JP2017534572A5 - - Google Patents
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Description
本発明によって提供される化合物は、生物学的及び病理学的な現象におけるCaMKII酵素の研究と、心臓組織、血管組織、及び他の身体組織において生じる細胞内シグナル伝達経路の研究と、新たなCaMKII阻害剤または他の炎症制御因子のインビトロまたはインビボでの比較評価と、にも有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 が、それぞれ水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目2)
式I−aを有する、項目1に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 5 及びR 6 が、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目3)
式IIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目4)
式IIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目5)
式IVを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目6)
式Vを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目7)
式VIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目8)
式VIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目9)
式VIIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目10)
R 1 が、
からなる構造のリストから選択される、項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目11)
項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目12)
式I−aの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
1)式:
または
の化合物であって;式中、R 5 及びR 6 が、先に定義したものである前記化合物と、
からなる構造のリストから選択される化合物であって;式中、R 13 が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、MgBr、MgCl、MgI、Li、Na、ZnBr、ZnCl、及びZnIからなるリストから選択され;R 8 、R 9 、及びR 11 のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
2)保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
(項目13)
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、項目11に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
(項目14)
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、項目13に記載の方法。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式Iの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 が、それぞれ水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目2)
式I−aを有する、項目1に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 5 及びR 6 が、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目3)
式IIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目4)
式IIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目5)
式IVを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目6)
式Vを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目7)
式VIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目8)
式VIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目9)
式VIIIを有する、項目2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目10)
R 1 が、
からなる構造のリストから選択される、項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
(項目11)
項目1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目12)
式I−aの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中:
R 1 が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O) 2 からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O) 2 であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R 8 が、水素、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR 9 であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR 10 であり;
Yが、O、S、またはNR 11 であり;
Zが、O、S、またはNR 12 であり;
R 9 が、水素、L−R 13 、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R 9 基が1つ存在するとき、R 9 は、水素ではあり得ず、R 9 基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R 10 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF 3 、−OR、−NR 2 、−NO 2 、−COOR、−CONR 2 、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R 11 が、水素、NH 2 、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R 12 が、水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC 1−6 脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR 14 −または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R 13 が、NH 2 、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R 14 がそれぞれ、独立に水素またはC 1−3 脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC 1−6 脂肪族であり;
1)式:
または
の化合物であって;式中、R 5 及びR 6 が、先に定義したものである前記化合物と、
からなる構造のリストから選択される化合物であって;式中、R 13 が、水素、ボロン酸、ボロン酸エステル、銅塩、MgBr、MgCl、MgI、Li、Na、ZnBr、ZnCl、及びZnIからなるリストから選択され;R 8 、R 9 、及びR 11 のいずれも保護基で修飾され得る前記化合物と、の反応、ならびに
2)保護基の除去、
を含む、前記合成方法。
(項目13)
循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態の治療方法であって、それを必要とする患者に対する、項目11に記載の組成物の投与を含む前記治療方法。
(項目14)
前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、項目13に記載の方法。
(項目19)
前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、項目13に記載の方法。
Claims (19)
- 式Iの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R1が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R2、R3、R4、R5、R6、及びR7が、それぞれ水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8が、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記式Iの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式I−aを有する、請求項1に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R1が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R5及びR6が、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8が、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式IIを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式IIIを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式IVを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式Vを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式VIを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式VIIを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式VIIIを有する、請求項2に記載の化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中:
R5及びR6がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8が、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族である、前記化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、及び医薬的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 式I−aの化合物:
またはその医薬的に許容可能な塩の合成方法であって、式中:
R1が、非環式基であるか、または
からなる構造のリストから選択される5員ヘテロアリール基もしくは6員ヘテロアリール基であり;
R 5 及びR 6 がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
Aがそれぞれ、共有結合、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、及びS(O)2からなる群から独立に選択され;一方のAが、任意選択で置換されたメチレン、任意選択で置換されたシスエチレン、任意選択で置換されたトランスエチレン、アセチレン、C(O)、S(O)、またはS(O)2であるならば、もう一方が、共有結合または任意選択で置換されたメチレンでなくてはならず;
R8が、水素、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
Wがそれぞれ、独立にNまたはCR9であり;
Xがそれぞれ、独立にNまたはCR10であり;
Yが、O、S、またはNR11であり;
Zが、O、S、またはNR12であり;
R9が、水素、L−R13、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;R9基が1つ存在するとき、R9は、水素ではあり得ず、R9基が2つ存在するとき、一方は水素でなくてはならず、かつもう一方は水素であってはならず;
R10がそれぞれ、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OR、−NR2、−NO2、−COOR、−CONR2、及び−Rからなる群から独立に選択され;
R11が、水素、NH2、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環であり;
R12が、水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
Lが、共有結合、または直鎖もしくは分岐鎖のC1−6脂肪族基であり、1つまたは複数のメチレン基が、−NR14−または−O−によって独立かつ任意選択で置換されており;
R13が、NH2、グアニジノ、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する任意選択で置換された4〜7員飽和ヘテロ環式環、ならびに硫黄、窒素、及び酸素から独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ芳香族環からなる群から選択され;
R14がそれぞれ、独立に水素またはC1−3脂肪族であり;ならびに
Rがそれぞれ、独立に水素または任意選択で置換されたC1−6脂肪族であり;
1)式:
または
の化合物であって;式中、R5及びR6が、先に定義したものである前記化合物と、
2)保護基の除去、
を含む、前記合成方法。 - 請求項11に記載の組成物であって、循環器の疾患、障害、もしくは病態、炎症性の疾患、障害、もしくは病態、神経性もしくは精神性の疾患、障害、もしくは病態、眼性の疾患、障害、もしくは病態、代謝性の疾患、障害、もしくは病態、癌もしくは他の増殖性の疾患、障害、もしくは病態、骨の疾患、障害、もしくは病態、または嗜癖性の疾患、障害、もしくは病態を治療するための、組成物。
- 前記循環器の疾患、障害、または病態が、心房細動、心室性不整脈、心不全、心肥大、粥状動脈硬化、再狭窄から選択されるか、または薬剤治療、心臓発作、虚血再灌流障害、もしくはカテコールアミン誘発性多形性心室性頻拍から生じる心臓毒性である、請求項13に記載の組成物。
- 前記炎症性の疾患、障害、または病態が、喘息または関節リウマチである、請求項13に記載の組成物。
- 前記神経性または精神性の疾患、障害、または病態が、疼痛または脳卒中またはうつ病である、請求項13に記載の組成物。
- 前記代謝性の疾患、障害、または病態が、糖尿病である、請求項13に記載の組成物。
- 前記癌または他の増殖性の疾患、障害、または病態が、骨肉腫、メラノーマ、または前立腺癌である、請求項13に記載の組成物。
- 前記嗜癖性の疾患、障害、または病態が、オピオイド耐性またはオピオイド依存である、請求項13に記載の組成物。
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