JP2017534572A5 - - Google Patents
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Description
本発明によって提供される化合物は、生物学的及び病理学的な現象におけるＣａＭＫＩＩ酵素の研究と、心臓組織、血管組織、及び他の身体組織において生じる細胞内シグナル伝達経路の研究と、新たなＣａＭＫＩＩ阻害剤または他の炎症制御因子のインビトロまたはインビボでの比較評価と、にも有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ １ が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、及びＲ ７ が、それぞれ水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
式Ｉ−ａを有する、項目１に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ １ が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目３）
式ＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目４）
式ＩＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目５）
式ＩＶを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目６）
式Ｖを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目７）
式ＶＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目８）
式ＶＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目９）
式ＶＩＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ １ が、
からなる構造のリストから選択される、項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目１１）
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１２）
式Ｉ−ａの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中：
Ｒ １ が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、及びＲ ７ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
１）式：
または
の化合物であって；式中、Ｒ ５ 及びＲ ６ が、先に定義したものである前記化合物と、
からなる構造のリストから選択される化合物であって；式中、Ｒ １３ が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｌｉ、Ｎａ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、及びＺｎＩからなるリストから選択され；Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、及びＲ １１ のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
２）保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
（項目１３）
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、項目１１に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
（項目１４）
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、項目１３に記載の方法。
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ １ が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、及びＲ ７ が、それぞれ水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目２）
式Ｉ−ａを有する、項目１に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ １ が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ５ 及びＲ ６ が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目３）
式ＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目４）
式ＩＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目５）
式ＩＶを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目６）
式Ｖを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目７）
式ＶＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目８）
式ＶＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目９）
式ＶＩＩＩを有する、項目２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ １ が、
からなる構造のリストから選択される、項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
（項目１１）
項目１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
（項目１２）
式Ｉ−ａの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中：
Ｒ １ が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、及びＲ ７ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ） ２ からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ） ２ であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ ８ が、水素、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ ９ であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ １０ であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １１ であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ １２ であり；
Ｒ ９ が、水素、Ｌ−Ｒ １３ 、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ ９ 基が１つ存在するとき、Ｒ ９ は、水素ではあり得ず、Ｒ ９ 基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ １０ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ ３ 、−ＯＲ、−ＮＲ ２ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ ２ 、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ １１ が、水素、ＮＨ ２ 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ １２ が、水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ １−６ 脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ １４ −または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ １３ が、ＮＨ ２ 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ １４ がそれぞれ、独立に水素またはＣ １−３ 脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ １−６ 脂肪族であり；
１）式：
または
の化合物であって；式中、Ｒ ５ 及びＲ ６ が、先に定義したものである前記化合物と、
からなる構造のリストから選択される化合物であって；式中、Ｒ １３ が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、Ｌｉ、Ｎａ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌ、及びＺｎＩからなるリストから選択され；Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、及びＲ １１ のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
２）保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
（項目１３）
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、項目１１に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
（項目１４）
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、項目１３に記載の方法。
Claims (19)
- 式Ｉの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、それぞれ水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式Ｉ−ａを有する、請求項１に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ１が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ５及びＲ６が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式ＩＩを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式ＩＩＩを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式ＩＶを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式Ｖを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式ＶＩを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式ＶＩＩを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式ＶＩＩＩを有する、請求項２に記載の化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - Ｒ１が、
からなる構造のリストから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 式Ｉ−ａの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中：
Ｒ１が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される５員ヘテロアリール基もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ ５ 及びＲ ６ がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ａがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２からなる群から独立に選択され；一方のＡが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず；
Ｒ８が、水素、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｗがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ９であり；
Ｘがそれぞれ、独立にＮまたはＣＲ１０であり；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１１であり；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１２であり；
Ｒ９が、水素、Ｌ−Ｒ１３、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；Ｒ９基が１つ存在するとき、Ｒ９は、水素ではあり得ず、Ｒ９基が２つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず；
Ｒ１０がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ、−ＮＲ２、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、及び−Ｒからなる群から独立に選択され；
Ｒ１１が、水素、ＮＨ２、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環であり；
Ｒ１２が、水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｌが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６脂肪族基であり、１つまたは複数のメチレン基が、−ＮＲ１４−または−Ｏ−によって独立かつ任意選択で置換されており；
Ｒ１３が、ＮＨ２、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された４〜７員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され；
Ｒ１４がそれぞれ、独立に水素またはＣ１−３脂肪族であり；ならびに
Ｒがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
１）式：
または
の化合物であって；式中、Ｒ５及びＲ６が、先に定義したものである前記化合物と、
２）保護基の除去、
を含む、前記合成方法。 - 請求項１１に記載の組成物であって、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態を治療するための、組成物。
- 前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、請求項１３に記載の組成物。
- 前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、請求項１３に記載の組成物。
- 前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、請求項１３に記載の組成物。
- 前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、請求項１３に記載の組成物。
- 前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、請求項１３に記載の組成物。
- 前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、請求項１３に記載の組成物。
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