^ζκ/χ -Хг
ΝΚ1(Χδ)Ν(Κ10)2,
-Х1-ОСОК1
ΝΚ?Υθ2Κ10;
-Χ1-δΟ2Ν(Κ1Ο)2, -Х1-8(О)ПК1'
-Χ1-ΝΚ108(Ο)ηΚ10,
-Х1-Х1ίί) (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)галогеналкенил, (С2-С6)алкинил или (С2-С6)галогеналкинил или ίίί) фенил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиридил, пиразолил или пирролил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -СН -ОН, -ΝΗ2, (С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, фенила [необязательно замещенного галогеном, (С1-С3)алкилом, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галогеналкилом, (С1-С3)галогеналкокси, -СН или ΝΟ2], (С1-С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, -СО2(С1-С3)алкила, -СОНН2, -СОНН(С1-С3)алкила, -СО(С1С3)алкила или -СО2Н; или ίν) 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -ОН, -ΝΗ2, -О(С1С3)алкил, (С1-С3)алкила, фенила, -СО2Н, оксо и тиоксо;
Х1 представляет собой ковалентную связь или (С1 -С2)алкилен; η представляет собой целое число от 0 до 2;
К7 и К8 независимо представляют собой Н, галоген или (С1-С6)алкил; и каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил, морфолинил, бензил или фенил; где алкильные, циклоалкильные, пиперидинильные, морфолинильные, бензильные и фенильные группы, представленные К10, необязательно и независимо замещены галогеном, -СН, -ОН, -ΝΗ2, -НН(С1-С3)алкилом, -Н((С1-С3)алкил)2, -СОМе, -СО2Н, (С1-С3)алкилом, галоген(С1С3)алкилом, (С1-С3)алкокси или галоген(С1-С3)алкокси.
Также объемом изобретения охватываются соединения, иллюстрируемые в примерах 1-42 и в табл. I, и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора киназы в соответствии с формулой I.
Настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения метастазирования злокачественного новообразования у субъекта со злокачественным новообразованием, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора киназы в соответствии с формулой I.
Дальнейшие варианты настоящего изобретения включают: соединение в соответствии с формулой I для применения в качестве лекарственного средства; применение соединения в соответствии с формулой I для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы; и применение соединения в соответствии с формулой I для приготовления лекарственного средства для подавления (уменьшения) метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта.
- 2 020885
Настоящее изобретение также охватывает соединение в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в терапии. Дополнительно охватывается применение раскрытого ингибитора протеинкиназы, в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, для терапии, такой как лечение субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.
Дополнительно, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, которая содержит эффективное количество соединения в соответствии с формулой I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения обеспечиваются новые соединения в соответствии с формулой I, которые пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и воспалительных заболеваний. Специфически, соединения согласно изобретению представляют собой ингибиторы протеинкиназы. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает в первом аспекте новые соединения в соответствии с формулой I, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные, которые пригодны для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы. Значения и предпочтительные значения для переменных величин в формуле I представлены в следующих абзацах.
Аг имеет значения, указанные выше. Другой возможностью является, если Аг представляет собой необязательно замещенный фенил. Альтернативно, Аг представляет собой необязательно замещенный пиридинил. Альтернативно, Аг представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. Дополнительно, Аг может представлять собой необязательно замещенный имидазолил. Аг также может представлять собой необязательно замещенный 1Н-индолинил. Альтернативно, Аг представляет собой необязательно замещенный 2-оксоиндолинил. Другой возможностью является, если Аг представляет собой необязательно замещенный бензо[1,3-б]диоксолил. Аг альтернативно может представлять собой необязательно замещенный фуранил.
К1 и К2 имеют значения, указанные выше.
К3 имеет значения, указанные выше. В другой альтернативе, каждый К3 независимо представляет собой -Р, -С1, -СЫ, -СОМе, -СОЫН2, -СО2Ме, -СО(циклопропил), -ОСР3, -ОМе, -О-ιΡγ, -ОСНР2,
-ОС112С\. -ΝΗ2, -ЫНСОМе, -ЫМе2, -ЫНРЬ, -Ме, -Εΐ, аллил, -РЬ, -СР3, -СН2СЫ, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -СН2СОМе, -СН2СО2Н, -СН2ЫН2, -СН2ЫНСОСР3, -ЗОЛИ, -§О2Ме или группу, выбранную из
- 3 020885
В другой альтернативе, одна группа, представленная К3, имеет структурную формулу, выбранную из
другая(ие) К3 группа(ы), если они присутствуют, независимо выбирают из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галоалкила, (С1-С3)галоалкокси, -СЫ и -ΝΟ2. В еще другой альтернативе, каждый К3 независимо представляет собой галоген, (С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЫ, -СО(С1С4)алкил, -СО2(С1-С4)алкил, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С6)алкил, -Ы((С1-С6)алкил)2, -ЫНСО(С1-С6)алкил,
-СНХНСОСЬ
К7 и К8 имеют значения, указанные выше.
К10 имеет значения, указанные выше.
V, Υ, X и п, все имеют значения, указанные выше. Каждый Х1 независимо представляет собой ковалентную связь или (С1-С2)алкилен.
В дальнейшем аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с формулами II, Па-ПЬ, III и Ша-ПМ
- 4 020885
а также их фармацевтически приемлемые соли, где значения и предпочтительные значения для переменных, где присутствуют, имеют значения, указанные для формулы I.
В первом специфическом варианте осуществления, переменные величины формулы I, II, Па-ПЬ, III и Ша-ПИ имеют следующие значения:
Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, К3, и каждый К3 независимо представляет собой -Р, -С1, -ΟΝ, -СОМе, -СОЫН2, -СО2Ме, -СО(циклопропил),
-ОСР3, -ОМе, -Θ-ιΡγ, -ОСНР2, -ОСН2СН -ΝΗ2, -ΝΙ 1СО\к\ -ΝΜβ2, -ΝΗΡΡ, -Ме, -Εΐ, аллил, -РЬ, -СР3, -СН2СК, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН(ОН)СНз, -СН2СОМе, -СН2СО2Н, -СЦда, -С1ΙΛΊ1СОС1А -5О;\Н, -8О2Ме, или группу, выбранную из
- 5 020885
или Аг представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями,
К3, где на заместителе, представленном К3, представляет собой структурную формулу, выбранную из
- 6 020885
и другая(ие) К3 группа(ы), если они присутствуют, выбирают из галогена, (С1-С3)алкила, (С1С3)алкокси, (С1-С3)галоалкила, (С1-С3)галоалкокси, -СЫ и -ЫО2 и где значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I. Альтернативно значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I.
Во втором специфическом варианте осуществления переменные величины формулы I, II, Па-ПЬ, III и Ша-ШФ имеют следующие значения:
Аг представляет собой фенил, пиридинил, 1Н-индолил, 2-оксоиндолинил, пиримидинил, бензо[1,3Ф]диоксолил или фуранил, каждый необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, К3, каждый К3 независимо представляет собой
галоген, (С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЫ, -СО(С1-С4)алкил, -СО2(С1-С4)алкил, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С6)алкил, -Ы((С1-С6)алкил)2, -ЫНСО(С1-С6)алкил, или -СН2ЫНСОСР3, где значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I. Альтернативно значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I.
В третьем специфическом варианте осуществления переменные величины формулы I, II, Па-ПЬ, III, и Ша-ШФ имеют следующие значения:
Аг представляет собой фенил, пиридинил, 1Н-индолил, 2-оксоиндолинил, пиримидинил, бензо[1,3Ф]диоксолил или фуранил, каждый необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, К3.
И каждый К3 независимо представляет собой
галоген, (С1-С6)алкил, гало(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, -СЫ, -СО(С1-С4)алкил, -СО2(С1-С4)алкил, -ΝΗ2, -ЫН(С1-С6)алкил, -Ы((С1-С6)алкил)2, -ЫНСО(С1-С6)алкил или -СН2ЫНСОСР3, при условии, что один К3 представлен структурной формулой, выбранной из
- 7 020885
где значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I. Альтернативно значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединение в соответствии с формулами I, II, 11а-11Ь, III или Ша-Шй включает два следующих соединения (группа А) и их фармацевтически приемлемые соли
Альтернативно, настоящее изобретение исключает соединения в соответствии с формулами I, II, Па-ПЬ, III или Ша-Шй, где Аг представляет собой замещенный или незамещенный 2,4-диамино-1,3пиримидинил (группа С), и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно настоящее изобретение охватывает соединения в соответствии с формулами I, II, Па-ПЬ, III или Ша-Шй, которые исключают соединения из группы А;
или соединения в соответствии с формулами I, II, Па-ПЬ, III или Ша-Шй, которые исключают соединения из группы А и группы С; или соединения в соответствии с формулами I, II, Па-ПЬ, III или ШаШй, которые исключают соединения из группы С; или соединения в соответствии с формулами I, II, ПаПЬ, III или Ша-Шй, которые исключают соединения из групп А и С.
Определения
Ст-Сп или Ст-Сп-группа, используемая отдельно или в виде префикса, относится к любой группе, имеющей от т до п атомов углерода.
Циклоалкил относится к моноциклической или полициклической, неароматической кольцевой системе из 3 - 20 атомов углерода, 3-12 атомов углерода или 3-8 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогекса-1,3-диенил, циклооктил, циклогептанил, норборнил, адамантил и др.
Гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, моноциклической или полициклической кольцевой системе из 3-20 атомов, 3-12 атомов или 3-8 атомов, содержащей один-четыре гетероатома, выбранные из О, N и 8. Примерами гетероциклоалкильных групп являются пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин-1,1-диоксид, изотиазолидин-1,1диоксид, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он, пиперазин-2-он и морфолин-2-он и др.
Галоген и гало относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Галоалкилотносится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена. Аналогично, галоалкенил, галоалкинил и т.д., относится к группе (например, алкенилу или алкинилу), замещенному одним или несколькими атомами галогена.
- 8 020885
Циано относится к группе -ΘΝ.
Оксо относится к двухвалентной =0 группе.
Тиоксо относится к двухвалентной =8 группе.
Рй относится к фенильной группе.
Карбонил относится к двухвалентной-С(О)-группе.
Алкил относится к неразветвленной или разветвленной, насыщенной алифатической группе, обычно имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Более предпочтительно, алифатическая группа может иметь от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин поясняется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и др.
Алкенил относится к неразветвленной или разветвленной алифатической группе с по меньшей мере одной двойной связью. Обычно, алкенильные группы имеют от 2 до 12 атомов углерода, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил (-СН=СН2), н-2пропенил (аллил, -СН2СН=СН2), пентенил, гексенил и др.
Алкинил относится к неразветвленной или разветвленной алифатической группе, имеющей по меньшей мере 1 сайт алкинильной ненасыщенности. Типично, алкинильные группы содержат от 2 до 12, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примерами алкинильных групп являются этинил (С'АСН). пропаргил (-СН2С=СН), пентинил, гексинил, и др.
Алкилен относится к бивалентному насыщенному углеводороду с неразветвленной цепью, например, С1-С6 алкилену, включая -(СН2)6-, -СН2-СН-(СН2)3СН3 и др. Бивалентный обозначает, что алкиленовая группа присоединена к остатку молекулы с помощью двух различных атомов углерода.
Алкенилен относится к алкиленовой группе, в которой одна простая углерод-углеродная связь заменена двойной связью.
Алкинилен относится к алкиленовой группе, в которой одна простая углерод-углеродная связь заменена тройной связью.
Арил относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, которая имеет простое кольцо или множество сопряженных колец. Термин арил также включает ароматический(е) карбоцикл(ы), сопряженный(е) с циклоалкильными или гетероциклоалкильными группами. Примерами арильных групп являются фенил, бензо[б][1,3]диоксол, нафтил, фенантренил и др.
Арилокси относится к -0Аг группе, где О представляет собой атом кислорода и Аг представляет собой арильную группу, как определено выше.
Аралкил относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замененный арильным компонентом, такому как бензил, -(СН2)2фенил, -(СН2)3фенил, -СН(фенил)2 и др.
Алкилциклоалкил относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замененный циклоалкильным компонентом, такому как -СН2-циклогексил, -СН2-циклогексенил и др.
Гетероарил относится к 5-ти - 14-ти членной моноциклической, бициклической или трициклической гетероароматической кольцевой системе, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Термин гетероарил также включает гетероароматическое(ие) кольцо(а), сопряженное(ые) с циклоалкильными или гетероциклоалкильными группами. Предпочтительными примерами гетероарильных групп являются необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил,1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил, бензохинолил и др.
Г етероарилокси относится к -0Нс1 группе, где О представляет собой атом кислорода и Не! представляет собой гетероарильную группу, как определено выше.
Гетероаралкил относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замещенный гетероарильным компонентом, такому как -СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил, и др.
Алкокси относится к группе -0-К, где К представляет собой алкил, циклоалкил, алкенил, или алкинил. Примерами алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, этенокси и др.
Алкилгетероциклоалкил относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замененный гетероциклоалкильным компонентом, такому как -СН2-морфолино, -СН2пиперидил и др.
Алкоксикарбонил относится к группе -С(0)0К, где К представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил.
Подходящими заместителями для алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила или гетероарила и т.д. являются те заместители, которые не оказывают существенного влияния ни ингибирующую активность по отношению к протеинкиназе, например уменьшают актив- 9 020885 ность более чем 10х или 100х. Примерами подходящих заместителей являются заместители, выбранные из группы, включающей галоген, -СИ, -ОН, -ΝΗ2, (С1-С4)алкил, (С1-С4)галоалкил, арил, гетероарил, (С3С7)циклоалкил, (5-ти - 7-ми членный) гетероциклоалкил, -NΗ(С1-С6)алкил, -ЛЦЧ-СДалкилЦ, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонил, -ί'.ΌΝΗ2. -Οί'.ΌΝΗ2. -ΝΗί'.ΌΝΗ2. -N(С1-С6)алкилСΟNΗ2, -Ν(ΟιС6)алкилСΟNΗ(С1-С6)алкил, -NΗСΟNΗ(С1-С6)алкил, -NΗСΟN((С1-С6)алкил)2, -АСгСДалкилСОЫЦЧС6)алкил)2, -ΝΗ4δ)ΝΗ2, АЧ-СДалкилС^МИ^ АЧ-СДалкилС^МЩЧ-СДалкил, -ΝΗΟ(δ)ΝΗ(ΟιС6)алкил, -NΗС(δ)N((С1-С6)алкил)2, А(С1-С6)алкилС(8)А(С1-С6)алкил)2, -СОМЩЧ-СДалкил,
-ОСОМИ(С1-С6)алкил, -СОК((С1-С6)алкил)2, -С(8)(С1-С6)алкил, -8(О)Р(С1-С6)алкил, -δ(Ο)ρΝΗ2, -8(О)р№Л(С1-С6)алкил, -8(О)РК((С1-С6)алкил)2, -СО(С1-С6)алкил, -ОСО(С1-С6)алкил, -С(О)О(С1-С6)алкил, -ОС(О)О(С1-С6)алкил, -С(О)Н или -СО2Н. Более предпочтительно заместители выбирают из галогена, -ΟΝ, -ОН, -ΝΗ2, (С1-С4)алкила, (С1-С4)галоалкила, (С1-С4)алкокси, фенила и (С3-С7)циклоалкила. В пределах объема настоящего изобретения указанное замещение также охватывает ситуации, где смежные заместители подвергаются замыканию кольца, в частности, когда задействованы вицинальные функциональные заместители, образуя, таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, ацетали, тиоацетали, аминали и др.
Если соединение согласно настоящему изобретению имеет больше одной конформации, то есть, таутомер отдельного соединения, то обе структуры заявляются индивидуально и вместе в виде смесей в любом соотношении. Примером функциональной группы, которая обычно таутомеризуется, является кетон <--> енол. Дополнительно, если соединение согласно настоящему изобретению представлено в виде стереоизомера, энантиомера, цис/транс-изомера, и/или конформера, то все изомеры структуры заявляются индивидуально и в виде смеси в любом соотношении (например, рацемической смеси энантиомеров).
Как используется в настоящей заявке, термин субъект обычно обозначает человека, но также может относиться к животному, нуждающемуся в лечении, например, домашним животным (собаки, коты и др.), сельскохозяйственным животным (коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и др.) и лабораторным животным (крысы, мыши, морские свинки и др.).
Лечение и лечить охватывает уменьшение симптомов, уменьшение прогрессирования, откладывание начала и/или повышение продолжительности жизни у субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы. Термины лечение и лечить также охватывают профилактическое введение соединения по изобретению субъекту, чувствительному к заболеванию, требующему ингибирования протеинкиназы. Профилактическое лечение включает супрессию (частичную или полную) указанного заболевания, связанного с экспрессией протеинкиназ, и дополнительно включает уменьшение тяжести заболевания, если оно начинается. Профилактическое лечение дополнительно включает введение ингибитора протеинкиназы по изобретению до начала указанного заболевания, и может приводить к замедлению начала заболевания и/или уменьшению вероятности развития заболевания.
Уменьшение метастазирования злокачественного новообразования относится к уменьшению прогрессирования и/или задержке начала метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта. Альтернативно, уменьшение метастазирования злокачественного новообразования включает уменьшение количества органов и/или систем, пораженных метастазами, и уменьшение роста и/или прогрессирования опухоли в органах и/или системах, пораженных метастазами. Уменьшение метастазирования злокачественного новообразования альтернативно включает профилактическое лечение пациента со злокачественным новообразованием, который имеет риск метастазирования для замедления начала, избегания начала, уменьшения вероятности начала или уменьшения тяжести метастазирования. Профилактическое лечение является особенно благоприятным для введения субъектам со злокачественным новообразованием, у которых есть риск метастазирования злокачественного новообразования. Настоящее изобретение включает введение ингибитора протеинкиназы в соответствии с формулой I после лечения первичной(ых) опухоли(ей) или при лечении первичной опухоли. Соединения по изобретению могут использоваться для лечения первичной опухоли и/или в комбинации с альтернативным методом лечения первичной опухоли (то есть, лучевой терапией, хирургией и т.д.) для уменьшения метастазирования злокачественного новообразования.
Субъект, нуждающийся в ингибировании протеинкиназы, как используется в настоящей заявке, относится, например, к субъекту с гиперпролиферативным заболеванием или воспалительным заболеванием, которое связано с экспрессией или активностью протеинкиназ, либо прямо либо опосредованно. Например, многие опухоли непосредственно продуцируют протеинкиназы, которые способствуют пролиферации опухолевых клеток и/или выживанию опухолевых клеток. Аналогично, многие опухоли продуцируют лиганды, которые стимулируют продукцию протеинкиназ, и таким образом, опосредованно продуцируют протеинкиназы, которые, в свою очередь, способствуют пролиферации и/или выживанию опухолевых клеток. Во многих случаях повышенная экспрессия протеинкиназ локализована и несистемная. Таким образом, настоящее изобретение охватывает как локализованное, так и системное ингибирование протеинкиназ, связанных с гиперпролиферативными и воспалительными заболеваниями.
Ингибитор протеинкиназы относится к соединению по изобретению, которое связывается с про- 10 020885 теинкиназой и посредством этого снижает ее активность. Протеинкиназы, которые охватываются объемом настоящего изобретения, включают Лк!, Ах1, Аигога А, Аигога В, бугк2, ерйа2, ГдГгЗ, ί§ί1τ, ΙΚΚ2, 1ΝΚ3, УЕСРК1, УЕСРК2, УЕСРКЗ (такж известна как Р11-4), ΚΌΚ, ΜΕΚ1, МЕТ, Ρ70δ6Κ, Р1к1, Κ8Κ1, 8гс, ТгкА, Ζαρ70, οΚίΐ, ЬКаГ, ЕСРК, 1ак2, ΡΙ3Κ, ΝΡΜ-АШ, с-АЬ1, ΒΤΚ, РАЫ, ΡΌΟΡΚ, ТАЕТ, Ρι^Κ, РИ-З, ΡΌΚ1 и Егк. В одном варианте осуществления, протеинкиназа представляет собой УЕСРК2, УЕСРКЗ, ΡΌΚ1 и/или Р11-3.
Как используется в настоящей заявке, термин гиперпролиферативное заболевание относится к заболеванию или болезненному состоянию, в которое вовлечен патологический рост клеток. Гиперпролиферативное заболевание включает новообразование, такое как злокачественное новообразование и метастазы злокачественного новообразования, включая, но не ограничиваясь только ими: карциному, такую как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легких (включая мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Брукетта); гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения (включая острый и хронический миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и невриному); и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, рак фолликул щитовидной железы и саркому Капоши. Альтернативно, соединения по изобретению пригодны для лечения новообразования, выбранного из легкого, толстой кишки, головы и шеи, предстательной железы, лейкозов, лимфом и саркомы Капоши.
Незлокачественные пролиферативные нарушения включают пролиферацию гладкомышечных клеток, системный склероз, цирроз печени, синдром расстройства дыхания у взрослых, идиопатическую кардиомиопатию, красную волчанку, ретинопатию, например, диабетическую ретинопатию или другие ретинопатии, кардиальную гиперплазию, нарушения, связанные с репродуктивной системой, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и кисты яичника, фиброз легких, эндометриоз, фиброматоз, гамартомы, лимфангиоматоз, саркоидоз, десмоидные опухоли и др. Незлокачественные пролиферативные нарушения также включают гиперпролиферацию клеток в коже, такую как псориаз и его разные клинические формы, синдром Рейтера, красный волосистый питириаз и гиперпролиферативные варианты нарушений кератинизации (например, актинический кератоз, старческий кератоз), склеродерму и др.
Пролиферация гладкомышечных клеток включает пролиферативные сосудистые нарушения, например гиперплазию гладкомышечных клеток интимы, рестеноз и окклюзию сосудов, в особенности стеноз после повреждения сосудов, опосредованных биологическими или механическими факторами, например повреждение сосудов, связанное с баллонной ангиопластикой или сосудистый стеноз. Кроме того, гиперплазия гладкомышечных клеток интимы может включать гиперплазию в гладкомышечных клетках, отличающихся от клеток сосудистой сети, например, гиперплазия в закупоренных желчных протоках, в бронхиальных путях легких у пациентов с астмой, в почках пациентов с почечным интерстициальным фиброзом и др.
Воспалительное заболевание, как используется в данной заявке, относится к заболеванию или состоянию, которое характеризуется воспалением. Воспаление охватывает первичный ответ иммунной системы на инфекцию или раздражение и иногда обозначается как врожденный каскад. Воспаление обычно характеризуется одним или несколькими следующими симптомами: покраснение, повышение температуры, припухлость, боль и нарушение функции вовлеченных органов.
Примерами воспалительных заболеваний, которые лечат, как раскрыто в данной заявке, включают, без ограничений, отторжение трансплантата; хронические воспалительные заболевания суставов, такие как артрит, ревматоидный артрит, идиопатический ювенильный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, остеоартрит и заболевания суставов, связанные с повышенной резорбцией кости; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, язвенный колит, синдром Беррета и болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, синдром расстройства дыхания у взрослых (АКП8), хроническое обструктивное заболевание легких (ΟΘΡΌ) или хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей; воспалительные заболевания глаз, такие как дистрофия роговицы, трахома, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндофтальмит; хронические воспалительные заболевания десен, такие как гингивит и периодонтит; туберкулез; проказа; воспалительные заболевания почек, такие как уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания печени, такие как вирусный гепатит и аутоиммунный гепатит; воспалительные заболевания кожи, такие как склеродерматит, псориаз, эритема, экзема или контактный дерматит; воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как удар, хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, нейродегенерация, связанная со СПИДом, и болезнь Альцгеймера, инфекционный ме- 11 020885 нингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет, иммунокомплексный васкулит, системная красная волчанка (8ЬЕ); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз; а также воспаления, развивающие вследствие различных заболеваний, таких как преэклампсия, хроническая печеночная недостаточность, травма головного и спинного мозга и злокачественное новообразование. Воспалительные заболевания, которые лечат, как раскрыто в данной заявке, дополнительно включают системные воспаления организма. Примерами системных воспалений включают, но не ограничиваясь только ими, грам-положительный или грам-отрицательный шок, сепсис, септический шок, геморрагический или анафилактический шок, и синдром системной воспалительной реакции. Дальнейшими примерами воспалительного заболевания являются циркуляторный шок, геморрагический шок и кардиогенный шок.
Более предпочтительно воспалительные заболевания, которые лечат, как раскрыто в данной заявке, включают воспалительное ревматоидное или ревматическое заболевание, в особенности проявления на опорно-двигательном аппарате, такие как ревматоидный артрит, ювенильный артрит или псориатическую артропатию; паранеопластический синдром или воспалительные заболевания, индуцированные опухолью; турбинное излияние; колагенозы, такие как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит; системная склеродермия или смешанный коллагеноз; постинфекционный артрит (когда живых патогенных организмов нельзя обнаружить на или в инфицированном участке организма); серонегативный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; и васкулит.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для лечения воспалительных состояний, связанных с вредными воздействиями УЕСР. Такие состояния включают офтальмологические состояния, такие как отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация глаз, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию в результате повреждения или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома. В особенности, соединения пригодны для лечения отторжения трансплантата роговицы.
Если описанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль названы или описаны с помощью структуры, то подразумевается, что также включены сольваты или гидраты соединения. Сольваты относятся к кристаллическим формам, где молекулы растворителя инкорпорированы в кристаллическую решетку при кристаллизации. Сольватами может быть вода или неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин и ЕЮАс. Сольваты, где вода является молекулой растворителя, инкорпорированной в кристаллическую решетку, обычно обозначаются как гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие различные количества воды.
Несмотря на то, что соединения по изобретению могут вводиться в виде единственного фармацевтического препарата, также они могут использоваться в комбинации с одним или несколькими соединениями по изобретению или другими средствами. Если введение осуществляют в виде комбинации, то лекарственные средства могут быть приготовлены в виде отдельных композиций, которые вводятся в одно и то же время или последовательно в различные промежутки времени, или лекарственные средства могут быть представлены в одном составе.
Фраза совместная терапия или комбинированная терапия, относится к применению соединения по изобретению в сочетании с другим фармацевтическим средством, и охватывает введение каждого средства последовательным образом в схеме, которая будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств. Дополнительно, это также охватывает совместное введение этих средств по существу одновременным образом, таким как в одной капсуле, имеющей постоянное соотношение лекарственных средств, или во множественных отдельных капсулах для каждого средства.
Специфически, введение соединений согласно настоящему изобретению может осуществляться в сочетании с дополнительными терапиями, известными специалистами в данной области техники, для предотвращения или лечения новообразования, такими как лучевая терапия, или с цитостатическими или цитотоксическими средствами.
Если приготовленный препарат представлен в виде фиксированной дозы, то в таких комбинированных продуктах применяются соединения согласно настоящему изобретению в пределах приемлемых дозированных диапазонов. Соединения формул I, II, Па-ΙΙί, III или 111а-1Ш также могут вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, где комбинированный препарат является неприемлемым. Изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения по изобретению могут вводиться либо до, либо одновременно с или после введения известного противоракового или цитотоксического средства.
В настоящее время, стандартное лечение первичных опухолей включает удаление хирургическим путем с последующим либо облучением или внутривенным (IV) введением химиотерапии. Обычная химиотерапевтическая схема включает либо ДНК-алкилирующие средства, ДНК-интеркалирующие средства, ингибиторы СИК, или отравляющие вещества для микротрубочек. Используемые дозы химиотерапевтических средств находятся немного ниже максимальных переносимых доз и, следовательно, дозолимитирующая токсичность обычно включает тошноту, рвоту, понос, выпадение волос, нейтропению и
- 12 020885 другие.
Изобретение также относится к лечению гиперпролиферативного заболевания, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формул I, II, Па-ПТ, III или Ша-ПП, в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормоны, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. В данной области техники хорошо известно, какие противоопухолевые средства являются эффективными в комбинированной терапии.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к солям или комплексам нижеуказанных соединений формул I, II, Па-ПТ, III или Ша-ПП. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь только ими, соли присоединения основания, образованные путем реакции соединений формул I, II, Па-ПТ, III или Ша-Шд с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как металлы, выбранные из группы, включающей щелочные металлы (натрий, калий или литий), щелочно-земельные металлы (например, кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Аминные соли, образованные с метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, Ν-Ме-Эглюкамином, Ы,Ы'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином, трометамином, этаноламином, диэтаноламином, этилендиамином, Ν-метилморфолином, прокаином, пиперидином, пиперазином и другими, подпадают под объем настоящего изобретения. Дополнительными примерами являются соли, которые образованы с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и др.), а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота, а также соли, образованные со щелочными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Дополнительные примеры таких солей можно найти в Вегде и др., I РЬагт. δοΐ., 66, 1 (1977).
Фармацевтически приемлемый носитель обозначает соединения и композиции, которые обладают достаточной чистотой и качеством для применения в составе композиции по изобретению, и которые, при надлежащем введении животному или человеку, не вызывают нежелательной реакции.
Изобретение дополнительно охватывает способ приготовления композиции, включающей смешивание одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению и необязательного фармацевтически приемлемого носителя; и включают те композиции, которые образовались в результате осуществления такого способа, где способ включает общепринятые фармацевтические техники.
Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазное (офтальмическое), легочное (назальную или буккальную ингаляцию), или назальное введение, хотя наиболее подходящий путь введения в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояний, подвергаемых лечению, и от природы активного компонента. Они подходяще могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и приготовлены с помощью любых методов, хорошо известных в области фармацевтики.
Для практического применения, соединение формул I, II, Па-ПТ, III или Ша-ПП можно комбинировать в виде активного компонента в смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками приготовления препаратов. Носитель может находиться в виде различных форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). Для приготовления композиций для пероральной дозированной формы, можно применять любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и другие в случае пероральных жидких препаратов, таких как, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, скользящие вещества, связующие, дезинтеграторы и другие в случае пероральных твердых препаратов, таких как порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, где твердые пероральные препараты более предпочтительны по сравнению с жидкими препаратами.
Кроме простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее благоприятной пероральной стандартной лекарственной формой, в этом случае, несомненно, используются твердые фармацевтические носители. Если это является желательным, то таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных техник. Такие композиции и препараты будут содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент активного соединения, его фармацевтически приемлемой соли или композиции, в этих композициях, может, разумеется, изменяться и подходяще может находиться в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 60 вес.%. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях является таким, чтобы получить эффективную дозировку. Ак- 13 020885 тивные соединения также могут вводиться интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и другие также могут содержать связующее, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин;
наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегратор, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если стандартная дозированная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, дополнительно к веществам описанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирные масла.
Могут присутствовать различные другие вещества в качестве покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих компонентов. Сироп или эликсир может содержать, дополнительно к активному компоненту, сахарозу в виде подсластителя, метил и пропилпарабены в виде консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или оранжевый аромат.
Соединения по изобретению также могут вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, подходяще смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы легко заполнять шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищенной от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Любой подходящий путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно применять пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и др. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят перорально.
Применяемая эффективная дозировка активного компонента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести соединения, подвергаемого лечению. Такая дозировка легко может быть установлена квалифицированным специалистом в данной области техники.
При лечении гиперпролиферативных или воспалительных заболеваний, для которых показаны соединения согласно изобретению, обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения согласно настоящему изобретению вводят в суточной дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела животного, предпочтительно вводимой в виде однократной суточной дозы или в отдельных дозах от двух до шести раз в сутки, или в форме с замедленным высвобождением. Для большинства больших млекопитающих, общая суточная доза составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг. Для взрослого человека весом 70 кг, общая суточная доза, как правило, будет составлять от приблизительно 7 до приблизительно 350 мг. Эта схема дозирования может быть модифицирована для обеспечения максимального терапевтического ответа.
Настоящее изобретение охватывает способы приготовления соединения формул I, II, Иа-Ш, III или Ша-ПИ.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии с методами, представленными в последующих схемах и примерах, используя подходящие вещества, и они дополнительно поясняются следующими специфическими примерами. Кроме того, при использовании методик, описанных в настоящей заявке, в сочетании с общепринятыми техниками в данной области, легко могут быть приготовлены дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, заявленные в данной заявке. Однако соединения, иллюстрируемые в примерах, не должны рассматриваться только как совокупность, составляющая объем изобретения. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности для приготовления соединений в соответствии с формулами I, II, Па-ИТ, III или Ша-ШТ Для специалиста в данной области техники очевидно, что можно использовать известные модификации состояний и процессов следующих препаративных методик для приготовления этих соединений. Настоящие соединения обычно выделяют в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли, описанные выше. Основания со свободным амином, соответствующие выделенным солям, могут быть получены путем нейтрализации с подходящим основанием, таким как водный бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстрагирования высвобожденного основания со свободным амином в органическом
- 14 020885 растворителе, с последующим упариванием. Основание со свободным амином, выделенное таким образом, может быть в дальнейшем превращено в другую фармацевтически приемлемую соль путем растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующего упаривания, осаждения или кристаллизации.
Общие методики синтеза
Иллюстрация приготовления соединений в соответствии с формулами I, II, Па-Пс, III или Ша-ПН представлена на схемах 1-6. Если специально не указано иначе на схемах, то переменные величины имеют такие же значения, как указано выше. Специфические условия для реакций, представленных на последующих схемах, подробно описаны в примерах.
Схема 1:
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (3) может быть приготовлен путем опосредованного палладием сочетания Соногашира, представленного на схеме 1.
Альтернативно, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (3) может быть приготовлен с помощью способа, представленного на схеме 2.
Схема 2:
Аналогично способу, представленному на схеме 1, специалист в данной области может использовать альтернативные пути для сочетания Соногашира, представленного на схеме.
Синтез 7Н-пирроло[2,3-4]пиримидина (6) можно осуществлять с помощью способа, аналогичного представленным на схеме 1 или схеме 2. Для примеров, описанных ниже, наиболее часто используют путь синтеза, представленный на схеме 3.
- 15 020885
Схема 3:
Путь для синтеза производных 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (8) иллюстрируется на схеме 4. Схема 4:
Синтез тетрагидро-[1,8]нафтиридинов (11) (схема 5) можно осуществлять посредством пути синтеза, аналогичного описанному на схеме 1.
Схема 5:
Тетрагидро[1]бензотиено[2,3-й]пиримидины (13) легко могут быть получены путем опосредуемого палладием сочетания, аналогично применяемому на схеме 1.
Схема 6:
Как понятно для специалиста в данной области техники, схемы синтеза, описанные выше, не должны рассматриваться как полный перечень всех возможных средств, с помощью которых могут быть синтезированы соединения, описанные и заявленные в настоящей заявке. Например, в любой из вышеописанных схем, заместители на Аг могут быть обработаны с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, дополнительные методы синтеза будут очевидными для специалистов в данной области техники. Различные стадии синтеза, описанные выше, можно осуществлять в альтернативной последовательности или порядке для получения желательных соединений. Кроме того, синтетические химические превращения и методологии использования защитных групп (защиты и снятия защиты), используемые для синтеза ингибирующих соединений согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии с методиками, подробно описанными на схемах и в примерах, используя подходящие вещества, и они дополнительно поясняются следующими специфическими примерами. Кроме того, при использовании методик, описан- 16 020885 ных в настоящей заявке, в сочетании с общепринятыми техниками в данной области, легко могут быть приготовлены дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, заявленные в данной заявке. Однако, соединения, иллюстрируемые в примерах, не должны рассматриваться только как совокупность, составляющая объем изобретения. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности для приготовления соединений в соответствии с изобретением. Для специалиста в данной области техники очевидно, что можно использовать известные модификации состояний и процессов следующих препаративных методик для приготовления этих соединений. Настоящие соединения обычно выделяют в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли, описанные выше. Основания со свободным амином, соответствующие выделенным солям, могут быть получены путем нейтрализации с подходящим основанием, таким как водный бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстрагирования высвобожденного основания со свободным амином в органическом растворителе, с последующим упариванием. Основание со свободным амином, выделенное таким образом, может быть в дальнейшем превращено в другую фармацевтически приемлемую соль путем растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующего упаривания, осаждения или кристаллизации.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данный биологический компартмент (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную биодоступность, повышают растворимость, предоставляя возможность введения путем инъекции, изменения метаболизма и изменения скорости выведения.
Аналитическая методология
Осуществляли аналитическую ЖХ/МС, используя два следующих метода:
Метод А:
Использовали колонку ОНсоусгу® С18, 5 цт, 3 х 30 мм при скорости потока 400 мкл/мин, пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза: (А) метанол с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза, (В) вода с 0,1% муравьиной кислотой; время удерживания представлено в минутах. Подробности метода: (I) прогоняли на Оиа1сгпагу Ритр О1311А (АдПеп!) с детектором на диодной матрице в ультрафиолетовой и видимой области спектра 01315В (АдПеп!) и Рииидап ЬСЦ Иио МС детектором в ЕМ + режим с УФопределением при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) в 3,2 мин линейном градиенте (II), выдерживали в течение 1,4 мин при 95% (В) (III) снижали от 95-15% (В) в 0,1 мин линейном градиенте (IV), выдерживали в течение 2,3 мин при 15% (В).
Метод В:
Колонка \Уа1ег5 8утте1гу® С18 ,3,5 цт. 4,6 х 75 мм при скорости потока 400 мкл/мин., пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза (А) представляет собой метанол с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза (В) представляет собой воду с 0,1% муравьиной кислотой; время удерживания представлено в минутах. Подробности метода: (I) прогоняли на В1пагу Ритр 01312А (АдПеп!) с детектором на диодной матрице в ультрафиолетовой и видимой области спектра 01315В (АдПеп!) и АррПей ВюууПепъ АРВ000 МС детектором в ЕМ + режим с УФ-определением при 254 и 280 нм с градиентом 20-95% (В) в 10 мин. линейном градиенте, (II) выдерживали в течение 1 мин при 95% (В) (III) снижали от 95-20% (В) в 0,2 мин линейном градиенте, (IV) выдерживали в течение 3,8 мин при 20% (В).
При необходимости, изомеры могут быть разделены с помощью методов, известных в данной области техники, например, путем жидкостной хроматографии. Дополнительно, энантиомеры могут быть разделены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники, то есть, путем использования жидкостной хроматографии с хиральной неподвижной фазой. Кроме того, энантиомеры могут быть выделены путем превращения их в диастереомеры, то есть, сочетания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, последующего разделения полученных диастереомеров и отщепления вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения согласно настоящему изобретению может быть получен при стереоселективном синтезе, используя оптически чистые исходные вещества.
- 17 020885
Экспериментальный раздел
Сокращения
АТР Аденозин-5'-трифосфат
СЭС13 хлороформ-ά
Си1 йодид меди
ДМФА диметилформам ид
ДМСО ди метилсул ьфоксид
ДМСО-йе ф-диметил сульфоксид
ЭТТ 1,4-дитио-О1_-треитол
ЕЮАс этилацетат
г грамм
ч. час
Н2О вода
НС1 соляная кислота
НЕРЕЗ 4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц герцы
К2СО3 карбонат калия
ЖХ/МС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
мг миллиграмм
МдС12 хлорид магния
МЛ миллилитр
мкл микролитр
ммоль миллимоль
МС масс-спектрометрия
н. нормальность
ИаНСОз бикарбонат натрия
№1 йодид натрия
ΝθΟΗ гидроксид натрия
ΝΕί3 триэтиламин
ЯМР ядерный магнитный резонанс
°С градусы Цельсия
РсЮ12{РР11з)2 хлорид бис(трифенилфосфин) палладия
ИТ время удерживания
трет третичный
ТГФ тетрагидрофура н
ТМЗ триметилсилан
В следующих примерах представлено подробное описание способов приготовления соединений формул I, II, Па-ПТ, III или Ша-ПН. Эти подробные описания охватываются объемом изобретения и служат для пояснения вышеописанных общих синтетических методик, которые составляют часть изобретения. Эти подробные описания представлены только с целью изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Если специально не указано иначе, все материалы получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. Если специально не указано иначе, то все неводные реакции осуществляли либо в атмосфере аргона или азота с коммерческими безводными растворителями. Соединения очищали, используя колоночную флэш-хроматографию, используя Мегск силикагель 60 (230-400 меш)
- 18 020885 или упакованную колонку Вю1адс. Спектры 1Н-ЯМР записывали на 1ос1 ЕСР-400 (400 МГц для 1Н-ЯМР), используя Ф6-диметилсульфоксид, Ф4-метанол или СЭС13 в качестве растворителя; химические сдвиги записывали в част. на млн. относительно тетраметилсилана.
Пример 1. 4-(Фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Промежуточное соединение 1.1: 4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Ацетилхлорид (2,34 мл, 2,57 г, 32,8 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-хлор-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина (2,00 г, 13,1 ммоль) и йодида натрия (13,8 г, 91,8 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 7 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия (50 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бисульфита натрия (2 х 50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли к водному раствору 1 н. гидроксида натрия (15 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 В|о1адс. используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (1,26 г, 39%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 66%, КТ: 5,77 мин.).
1Н ЯМР (СЭС13) δ = 11,77 (Ьг 5, 1Н), 7,94 (Ф, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,51 (Ф, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,44 (Ф, 1=3,7 Гц, 1Н), 6,41 (Ф, 1=3,3 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 245 [М + Н]+ (12¾.
Пример 1. 4-(Фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (5,8 мг, 0,0082 ммоль), йодид меди (I) (3,1 мг, 0,016 ммоль) и триэтиламин (288 мкл, 207 мг, 2,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 1.1 (100 мг, 0,410 ммоль) и фенилацетилена (89,1 мкл, 83,7 мг, 0,820 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку.
Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения, коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 Вю1адс, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (79 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,69 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-Ф6) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 8,24 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,70-7,66 (т, 2Н), 7,61 (ФФ, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (т, 3Н), 7,22 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,65 (ФФ, 1=3,3,1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 219[М + Н]+.
Пример 2. 4-[(3-Хлорфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 83% из промежуточного соединения 1.1 и 1хлор-3-этинилбензола, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 7,24 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-Ф6) δ = 11,95 (Ьг 5, 1Н), 8,25 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,80 (ФФ, 1=1,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (1Ф, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (ФФ, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (т, 2Н), 7,23 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,70 (ФФ, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 253 [М + Н]+ (35С1).
- 19 020885
Пример 3. 4-(Пиридин-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 42% из промежуточного соединения 1.1 и 2этинилпиридина, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 4,98 мин).
Ή ЯМР (СЭС1з) δ = 8,69 (Ьг 5, 1Н), 7,75 (ΐά, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=3,7 Гц, 1Н), 7,37 (Ьг 5, 1Н), 7,32 (άάά, 1=7,5, 4,9, 1,1 Гц, 1Н), 6,83 (Ьг 5, 1Н); МС (т/ζ) 220 [М + Н]+.
Пример 4. 4-[(4-Метоксифенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 50% из промежуточного соединения 1.1 и 4этиниланизола, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,65 мин.).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ = 11,89 (Ьг 5, 1Н), 8,22 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (άά, 1=3,3,
2,6 Гц, 1Н), 7,17 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,03 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,63 (άά, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 3,82 (5, 3Н); МС (т/ζ) 249 [М + Н]+.
Пример 5. 4-[(2,4-Дифторфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 87% из промежуточного соединения 1.1 и 1этинил-2,4-дифторбензола, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 91%, КТ: 6,77 мин.).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ = 11,98 (Ьг 5, 1Н), 8,26 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,84 (άάά, 1=15,0, 8,4, 6,6 Гц, 1Н), 7,63 (άά, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,50 (ΐά, 1=9,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (т, 2Н), 6,60 (άά, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 255 [М + Н]+.
Пример 6. 4-(Пиридин-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 38% из промежуточного соединения 1.1 и 4этинилпиридин гидрохлорида, при осуществлении методики, описанной в примере 1.
(ВЭЖХ: 88%, КТ: 4,85 мин), 'II ЯМР (ДМСОП6) δ = 12,01 (Ьг 5, 1Н), 8,69 (άά, 1=4,4, 1,5 Гц, 2Н), 8,28 (ά, 1=4,8, 1Н), 7,67-7,65 (т, 3Н), 7,28 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,68 (άά, 1=3,5, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 220 [М + Н]+.
- 20 020885
Пример 7. 3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 63% из промежуточного соединения 1.1 и 3этиниланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 4,75 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 11,91 (Ьг 5, 1Н), 8,22 (й, 1=5,1, 1Н), 7,59 (йй, 1=3,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,17 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,10 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,83 (ΐ, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,78 (й1, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,65 (йй, 1=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 6,57 (йй, 1= 3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,32 (Ьг 5, 2Н); МС (т/ζ) 234 [М + Н]+.
Пример 8. Ы-[3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
Г
Ацетилхлорид (0,107 мл, 118 мг, 1,50 ммоль) осторожно добавляли к раствору 3-(1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-4-илэтинил)анилина (пример 7, 70,0 мг, 0,300 ммоль) в пиридине (2 мл). Желтый раствор перемешивали при 25°С в течение ночи, и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (2 ммл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, перед концентрированием в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе §Р1 Вю!аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (49 мг, 59%) в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,54 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 10,12 (Ьг 5, 1Н), 8,24 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,13 (йй, 1=8,8, 5,5 Гц, 1Н), 7,96 (йй, 1=1,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (йй, 1=3,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,59 (ййй, 1=8,1, 2,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,40 (йй, 1=8,1, 7,7 Гц, 1Н), 7,34 (й1, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,22 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,60 (йй, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,08 (5, 3Н); МС (т/ζ) 276 [М + Н]+.
Пример 9. Х,Ы-Диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 16% из промежуточного соединения 1.1 и 1этинил-4-диметиланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,80 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 12,38 (Ьг 5, 1Н), 8,30 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,68 (йй, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,54 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,80 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (й, 1=3,7, 2,2 Гц, 1Н), 3,00 (5, 6Н); МС (т/ζ) 262 [М + Н]+.
Пример 10. 4-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензонитрил
- 21 020885
Промежуточное соединение 10.1: 4-[(триметилсилил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Промежуточное соединение 10.1 получали с выходом 84% из промежуточного соединения 1.1 и этинилтриметилсилана, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,80 мин.).
Ή ямр (дмсо-а6) δ = 11,92 (Ьг 5, 1Н), 8,19 (а, > 4,8 Гц, 1Н), 7,58 (аа, > з,з, 2,6 Гц, 1Н), 7,11 (а, > 4,8 Гц, 1Н), 6,46 (аа, 1= 3,3, 1,8 Гц, 1Н), 0,29 (5, 9Н); МС (т/ζ) 215 [М + Н]+.
Промежуточное соединение 10.2: 4-этинил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Раствор 1 н. гидроксида натрия (14 мл, 14 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10.1 (600 мг, 2,80 ммоль) в метаноле (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (397 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 66%, КТ: 4,59 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ = 11,92 (Ьг 5, 1Н), 8,20 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,58 (аа, 1= 3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,15 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,50 (аа, 1= 3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,67 (5, 1Н); МС (т/ζ) 143 [М + Н]+.
Пример 10: 4-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензонитрил
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (29,6 мг, 0,0422 ммоль) и триэтиламин (742 мкл, 534 мг, 5,28 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10.2 (150 мг, 1,06 ммоль) и 2-бром-4фторбензонитрила (1,06 г, 5,28 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин, до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения, коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 Вю1аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (33 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,20 мин.).
Ή ямр (дмсо-а6) δ = 12,05 (Ьг 5, 1Н), 8,31 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,13 (аа, 1=8,8, 5,5 Гц, 1Н), 7,90 (аа, 1=9,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,69 (аа, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,59 (1ф 1=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,27 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,78 (аа, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 262 [М + Н]+.
Пример 11. 2-[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]этанол
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 46% из промежуточного соединения 10.2 и 2-бромфенилэтанола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 2,99 мин.). Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 8,69 (аа, 1=4,4, 1,5 Гц, 2Н), 8,25 (а, 1=5,1, 1Н), 7,65-7,60 (т, 2Н), 7,40 (а, 1=4,0 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (т, 1Н), 7,22 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,65 (аа, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,82 (1, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,74 (ааа, 1=7,3, 7,9, 5,1 Гц, 2Н), 3,07 (1, 1=7,3 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 263 [М + Н]+.
Пример 12. Трет-бутил 2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензилкарбамат
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 29% из промежуточного соединения 10.2 и трет-бутил 2-бромбензилкарбамата, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,52 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 8,25 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,65 (а, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (1, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (т, 2Н), 7,39-7,32 (т, 2Н), 7,26 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,64 (аа, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,46 (а, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,41 (5, 9Н); МС (т/ζ) 348 [М + Н]+.
- 22 020885
Пример 13. 2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензиламин
К раствору трет-бутил 2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензилкарбамата (пример 12, 119 мг, 0,343 ммоль) в метаноле (3 мл) и простом эфире (6 мл) добавляли 2 н. раствор хлористого водорода (1,71 мл, 3,43 ммоль) в простом эфире. Бесцветный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи и медленно образовывался осадок. Желтое твердое вещество фильтровали, промывали простым эфиром и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (82 мг, 84%) в виде гидрохлоридной соли (ВЭЖХ: 99%, КТ: 0,45 мин.).
'II ЯМР (ДМСО-а6) δ = 12,15 (Ьг 5, 1Н), 8,60 (Ьг 5, 2Н), 8,31 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,78 (άά, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7,68 (ΐ, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,58 (ΐά, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (ΐά, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,34 (άά, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 4,38-4,33 (т, 2Н); МС (т/ζ) 248 [М + Н]+.
Пример 14. (18)-1-[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]этанол
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 38% из промежуточного соединения 10.2 и (18)-1-(2-бромфенил)этанола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,91 мин.).
'Н ЯМР (ДМСО-άΟ δ = 11,96 (Ьг 5, 1Н), 8,25 (ά, 1=4,8, 1Н), 7,66 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (άά, 1=3,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,60 (άά, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,48 (ΐά, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 (ΐά, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,21 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,59 (άά, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,41 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 5,34-5,28 (т, 1Н), 1,44 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (т/ζ) 363 [М + Н]+.
Пример 15. 4-[(2,6-Дихлорфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 61% из промежуточного соединения 10.2 и 1,3-дихлор-2-йодбензола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 7,25 мин.).
'Н ЯМР (ДМСО-άΟ δ = 12,03 (Ьг 5, 1Н), 8,29 (ά, 1=4,8, 1Н), 7,67 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (άά, 1=3,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1=8,6, 7,7 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,63 (άά, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 287 [М + Н]+ (35С1 + 37С1).
Пример 16. 4-[(2-Тиен-2-илфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 47% из промежуточного соединения 10.2 и 2-(2-бромфенил)тиофена, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 98%, КТ: 7,20 мин.).
- 23 020885
Ή ямр (дмсо-а6) δ = 11,95 (Ьг 5, 1Н), 8,25 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,80 (аа, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (т, 3Н), 7,60 (аа, 1= 3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,53 (!а, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (!а, 1=7,5,1,5 Гц, 1Н), 7,23 (аа, 1=5,1,
3,7 Гц, 1Н), 7,20 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,50 (аа, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 301 [М + Н]+.
Пример 17. 4-{ [2-(1,3-Оксазол-5-ил)фенил]этинил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 49% из промежуточного соединения 10.2 и 5-(2-бромфенил)-1,3-оксазола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,48 мин.). 'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ = 12,00 (Ьг 5, 1Н), 8,61 (5, 1Н), 8,29 (а, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,85 (ааа, 1=7,7, 2,2, 1,5 Гц, 2Н), 7,65 (аа, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,60 (!а, 1=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (а, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,60 (аа, 1= 3,7, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 286 [М + Н]+.
Пример 18. 4-(Фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (23 мг, 0,033 ммоль), йодид меди (I) (12 мг, 0,065 ммоль) и триэтиламин (451 мкл, 330 мг, 3,26 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-7Н-пирроло[2,3а]пиримидина (100 мг, 0,651 ммоль) и фенилацетилена (215 мкл, 200 мг, 1,95 ммоль) в ДМФА (2 мл), и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 Вю!аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (82 мг, 57%) в виде зеленоватого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 7,09 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ = 12,38 (Ьг 5, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 7,77-7,73 (т, 2Н), 7,71 (аа, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,55-7,50 (т, 3Н), 6,76 (аа, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 220 [М + Н]+.
Пример 19. 4-(7Н-Пирроло[2,3-а]пиримидин-4-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 32% из 4-хлор-7Н-пирроло[2,3а]пиримидина и 4-этиниланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 18. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 3,96 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ = 12,23 (Ьг 5, 1Н), 8,68 (5, 1Н), 7,62 (аа, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,38 (а, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,67 (а, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 6,61 (а, 1=8,4 Гц, 2Н), 5,85 (Ьг 5, 2Н); МС (т/ζ) 235 [М + Н]+.
Пример 20. ^^Диметил-4-(7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 39% из 4-хлор-7Н-пирроло[2,3а]пиримидина и 1-этинил-4-диметиланилина при осуществлении методики, описанной в примере 18.
- 24 020885 (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,81 мин).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ = 12,25 (Ьг 5, 1Н), 8,69 (5, 1Н), 7,63 (άά, >3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (ά, >9,2 Гц, 2Н), 6,71 (ά, ί=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,30 (5, 6Н); МС (т/ζ) 263 [М + Н]+.
Пример 21. 5-(Фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (18 мг, 0,026 ммоль), йодид меди (I) (10 мг, 0,053 ммоль) и триэтиламин (352 мкл, 257 мг, 2,54 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина (100 мг, 0,507 ммоль) и фенилацетилена (167 мкл, 155 мг, 1,52 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку. Азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 В|о1аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (23 мг, 21%) в виде светло-желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,78 мин).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ = 11,93 (Ьг 5, 1Н), 8,40 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,18 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (т, 3Н), 7,47-7,39 (т, 3Н), 6,50 (άά, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 219 [М + Н]+.
Пример 22. 4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илэтинил)анилин
Пиперидин (251 мкл, 216 мг, 2,54 ммоль), бис(бензонитрил)дихлорпалладий(П) (3,9 мг, 0,010 ммоль), йодид меди (I) (3,9 мг, 0,021 ммоль) и ди(трет-бутил)(2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил-2ил)фосфин (13 мг; 0,031 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (100 мг, 0,507 ммоль) и 4-этиниланилина (89 мг, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 В|о1аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (29 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,03 мин.).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ = 11,83 (Ьг 5, 1Н), 8,30 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,05 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (άά, 1=3,3,
2,6 Гц, 1Н), 7,21 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,56 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,46 (άά, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,54 (Ьг 5, 2Н); МС (т/ζ) 234 [М + Н]+.
Пример 23. 2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 9% из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 2-этиниланилина при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 97%, КТ: 5,92 мин).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ = 11,87 (Ьг 5, 1Н), 8,44 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,21 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1=3,1,
2,8 Гц, 1Н), 7,24 (άά, 1=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,07 (άάά, 1=8,3, 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,73 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,54 (ΐά, >1,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,48 (άά, ΐ=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,51 (Ьг 5, 2Н); МС (т/ζ) 234 [М + Н]+.
Пример 24. 3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 28% из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 3-этиниланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,02 мин).
Ή ЯМР (ДМСОП6) δ=11,90 (Ьг 5, 1Н), 8,35 (ά, ΐ=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (ά, ΐ=1,5 Гц, 1Н), 7,55 (άά, ΐ=3,3,
2,9 Гц, 1Н), 7,24 (άά, >7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (ΐ, ΐ=7,7 Гц, 1Н), 6,74 (ΐ, ΐ=1,8 Гц, 1Н), 6,69 (άΐ, ΐ=7,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,59 (άάά, 1=8,1, 2,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,48 (άά, ΐ=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 5,26 (Ьг 5, 2Н); МС (т/ζ) 234 [М + Н]+.
- 25 020885
Пример 25. 5-{ [2-(Трифторметил)фенил]этинил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 18% из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 1-этинил-2-(трифторметил)бензола, при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,86 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 12,01 (Ьг 5, 1Н), 8,38 (й, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,17 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,84 (ΐ, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,74 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59 (йй, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,69 (Ф, 1=7,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,54 (йй, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (т/ζ) 287 [М + Н]+.
Пример 26. 5-[(4-Метоксифенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 25% из 5-бром-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина и 1-этинил-4-метоксибензола, при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,73 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 11,89 (Ьг 5, 1Н), 8,36 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=3,3,
2,6 Гц, 1Н), 7,51 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (й, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,48 (йй, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 3,80 (5, 3Н); МС (т/ζ) 249 [М + Н]+.
Пример 27. 3,3-Диметил-М-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бутирамид
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (41 мг, 0,21 ммоль), 1гидроксибензотриазол (29 мг, 0,21 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (146 мкл, 114 мг, 0,88 ммоль) добавляли к раствору 3,3-диметилмасляной кислоты (22 мкл, 21 мг, 0,18 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин, затем добавляли 1-[2-(1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]метанамин (пример 13, 50 мг, 0,18 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 Вю1аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (29 мг, 47%) в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, КТ: 6,25 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 8,33 (ΐ, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,67 (йй, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (йй, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,46 (Й, 1=7,3,1,5 Гц, 1Н), 7,40 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,36 (Й, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,64 (йй, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,59 (й, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,08 (5, 2Н), 0,98 (5, 9Н); МС (т/ζ) 346 [М + Н]+.
Пример 28. ^[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бензамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 59% из 1-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]метанамина (пример 13) и бензойной кислоты, при осуществлении методики, описанной в примере 27. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,91 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 11,93 (Ьг 5, 1Н), 9,13 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,25 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,96-7,93 (т, 2Н), 7,69 (йй, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,61 (йй, 1=3,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,58-7,35 (т, 6Н), 7,26 (й, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,66 (йй, 1=3,1, 1,8 Гц, 1Н), 4,82 (й, 1=5,9 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 352 [М + Н]+.
- 26 020885
Пример 29. 4-Диметиламино-Н-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бензамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 53% из 1-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]метанамина (пример 13) и 4-диметиламинобензойной кислоты, при осуществлении методики, описанной в примере 27. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,06 мин).
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 8,77 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,25 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,82 (6, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,67 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (66, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,44 (ΐ6, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (т, 2Н), 7,26 (6, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,73 (6, 1=9,2 Гц, 2Н), 6,66 (66, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,78 (6, 1=5,9 Гц, 2Н), 2,98 (5, 6Н); МС (т/ζ) 395 [М + Н]+.
Пример 30. 4-Метокси-Н-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бензамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 62% из 1-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]метанамина (пример 13) и 4-метоксибензойной кислоты, при осуществлении методики, описанной в примере 27. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,96 мин).
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 8,99 (ΐ, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,29 (6, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,93 (6, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,69 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,61 (66, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,45 (ΐ6, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (т, 2Н), 7,26 (6, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,02 (6, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,66 (66, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,80 (6, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,82 (5, 3Н); МС (т/ζ) 382 [М + Н]+.
Пример 31. 2,2,2-Трифтор-Н-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 65% из промежуточного соединения 10.2 и 2,2,2-трифтор-Н-(2-йодбензил)ацетамида, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,90 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ = 11,94 (Ьг 5, 1Н), 10,09 (ΐ, 1=5,9, 1Н), 8,26 (6, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,71 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (ΐ, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,50 (ΐ6, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,39 (6, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,25 (6, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,65 (66, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,72 (6, 1=5,9 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 344 [М + Н]+.
Пример 32. 1-Фенил-3-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]мочевина
1-[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]метанамин (пример 13, 50 мг, 0,18 ммоль), фенилизоцианат (58 мкл, 63 мг, 0,53 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (146 мкл, 114 мг, 0,88 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (1 мл) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разводили с ДМСО (5 мл) и к раствору добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (2 мл) и перемешивали при
- 27 020885
25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно разводили водой (100 мл) и таким образом образовывался осадок, который затем фильтровали. Желтовато-коричневое твердое вещество растирали в порошок в дихлорметане и метанола и фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (12 мг, 19%) в виде бежевого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, КТ: 5,03 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ = 11,66 (Ьг 8, 1Н), 8,75 (5, 1Н), 8,20 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,60 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,33 (1, 1=7,3 Гц, 3Н), 7,08-7,00 (т, 3Н), 6,93 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,27 (άά, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,17 (8, 2Н); МС (т/ζ) 367 [М + Н]+.
Пример 33. 1 -трет-Бутил-3 -[2-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]мочевина
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 27% из 1-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]метанамина (пример 1) и трет-бутилизоцианата, при осуществлении методики, описанной в примере 32. (ВЭЖХ: 98%, КТ: 6,03 мин.).
'Н ЯМР (ДМСОМ6) δ = 11,92 (Ьг 8, 1Н), 8,25 (ά, 1= 4,8 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,61 (1, 1= 2,9 Гц, 1Н), 7,46 (1, 1= 7,3 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1= 7,3 Гц, 1Н), 7,34 (1, 1= 7,3 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1= 4,8 Гц, 1Н), 6,65 (άά, 1 = 3,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,17 (1, 1= 5,9 Гц, 1Н), 5,87 (8, 1Н), 4,48 (ά, 1= 5,9 Гц, 2Н), 1,24 (8, 9Н); МС (т/ζ) 347 [М + Н]+.
Пример 34. [2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]уксусная кислота
Дихлор бис(трифенилфосфин)палладий (II) (17 мг, 0,024 ммоль) и триэтиламин (335 мкл, 241 мг, 2,39 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10.2 (102 мг, 1,06 ммоль) и (2йодфенил)уксусной кислоты (125 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в растворе 5 н. гидроксида натрия, промывали этилацетатом (3 х 20 мл), нейтрализовали с помощью раствора 5 н. соляной кислоты, и фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (60 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, КТ: 6,19 мин).
'Н ЯМР (ДМСОМ6) δ = 8,25 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,62 (άά, 1=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,45735 (т, 3Н), 7,21 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,66 (άά, 1=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 3,90 (8, 2Н); МС (т/ζ) 277 [М + Н]+.
Пример 3 5. Ы-трет-Бутил-2-[2-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (30 мг, 0,16 ммоль), 1гидроксибензотриазол (21 мг, 0,16 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (108 мкл, 84 мг, 0,65 ммоль) добавляли к раствору [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34, 36 мг, 0,13 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин, затем добавляли трет-бутиламин (14 мкл, 10 мг, 0,13 ммоль) и после этого полученный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе 8Р1 Вю1аде, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (6 мг, 14%) в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, КТ: 5,89 мин).
'Н ЯМР (ДМСОМ6) δ = 11,91 (Ьг 8, 1Н), 8,25 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,74 (8, 1Н), 7,64 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,61
- 28 020885 (ФФ, 1=3,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,43-7,31 (т, 3Н), 7,27 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,68 (ФФ, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,73 (5, 2Н), 1,21 (5, 9Н); МС (т/ζ) 332 [М + Н]+.
Пример 36. Ы-(4-Метоксибензил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 54% из [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34) и 4-метоксибензиламина при осуществлении методики, описанной в примере 35. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,80 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-Ф6) δ = 11,91 (Ьг 5, 1Н), 8,46 (1, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,22 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,66 (Ф, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,59 (1, 1=2,9 Гц, 1Н), 7,44-7,33 (т, 3Н), 7,19 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,13 (Ф, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,69 (Ф, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,65 (ФФ, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,21 (Ф, 1=5,9 Гц, 2Н), 3,84 (5, 2Н), 3,66 (5, 3Н); МС (т/ζ) 396 [М + Н]+.
Пример 37. Ы-(4-Метоксифенил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 56% из [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34) и р-анизидина, при осуществлении методики, описанной в примере 35. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,81 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-Ф6) δ=11,87 (Ьг 5, 1Н), 10,14 (5, 1Н), 8,18 (Ф, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,68 (Ф, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (т, 3Н), 7,46-7,35 (т, 3Н), 7,19 (Ф, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,86 (Ф, 1=9,1 Гц, 2Н), 6,62 (ФФ, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 3,99 (5, 2Н), 3,71 (5, 3Н); МС (т/ζ) 382 [М + Н]+.
Пример 38. 4-({2-[2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]фенил}этинил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 49% из [2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34) и 4,4-дифторпиперидин гидрохлорида, при осуществлении методики, описанной в примере 35. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,96 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-Ф6) δ = 11,93 (Ьг 5, 1Н), 8,24 (Ф, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,66 (Ф, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,60 (ФФ, 1=3,3,
2,6 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (т, 3Н), 7,18 (Ф, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,57 (ФФ, 1=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,06 (5, 2Н), 3,69-3,54 (т, 4Н), 1,99-1,80 (т, 4Н); МС (т/ζ) 380 [М + Н]+.
Пример 39. 2,2,2-Трифтор-Ы-[2-(7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин-4-илэтинил)бензил]ацетамид
Промежуточное соединение 39.1: 4-Триметилсиланилэтинил-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидин Промежуточное соединение 39.1 получали с выходом 29% из 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-Ф]пиримидина и этинилтриметилсилана, при осуществлении методики, описанной в примере 18. (ВЭЖХ: 98%, КТ: 6,13 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-Ф6) δ = 8,72 (5, 1Н), 7,68 (ФФ, 1=3,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,55 (ФФ, 1=3,5, 1,8 Гц, 1Н), 0,31 (5,
- 29 020885
9Н); МС (т/ζ) 216 [М + Н]+.
Промежуточное соединение 39.2: 4-Этинил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин
Промежуточное соединение 39.2 получали с выходом 88% из промежуточного соединения 39.1 при осуществлении методики, описанной для промежуточного соединения 10.2. (ВЭЖХ: 92%, КТ: 3,15 мин).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 12,38 (Ьг 8, 1Н), 8,74 (®, 1Н), 7,68 (йй, 1=3,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,59 (йй, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,84 (®, 1Н); МС (т/ζ) 144 [М + Н]+.
Пример 39. 2.2,2-Трифтор-Ю[2-(7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-илэтинил)бензил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 31% из промежуточного соединения 39.2 и 2,2,2-трифтор-Ю(2-йодбензил)ацетамида при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, КТ: 5,64 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 12,39 (Ьг ®, 1Н), 10,14 (!, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,78 (®, 1Н), 7,77 (йй, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (йй, 1=3,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (!й, 1=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (!й, 1=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,39 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,75 (йй, 1=3,7, 1,5 Гц, 1Н), 4,74 (й, 1=5,5 Гц, 2Н); МС (т/ζ) 345 [М + Н]+.
Пример 40. Синтез 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-[1,8]нафтиридин-4-илэтинил)фениламина
Промежуточное соединение 40.1: 5-Йодэтинил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин
Промежуточное соединение 40.1 получали с выходом 2% из 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1,8нафтиридина при осуществлении методики, описанной для промежуточного соединения 1.1.
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 7,37 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,89 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,64 (Ьг ®, 1Н), 3,25-3,18 (т, 2Н), 2,58 (!, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,82-1,75 (т, 2Н); МС (т/ζ) 261 [М + Н]+.
Пример 40. 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-[1,8]нафтиридин-4-илэтинил)фениламин
Указанное в заглавии соединение получали из промежуточного соединения 40.1 и 3-этиниланилина при осуществлении методики, описанной в примере 1. Очищенный продукт растворяли в метаноле (2 мл) и хлористо-водородная соль осаждалась при добавлении раствора 2 н. хлористого водорода в простом эфире (5 мл) и простом эфире (10 мл). После этого осадок фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (15 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, КТ: 2,82 мин.).
Ή ЯМР (ДМСО-й6) δ = 8,64 (Ьг ®, 1Н), 7,83 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,26-7,22 (т, 2Н), 7,12 (Ьг й, 1=10,3 Гц, 1Н), 6,87 (й, 1= 6,6 Гц, 1Н), 3,44 (Ьг ®, 2Н), 2,93 (!, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,93-1,87 (т, 2Н); МС (т/ζ) 250 [М + Н]+.
Пример 41. 4 -(Фенилэтинил) -5,6,7,8 -тетрагидро [ 1 ] бензотиено [2,3-й] пиримидин
Общая методика А.
Дихлор бис(трифенилфосфин)палладий (II) (17,6 мг; 0,03 ммоль; 0,05 экв.), йодид меди (I) (9,6 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.) и триэтиламин (0,35 мл; 2,5 ммоль; 5,0 экв.) добавляли к 4-хлор-5,6,7,8тетрагидро[1]бензотиено[2,3-й]пиримидину (113,0 мг; 0,50 ммоль; 1,00 экв.) и алкину (2,51 ммоль; 5,00 экв.) в безводном диоксане (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным азотом, закрывали пробкой и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через прокладку целита, промывали этилацетатом и концентрировали. Неочищенную смесь очищали путем колоночной флэшхроматографии на силикагеле, получая желательный продукт.
4-(Фенилэтинил)-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-й]пиримидин синтезировали в соответствии с общей методикой А в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 72%.
Ή ЯМР (в СЭС13) δ = 1,90-1,97 (т, 4Н), 2,86-2,93 (т, 2Н), 3,19-3,25 (т, 2Н), 7,38-7,43 (т, 3Н), 7,617,65 (т, 2Н), 8,93 (®, 1Н). Масса: М+Н+: 291
- 30 020885
Пример 42. ^^Диметил-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-й]пиримидин-4-илэтинил)анилин
^^диметил-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-й]пиримидин-4-илэтинил)анилин синтезировали в соответствии с общей методикой А в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 61%.
1Н ЯМР (в ДМСО-й6) δ= 1,89 (Ьг, 4Н), 2,89 (Ьг, 2Н), 2,99 (5, 6Н), 3,17 (Ьг, 2Н), 6,77 (й!, 1=7,6 и 1,8 Гц, 2Н), 7,48 (й!, 1=7,6 и 1,8 Гц, 2Н), 8,87 (5, 1Н). Масса: М+Н+: 334.
Материалы и методы
Ферментативную активность для АР0РК3, АР0РК2 и РИ3 определяли с помощью Сайрег ЫЕе 8с1епсе5 ЬС3000 (Норкшйп, МА). В системе используют принцип электроосмотического потока для разделения и определения количества фосфорилированного меченного флуоресцеином пептида (продукта) относительно нефосфорилированного меченного флуоресцеином пептида (субстрата). Количество продукта и субстрата определяли путем измерения высоты пиков при электроферограмме. После этого количественно определяли активность фермента путем разделения количества продукта на сумму продукта и субстрата. Ингибирующую активность образца измеряли путем сравнения активности фермента в присутствии образца относительно активности фермента в присутствии диметилсульфоксида (ДМСО). Конкретные условия исследования для каждого фермента представлены ниже:
Исследование АРОРКЗ: Пептидный субстрат при концентрации 1 мкМ (ИТС-ККККЕЕГТРРРί'ΌΝΗ2; синтезированный в ТиЙ8 Ишуегейу, Βοδΐοη, МА) инкубировали с 400 мкМ АТР, что соответствует константе Михаелиса-Ментен (Кт) реакции фермент/субстрат, и 0,4 нМ АР0РК3 (МШроге Согр., № кат. 14-681) в течение 90 мин при КТ. Через 90 мин реакцию останавливали путем добавления 10 мМ ЕЭТА. После этого субстрат и продукт разделяли на ЬС3000.
Исследование АР0РК2: Пептидный субстрат при концентрации 1 мкМ (5-РР-ЕЕРР¥^8РРАКККί'ΌΝΗ2; синтезированный в ТиЙ8 Ишуегейу, Βοδΐοη, МА) инкубировали с 160 мкМ АТР, что соответствует константе Михаелиса-Ментен (Кт) реакции фермент/субстрат, и 1 нМ АР0РК2 (ВР8 Вюкиепсе; 8ап П1едо, СА; № кат. 40301) в течение 90 мин при КТ. Через 90 мин реакцию останавливали путем добавления 10 мМ ЕЭТА. После этого субстрат и продукт разделяли на ЬС3000.
Исследование РЙ3: Пептидный субстрат при концентрации 1 мкМ (ΡIТС-АНА-υЕАГΥААРΡАКККί'ΌΝΗ2; синтезированный в ТиЙ8 Ишуегейу, Во5!оп, МА) инкубировали с 350 мкМ АТР, что соответствует константе Михаелиса-Ментен (Кт) реакции фермент/субстрат, и 3 нМ РЙ3 (ВР8 Вюкаепсе; 8ап П1едо, СА; № кат. 40225) в течение 90 мин при КТ. Через 90 мин реакцию останавливали путем добавления 10 мМ ЕЭТА. После этого субстрат и продукт разделяли на ЬС3000.
Таблица 1.
Соединения по изобретению включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
№ Структура УЕОРКЗ УЕСРК2 РИЗ
1 Стауроспорин-4 *** Ай*
2 *** * *
С
с А
3 ЧеМ/ * *
9 I,#
1 о
с ГЛ
- 31 020885
- 32 020885
- 33 020885
- 34 020885
- 35 020885
- 36 020885
- 37 020885
36 с Ί <7 Маг/ » ** * **
37 с ( Д-г,-·' 1 л> н ** * *
38 ’Ύ) 07 ** * **
39 07 ** * **
40 о ** * **
- 38 020885
41 дх то н А* А А
42 то ТОН ♦А А А
1 точ, то
43 с ч АА А АА
к ТО1
0
( то н
44 η ** А А
ί ТОЧ,
н
45 то X ТО. *А А А
то » N
- 39 020885
- 40 020885
- 41 020885
56 О *★ * *
ά?
** ** **
3 / Ν
ί А
58 4, ** * *
17
1
С Η
59 ** * *
τ
σ>
60 «Г* * ★
Λί^Ί
ν ЛУ
I
(ΓΎΛ
ΑίΑ-γ/
- 42 020885
- 43 020885
- 44 020885
- 45 020885
76 ίί Ίί Η ★ * *
ΊΊ X Ύ ϊυ * * *
78 Ολ· όο ” Η ♦ * *
79 '%» * * ★★
80 Ρ | Η * * *
- 46 020885
- 47 020885
86 с Г 3 * * А
87 с ( 3 * * Л
88 1 03 м * *· *
89 О-' 1 (т) н * * *
- 48 020885
- 49 020885
- 50 020885
101 д * * *
102 чп У * * *
103 д * * *
104 9 * * *
105 р г чдЭ н * * *
- 51 020885
106 *'Т> ★ * ★
107 А * * *
108 Ν Η « * «
109 * * *
ПО ι * * *
- 52 020885
- 53 020885
- 54 020885
121 ол ¢0 Η α Ρ * * *
122 1 ех , ο 1 ★ Α *
Ι Гт
123 * * Α
Τχ ρ
С Γ
124 χ' * * Α
ό
125 -1Г'· Α * *
ό
- 55 020885
- 56 020885
- 57 020885
Кодированные данные: </=100 нм = ***, 100 нМ - 1000 нМ = **, >/=1000нМ = *
Несмотря на то, что настоящее изобретение предпочтительно иллюстрировано и описано со ссылками на примеры вариантов его осуществления, для специалистов в данной области техники будет понятно, что в данном случае могут быть осуществлены различные изменения в форме и деталях без отклонения от объема изобретения, охватываемого пунктами приложенной формулы изобретения.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где А1 представляет собой СК8 или N и А2 представляет собой -С-САС-Аг или А1 представляет собой -С-САС-Аг и А2 представляет собой СК8 или Ν;
    Υ представляет собой -ΝΉ- или ^НСН2-;
    X представляет собой Ν;
    представляет собой простую либо двойную связь;
    Аг выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, 1Н-индолил, 2оксо-индолинил, бензо[1,3^]диоксолил и фуранил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 3 заместителями К3;
    К1 и К2 независимо выбраны из Н или (С1 -С6)алкила;
    каждый К3 независимо представляет собой:
    СОК11
    ί) галоген, -Х1-0Н, -Χ^Ν, -Х1-СО2К10, -Х--0И
    -Χ.-ΝΐΠ ),
    -Х-А (И х1-осок
    -χ^νρ^'Άο^ΆΆ -χ^νεΆ^νΆΥ, -х1ΝΗ^Ο^0, -Х|-С0ЖК.|0)2 или -Χ^ΝΕΆΟ^
    -Х^О^КЦ, -Х1-8(О)пК1
    -Х1-ИК108(О)пК10,
    -Х1ϊϊ) (С1-С6)алкил, (С1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)галогеналкенил, (С2-С6)алкинил или (С2-С6)галогеналкинил; или ίίί) фенил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиридил, пиразолил или пирролил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными
    - 58 020885 из галогена, -СН, -ОН, -Ν42, (С1-С3)алкила, галоген(С1-С3)алкила, фенила, необязательно замещенного галогеном, (С1-С3)алкилом, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)галогеналкилом, (С1-С3)галогеналкокси, -СН или -ΝΟ2, (С1-С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, -СО2(С1-С3)алкила, -СОНН2, -СОНН(С1-С3)алкила, -СО(С1С3)алкила или -СО2Н; или ίν) 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -ОН, -Ν42, -О(С1С3)алкила, (С1-С3)алкила, фенила, -СО2Н, оксо и тиоксо;
    Х1 представляет собой ковалентную связь или (С1 -С2)алкилен; η представляет собой целое число от 0 до 2;
    К7 и К8 независимо представляют собой Н, галоген или (С1-С6)алкил; и каждый К10 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил, морфолинил, бензил или фенил; где алкильные, циклоалкильные, пиперидинильные, морфолинильные, бензильные и фенильные группы, представленные К10, необязательно и независимо замещены галогеном, -СН, -ОН, -НН2, -НН(С1-С3)алкилом, -Н((С1-С3)алкил)2, -СОМе, -СО2Н, (С1-С3)алкилом, галоген(С1С3)алкилом, (С1-С3)алкокси или галоген(С1-С3)алкокси;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы где V представляет собой N или СК8 и
    К1, К2, К7, Аг, X, Υ и К8 имеют значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п. 1 формулы где V представляет собой N или СК8 и
    К1, К2, К7, Аг, X, Υ и К8 имеют значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение, выбранное из группы, включающей 3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)анилин;
    1 -(2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон;
    4-((3 -метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    1 -(3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон; 4-(м-толилэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-(бифенил-4 -илэтинил) -1Н -пирроло [2,3-Ь] пиридин; Н-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид; 4-((4-фторфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин; 4-((3-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин; 4-(пиридин-3 -илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин; 4-((6-метоксипиридин-3 -ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин; 4-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)анилин;
    3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)анилин; 4-((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин; 4-((2-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((3 -(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин; 4-((2-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин; 4-((2-этилфенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-(бифенил-3 -илэтинил) -1Н -пирроло [2,3-Ь] пиридин;
    Н-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;
    4-((4-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    2-(3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил;
    - 59 020885
    2-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил;
    2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензамид;
    4-((5-фтор-2-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    метил 3-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензоат;
    4-((3-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((4-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид;
    4-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    (Е)-3 -(3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-Ы-этилакриламид; (2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол;
    4- ((3,5-диметоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
  5. 5- ((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)пиколинонитрил;
    4-((5-метоксипиридин-3 -ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    2- ((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;
    3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;
    4-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;
    4-((4-(метилсульфонил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-2-метилбензонитрил;
    3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид;
    4-((2-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-(пиримидин-5-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((4-метилпиридин-3-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    метил 6-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)пиколинат;
    4-(бензо [Ф] [ 1,3]диоксол-5-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((1Н-индол-5 -ил)этинил) -1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин;
    метил 2 -((1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)этинил)бензоат;
    (4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)(циклопропил)метанон;
    3- (4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол; 2-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол; метил 4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-2-метоксибензоат;
    4- (о -толилэтинил) - 1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин;
    4-((3,5-диметилфенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((4-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    (4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол;
    4-((3,4-диметоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((2,5-диметоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    метил 4 -((1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-4-ил)этинил)бензоат;
    4-((1Н-индол-6-ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((1Н-индол-4-ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    2-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенокси)ацетонитрил;
    4- ((3-(пирролидин-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    5- (4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол;
    4-(3-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин;
    4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-(бифенил-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((4-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин;
    Ы-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-4-метилфенил)ацетамид;
    4 -(п-толилэтинил) - 1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин;
    1 -(4-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;
    1-(4-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)пропан-2-он;
    4-((3 -(1Н-пиразол-3 -ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((3-изопропоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((3 -(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((6-метоксипиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    1 -(6-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)пиридин-3 -ил)этанон;
    4-(( 1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин; 4-((2,6-диметилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4- ((2,6-дифторфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    5- (3-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)изоксазол;
    - 60 020885
    4-((2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-^^диметиланилин;
    3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-^фениланилин;
  6. 6-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)индолин-2-он;
    4-(пиримидин-2-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4- ((4-метилпиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    5- ((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)никотинонитрил;
    4-((3 -метоксипиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-(фуран-3 -илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((3-хлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-(пиридин-2-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((4-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    4-((2,4-дифторфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-4-фторбензонитрил;
    4-(пиридин-4-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин;
    2-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол; трет-бутил 2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензилкарбамат; (2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанамин; 4-((2,6-дихлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    (8)-1-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;
    N-(3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;
    4- ((2-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    5- (2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол;
    5-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)-^^диметиланилин;
    4- ((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)этинил)анилин;
    3 -((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)этинил)анилин;
    5- ((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4- (фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин;
    5- ((4-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин;
    4-((7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)этинил)анилин;
    4-((7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)этинил)-^^диметиланилин;
    2-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)уксусная кислота;
    ^(2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3,3-диметилбутанамид;
    ^(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)бензамид;
    1 -(2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3 -фенилмочевина;
    2-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-^(4-метоксибензил)ацетамид;
    2-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-^трет-бутилацетамид;
    ^(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-(диметиламино)бензамид;
    ^(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-метоксибензамид;
    ^(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;
    2-(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-^(4-метоксифенил)ацетамид;
    2- (2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-1 -(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этанон;
    ^(2-((1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;
    1 -(2-((1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3 -трет-бутилмочевина и
    3- ((5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)этинил)анилин, или его фармацевтически приемлемая соль.
    5. Способ лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.
    6. Способ по п.5, где протеинкиназа представляет собой УЕСРК3, УЕСРК2, Ρ1ΐ-3.
  7. 7. Способ по п.5, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.
  8. 8. Способ по п.7, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание, выбранное из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.
  9. 9. Способ по п.7, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.
  10. 10. Способ уменьшения метастазирования злокачественного новообразования у субъекта со злокачественным новообразованием, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.
    - 61 020885
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.
  12. 12. Применение по п.11, где протеинкиназа представляет собой УЕОРК3, УЕОРК2, Ρ1ΐ-3.
  13. 13. Применение по п.11 или 12, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.
  14. 14. Применение по п.13, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.
  15. 15. Применение по п.13, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для супрессии метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.
  18. 18. Применение по п.17, где протеинкиназа представляет собой УЕОРК3, УЕОРК2, Ρ1ΐ-3.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
EA201000848A 2008-01-22 2009-01-20 Ингибиторы протеинкиназы и их применение EA020885B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1187208P 2008-01-22 2008-01-22
PCT/US2009/000291 WO2009094123A1 (en) 2008-01-22 2009-01-20 Protein kinase inhibitors and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000848A1 EA201000848A1 (ru) 2010-12-30
EA020885B1 true EA020885B1 (ru) 2015-02-27

Family

ID=40474950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000848A EA020885B1 (ru) 2008-01-22 2009-01-20 Ингибиторы протеинкиназы и их применение

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20110282056A1 (ru)
EP (1) EP2231282A1 (ru)
JP (1) JP2011510004A (ru)
KR (1) KR20100102651A (ru)
CN (1) CN101918079A (ru)
AR (1) AR070224A1 (ru)
AU (1) AU2009206775A1 (ru)
BR (1) BRPI0907236A2 (ru)
CA (1) CA2709806A1 (ru)
EA (1) EA020885B1 (ru)
IL (1) IL206690A0 (ru)
MX (1) MX2010007584A (ru)
WO (1) WO2009094123A1 (ru)
ZA (1) ZA201003420B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11116756B2 (en) 2016-06-13 2021-09-14 Chemocentryx, Inc. Methods of treating pancreatic cancer
RU2768479C2 (ru) * 2016-06-13 2022-03-24 Хемоцентрикс, Инк. Способы лечения рака поджелудочной железы

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US8835472B2 (en) 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8877754B2 (en) 2010-09-06 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
US9879004B2 (en) 2013-02-07 2018-01-30 Merck Patent Gmbh Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
WO2014194245A2 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Cdk8 inhibitors and uses thereof
WO2014194242A2 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Flt3 inhibitors and uses thereof
JP2019527725A (ja) * 2016-08-15 2019-10-03 パデュー リサーチ ファウンデイション ４位置換アミノイソキノリン誘導体
US10449186B2 (en) * 2017-06-21 2019-10-22 University Of Kentucky Research Foundation Phenylethynyl-substituted benzenes and heterocycles for the treatment of cancer
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028475A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU645504B2 (en) * 1989-10-11 1994-01-20 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
DE4218978A1 (de) * 1992-06-10 1993-12-16 Merck Patent Gmbh 2,3-Dihydro-furo(2,3-b)pyridine
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
WO2006124863A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Irm Llc Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN102603581B (zh) * 2005-06-22 2015-06-24 普莱希科公司 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
EP1979353A2 (en) * 2006-01-19 2008-10-15 OSI Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028475A2 (en) * 2003-09-04 2005-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NGUYEN ET AL.: "Novel preparation of functionalized iodotetrahydronaphthyridine, iodoazaindoline, and iodotetrahydropyridoazepine systems", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 48, no. 42, 15 October 2007 (2007-10-15), pages 7460-7463, XP022261463, ISSN: 0040-4039, page 7460, page 7462; compounds 25, 26 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11116756B2 (en) 2016-06-13 2021-09-14 Chemocentryx, Inc. Methods of treating pancreatic cancer
RU2768479C2 (ru) * 2016-06-13 2022-03-24 Хемоцентрикс, Инк. Способы лечения рака поджелудочной железы
US11890276B2 (en) 2016-06-13 2024-02-06 Chemocentryx, Inc. Methods of treating pancreatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100102651A (ko) 2010-09-24
MX2010007584A (es) 2010-08-03
AR070224A1 (es) 2010-03-25
US20110282056A1 (en) 2011-11-17
BRPI0907236A2 (pt) 2017-06-06
IL206690A0 (en) 2010-12-30
ZA201003420B (en) 2011-08-31
CA2709806A1 (en) 2009-07-30
JP2011510004A (ja) 2011-03-31
EA201000848A1 (ru) 2010-12-30
WO2009094123A1 (en) 2009-07-30
AU2009206775A1 (en) 2009-07-30
EP2231282A1 (en) 2010-09-29
CN101918079A (zh) 2010-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020885B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы и их применение
TWI751163B (zh) Ｆｇｆｒ４抑制劑、其製備方法和應用
CA2883894C (en) Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP6666147B2 (ja) 環状エーテルピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
RU2665462C2 (ru) Соединения 5-азаиндазола и способы их применения
JP5701372B2 (ja) キナーゼ阻害剤の組成物ならびに癌およびキナーゼに関連する他の疾患の治療のためのそれらの使用
CN110872289A (zh) 作为IDO1和/或TDO抑制剂的新颖的8-取代的咪唑并[1,5-a]吡啶
TW202224675A (zh) 含有ｅｐ拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合的用途
CA3027495A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
KR20160039187A (ko) Raf 키나아제 및/또는 raf 키나아제 이량체 저해제로서 융합 트리시클릭 우레아 화합물
KR20130129244A (ko) 치환된 6,6-융합된 질소 헤테로환형 화합물 및 이의 용도
CN103896946B (zh) 用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
JP2013523798A (ja) ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法
WO2015151490A1 (ja) 新規な三環性キノン誘導体
JP7384535B2 (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
JP2019048899A (ja) 化合物及び使用方法
TW200906825A (en) Inhibitors of protein kinases
JP2018527412A (ja) Ｐｅｒｋ阻害剤としての１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体
CN113164475A (zh) Dyrk1a的大环抑制剂
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
JP6782227B2 (ja) ＣａＭＫＩＩ阻害剤及びその使用
ES2927529T3 (es) Compuesto heterocíclico condensado
JP2023535932A (ja) 三環式のヘテロ環
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途
KR20230022861A (ko) Tead 결합제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU