JP6782227B2 - CaMKII阻害剤及びその使用 - Google Patents
CaMKII阻害剤及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6782227B2 JP6782227B2 JP2017512313A JP2017512313A JP6782227B2 JP 6782227 B2 JP6782227 B2 JP 6782227B2 JP 2017512313 A JP2017512313 A JP 2017512313A JP 2017512313 A JP2017512313 A JP 2017512313A JP 6782227 B2 JP6782227 B2 JP 6782227B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- independently
- compound
- nitrogen
- sulfur
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 **=C(*)C1=CCNc([n]c2c3)c1c2cc(*)c3[Al] Chemical compound **=C(*)C1=CCNc([n]c2c3)c1c2cc(*)c3[Al] 0.000 description 8
- NRMHQRWERFBOMQ-UHFFFAOYSA-N Brc1ccnc2c1c(cccc1)c1[nH]2 Chemical compound Brc1ccnc2c1c(cccc1)c1[nH]2 NRMHQRWERFBOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CQCVBNXTXCYQFF-ARJAWSKDSA-N C(/C=C\c1c(c2ccccc2[nH]2)c2ncc1)N1CCNCC1 Chemical compound C(/C=C\c1c(c2ccccc2[nH]2)c2ncc1)N1CCNCC1 CQCVBNXTXCYQFF-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- RRQLTKXXJNJTAU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CC#Cc2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CC#Cc2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)CC1)=O RRQLTKXXJNJTAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N Brc1ccccn1 Chemical compound Brc1ccccn1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVVAIPJAZDLXKL-UHFFFAOYSA-N C(C#Cc1c(c2ccccc2[nH]2)c2ncc1)N1CCNCC1 Chemical compound C(C#Cc1c(c2ccccc2[nH]2)c2ncc1)N1CCNCC1 SVVAIPJAZDLXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDUZBSFRWUSEZ-UHFFFAOYSA-N C(C1)NCCN1c1ccnc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1 Chemical compound C(C1)NCCN1c1ccnc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1 YBDUZBSFRWUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYPMSNXJLLYNQ-UHFFFAOYSA-N C(CNCC1)C1c1cccc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)n1 Chemical compound C(CNCC1)C1c1cccc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)n1 YQYPMSNXJLLYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSROQFQBJPENN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C)(C)O[B+]c1ncc(C2(C)CC2)c(Cl)c1)O Chemical compound CC(C)(C(C)(C)O[B+]c1ncc(C2(C)CC2)c(Cl)c1)O QTSROQFQBJPENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXPIPMMLIHVIH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1[n]1nc(C)c(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1[n]1nc(C)c(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1)=O JPXPIPMMLIHVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWSKSCKQSCOXOL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1[n]1nc(C)c([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1[n]1nc(C)c([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)c1)=O QWSKSCKQSCOXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVVTXWDAUMMKV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c1cccc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)n1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c1cccc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)n1)=O DQVVTXWDAUMMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAJIOGZGARYDI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c1ncc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)[s]1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c1ncc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)[s]1)=O KNAJIOGZGARYDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQJWRNQJXGXHSS-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c1ncc([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)[s]1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1c1ncc([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)[s]1)=O RQJWRNQJXGXHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXARSVKYJPDPA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CC#C)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CC#C)CC1)=O OAXARSVKYJPDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQOVIAORKSWBL-UHFFFAOYSA-O CC(C)(C)OC(NCCCOc1cccc([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCCOc1cccc([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)c1)=O VUQOVIAORKSWBL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IFZYMUHSNZKCFR-UHFFFAOYSA-O CC(C)(C)OC(NCCNc1cc([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)ccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCNc1cc([B+]OC(C)(C)C(C)(C)O)ccc1)=O IFZYMUHSNZKCFR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LRXJKCMSSVXQFZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NCCNc1cccc(-c2c(c3cc(Cl)ccc3[nH]3)c3ncc2)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCNc1cccc(-c2c(c3cc(Cl)ccc3[nH]3)c3ncc2)c1)=O LRXJKCMSSVXQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSLGRPAYDHJMU-UHFFFAOYSA-N CC12Nc3nccc(-c4cnc(C5CCNCC5)[s]4)c3C1C=CC=C2 Chemical compound CC12Nc3nccc(-c4cnc(C5CCNCC5)[s]4)c3C1C=CC=C2 KBSLGRPAYDHJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNSOQGIJRFLCO-UHFFFAOYSA-N CCCCOc1cccc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1 Chemical compound CCCCOc1cccc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1 WMNSOQGIJRFLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQXNKWQUKAYEJL-UHFFFAOYSA-N Cc1n[n](C2CCNCC2)cc1-c1c(c2ccccc2[nH]2)c2ncc1 Chemical compound Cc1n[n](C2CCNCC2)cc1-c1c(c2ccccc2[nH]2)c2ncc1 CQXNKWQUKAYEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMOUXBKMGKVJC-UHFFFAOYSA-N Clc(cc1)cc2c1[nH]c1c2c(Br)ccn1 Chemical compound Clc(cc1)cc2c1[nH]c1c2c(Br)ccn1 ROMOUXBKMGKVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHDXNUAUBZGJAI-UHFFFAOYSA-N Clc1ccnc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1 Chemical compound Clc1ccnc(-c2c(c3ccccc3[nH]3)c3ncc2)c1 RHDXNUAUBZGJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHQBEBSIJMCSPS-UHFFFAOYSA-N Ic1ccnc2c1c(cccc1)c1[nH]2 Chemical compound Ic1ccnc2c1c(cccc1)c1[nH]2 QHQBEBSIJMCSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCSLOWNGXGTBLS-UHFFFAOYSA-O [BH+]c1cccc(NCCNC(OC(C)(C)C)=O)c1 Chemical compound [BH+]c1cccc(NCCNC(OC(C)(C)C)=O)c1 UCSLOWNGXGTBLS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
R1は、非環式基であるか、または
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8は、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wはそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xはそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yは、O、S、またはNR11であり;
Zは、O、S、またはNR12であり;
R9は、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11は、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12は、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13は、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14はそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 が、それぞれ水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目2)
式I−aを有する、項目1に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 5 及びR 6 が、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目3)
式IIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目4)
式IIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目5)
式IVを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目6)
式Vを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目7)
式VIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目8)
式VIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目9)
式VIIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目10)
R 1 が、
からなる構造のリストから選択される、項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目11)
項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目12)
式I−aの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
1)式:
または
の化合物であって;式中、R 5 及びR 6 が、先に定義したものである前記化合物と、
からなる構造のリストから選択される化合物であって;式中、R 13 が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、MgBr、MgCl、MgI、Li、Na、ZnBr、ZnCl、及びZnIからなるリストから選択され;R 8 、R 9 、及びR 11 のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
2)保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
(項目13)
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、項目11に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
(項目14)
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、項目13に記載の方法。
1.本発明の化合物の一般説明
ある特定の実施形態では、本発明は、CaMKIIの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物には、式Iを有するもの:
R1は、非環式基であるか、または
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8は、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wはそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xはそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yは、O、S、またはNR11であり;
Zは、O、S、またはNR12であり;
R9は、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11は、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12は、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13は、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14はそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である。
本発明の化合物には、先に一般に記載したものが含まれ、本明細書に開示のクラス、サブクラス、及び化学種によってさらに例示される。本明細書では、別段の記載がない限り、下記の定義が適用されることになる。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、及び“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001において説明されており、これによって、それらの内容全体が、参照によって組み込まれる。
ある特定の実施形態では、本発明は、CaMKIIの阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、そのような化合物には、式Iを有するもの:
R1は、非環式基であるか、または
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aはそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方は、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8は、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wはそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xはそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yは、O、S、またはNR11であり;
Zは、O、S、またはNR12であり;
R9は、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10はそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11は、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12は、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13は、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14はそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rはそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である。
いくつかの実施形態では、R1は、
1)式:
2)保護基の除去段階、
を含む。
・Suzuki、Ullman、またはBuchwaldの化学を利用した、別々の環系の段階的導入、
・クリックケミストリーを利用した、環系の直接合成、
・出発臭化物の求核剤(有機リチウム、グリニャール、有機亜鉛、銅塩等)への変換、及び環系もしくは非環式基に由来する脱離基の置換、
・またはMizoroki−Heck反応を介した置換エチレン基の導入、
が含まれる。
いくつかの実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物及び組成物は、さまざまな疾患、障害、及び病態のいずれの治療においても有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物及び組成物は、CaMKIIの活性と関連する疾患、障害、または病態の治療において有用である。
以下の実施例に示すように、ある特定の例示の実施形態において、化合物が下記の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法によって、本発明のある特定の化合物の合成が示されるが、下記の一般的な方法、及び当業者に知られる他の方法を、本明細書に記載のように、すべての化合物ならびにこうした化合物のそれぞれのサブクラス及び化学種に対して適用することができると理解されることになる。
・フェノール中でヨウ化ナトリウムと共に加熱
・塩化アセチルとヨウ化ナトリウムとを反応させた後、酢酸エステルを架橋窒素原子から加水分解
・シリル基で架橋NHを一過性に保護した後、tert−ブチルリチウムで処理してリチウム−ハロゲン交換を実施し、ヨウ素で反応停止
・Jimenez,Juan−Miguel,PCT Int.Appl.,2010011768,28 Jan 2010
・Panteleev,Jane et al,Advanced Synthesis & Catalysis,350(18),2893−2902;2008
・Pereira,Guilherme R.et al,European Journal of Medicinal Chemistry,73,295−309; 2014
・Shevchuk,Nadiia V.et al,Synthesis,44(13),2041−2048;2012
・Duffy,Joseph L.et al PCT Int.Appl.,2010017048,11 Feb 2010
・Hama,Takuo et al Journal of Organic Chemistry,78(17),8250−8266;2013
・Hung,David T.et al,PCT Int.Appl.,2010051501,06 May 2010
無水アセトニトリル(20mL)中に4−ブロモ−9H−ピリド[2,3−b]インドール(化合物6、1g、4.04mmol)及びNaI(0.95g、6.38mmol)を含む溶液に対して、塩化アセチル(0.95g、12.12mmol)を徐々に添加した。混合物をそのまま撹拌し、反応が完了するまで窒素雰囲気下で還流した(24時間)。過剰なアセトニトリルを減圧下で除去した。残留物に対して、10%の炭酸カリウム水溶液(10mL)を添加してから混合物をCH2Cl2で抽出(20mLで3回)した。統合した有機抽出物を、10%の亜硫酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した後に濃縮することで、粗アセチル化化合物6−Iを得た。THF(15mL)中にこの粗生成物を含む溶液に対して、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を添加した。反応が完了するまで混合物を室温で撹拌した(2.5時間)。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(20mL)で希釈してからCH2Cl2(40mL)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してから濾過した後に減圧下で濃縮した。得られた粗化合物6−Iを42%の収率で単離し、その純度はLCMSで77%であった。この粗材料をさらに精製することはせずに使用した。質量(m/z):295.01。
t−ブタノール/水の混合物(20mL、1:1)中に化合物11(300mg、1.43mmol)及び化合物12(300mg、1.43mmol)を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、硫酸銅五水和物(159mg、0.717mmol)を添加した後、アスコルビン酸ナトリウム(198mg、1.43mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌してからTLCによって監視した。反応完了時に、反応混合物を酢酸エチル/水の混合物(30mL、1:1)で希釈した。層を分離し、有機層を5%の水酸化アンモニウム溶液(10mL)で洗浄した後、ブライン(15mL)によって洗浄した。統合した有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮することで粗残留物を得た。シリカゲル(EtOAC/ヘキサン 4/6)で精製することで純粋化合物8fを10%の収率で得た。質量(m/z):419.3(M+H)。
MeOH(3mL)中に化合物8f(60mg、0.143mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9eのHCl塩を70mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、100mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物9e(15mg、収率33%)を得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−D6) δ ppm: 12.40 (b, 1H), 8.69(s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (t, 1H),7.46 (d, 1H),7.18 (t, 1H),3.09(m, 2H), 2.97 (m, 1H),2.70 (t, 2H),2.04(m, 2H), 1.67 (m, 2H)、質量(m/z):319.2(M+H)。純度:HPLCで98.74%。
MeOH(3mL)中に化合物8m(38mg、0.091mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9mのHCl塩を43mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、100mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物9m(10mg、収率35%)を得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.93 (b, 1H), 8.35(m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58−7.42 (m, 2H), 7.25−7.09 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.08−1.86 (m, 4H)。質量(m/z):318.3(M+H)。純度:HPLCで95.1%。
DMF(20mL)中に化合物6(500mg、2.02mmol)、化合物7n(460mg、2.02mmol)、及びトリエチルアミン(1.7mL、12.12mmol)を含む溶液を撹拌しながら、当該溶液に対して、Pd(PPh3)2Cl2(140mg、0.202mmol)及びCuI(80mg、0.404mmol)を添加した。混合物をN2気流で30分間脱気した後、140℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水(20mL)へと注ぎ入れ、EtOAcで抽出(50mLで2回)した。統合した有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過してから減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(EtOAC/ヘキサン 4/6)で濃縮することで、化合物8nを10%の収率で得た。質量(m/z):391.3(M+H)。
MeOH(3mL)中に化合物8n(80mg、0.204mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9nのHCl塩を85mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、90mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで灰白色の固体として化合物9n(12mg、収率20%)を得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.98 (brs, 1H), 8.50−8.20 (m, 2H),7.55−7.32 (m,2H),7.23−7.00 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.95−2.50 (m, 8H)。質量(m/z):291.2(M+H)。純度:HPLCで98.5%。
MeOH(3mL)中に化合物8o(30mg、0.076mmol)を含む懸濁液を撹拌しながら、当該懸濁液に対して、メタノールHCl(HClガスをMeOHへと通気することによって調製、3mL)を滴下して加えた。添加後に室温で2時間撹拌を継続した後、混合物を減圧下で濃縮することで、化合物9oのHCl塩を45mg得た。この材料をMP−炭酸塩(テトラアルキルアンモニウム炭酸塩−ポリマー結合体、90mg)で2時間処理し、濾過してから濃縮することで化合物9oを得た。分取HPLCによって最終精製することで、純粋な化合物9o(10mg、収率45%)を灰白色の固体として得た。1HNMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 11.97 (brs, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.60−7.40 (m, 2H), 7.30−7.10 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.2 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.40−2.10 (m, 4H)。質量(m/z):293.3(M+H)。純度:HPLCで96.1%。
磁性撹拌棒を備えたシュレンク管を火炎乾燥し、当該シュレンク管に対して、N−Boc−4−ブロモピペリジン(0.15mmol、100mol%)を負荷した後、4,4’−ジーtert−ブチル−2,2’−ビピリジン(0.015mmol、10mol%)、化合物8t(0.15mmol、100mol%)、及び亜鉛粉末(0.3mmol、200mol%)を添加する。シュレンク管を、乾燥したグローブボックス内へと移し、そこでNiI2(0.015mmol、10mol%)及びMgCl2(0.15mmol、100mol%)を添加する。ゴムセプタムでシュレンク管をキャップし、グローブボックスから取り出す。その後、シリンジを介して、ピリジン(0.15mmol、100mol%)及びDMA(1.0mL)を添加する。窒素雰囲気下、25℃で反応混合物を12時間撹拌した後、反応後の処理は実施せずに反応混合物をシリカカラムへと直接負荷する。反応容器中の残留物は、少量のDCMで洗い込む。シリカゲルでフラッシュカラムクロマトグラフィーで化合物8t−1を得る。
化合物6a例示調製手順:
化合物6bの例示調製手順:
化合物6cの例示調製手順:
化合物6dの例示調製手順:
化合物18a(実施例27)向けの手順に従って、化合物6b(68mg、0.256mmol)、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル17a、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)、ジオキサン、及びPd(PPh3)4を使用して化合物18jを調製した。54mg(収率49%)の化合物18jを単離した。質量(m/z):417.3(M+H)。
化合物18a(実施例27)向けの手順に従って、化合物6c(85mg、0.302mmol)、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル17a、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)、ジオキサン、及びPd(PPh3)4を使用して化合物18kを調製した。59mg(収率45%)の化合物18kを単離した。質量(m/z):437.3,439.3。
化合物18a(実施例27)向けの手順に従って、化合物6d(44mg、0.158mmol)、ならびに比例モル当量のボロン酸エステル17a、炭酸ナトリウム水溶液(2.0M)、ジオキサン、及びPd(PPh3)4を使用して化合物18lを調製した。27mg(収率40%)の化合物18lを単離した。質量(m/z):433.3(M+H)。
CaMKIIδ活性のインビトロでのアッセイ
CaMKIIδのインビトロでの阻害アッセイ向けの例示手順は、CaMKIIに対する本発明の化合物の阻害活性を決定するために使用することができ、下記のとおりである。手順は、Chao LH,et al.,(2010)Nat Struct Mol Biol.17(3):264−272に記載のものを使用しており、当該文献はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- 式I−aを有する、化合物:
R1が、
R5及びR6が、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり、
但し、前記化合物は、以下の表:
の構造のリストから選択される化合物ではない、
前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式IIIを有する、請求項1に記載の化合物:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式IVを有する、請求項1に記載の化合物:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式Vを有する、請求項1に記載の化合物:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式VIを有する、請求項1に記載の化合物:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式VIIを有する、請求項1に記載の化合物:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 式I−aの化合物:
R1が、
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
1)式:
2)保護基の除去、
を含む、前記合成方法。 - 請求項7に記載の組成物であって、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態を治療するための、組成物。
- 前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、請求項9に記載の組成物。
- 前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、請求項9に記載の組成物。
- 前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、請求項9に記載の組成物。
- 前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、請求項9に記載の組成物。
- 前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、請求項9に記載の組成物。
- 前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、請求項9に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020097823A JP6918378B2 (ja) | 2014-09-05 | 2020-06-04 | CaMKII阻害剤及びその使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462046450P | 2014-09-05 | 2014-09-05 | |
US62/046,450 | 2014-09-05 | ||
PCT/US2015/048640 WO2016037106A1 (en) | 2014-09-05 | 2015-09-04 | CaMKII INHIBITORS AND USES THEREOF |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020097823A Division JP6918378B2 (ja) | 2014-09-05 | 2020-06-04 | CaMKII阻害剤及びその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017534572A JP2017534572A (ja) | 2017-11-24 |
JP2017534572A5 JP2017534572A5 (ja) | 2018-10-11 |
JP6782227B2 true JP6782227B2 (ja) | 2020-11-11 |
Family
ID=54150675
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017512313A Active JP6782227B2 (ja) | 2014-09-05 | 2015-09-04 | CaMKII阻害剤及びその使用 |
JP2020097823A Active JP6918378B2 (ja) | 2014-09-05 | 2020-06-04 | CaMKII阻害剤及びその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020097823A Active JP6918378B2 (ja) | 2014-09-05 | 2020-06-04 | CaMKII阻害剤及びその使用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10759792B2 (ja) |
EP (1) | EP3189052B1 (ja) |
JP (2) | JP6782227B2 (ja) |
CN (1) | CN107074856A (ja) |
AU (2) | AU2015311730A1 (ja) |
CA (1) | CA2960101C (ja) |
WO (1) | WO2016037106A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
EP3681489A4 (en) * | 2017-09-10 | 2021-05-26 | Carmel Haifa University Economic Corporation Ltd. | METHOD OF TREATMENT OF DEPRESSION AND SEVERE DEPRESSION |
CN108218862B (zh) * | 2018-02-07 | 2020-06-23 | 贵州医科大学 | α-卡波林类衍生物在制备抗心肌缺氧复氧损伤药物中的应用 |
WO2019165067A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Camk2d antisense oligonucleotides and uses thereof |
CN108904532B (zh) * | 2018-08-20 | 2021-07-27 | 上海市第一人民医院 | 一种富勒烯C60纳米晶体联合CaMKII抑制剂的组合物的应用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1913124A (en) * | 1932-01-02 | 1933-06-06 | American Sundries Co Inc | Vaporizer |
US2690441A (en) * | 1953-06-11 | 1954-09-28 | Searle & Co | 3-carboline derivatives |
GB1268773A (en) * | 1968-03-15 | 1972-03-29 | Glaxo Lab Ltd | NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
BE758991A (fr) * | 1969-11-18 | 1971-05-17 | Reeves Bros Inc | Procede de reticulation hydrodynamique d'une mousse de polyurethanne |
PL80610B1 (ja) * | 1970-03-12 | 1975-08-30 | ||
GB8600651D0 (en) * | 1986-01-11 | 1986-02-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
DE4435477A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
EP0966274B1 (en) | 1997-01-31 | 2002-06-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of arrhythmias via inhibition of a multifunctional calcium/calmodulin-dependent protein kinase |
NZ532327A (en) | 2001-10-01 | 2005-10-28 | Univ Vanderbilt | Use of calmodulin kinase II inhibitors to treat myocardial dysfunction in structural heart disease |
WO2004058764A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | 4-phenyl-pyrimido [4,5-b] indole derivatives |
WO2006007422A2 (en) | 2004-06-16 | 2006-01-19 | The Trustees Fo Columbia University In The City Of New York | CaMKII/CALCIUM CHANNEL PHOSPHORYLATION-RELATED COMPOSITIONS AND METHODS |
FR2876377B1 (fr) * | 2004-10-11 | 2007-03-16 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouveaux derives de 9h-pyrido[2,3-b]indole, leur procede de preparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composes |
CA2589808A1 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Combination drug for treating autoimmune disease |
CA2608333A1 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Irm Llc | Pyrrolopyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
EP1881983B1 (en) | 2005-05-20 | 2012-01-11 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase |
WO2006131552A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alpha-carboline als cdk-1 inhibitoren |
WO2007005831A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Texas A & M University System | Zinc oxide polymer nanocomposites and methods of producing zinc oxide polymer nanocomposites |
WO2007084667A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceutical, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
CL2008001540A1 (es) | 2007-05-29 | 2009-05-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer. |
PL2247558T3 (pl) * | 2008-02-14 | 2022-05-02 | Eli Lilly And Company | Nowe środki obrazujące do wykrywania czynnościowych zaburzeń neurologicznych |
WO2010011768A1 (en) | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tri-cyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors |
CA2732757A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted dihydroisoquinolinone and isoquinolinedione derivatives as calcium channel blockers |
EP2161271A1 (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-10 | Università Degli Studi Di Milano - Bicocca | Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl |
CN102271508B (zh) | 2008-10-31 | 2015-04-29 | 梅迪维新技术公司 | 含有刚性部分的吡啶并[4,3-b]吲哚类化合物 |
JP2012051804A (ja) * | 2008-12-26 | 2012-03-15 | Kyoto Univ | Eg5阻害剤 |
US8440656B2 (en) | 2009-06-22 | 2013-05-14 | University Of Iowa Research Foundation | Methods of treating pulmonary diseases and disorders by modulating calcium/calmodulin dependent protein kinase II activity |
WO2011159857A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
EP2758376A4 (en) * | 2011-09-19 | 2015-04-29 | Vitas Pharma Res Private Ltd | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF FATTY ACID BIOSYNTHESIS FOR BACTERIAL INFECTIONS |
JP6535430B2 (ja) * | 2012-09-28 | 2019-06-26 | イグニタ、インク. | 非定型プロテインキナーゼcのアザキナゾリン阻害薬 |
US9951061B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-04-24 | Allosteros Therapeutics, Inc. | CaMKII inhibitors and uses thereof |
-
2015
- 2015-09-04 JP JP2017512313A patent/JP6782227B2/ja active Active
- 2015-09-04 AU AU2015311730A patent/AU2015311730A1/en not_active Abandoned
- 2015-09-04 EP EP15766981.3A patent/EP3189052B1/en active Active
- 2015-09-04 CN CN201580058739.0A patent/CN107074856A/zh active Pending
- 2015-09-04 US US15/506,501 patent/US10759792B2/en active Active
- 2015-09-04 CA CA2960101A patent/CA2960101C/en active Active
- 2015-09-04 WO PCT/US2015/048640 patent/WO2016037106A1/en active Application Filing
-
2020
- 2020-06-04 JP JP2020097823A patent/JP6918378B2/ja active Active
- 2020-06-12 AU AU2020203927A patent/AU2020203927B9/en active Active
- 2020-08-24 US US17/000,644 patent/US11325908B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2017534572A (ja) | 2017-11-24 |
CN107074856A (zh) | 2017-08-18 |
JP2020143161A (ja) | 2020-09-10 |
US20200385383A1 (en) | 2020-12-10 |
AU2015311730A1 (en) | 2017-04-20 |
AU2015311730A8 (en) | 2017-05-11 |
US20170247374A1 (en) | 2017-08-31 |
AU2020203927B2 (en) | 2021-06-24 |
EP3189052B1 (en) | 2021-11-03 |
US10759792B2 (en) | 2020-09-01 |
EP3189052A1 (en) | 2017-07-12 |
US11325908B2 (en) | 2022-05-10 |
AU2020203927B9 (en) | 2021-07-08 |
JP6918378B2 (ja) | 2021-08-11 |
WO2016037106A1 (en) | 2016-03-10 |
AU2020203927A1 (en) | 2020-07-02 |
CA2960101A1 (en) | 2016-03-10 |
CA2960101C (en) | 2024-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6918378B2 (ja) | CaMKII阻害剤及びその使用 | |
CA3088927A1 (en) | Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
US11555026B2 (en) | AHR inhibitors and uses thereof | |
EP2964225B1 (en) | CaMKII INHIBITORS AND USES THEREOF | |
JP2021533186A (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途 | |
CA3063804A1 (en) | A class of isoindolone-imide ring-1,3-dione-2-ene compounds, composition and use thereof | |
CA2837268A1 (en) | Compositions and methods for modulating a kinase | |
KR20180085814A (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법 | |
KR20140064987A (ko) | 콜린 키나제의 억제제로서 유용한 화합물 | |
EA042939B1 (ru) | Ингибиторы арил-гидрокарбонового рецептора (ahr) и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180831 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180831 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190620 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200702 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200729 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200925 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201019 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6782227 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |