CN107074856A - CaMKII抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKII)抑制剂的化合物、其组合物及其使用方法。

Description

CaMKII抑制剂及其用途
背景技术
心血管疾病仍然是发达国家死亡的第一诱因。此外，发展中国家的心血管疾病发病率显著增高。虽然心血管疾病一般影响老年人，但心血管疾病的前身，尤其是动脉粥样硬化，始于早年生活，使得从幼年时期开始有必要进行初期预防。估计3个人中有1个死于心血管疾病所造成的并发症。“Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention andControl”，世界卫生组织，2012年1月。为了阻止这种趋势并解决该疾病的转移流行病学，必须采取预防或逆转心血管疾病的措施。
肥胖和糖尿病通常因增加的动脉硬化和对心脏的直接作用而与心血管疾病有关，如慢性肾病和高胆固醇血症病史。实际上，心血管疾病在糖尿病并发症中对生命威胁最大且糖尿病人死于心血管有关诱因的可能性比非糖尿病人高两至四倍。
饮食和运动，即使结合现行药物疗法，通常无法提供心血管症状的充分控制。心血管疾病的持续且高度流行性问题凸显了对治疗该病状和其潜在诱因的新药的迫切需求。这些病状中有心力衰竭，对心力衰竭仍旧存在对更佳治疗的需要，因为住院患者在出院后随着他们病状的发展而出现不良结果(Butler,J、Braunwald,E.和Gheorghiade,M.“Recognizing Worsening Chronic Heart Failure as an Entity and an End Point inClinical Trials”(2014)JAMA 312：789-790)。
发明内容
先前的研究得出对表I所列出的新型化合物的鉴定(WO2014138212 A1)。
表1.先前鉴定的CaMKII抑制剂
现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可有效作为Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(CaMKII)的抑制剂。这种化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是无环基团或者5-元或6-元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：
R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、病症或病状。例如，所提供的化合物可用于治疗与CaMKII调控和抑制相关的疾病、病症或病状。这些疾病、病症或病状包括本文所描述的那些。
本发明所提供的化合物还可用于生物学和病理学现象中的CaMKII酶研究；心脏、血管和其它身体组织中发生的细胞内信号传导途径研究；和新CaMKII抑制剂或其它炎症调节剂在体外或体内的比较评价。
附图说明
图1示出化合物I-7的体外CaMKII酶抑制测定的结果。
具体实施方式
1.本发明化合物的总体描述：
在某些实施方案中，本发明提供了CaMKII的抑制剂。在一些实施方案中，这些化合物包括式I的那些化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是无环基团或者5元或6元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：
R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
2.化合物和定义：
本发明的化合物包括上文大体描述的那些化合物，且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所使用，除非另外说明，否则应应用以下定义。出于本发明的目的，根据Handbook of Chemistry and Physics第75版，CAS版本元素周期表对化学元素进行鉴定。此外，有机化学的基本原理描述于“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999以及“March’s Advanced OrganicChemistry”,第5版,编者:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其全文内容在此通过引用并入。
如本文所使用，术语“脂族”或“脂族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环烃或双环烃，但其不是芳族(本文还称为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，具有与分子其余部分的单点连接。除非另外说明，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在另外其它实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的单环C3-C6烃，但其不是芳族，具有与分子其余部分的单点连接。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基和其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中))。
如本文所使用，术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
如本文所使用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文所定义的直链或支链二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即，-(CH2)n-，其中n是正整数，优选为1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于取代的脂族基团所描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键，其中一个或多个氢原子被取代基替换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于取代的脂族基团所描述的那些取代基。
如本文所使用，术语“环丙烯基”是指以下结构的二价环丙基：
如本文所使用，术语“环丁烯基”是指以下结构的二价环丁基：
如本文所使用，术语“氧杂环丁基”是指以下结构的二价氧杂环丁基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”是指具有共五个至10个环成员的单环和双环系统，其中在系统中的至少一个环是芳族且其中在系统中的每个环含有三个至七个环成员。术语“芳基”可与术语“芳环”交换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳族环系统，包括但不限于，可携带一个或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、蒽基等。正如在本文所使用，术语“芳基”的范围还包括其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环的基团，例如茚满基、苯邻二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14个共用π电子；且除碳原子外具有一至五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单-或双环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”交换使用，任何这些术语包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地为任选取代的。
如本文所使用，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环自由基”和“杂环环”可交换使用且是指饱和或部分不饱和，且除碳原子外具有一个或多个，优选一至四个如上文所定义杂原子的稳定的5-至7-元单环或7-至10-元双环杂环部分。当用于指代杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有选自氧、硫或氮的0-3个杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代吡咯烷基中)。
杂环环可在获得稳定结构的任何杂原子或碳原子上连接至其侧基且任何环原子可以是任选取代的。这样的饱和或部分不饱和杂环自由基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂环基、氧氮杂环基、硫氮杂环基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环自由基”在本文可交换使用，且还包括其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中自由基或连接点在杂环基环上。杂环基团可以是单-或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地为任选取代的。
如本文所使用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双或三键的环部分。术语“部分不饱和”预期涵盖具有多个不饱和位点的环，但预期不包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所描述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。基本来说，术语“取代的”，不论是否前置有术语“任选地”，意指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替换。除非另外说明，否则“任选取代的”基团可在基团的每个可取代位置具有合适的取代基，且当在任何指定结构的多于一个位置可被选自特定基团的多于一个取代基取代时，每一个位置处的取代基可以相同或不同。本发明所展望的取代基组合优选是导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些组合。如本文所使用，术语“稳定的”是指当经受其生产、检测且在某些实施方案中，其回收、纯化和用于本文所公开目的的一个或多个的条件时基本上不会改变的化合物。
在“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；–(CH2)0–4Ro；–(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro、–O–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4CH(ORo)2；–(CH2)0–4SRo；可被Ro取代的–(CH2)0–4Ph；可被Ro取代的Ro–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph；可被Ro取代的–CH＝CHPh；可被Ro取代的–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基；–NO2、–CN、–N3、-(CH2)0–4N(Ro)2、–(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)C(S)Ro；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；–N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)Ro；–C(S)Ro；–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；–(CH2)0–4OC(O)Ro；–OC(O)(CH2)0– 4SR–、SC(S)SRo；–(CH2)0–4SC(O)Ro；–(CH2)0–4C(O)NRo 2；–C(S)NRo 2；–C(S)SRo；–SC(S)SRo、-(CH2)0–4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；–C(O)C(O)Ro；–C(O)CH2C(O)Ro；–C(NORo)Ro；-(CH2)0– 4SSRo；–(CH2)0–4S(O)2Ro；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；–S(O)2NRo 2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；–C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(Ro)2；或–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(Ro)2，其中每个Ro可如下所定义被取代且独立地是氢、C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0- 1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或者虽然上文定义，但独立存在两个Ro，与其居间原子一起，形成具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单-或双环，其可如下文所定义被取代。
在Ro(或通过独立存在的两个Ro与其居间原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2；-O(卤代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、-C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或–SSR·，其中每个R·未被取代或在前置“卤代”的情况下仅由一个或多个卤素取代，且独立地选自C1–4脂族、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。在Ro的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文所定义取代的C1-6脂族或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻位可取代碳的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中每个独立存在的R*选自氢、可如下文所定义取代的C1-6脂族或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
在R*的脂族基团上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、-OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或–NO2，其中每个R·未被取代或在前置有“卤代”的情况下仅由一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括 或其中每个独立地是氢、可如下文所定义取代的C1-6脂族、未取代的-OPh或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或者虽然上文定义，但独立存在的两个与其居间原子一起形成具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的3-至12-元饱和、部分不饱和或芳基单-或双环环。
在的脂族基团上的合适取代基独立地为卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2或-NO2，其中每个R·未被取代或在前置有“卤代”的情况下仅由一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-至6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而不导致过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理收益/风险比相称的那些盐。本领域熟知药学上可接受的盐。例如，S.M.Berge等在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从合适的无机和有机酸和碱衍生的那些盐。药学上可接受、无毒性酸加成盐的实例为氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或利用本领域所使用的其它方法例如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
从合适的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。当适当时，其它药学上可接受的盐包括利用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括所述结构的所有同分异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。此外，除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意在包括仅因存在一个或多个同位素富集的原子而不同的化合物。例如，具有包含被氘或氚替换的氢或被13C-或14C-富集碳替换的碳的本发明结构的化合物在本发明的范围内。这样的化合物可用作例如分析工具、用作生物测定中的探针或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施方案中，所提供化合物的弹头部分R1包含一个或多个氘原子。
3.示例性实施方案的描述：
在某些实施方案中，本发明提供了CaMKII抑制剂。在一些实施方案中，这样的化合物包括式I的那些化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是无环基团或者5元或6元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：
R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
如上文一般定义的，R1是无环基团或者5-元或6-元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1选自由以下组成的结构列表：
如上文一般定义的，R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R。在一些实施方案中，R5和R6两者均为氢。在一些实施方案中，R5是氢，R6选自由以下组成的组：卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和–R。在一些实施方案中，R6是氢，R5选自由以下组成的组：卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和–R。在一些实施方案中，R5和R6两者独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和–R。在一些实施方案中，R5是卤素。在一些实施方案中，R5是–CN。在一些实施方案中，R5是–OR。在一些实施方案中，R5是–OH。在一些实施方案中，R5是–NR2。在一些实施方案中，R5是–NO2。在一些实施方案中，R5是-COOR。在一些实施方案中，R5是–CONR2。在一些实施方案中，R5是甲氧基。在一些实施方案中，R5是–R，其中R是任选地被一个或多个氟取代的C1-3脂族。在一些实施方案中，R5是甲基。在一些实施方案中，R5是三氟甲基。在一些实施方案中，R6是卤素。在一些实施方案中，R6是–CN。在一些实施方案中，R6是–OR。在一些实施方案中，R6是–OH。在一些实施方案中，R6是–NR2。在一些实施方案中，R6是–NO2。在一些实施方案中，R6是-COOR。在一些实施方案中，R6是–CONR2。在一些实施方案中，R6是甲氧基。在一些实施方案中，R6是–R，其中R是任选地被一个或多个氟取代的C1-3脂族。在一些实施方案中，R6是甲基。在一些实施方案中，R6是三氟甲基。
如上文一般定义的，每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基。
如上文一般定义的，R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，R8是氢。在一些实施方案中，R8是NH2。在一些实施方案中，R8是胍。在一些实施方案中，R8是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环基团。在一些实施方案中，R8是哌嗪基。在一些实施方案中，R8是哌啶基。在一些实施方案中，R8是具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，R8是咪唑基。
如上文一般定义的，每个W独立地为N或CR9。
如上文一般定义的，每个X独立地为N或CR10。
如上文一般定义的，Y是O、S或NR11。在一些实施方案中，Y是O。在一些实施方案中，Y是S。在一些实施方案中，Y是NR11.
如上文一般定义的，Z是O、S或NR12。在一些实施方案中，Z是O。在一些实施方案中，Z是S。在一些实施方案中，Z是NR12.
如上文一般定义的，R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢。在一些实施方案中，R9是氢。在一些实施方案中，R9是L-R13。在一些实施方案中，R9是NH2。在一些实施方案中，R9是胍。在一些实施方案中，R9是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环基团。在一些实施方案中，R9是哌嗪基。在一些实施方案中，R9是哌啶基。在一些实施方案中，R9是具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，R9是咪唑基。
如上文一般定义的，每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和–R。
如上文一般定义的，R11选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，R11是NH2。在一些实施方案中，R11是胍。在一些实施方案中，R11是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环基团。在一些实施方案中，R11是哌嗪基。在一些实施方案中，R11是哌啶基。在一些实施方案中，R11是具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，R11是咪唑基。
如上文一般定义的，R12是氢或任选取代的C1-6脂族。在一些实施方案中，R12是氢。在一些实施方案中，R12是任选取代的C1-6脂族。
如上文一般定义的，L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代。
如上文一般定义的，R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，R13是NH2。在一些实施方案中，R13是胍。在一些实施方案中，R13是具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环。在一些实施方案中，所述4-7元任选取代的饱和杂环是氮杂环丁基(azetadinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、六亚甲基亚氨基(hexamethyleneiminyl)或高哌嗪基(homopiperazinyl)。在一些实施方案中，R13是具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳族环是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基和吡唑基(pyrazylyl)。
如上文一般定义的，每个R14独立地为氢或C1-3脂族。在一些实施方案中，每个R14是氢。在一些实施方案中，每个R14是C1-3脂族。在一些实施方案中，每个R14独立地为氢或C1-3脂族。在一些实施方案中，当存在多于一个每个R14时，至少一个R14是氢。在一些实施方案中，当存在多于一个每个R14时，至少一个R14是C1-3脂族。
如上文一般定义的，每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物，其中R2、R3、R4和R7各自是氢，从而形成式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R5和R6中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、W和X中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、W、X和Y中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、W、X和Y中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、W、X和Z中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、W、X和Z中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式VII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、W和X中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了式I-a化合物，其中R1是从而形成式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R5、R6、R8和A中的每个单独和组合地在上文定义并描述于本文的实施方案中。
在某些实施方案中，本发明提供了用于制备式I-a化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)使下式的化合物:
其中R5和R6如上文所定义；
与选自如下结构列表的化合物反应：
其中
R14选自由以下组成的列表：氢、硼酸、硼酸酯、酮酸盐、MgBr、MgCl、MgI、Li、Na、ZnBr、ZnCl和ZnI；其中任意R8、R9和R11均可用保护基团修饰；和
2)移除保护基团。
本领域普通技术人员将认识到其通常可在执行本发明化合物的合成中用于使用I取代的化合物代替Br取代的化合物(例如，用式的结构代替式的结构)。
本领域普通技术人员将认识到，在许多实施方案中，某些可选的合成策略可用于制备本发明的化合物。示例性这样的可选策略包括但不限于,
●采用Suzuki、Ullman或Buchwald化学逐步引入分离的环系统；
●采用点击化学(click chemistry)直接合成环系统；
●将起始的溴化物转化成亲核体(有机锂、格氏(Grignard)、有机锌、酮酸盐等)，并从环系统或无环基团置换离去基团；
●或通过Mizoroki-Heck反应引入取代的亚乙基。
式I的示例性化合物列于下表2中：
表2.式I的示例性化合物
在某些实施方案中，本发明提供了选自上表2中所描绘的任何化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供的化合物或其盐可以任何各种不同形式使用。例如，在一些实施方案中，所提供化合物(或其盐)是以固体形式使用；在这样一些实施方案中，所提供化合物(或其盐)是以无定形固体形式使用。在一些实施方案中，所提供化合物是以晶形固体形式使用。在一些实施方案中，所提供化合物(或其盐)是以溶剂化物或水合物的固体形式(例如结晶固体形式)使用。
4.用途、配制和施用和药学上可接受的组合物
根据一些实施方案，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受载体、佐剂或媒介物的组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了含有有效可测量地抑制生物样本或患者中的CaMKII的量的化合物的组合物。在某些实施方案中，在本发明组合物中化合物的量使得有效地可测量地抑制在生物样本或患者中的CaMKII介导的生物过程。在某些实施方案中，所提供的组合物含有单位剂量量的本文所述化合物，其中作为治疗方案一部分施用该单位剂量量与获得所需药物学和/或治疗结果相关。
在某些实施方案中，本发明组合物被配制以供施用于需要这样的组合物的患者。在一些实施方案中，本发明组合物配制以供经口施用于患者。
如本文所使用，“给药方案”或“治疗方案”是指一般间隔一段时间单独施用于受试者的一组单位剂量(一般多于一个)。在一些实施方案中，指定治疗剂具有建议的给药方案，其可涉及一次或多次给药。在一些实施方案中，给药方案包括多次给药，每次给药相互间隔相同长度的时间；在一些实施方案中，给药方案包括多次给药和间隔各次给药的至少两个不同时间。在一些实施方案中，在给药方案内的所有给药采取相同单位剂量。在一些实施方案中，在给药方案内的不同给药采取不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括采用第一剂量量的第一次给药，接着是采用不同于第一剂量量的第二剂量量的一次或多次其它给药。在一些实施方案中，给药方案包括采用第一剂量量的第一次给药，接着是采用与第一剂量量相同的第二剂量量的一次或多次其它给药。
如本文所使用，术语“患者”意指动物，通常是哺乳动物，且在许多实施方案中是人。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不会破坏与其配制在一起的化合物的药理学活性的无毒性载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物中的药学上可接受载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”意指当施用于接受者时能够直接或间接提供本发明化合物或抑制性活性代谢物或其残余物的本发明化合物的任何无毒性盐、酯或酯盐。
如本文所使用，术语“抑制性活性代谢物或其残余物”意指同样是CaMKII抑制剂或保留治疗相同疾病、病症或病状的治疗活性的代谢物或其残余物。
本发明组合物可被配制以用于任何适当施用途经。例如，在一些实施方案中，所提供组合物可经口、经肠胃外、由吸入喷雾、经局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入式储药盒施用。如本文所使用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、囊内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，所提供的组合物经口、经腹腔内或经静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这样的混悬液可根据本领域已知的技术利用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物可配制为可注射制剂。可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术利用合适的分散或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液剂。可采用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水、林格氏液(Ringer's solution)、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或混悬介质。为此可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。此外，将脂肪酸例如油酸用于可注射剂的制备。
在一些实施方案中，可注射制剂可经过灭菌，例如，通过过滤通过细菌截留过滤器，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，在使用前可将其溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
在一些实施方案中，例如为了延长化合物或组合物的功效，需要减慢来自皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的晶形或无定形材料的液体混悬液实现。于是，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，进而可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地或此外，经肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现。可注射储库形式是通过使化合物在生物可降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成微囊封基质制造。根据化合物对聚合物的比率和所采用的特定聚合物的属性，可控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库可注射制剂还通过将化合物裹入与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
在一些实施方案中，无菌可注射制剂可以是或包括溶于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如溶于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或混悬介质。
为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单-或二甘油酯。与天然药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其和其聚氧乙基化形式一样，脂肪酸例如油酸和其甘油酯衍生物用于可注射剂的制备。这样的油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受的剂型包括乳液和混悬液的类似分散剂。还可将其它常用表面活性剂，例如Tweens、Spans和常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用率增强剂用于配制的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受剂型，包括但不限于，胶囊、片剂、水性混悬液或溶液经口施用。在经口服用片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用而言，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要经口服用水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。如果需要，那么还可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸氢二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸，b)粘合剂，诸如例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，诸如例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作使用了诸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。可制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。这些包衣可任选地含有乳浊剂且还可以是仅仅或优先在肠道的某个部分，任选按延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可用作使用了诸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，所提供的化合物可呈现具有如上所述的一种或多种赋形剂的微囊封形式。固体剂型例如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒可被制备成具有包衣和壳，例如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣。在这样的固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常的做法是，这样的剂型还可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如，压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。这些包衣可任选地含有乳浊剂并且还可以是仅仅或优先在肠道的某个部分，任选按延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
替代地或此外，本发明的药学上可接受的组合物可以直肠施用栓剂的形式施用。这样的组合物可通过将所提供化合物与合适的无刺激性赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中将熔化以释放药物)组合来制备。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物可经局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施药可易于到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或低位肠道疾病。可容易地制备供每个这些区域或器官用的合适的局部制剂。
可用直肠栓剂(见上文)或用合适的灌肠制剂实施低位肠道的局部施药。还可使用局部经皮贴剂。
对于局部施用来说，可将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适油膏。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷化合物、乳化蜡和水。替代地或此外，可将所提供药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗液或乳霜。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括油膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也包含在本发明的范围内。此外，本发明涵盖经皮贴剂的用途，其具有提供化合物向身体受控递送的额外优点。这种剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制造。还可使用吸收增强剂来增加跨过皮肤的化合物通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中加以控制。
对于眼科用途来说，可将所提供的药学上可接受的组合物配制为溶于等渗的pH经调节的无菌盐水中的微粒化混悬液，或优选地，溶于等渗的pH经调节的无菌盐水中的溶液，不论是否具有防腐剂例如苯扎氯铵。替代地或此外，对于眼科用途来说，可将药学上可接受的组合物配制在诸如矿脂的油膏中。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物可通过鼻用气雾剂或吸入施用。这样的组合物可根据药物配制领域中熟知的技术制备，例如，作为盐水中的溶液，同时采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶或分散剂。
在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物被配制以供经口施用。这样的制剂可与或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载体材料组合以制造单一剂型组合物的本发明化合物的量将视接受治疗的宿主、特定施用模式而变化。在一些实施方案中，所提供的组合物配制为使得将介于0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量施用于接收这些组合物的患者。
还应理解任何特定患者的具体剂量和治疗方案可取决于各种不同因素，包括所采用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、合并用药和主治医师的判断和待治疗的特定疾病的严重程度。在一些实施方案中，包含于本文所描述组合物中的本发明化合物的量由特定化合物的活性和/或生物利用率决定，使得不同化合物的组合物可包含不同的绝对化合物量。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文描述的化合物和组合物可用于治疗各种疾病、病症和病状中的任何一种。在一些实施方案中，所提供的化合物和组合物可用于治疗与CaMKII的活性相关的疾病、病症或病状。
Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMKII)是丝氨酸/苏氨酸激酶。几项证据有力地支持直接抑制CaMKII活性作为治疗一系列疾病的重要治疗目标的理念，所述疾病包括心血管疾病例如心房纤维颤动、心室性心律失常、心力衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化和冠状动脉疾病中的支架内再狭窄；用于心肌保护；炎性肺病如哮喘；神经性疾病和病状例如疼痛、中风、局部缺血、忧郁、阿片耐受和依赖和黄斑变性；代谢病症例如II型糖尿病、胰岛素耐受和肥胖；癌症和其它增生性病症，例如骨肉瘤、黑素瘤和前列腺癌；骨病例如骨质疏松症；和炎性疾病例如类风湿性关节炎。
CaMKII的药理学和遗传抑制减少兰尼碱受体介导的钙泄漏并阻碍心房纤维颤动小鼠模型中的心房纤维颤动诱发。在来自心房纤维颤动患者的心房细胞中，CaMKII活性提高，导致钙泄漏，这促进心房纤维颤动，而激酶抑制减少钙泄漏。(Dobrev D等,“Novelmolecular targets for atrial fibrillation therapy”(2012)Nature Reviews DrugDiscovery 11：275-291；Chelu MG等,“Calmodulin kinase II-mediated sarcoplasmicreticulum Ca2+leak promotes atrial fibrillation in mice”(2009)J Clin Invest119：1940-1951；Neef S等,“CaMKII-dependent diastolic SR Ca2+ leak and elevateddiastolic Ca2+ levels in right atrial myocardium of patients with atrialfibrillation”(2010)Circ Res 106：1134-1144)。
CaMKII的药理学抑制示出减少体外和体内心脏心律失常，包括抑制导致猝死的尖端扭转(torsade)(Anderson ME等,“KN-93,an inhibitor of multifunctional Ca++/Calmodulin-dependent protein kinase,decreases early afterdepolarizations inrabbit heart”(1998)J Pharmacol Exp Ther 287：996-1006；Sag CM等,“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II contributes to cardiacarrhythmogenesis in heart failure”(2009)Circ Heart Fail 2：664-675；EricksonJR,Anderson ME,“CaMKII and Its role in cardiac arrhythmia”(2008)Journal ofCardiovascular Electrophysiology 19：1332-1336)。CaMKII整合了通过Ca2+和反应性氧物质提高CaMKII活性的几个药物性心律失常途经，其进而作用于兰尼碱受体、电压依赖性钙通道(Cav1.2)和Na通道(Nav1.5)以促进心律失常(Rokita AG和Anderson ME“NewTherapeutic Targets in Cardiology Arrhythmias and Ca2+/Calmodulin-DependentKinase II(CaMKII)”(2012)Circulation 126：2125-2139)。
研究表明，CaMKII导致了小鼠模型和人心脏组织二者中的心力衰竭和结构性心脏疾病。发现CaMKII的药理学和基于遗传的抑制保护细胞机械功能并在心肌梗塞后维持钙稳态。在来自心力衰竭的人心脏细胞的细胞中CaMKII增加且其药理学抑制改善已建立的CaMKII途径的收缩力(Schulman H,Anderson ME,“Ca/Calmodulin-dependent ProteinKinase II in Heart Failure”(2010)Drug Discovery Today：Disease Mechanisms 7：e117-e122；Zhang R等.,“Calmodulin kinase II inhibition protects againststructural heart disease”(2005)Nat Med 11：409-417；Sossalla S等,“Inhibition ofElevated Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Improves Contractilityin Human Failing Myocardium”(2010)Circulation Research 107：1150-1161)。
CaMKII的遗传激活和药理学抑制被用于显示CaMKII介导心脏肥大而δ-CaMKII的遗传缺失保护心脏免于在压力超负荷后发生病理性心脏肥大和重构。(Backs J等,“Thedelta isoform of CaM kinase II is required for pathological cardiachypertrophy and remodeling after pressure overload”(2009)Proc Natl Acad SciUSA 106：2342-2347；Zhang T等,“The cardiac-specific nuclear delta(B)isoform ofCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II induces hypertrophy and dilatedcardiomyopathy associated with increased protein phosphatase 2A activity”(2002)J Biol Chem 277：1261-1267；Anderson ME等,“CaMKII in myocardialhypertrophy and heart failure”(2011)Journal of Molecular and CellularCardiology 51：468-473)。
发现CaMKII抑制可以几种心脏保护方式生效，包括防止在心脏病发作或心肌缺血再灌注后由癌症疗法(阿霉素)所导致的心脏中毒，例如，对于针对心脏病发作的急性干预情况(早期血管成形术)，和对于存在导致猝死(例如儿茶酚胺多形性心室性心动过速)的突变的患者来说(Sag CM等,“CaMKII-dependent SR Ca leak contributes todoxorubicin-induced impaired Ca handling in isolated cardiac myocytes”(2011)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 51：749-759；Zhang R等,“Calmodulinkinase II inhibition protects against structural heart disease”(2005)Nat Med11：409-417；Liu N等,“Calmodulin kinase II inhibition prevents arrhythmias inRyR2(R4496C+/-)mice with catecholaminergic polymorphic ventriculartachycardia”(2011)Journal of Molecular and Cellular Cardiology 50：214-222；Joiner,M-L A等,“CaMKII determines mitochondrial stress responses in heart”(2012)。Nat Med,DOI：10.1038/nature11444,于2012年10月10日在线公开)。
动脉粥样硬化病理包括脉管系统收缩以及粥样斑块破裂。CaMKII抑制阻碍了血管细胞增殖以及介导导致细胞凋亡(成为粥样斑块破裂原因)的ER应激源。(Timmins JM等,“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II links ER stress with Fas andmitochondrial apoptosis pathways”(2009)The Journal of Clinical Investigation119：2925-2941；Li W等,“The multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent kinase IIδ(CaMKIIδ)controls neointima formation after carotid ligation and vascularsmooth muscle cell proliferation through cell cycle regulation by p21”(2011)JBiol Chem 286：7990–7999)。
研究指出，CaMKII是重要但先前未意识到的促哮喘信号，将哮喘气道的助氧化剂环境与下游炎症和重构事件关联在一起。在上皮细胞中需要CaMKII活性来增强通过ROS-CaMKII-嗜酸性粒细胞趋化因子-1依赖性途经向肺部的嗜酸性粒细胞募集。CaMKII活性的抑制可以是未来哮喘疗法的新目标。(Sanders PN等,“Camkii As A Pro-AsthmaticSignal”(2011)Am J Respir Care Med 183：A2795,2011年5月6日海报展示)。
平滑肌增生造成血管重构和阻塞性血管炎，例如动脉粥样硬化和经皮冠状动脉干预后的再狭窄且激酶抑制阻碍了血管平滑肌增生和导致再狭窄的新生内膜形成。(Li W等,“The multifunctional Ca2+/calmodulin-dependent kinase IIδ(CaMKIIδ)controlsneointima formation after carotid ligation and vascular smooth muscle cellproliferation through cell cycle regulation by p21”(2011)J Biol Chem 286：7990–7999；House SJ,Singer HA,“CaMKII-delta isoform regulation of neointimaformation after vascular injury”(2008)Arterioscler Thromb Vasc Biol 28：441-447)。
利用CaMKII的药理学和遗传抑制证实由损伤或发炎引起的中央和外周疼痛以及对疼痛的敏化作用有所下降。(Zeitz KP等,“The contribution of autophosphorylatedalpha-calcium-calmodulin kinase II to injury-induced persistent pain”(2004)Neuroscience 128：889-898；Luo F等,“Reversal of chronic inflammatory pain byacute inhibition of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II”(2008)JPharmacol Exp Ther 325：267-275；Chen Y等,“Ca2+/Calmodulin-dependent proteinkinase IIαis required for the initiation and maintenance of opioid-inducedhyperalgesia”(2010)J Neurosci 30：38-46；Crown ED等,“Calcium/calmodulindependent kinase II contributes to persistent central neuropathic painfollowing spinal cord injury”(2012)Pain 153：710-721)。
CaMKII的抑制具有神经保护作用，减小了中风模型中因缺氧引起的伤害。通过抑制CaMKII减小心房纤维颤动还可降低中风发生率。(Vest RS等,“Effective post-insultneuroprotection by a novel CaMKII inhibitor”(2010)J Biol Chem 285：20675–20682；Ashpole NM等,“Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase II(CaMKII)Inhibition Induces Neurotoxicity via Dysregulation of Glutamate/CalciumSignaling and Hyperexcitability”(2012)Journal of Biological Chemistry 287：8495-8506；Dobrev D等,“Novel molecular targets for atrial fibrillationtherapy”(2012)Nature Reviews Drug Discovery 11：275-291)。
刺激阿片受体增加CaMKII并导致耐受和依赖，通过抑制CaMKII可使其减小(LiangD等,“Increased expression of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIalpha during chronic morphine exposure”(2004)Neuroscience 123：769-775；Fan GH等,“Inhibition of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II in rathippocampus attenuates morphine tolerance and dependence”(1999)Mol Pharmacol56：39-45)。
CaMKII的β同种型在外侧缰(与抑郁症的病理生理学相关的区域)中选择性增加，在抑郁症的临床前模型中上调，通过用抗抑郁药治疗下调(Li K等,βCaMKII in lateralhabenula mediates core symptoms of depression”(2013)Science 341：1016-1020)。β同种型的选择性升高增加了核心抑郁症状，例如快感缺乏和行为绝望，而β同种型的遗传抑制逆转了抑郁症状。
抑制CaMKII减弱了介导视网膜血管内皮细胞的血管形成或血管新生增加的VEGF途经。(Banumathi E等,“VEGF-induced retinal angiogenic signaling is Criticallydependent on Ca2+signalling via Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II”(2011)Investigative Ophthalmology&Visual Science 52：3103-3111)。
CaMKII可具有支持在II型糖尿病中进行CaMKII抑制的概念的几个作用部位。CaMKII调控在胰岛素抵抗的发病机理中起作用的胰岛素信号传导。在肝脏中，CaMKII调控葡萄糖产生和胰岛素信号传导的抑制，因而其抑制可有益于糖尿病和心血管代谢疾病。(Illario M等,“Calcium-calmodulin-dependent kinase II(CaMKII)mediates insulin-stimulated proliferation and glucose uptake”(2009)Cellular Signalling 21：786-792；Ozcan L等,“Calcium Signaling through CaMKII Regulates Hepatic GlucoseProduction in Fasting and Obesity”(2012)Cell Metabolism 15：739-751；Ozcan L等,Activation of Calcium/Calmodulin-dependent Protein Kinase II in obesitymediates suppression of hepatic insulin signaling”(2013)Cell Metabolism 18：1-13)。
研究显示CaMKII的药理学抑制减少骨肉瘤细胞系增殖并指示与生长有关的信号传导的变化。施用于携带人骨肉瘤异种移植物的小鼠的抑制剂显著减小了肿瘤尺寸。(YuanK等,“α-CaMKII controls the growth of human osteosarcoma by regulating cellcycle progression”(2007)Lab Invest 87：938-950)。
肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)在黑素瘤疗法中提供了途经，但在转移后黑素瘤通常耐TRAIL。发现通过使用激酶(CaMKII)的显性负性形式的CaMKII信号传导的抑制恢复了黑素瘤经TRAIL对细胞死亡的敏感性。(Xiao C等,“Inhibition of CaMKII-mediated c-FLIP expression sensitizes malignant melanoma cells to TRAIL-induced apoptosis”(2005)Exp Cell Res 304：244-255)。
研究已显示通过药理学抑制CaMKII减少了前列腺癌细胞系的增殖和侵袭。使用激酶抑制发现激酶对于前列腺癌细胞存活来说是重要的且促进其进展至雄激素非依赖性状态。(Mamaeva OA等,“Calcium/calmodulin-dependent kinase II regulates notch-1signaling in prostate cancer cells”(2009)J Cell Biochem 106：25-32；Rokhlin OW等,“Calcium/calmodulin-dependent kinase II plays an important role inprostate cancer cell survival”(2007)Cancer Biol Ther 6：732-742)。
CaMKII的药理学抑制减少破骨细胞的分化且抑制以骨质疏松症为特征的骨吸收。(Ang ESM等,“Calcium/calmodulin-dependent kinase activity is required forefficient induction of osteoclast differentiation and bone resorption byreceptor activator of nuclear factor kappa B ligand(RANKL)”(2007)Journal ofcellular physiology 212：787-795)。
CaMKII的药理学和遗传抑制证实其在巨噬细胞产生促炎细胞因子和干扰素中的作用。使用CaMKII的小分子抑制剂显示其导致了肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)介导的成纤维样滑膜细胞的细胞凋亡，说明其是类风湿性关节炎疗法的目标。(LiuX等,“CaMKII promotes TLR-triggered proinflammatory cytokine and type Iinterferon production by directly binding and activating TAK1and IRF3inmacrophages”(2008)Blood 112：4961-4970；Fujikawa K等，“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)regulates tumour necrosis factor-relatedapoptosis inducing ligand(TRAIL)-mediated apoptosis of fibroblast-likesynovial cells(FLS)by phosphorylation of Akt”(2009)Clinical and experimentalrheumatology 27：952-957)。
在本发明中用作CaMKII抑制剂或CaMKII-介导的疾病、病症或病状的治疗的化合物的活性可在体外或体内加以测定。可利用患CaMKII介导的疾病、病症或病状的动物模型，例如啮齿动物或灵长动物模型进行本发明化合物的体内效力评估。可利用(例如)从表达CaMKII的组织分离出的细胞系实施以细胞为基础的测定。此外，可利用纯化的蛋白质、RNA印迹、RT-PCR等进行生物化学或机理学为基础的测定，例如，转录测定。体外测定包括确定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明化合物处理细胞的后续功能结果的测定。可利用替代或其它体外测定定量测定抑制剂结合至细胞内的蛋白质或核酸分子的能力。可通过在结合前放射标记抑制剂、分离抑制剂/靶标分子复合物并确定放射标记结合的量来测量抑制剂结合。替代地或另外，可运行竞争实验，在其中用结合至已知放射配体的纯化的蛋白质或核酸孵育新抑制剂，从而确定抑制剂结合。用于测定在本发明中用作CaMKII抑制剂的化合物的示例性系统的详细条件描述于以下实施例中。这些测定为示例性的且不旨在限制本发明的范围。熟练技术人员可理解可对常规测定进行修改以开发可用于同等地评估活性或按其它方式表征本文所描述化合物和/或组合物的等效物或其它测定。
如本文所使用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解、延迟发病、降低发生率或严重程度或抑制如本文所描述疾病、病症或病状或其一个或多个症状的进程。在一些实施方案中，可在出现一个或多个症状后施用治疗。在其它实施方案中，可在未出现症状时施用治疗。例如，可在症状发病前将治疗施用于易感个体(例如鉴于症状历史和/或鉴于遗传或其它易感因子)。还可在症状转好后继续治疗，例如，以防止或延迟其复发。
可利用可有效治疗疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用本文描述的化合物和/或组合物。在一些实施方案中，按有效治疗心血管疾病、病症或病状、炎性疾病、病症或病状、神经性疾病、病症或病状、眼睛疾病、病症或病状、代谢疾病、病症或病状、癌症或其它增生性疾病、病症或病状、骨疾病、病症或病状或成瘾性疾病、病症或病状的量和/或途径施用化合物和/或组合物。
在一些实施方案中，可利用有效治疗或减轻与CaMKII相关的疾病、病症或病状的严重程度的任何量和任何施用途经施用本文描述的化合物和/或组合物。
在一些实施方案中，可利用有效治疗心血管疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用化合物和/或组合物。在一些实施方案中，心血管疾病、病症或病状是心脏疾病。在一些实施方案中，心血管疾病、病症或病状是血管疾病。在一些实施方案中，心血管疾病、病症或病状选自心房纤维颤动、心室性心律失常、心力衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化或再狭窄。在一些实施方案中，再狭窄是冠状动脉疾病中的支架内再狭窄。
在一些实施方案中，可利用有效实现针对心脏中毒的心脏保护的任何量和任何施用途经施用所提供的化合物和/或组合物。在一些实施方案中，通过施用本发明化合物和组合物避免的心脏中毒源自药物疗法、心脏病发作、缺血再灌注损伤或导致猝死的突变，例如儿茶酚胺多形性心室性心动过速。
在一些实施方案中，可利用有效治疗炎性疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，所述炎性疾病、病症或病状是哮喘或类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，可利用有效治疗神经性疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，所述神经性疾病、病症或病状是疼痛或中风。
在一些实施方案中，可利用有效治疗成瘾性疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，所述成瘾性疾病、病症或病状是阿片耐受或依赖。
在一些实施方案中，可利用有效治疗眼睛疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，眼睛疾病、病症或病状是黄斑变性。
在一些实施方案中，可利用有效治疗代谢疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，所述代谢疾病、病症或病状是糖尿病。在一些实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。
在一些实施方案中，可利用有效治疗癌症或其它增生性疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，所述癌症或其它增生性疾病、病症或病状是骨肉瘤、黑素瘤或前列腺癌。
在一些实施方案中，可利用有效治疗骨疾病、病症或病状的任何量和任何施用途经施用根据本发明方法的化合物和组合物。在一些实施方案中，所述骨疾病、病症或病状是骨质疏松症。
本领域技术人员将理解所提供的化合物或组合物的准确量可在受试者与受试者之间，根据受试者的物种、年龄和一般健康状况、感染的严重程度、特定作用剂、其施用模式等而变化。
在一些实施方案中，将本发明化合物配制为单位剂型形式，例如以便施用和实现剂量均匀性。如本文所使用，表述“单位剂量形式”或“单位剂量”是指适用于待治疗患者的作用剂的物理离散单位。然而，应理解本发明化合物和组合物的总日用量可在正确医学判断的范围内由主治医师决定。用于任何特定患者或机体的具体有效剂量水平可取决于各种不同因素，包括待治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的施用时间、施用途经和排泄率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物，和医学领域中熟知的类似因素。
根据一些实施方案，本发明涉及抑制生物样本中的CaMKII的方法，其包括使所述生物样本与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文所使用，术语“生物样本”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿液、排泄物、精液、泪液或其它体液或其提取物。
抑制生物样本中的酶可用于本领域技术人员所知晓的各种不同目的。这些目的的实例包括但不限于生物测定、基因表达研究和生物靶标识别。
本发明的一些实施方案涉及一种抑制患者中的CaMKII的方法，其包括将本发明化合物或包含所述化合物的组合物施用于所述患者的步骤。
在一些实施方案中，本发明涉及一种抑制患者中的CaMKII活性的方法，其包括将本发明化合物或包含所述化合物的组合物施用于所述患者的步骤。在某些实施方案中，本发明提供了一种在有此需要的患者中治疗由CaMKII介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括将根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物施用于所述患者的步骤。这样的疾病、病症和病状详细描述于本文中。
在一些实施方案中，可将本发明化合物和/或组合物用于治疗心血管疾病、病症或病状、炎性疾病、病症或病状、神经性疾病、病症或病状、眼睛疾病、病症或病状、代谢疾病、病症或病状、癌症或其它增生性疾病、病症或病状或骨疾病、病症或病状的方法中。在某些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗哺乳动物中的心血管疾病、病症或病状、炎性疾病、病症或病状、神经性疾病、病症或病状、眼睛疾病、病症或病状、代谢疾病、病症或病状、癌症或其它增生性疾病、病症或病状或骨疾病、病症或病状。在某些实施方案中，哺乳动物是人患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗心血管疾病、病症或病状、炎性疾病、病症或病状、神经性疾病、病症或病状、眼睛疾病、病症或病状、代谢疾病、病症或病状、癌症或其它增生性疾病、病症或病状或骨疾病、病症或病状的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于有此需要的患者。在某些实施方案中，所述治疗心血管疾病、病症或病状、炎性疾病、病症或病状、神经性疾病、病症或病状、眼睛疾病、病症或病状、代谢疾病、病症或病状、癌症或其它增生性疾病、病症或病状或骨疾病、病症或病状的方法包括将本发明的化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。
在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗心血管疾病、病症或病状的方法，所述方法包括将本发明化合物或组合物施用于患心血管疾病、病症或病状的患者。在某些实施方案中，所述治疗心血管疾病、病症或病状的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗癌症或其它增生性疾病、病症或病状的方法，其包括将本发明化合物或组合物施用于患癌症或其它增生性疾病、病症或病状的患者。在某些实施方案中，所述治疗癌症或其它增生性病症的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所使用，术语“治疗癌症”是指通过细胞毒性、养分枯竭或诱发细胞凋亡来抑制癌细胞生长、分裂、成熟或生存能力和/或导致癌细胞单独或与其它癌细胞聚集死亡。
含有其增生被本文所述化合物和组合物抑制且可对其使用本文所描述方法的癌性细胞的组织的实例包括但不限于乳房、前列腺、脑、血液、骨髓、骨、肝脏、胰腺、皮肤、肾脏、结肠、卵巢、肺、睾丸、阴茎、甲状腺、甲状旁腺、脑垂体、胸腺、视网膜、眼色素膜、结膜、脾脏、头、颈、气管、胆囊、直肠、唾腺、肾上腺、喉咙、食道、淋巴结、汗腺、皮脂腺、肌肉、心脏和胃。
在一些实施方案中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症是皮肤癌、肺癌、乳房癌、前列腺癌、白血病、肾癌、食道癌、脑癌、骨癌或结肠癌。在一些实施方案中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症是骨肉瘤、黑素瘤或前列腺癌。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗神经性疾病、病症或病状的方法，所述方法包括将本发明的化合物或组合物施用于患神经性疾病、病症或病状的患者。在某些实施方案中，所述治疗神经性疾病、病症或病状的方法包括将本发明的化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述神经性疾病、病症或病状是疼痛或中风。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗炎性疾病、病症或病状的方法，其包括将本发明的化合物或组合物施用于患炎性疾病、病症或病状的患者。在某些实施方案中，所述治疗炎性疾病、病症或病状的方法包括将本发明的化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述神经性疾病、病症或病状是哮喘或类风湿性关节炎。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗代谢疾病、病症或病状的方法，所述方法包括将本发明的化合物或组合物施用于患代谢疾病、病症或病状的患者。在某些实施方案中，所述治疗代谢疾病、病症或病状的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述代谢疾病、病症或病状是糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是II型糖尿病。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗阿片耐受或依赖的方法，所述方法包括将本发明化合物或组合物施用于患代谢疾病、病症或病状的阿片耐受或依赖患者。在某些实施方案中，所述治疗阿片耐受或依赖的方法包括将本发明化合物和组合物施用于人。在一些实施方案中，阿片耐受或依赖是吗啡耐受或依赖。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗眼睛疾病、病症或病状的方法，所述方法包括将本发明化合物或组合物施用于患眼睛疾病、病症或病状的患者。在某些实施方案中，所述治疗眼睛疾病、病症或病状的方法包括将本发明化合物和组合物施用于哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述眼睛疾病、病症或病状是黄斑变性。
根据待治疗的特定疾病、病症或病状，可将通常施用以治疗该病状的其它治疗剂与本发明化合物和组合物组合施用。如本文所使用，通常施用以治疗特定疾病或病状的其它治疗剂被认为“适用于待治疗的疾病或病状”。
在某些实施方案中，将所提供的化合物或其组合物与其它CaMKII抑制剂组合施用。在一些实施方案中，将所提供的化合物或其组合物与一种或多种其它治疗剂组合施用。这样的CaMKII抑制剂包括但不限于CaM激酶II钙调蛋白拮抗剂肽、KN-93和熏草菌素C。
在某些实施方案中，将所提供的化合物或其组合物与其它抗癌剂、细胞毒素或化学治疗剂组合施用。
在某些实施方案中，与本发明化合物或组合物组合使用的抗癌剂或化学治疗剂包括但不限于伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、吉非替尼(gefitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、卡非佐米(carfilzomib)、抗癌药(salinosporamide A)、视黄酸、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、瘤可宁(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosfamide)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、氨甲喋呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)、足叶草毒素(podophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、泰鲁泼昔(tafluposide)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、放线菌素(actinomycin)、阿霉素(doxorubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、普卡霉素(plicamycin)、丝裂霉素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、卡培他滨(capecitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、埃博霉素(epothilones)、13-顺式-视黄酸、2-CdA、2-氯脱氧腺苷、5-阿扎胞苷(Azacitidine)、5-氟尿嘧啶、5-FU、6-巯嘌呤、6-MP、6-TG、6-硫鸟嘌呤、紫杉醇(Abraxane)、放线菌素-D、 阿地白介素(Aldesleukin)、阿伦单抗(Alemtuzumab)、ALIMTA、阿里维A酸(Alitretinoin)、全反义视黄酸、α-干扰素、六甲蜜胺(Altretamine)、氨甲喋呤、氨磷汀(Amifostine)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、阿那格雷(Anagrelide)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿糖胞苷(Arabinosylcytosine)、Ara-C、 三氧化砷、ArzerraTM、天冬酰胺酶(Asparaginase)、ATRA、阿扎胞苷、BCG、BCNU、苯达莫司汀(Bendamustine)、贝伐单抗(Bevacizumab)、蓓萨罗丁(Bexarotene)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、BiCNU、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安、C225、亚叶酸钙(Calcium Leucovorin)、喜树碱-11(Camptothecin-11)、卡培他滨(Capecitabine)、CaracTM、卡铂、卡莫司汀(Carmustine)、卡氮芥片、CC-5013、CCI-779、CCNU、CDDP、CeeNU、西妥昔单抗(Cetuximab)、瘤可宁、嗜橙菌因子(Citrovorum Factor)、克拉屈滨(Cladribine)、可的松(Cortisone)、CPT-11、达卡巴嗪(Dacarbazine)、达克金(Dacogen)、放线菌素、达依泊汀α(Darbepoetin Alfa)、达沙替尼(Dasatinib)、柔红霉素、盐酸柔红霉素、柔红霉素脂质体、地塞米松(Decadron)、地西他滨、地尼白介素(Denileukin Diftitox)、DepoCytTM、地塞米松(Dexamethasone)、醋酸地塞米、地塞米松磷酸钠、地塞松(Dexasone)、右雷佐生(Dexrazoxane)、DHAD、DIC、抗癌药(Diodex)、多西他赛(Docetaxel)、阿霉素、阿霉素脂质体、DroxiaTM、DTIC、EligardTM、EllenceTM、EloxatinTM、表柔比星、依泊汀α(Epoetin Alfa)、爱必妥(Erbitux)、埃罗替尼(Erlotinib)、欧文氏菌左旋天冬酰胺酶、雌莫司汀(Estramustine)、氨磷汀(Ethyol)、依托泊苷、磷酸依托泊苷、Everolimus、依西美坦(Exemestane)、非格司亭(Filgrastim)、氟尿苷(Floxuridine)、氟达拉滨(Fludarabin)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、氟尿嘧啶(乳霜)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、氟他胺(Flutamide)、亚叶酸(Folinic Acid)、氟维司群(Fulvestrant)、G-CSF、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、奥佐米星(ozogamicin)、Gemzar GleevecTM、片、GM-CSF、戈舍瑞林(Goserelin)、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、地塞米松(Hexadrol)、六甲蜜胺、HMM、Hydrocort氢化可的松(Hydrocortisone)、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、磷酸氢化可的松、羟基脲(Hydroxyurea)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、替坦异贝莫单抗(Ibritumomab Tiuxetan)、IdarubicinIFN-α、异环磷酰胺、IL-11、IL-2、甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、咪唑甲酰胺(Imidazole Carboxamide)、α干扰素、α干扰素-2b(PEG缀合物)、白介素-2、白介素-11、Intron(α干扰素-2b)、伊立替康(Irinotecan)、异维甲酸(Isotretinoin)、依沙匹隆(Ixabepilone)、IxempraTM、 拉帕替尼(Lapatinib)、左旋天冬酰胺、LCR、来那度胺(Lenalidomide)、来曲唑(Letrozole)、亚叶酸(Leucovorin)、瘤可宁(Leukeran)、LeukineTM、亮丙瑞林(Leuprolide)、长春新碱、LeustatinTM、Ara-C脂质体、液体罗氮芥(Lomustine)、L-PAM、苯丙氨氮芥(L-Sarcolysin)、Lupron 地塞米松(Maxidex)、氮芥(Mechlorethamine)、盐酸氮芥、 甲地孕酮(Megestrol)、醋酸甲地孕酮、美法仑(Melphalan)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、MesnexTM、氨甲喋呤、氨甲喋呤钠、甲基强的松龙(Methylprednisolone)、丝裂霉素、丝裂霉素-C、米托蒽醌、M-MTC、MTX、氮芥(Mustine)、MylocelTM、奈拉滨(Nelarabine)、NeulastaTM、尼罗替尼(Nilotinib)、尼鲁米特(Nilutamide)、氮芥(Nitrogen Mustard)、罗米司亭(Nplate)、奥曲肽(Octreotide)、醋酸奥曲肽、奥法木单抗(Ofatumumab)、 OnxalTM、奥普瑞白介素(Oprelvekin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、结合蛋白质的紫杉醇、帕米膦酸二钠(Pamidronate)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、PEG干扰素、培门冬酶(Pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)、PEG-INTRONTM、PEG-左旋天冬酰胺酶、培美曲塞(PEMETREXED)、喷司他丁(Pentostatin)、苯丙氨酸氮芥(Phenylalanine Mustard)、Platinol-氢化波尼松(Prednisolone)、强的松(Prednisone)、甲苄肼(Procarbazine)、带卡莫司汀植入剂的Prolifeprospan 20、雷洛昔芬(Raloxifene)、利妥昔单抗(Rituximab)、(α干扰素-2a)、罗米司亭(Romiplostim)、盐酸柔红霉、Sargramostim、索拉非尼(Sorafenib)、SPRYCELTM、STI-571、链脲菌素(Streptozocin)、SU11248、舒尼替尼(Sunitinib)、它莫西芬(Tamoxifen)、 替莫唑胺(Temozolomide)、西罗莫(Temsirolimus)、替尼泊苷(Teniposide)、TESPA、萨力多胺(Thalidomide)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、Thioguanine硫代磷酰胺(Thiophosphoamide)、噻替派(Thiotepa)、拓扑替康(Topotecan)、托瑞米芬(Toremifene)、托西莫单抗(Tositumomab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、维甲酸(Tretinoin)、TrexallTM、TSPA、VCR、VectibixTM、ViadurTM、长春花碱(Vinblastine)、硫酸长春花、Vincasar长春新碱、长春瑞宾、酒石酸长春瑞宾、VLB、VM-26、伏立诺他(Vorinostat)、福退癌(Votrient)、VP-16、 ZevalinTM、唑来膦酸(Zoledronic acid)、伏立诺他(Zolinza)、或以上任何物质的组合。
在某些实施方案中，可将2种或更多种治疗剂的组合与本发明化合物一起施用。在某些实施方案中，可将3种或更多种治疗剂的组合与本发明化合物一起施用。
可与本发明抑制剂组合的作用剂的其它实例包括但不限于：维生素和营养增补剂、癌症疫苗、嗜中性白血球减少症的治疗(例如G-CSF、非格司亭、来格司亭(lenograstim))、血小板减少症的治疗(例如输血、红细胞生成素)、止吐药(例如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、NK1受体拮抗剂、组织胺受体拮抗剂、大麻类、苯二氮卓类或抗胆碱能类)、阿尔茨海默氏病的治疗，例如和帕金森氏病的治疗，例如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)和金刚烷胺(amantadine)；治疗多发性硬化症(MS)的作用剂，例如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；哮喘的治疗，例如沙丁胺醇(albuterol)和治疗精神分裂症的作用剂，例如再普乐(zyprexa)、维思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎药，例如皮质类固醇类、TNF阻滞剂、IL-1RA、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫调节和免疫抑制剂，例如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)、干扰素类、皮质类固醇类、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经元营养因子，如胰腺胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂干扰素类、抗痉挛药、离子通道阻滞剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病药；治疗心血管疾病的作用剂，例如β阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻滞剂和他汀类、纤维酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂和烟酸；治疗肝病的作用剂，例如皮质类固醇类、消胆胺(cholestyramine)、干扰素类和抗病毒药；治疗血液病症的作用剂，例如皮质类固醇类、抗白血病药和生长因子；治疗免疫缺陷病症的作用剂，如γ球蛋白；和抗糖尿病药，如双胍类(二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin)、丁双胍(buformin))、噻唑烷二酮类(罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、磺脲类(甲糖宁(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide))、氯茴苯酸类(瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose))、肠降糖素拟似物(艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他思鲁泰(taspoglutide))、胃抑制肽类似物、DPP-4抑制剂(维达列汀(vildagliptin)、西塔列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin))、糊精类似物(普兰林肽(pramlintide))和胰岛素和胰岛素类似物。
在某些实施方案中，将本发明化合物或其药学上可接受的组合物与反义作用剂、单克隆或多克隆抗体或siRNA治疗剂组合施用。
那些其它作用剂可作为多剂量方案的一部分，与含本发明化合物的组合物分开施用。替代或除分开施用的那些其它作用剂外，那些作用剂可作为单剂形式的一部分，在单个组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多剂量方案的一部分施用，那么两种活性作用剂可同时、依序或相互间隔一段时间内(通常相互间隔五小时内)服用。
如本文所使用，术语“组合(combination/combined)”和有关术语是指同时或依序施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可与另一种治疗剂同时或依序地以不同单位剂型形式或一起作为单一单位剂型形式施用。因此，本发明提供了单一单位剂型形式，其包含式I、I-a、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物、其它治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
可与载体材料组合以制造单一剂型的本发明化合物和其它治疗剂(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)两者的量将根据待治疗宿主和特定施用模式而变化。优选地，本发明组合物应配制为使得可施用介于0.01-100mg/kg体重/日之间的本发明物质剂量。
在包含其它治疗剂的那些组合物中，该其它治疗剂和本发明化合物可协同地作用。因此，在这样的组合物中其它治疗剂的量将小于在仅使用那个治疗剂的单一疗法中所需的量。在这样的组合物中，可施用介于0.01-100μg/kg体重/日之间的其它治疗剂的剂量。
在本发明组合物中的其它治疗剂的量将不超过在包含那个治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选在本文所公开组合物中的其它治疗剂的量将为在包含那个作用剂作为唯一治疗活性剂的组合物通常存在的量的约50％至100％。
实例
如以下实施例所描绘，在某些示例性实施方案中，化合物根据以下一般程序制备。应理解，虽然一般方法描绘了本发明某些化合物的合成，但以下一般方法和本领域一般技术人员已知的其它方法可用于如本文所描述的所有化合物和每种这些化合物的子类和种类。
在某些实施方案中，根据方案1中给出的程序由式IX的中间体结构制备式I-a化合物。
方案1
随后使用本领域技术人员熟悉的化学来完成对式IX化合物到本发明的示例性结构的阐述。这样的化学包括但不限于Suzuki偶联反应、Buchwald偶联反应、Sonagashira偶联反应、使用钯催化剂、使用铜催化剂、使用“点击”化学、使用锌试剂、使用锂试剂、使用格氏试剂、使用保护基团、使用用于并入保护基团的方法和使用用于移除保护基团的方法。本领域普通技术人员将认识到，所需的具体方法和使用所述方法的顺序取决于制备本发明的任何单个化合物所需的特定底物。
在某些实施方案中，根据方案2中给出的程序由式IXa的中间体结构制备式I-a化合物。
方案2
将式IX化合物转化为式IXa化合物的可接受的方法包括但不限于以下：
·用碘化钠加热苯酚
·与乙酰氯和碘化钠反应，然后从桥接氮原子水解乙酸酯
·用甲硅烷基瞬时保护桥连NH，随后用叔丁基锂处理和用碘淬灭来进行锂-卤素交换
以下实施例阐明了用于制备本发明相关结构的方法。在这些实施例的通篇中，将某些设备、HPLC柱和溶剂系统用于反应的执行和反应产物的纯化。因此，利用AntonParMonowave 300微波反应器实施微波反应。利用配备Discovery C-18柱(50×21.2mm，5μ)的Shimadzu[Prominence LC-20AP]，利用以下方法实施制备型HPLC纯化：溶剂A＝乙腈，溶剂B＝水；梯度＝95％溶剂B至10％溶剂B，经20分钟，流速10mL/分钟。利用配备SHIMPAK，XRODS-II柱(50×2mm)的Shimadzu[LCMS-2020]，利用以下方法获取LCMS分析数据：流速＝0.2mL/分钟，溶剂A＝乙腈，溶剂B＝0.1％TFA水溶液；梯度＝初始95％溶剂B至10％溶剂B，经10分钟，接着10％溶剂B再10分钟。
应理解，以下实施例中呈现的化学包括本领域技术人员已知的单独反应。还应当理解，本领域技术人员通常不知道部分或全部合成预期结构所需的反应的特定组合。为了支持本发明，支持本文例示的新型化合物的合成的反应和方法或并入本文示例的新型化合物的合成中的新型中间体结构包含在以下参考文献中。应当理解，这些参考文献不构成在以下实施例中描述的最终化合物或中间体结构的制备中可用的全部文献或方法。还应理解，本领域技术人员将认识到，存在可用于实施所述实施例中提出的合成方案的替代化学方法。
支持实施例1-9中所述的化合物的合成的参考文献：
·Jimenez,Juan-Miguel,PCT国际申请,2010011768,2010年1月28日
·Panteleev,Jane等,Advanced Synthesis&Catalysis,350(18),2893-2902；2008
·Pereira,Guilherme R等,European Journal of Medicinal Chemistry,73,295-309；2014
·Shevchuk,Nadiia V等,Synthesis,44(13),2041-2048；2012
·Duffy,Joseph L等,PCT国际申请,2010017048,2010年2月11日
·Hama,Takuo等,Journal of Organic Chemistry,78(17),8250-8266；2013
·Hung,David T等,PCT国际申请,2010051501,2010年5月6日
实施例1
中间体化合物6的示例性制备程序如下。
1-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(3)的合成：
将1H-苯并-[1,2,3]三唑(1，40g，335mmol)和2-溴吡啶(2，105g，671mmol)于甲苯(160mL)中的混悬液在回流下加热18小时，然后将反应混合物倾倒至EtOAc(1L)中。通过添加KOH水溶液(10％，85mL)溶解所获得的白色固体沉淀。分离各相，并用KOH水溶液(10％，2×250mL)洗涤有机层。经无水Na2SO4干燥有机层、过滤并浓缩至干。从CH3OH重新结晶所分离的固体，得到62％产率的化合物3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.65(d,1H),8.62(d,1H),8.31(d,1H),8.11(d,1H),7.94(m,1H),7.59(t,1H),7.46(t,1H),7.33(m,1H)；质谱(m/z)：197.2(M+H)。
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(4)的合成：
向化合物3(40g，203mmol)添加预热至160℃的多磷酸(160g)。一旦气体逸出完成，添加H2O(900mL)并通过添加NaOH水溶液(10M)将溶液的pH调节至>10。随后在50℃下超声波处理混合物直至反应物料充分悬浮。将混悬液倾倒至H2O(500mL)中并冷却至室温。20分钟后，通过过滤收集所获得的固体，用H2O(2×150ML)洗涤，并在真空下干燥，得到35％产率的粗制化合物4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.72(br,1H),8.44(d,1H),8.37(d,1H),8.11(d,1H),7.47(dd,1H),7.38-7.44(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.15(d,1H)；质谱(m/z)：169.2(M+H)。
9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(5)的合成：
将H2O2水溶液(35％，2.8g，83mmol)逐滴添加至粗制化合物4(2g，11.9mmol)的CH3COOH(17mL)溶液。将反应混合物回流4小时。继续逐滴添加H2O2水溶液(35％，1mL)并再继续回流2小时。随后在真空下除去溶剂并用饱和K2CO3水溶液处理将油状残余物的pH调节至8。将所得溶液搅拌过夜。通过过滤收集所得固体，用H2O洗涤并干燥，得到67％产率的化合物5。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.58(br,1H),8.34(d,1H),8.20(dd,2H),7.56(m,2H),7.30(t,1H),7.23(t,1H).质谱(m/z)：185.2(M+H)。
4-溴-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6)的合成：
将化合物5(1g，5.5mmol)于无水DMF(10mL)中的混悬液冷却至0℃并在搅拌下逐滴添加POBr3(3.66g，12.8mmol)。将反应在室温下搅拌24小时并随后倾倒至H2O(20mL)中。冷却至0-5℃后，用KOH水溶液(10％)将溶液的pH调节至8-10。再搅拌15分钟后，通过过滤收集所获得的沉淀，用15mL H2O洗涤并在真空下干燥。在硅胶(20％EtOAc的己烷溶液)上纯化粗物质，得到50％产率的化合物6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.19(br,1H),8.46(d,1H),8.27(d,1H),7.57(m,2H),7.46(d,1H),7.32(m,1H)。质谱(m/z)：247.2(M+H)。
实施例2
用于制备中间体化合物6-I的示例性程序。
4-碘-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6-I)的合成：
向4-溴-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(化合物6，1g，4.04mmol)和NaI(0.95g，6.38mmol)的无水乙腈(20mL)溶液中缓慢加入乙酰氯(0.95g，12.12mmol)。将混合物在回流下并在氮气下搅拌直到反应完全(24小时)。在真空下除去过量的乙腈。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液(10mL)，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。用10％亚硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗酰化化合物6-I。向该粗产物在THF(15mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物，直到反应完成(2.5小时)。在真空下除去溶剂，用水(20mL)稀释残余物，用CH2Cl2(40mL)萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过LCMS分离所得粗化合物6-I，产率42％，纯度77％。该粗物质无需进一步纯化即可使用。质谱(m/z)：295.01。
实施例3
用于制备中间体化合物9a的示例性程序。
化合物8a的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.404mmol)、硼酸酯7a(250mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中于150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷1/1)，得到化合物8a(50％产率)。质谱(m/z)：430.3(M+H)。
化合物9a的合成：
向化合物8a(87mg，0.202mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)，并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到100mg化合物9a HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，150mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9a(36mg，55％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:12.05(b,1H),8.50(m,2H),8.25(s,1H),7.60-7.45(m,3H),7.42(t,1H),7.20(d,1H),7.05(t,1H),3.30(t,4H),2.90(t,4H).质谱(m/z)：330.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度：99.14％。
实施例4
用于制备中间体化合物9b的示例性程序。
化合物8b的合成：
用氮吹扫化合物6(1.01mmol)、硼酸酯7b(1.52mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和二噁烷(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(0.05mmol)。将所得混合物在微波反应器中于140℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(2×50mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(40％EtOAc的己烷溶液)粗产物，得到化合物8b。
化合物9b的合成：
将三氟乙酸(1.0mmol)逐滴加入化合物8b(0.2mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，得到化合物9b。将该物质与脱盐树脂(MP-碳酸盐)在MeOH(4mL)中搅拌2小时。通过过滤除去树脂，将滤液浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化。
实施例5
用于制备中间体化合物9c的示例性程序。
化合物8c的合成：
用氮吹扫化合物6(1.01mmol)、硼酸酯7c(1.52mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和二噁烷(4mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(0.05mmol)。将所得混合物在微波反应器中于140℃搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(2×50mL)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(40％EtOAc的己烷溶液)粗产物，得到化合物8c。
化合物8c-1的合成：
将化合物8c(2.5mmol)、N-Boc-哌嗪(2.8mmol)、乙酸钯(II)(0.05mmol)、BINAP(0.1mmol)和碳酸铯(15.1mmol)在无水二噁烷(10mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌14小时。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤硅藻土垫。将合并的滤液浓缩至干，并在硅胶上纯化粗产物，得到化合物8c-1。
化合物9c的合成：
将三氟乙酸(1.0mmol)滴加到化合物8c-1(0.2mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，得到化合物9c。将该物质与脱盐树脂(MP-碳酸盐)在MeOH(4mL)中搅拌2小时。通过过滤除去树脂，将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物。
实施例6
用于制备中间体化合物9d的示例性程序。
化合物8d的合成：
用氮吹扫化合物6-I(100mg，0.34mmol)、硼酸酯7d(160mg，0.68mmol)、碳酸钾(100mg，0.68mmol)和DMF(5mL)的溶液，并添加PdCl2(dppf)(15mg，0.017mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×40mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷1/1)，得到化合物8d，产率为5.2％。质谱(m/z)：280.2。通过LC-MS得到的纯度：94.68％。
化合物8d-1的合成：
向化合物8d(0.05mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入Boc-哌嗪(0.5mmol)。然后在室温下通过注射器加入新制备的LDA的THF溶液(2.1M，55mL，0.11mmol)。将混合物加热至回流，直到所有起始材料被消耗。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。用二氯甲烷从水中萃取残余物，经无水硫酸镁干燥有机层，真空除去溶剂。在硅胶上纯化粗混合物，得到化合物8d-1。
化合物9d的合成：
向化合物8d-1(0.202mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下再继续搅拌2小时，之后，将混合物在真空中浓缩，得到化合物8d HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合)处理2小时，过滤并浓缩，得到化合物8d。
实施例7
用于制备中间体化合物9e的示例性程序。
化合物11的合成：
在搅拌下经12小时将化合物-6(500mg，2.02mmol)和叠氮化钠(394mg，3.07mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物加热至100℃。使反应冷却至室温，然后将其用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩得到粗产物。在硅胶(EtOAC/己烷3/7)上纯化，以35％的产率得到所需的纯化合物11。质谱(m/z)：210.2(M+H)。
化合物8f的合成：
向化合物11(300mg，1.43mmol)和化合物12(300mg，1.43mmol)在叔丁醇/水(20mL，1:1)的混合物中的搅拌溶液中加入硫酸铜五水合物(159mg，0.717mmol)，然后加入抗坏血酸钠(198mg，1.43mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜，并通过TLC监测。完成后，用乙酸乙酯/水(30mL，1:1)的混合物稀释反应混合物。分离各层，用5％氢氧化铵溶液(10mL)、然后用盐水(15mL)洗涤有机层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷4/6)，以10％的产率得到纯化合物8f。质谱(m/z)：419.3(M+H)。
化合物9e的合成：
向化合物8f(60mg，0.143mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到70mg化合物9e HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，100mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9e(15mg，33％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm：12.40(b,1H),8.69(s,1H),8.60(d,1H),7.82(d,1H),7.57(d,1H),7.52(t,1H),7.46(d,1H),7.18(t,1H),3.09(m,2H),2.97(m,1H),2.70(t,2H),2.04(m,2H),1.67(m,2H)；质谱(m/z)：319.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度：98.74％。
实施例8
用于制备中间体化合物9f的示例性程序。
化合物9f的合成：
将CuI(5mmol)、DMEDA(10mmol)和K2CO3(20mmol)加入化合物6(0.1mol)和化合物13(0.1mol)在DMF(100mL)中的溶液中。将所得混合物在氩气氛下回流搅拌12小时，然后冷却，过滤并浓缩至干，得到中间体化合物8g。将残余物溶于MeOH(200mL)中，加入10M HCl水溶液(20mL)。将所得混合物浓缩至干，重结晶残余物，得到作为其盐酸盐的化合物9f。将该物质与脱盐树脂(MP-碳酸盐)在MeOH(4mL)中搅拌2小时。通过过滤除去树脂，将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物。
实施例9
用于制备中间体化合物9g的示例性程序。
化合物15的合成：
通过偶联化合物6与如Hama等所述制备的化合物14的有机锌衍生物制备化合物15。
化合物16的合成：
将三氟乙酸(1.0mmol)滴加至化合物15(0.2mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，得到化合物16。
化合物8h的合成：
将化合物16(1mmol)与N-Boc-哌嗪(1mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中合并。将所得溶液冷却至0℃，加入DIEA(3mmol)。加入PyBOP(1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌直至完全。将反应物浓缩至干，在硅胶上纯化残余物，得到化合物8h。
化合物9g的合成：
将三氟乙酸(1.0mmol)逐滴加入化合物8h(0.2mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中。在室温下搅拌2小时后，将混合物真空浓缩，得到化合物9g。将该物质与脱盐树脂(MP-碳酸盐)在MeOH(4mL)中搅拌2小时。通过过滤除去树脂，将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物。
实施例10
用于制备中间体化合物9h的示例性程序。
化合物8i的合成：
将化合物6(500mg，2.02mmol)、化合物17(457mg，2.02mmol)和三乙胺(1.7mL，12.12mmol)与DMSO/二噁烷(10mL，1/4)的混合物合并。在搅拌下加入Pd(PPh3)4(116mg，0.101mmol)。将所得混合物用N2流脱气30分钟，然后在密封管中在140℃下搅拌过夜。然后将混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷4/6)，得到化合物8i，分离产率为6.3％。质谱(m/z)：393.3(M+H)。
化合物9h的合成：
向化合物8i(45mg，0.114mmol)在MeOH(2mL)中的混悬液中逐滴加入甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，2mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到35mg化合物9h HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，50mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9h(10mg，30％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm：11.98(brs,1H),8.40-8.21(m,1H),8.1-8.05(m,1H),7.58-7.38(m,2H),7.2-7.0(m,2H),5.81-5.61(m,1H),5.60-5.42(m,1H),3.4(m,2H),2.8(m,4H)&2.4(m,4H)。质谱(m/z)：293.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度为90.75％。
实施例11
用于制备中间体化合物9j的示例性程序。
化合物8j的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.405mmol)、硼酸酯7j(237mg，0.608mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷3/2)，得到化合物8j(30％产率)。质谱(m/z)：430.3(M+H)。
化合物9j的合成：
向化合物8j(53mg，0.202mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到55mg化合物9j HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，150mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9j(12mg，30％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：11.97(b,1H),8.47(d,1H),7.94(d,1H),7.75(t,1H),7.49(m,2H),7.30(d,1H),7.07-6.93(m,3H),3.36(m,4H),2.78(m,4H).质谱(m/z)：330.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度为：95.43％。
实施例12
用于制备中间体化合物9k的示例性程序。
化合物8k的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.405mmol)、硼酸酯7k(240mg，0.606mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷3/2)，得到化合物8k(40％产率)。质谱(m/z)：436.3(M+H)。
化合物9k的合成：
向化合物8k(71mg，0.163mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)，并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到80mg化合物9k HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，110mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9k(16mg，55％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：12.01(b,1H),8.36(d,1H),8.15(d,1H),7.69(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.17(t,1H),7.08(d,1H),3.46(t,4H),2.86(t,4H).质谱(m/z)：336.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度：97.8％。
实施例13
用于制备中间体化合物9l的示例性程序。
化合物8l的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.405mmol)、硼酸酯7l(250mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷1/1)，得到化合物8l(30％产率)。质谱(m/z)：432.4(M+H)。
化合物9l的合成：
向化合物8l(80mg，0.185mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中逐滴加入甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到90mg化合物9l HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，110mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9l(18mg，20％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：11.94(b,1H),8.39(d,1H),8.09(s,1H),7.63-7.39(m,4H),7.09(t,1H),7.03(d,1H),4.50(m,1H),3.34(t,2H),2.99(t,2H),2.23(m,4H),2.05(s,3H).质谱(m/z)：332.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度：97.4％。
实施例14
用于制备中间体化合物9m的示例性程序。
化合物8m的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.404mmol)、硼酸酯7l(230mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷2/3)，得到化合物8m(产率20％)。质谱(m/z)：418.3(M+H)。
化合物9m的合成：
向化合物8m(38mg，0.091mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中逐滴加入甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到43mg化合物9m HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，100mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9m(10mg，35％产率)，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：11.93(b,1H),8.35(m,2H),8.02(d,1H),7.94(s,1H),7.58-7.42(m,2H),7.25-7.09(m,2H),4.35(m,1H),3.10(m,2H),2.62(m,2H),2.08-1.86(m,4H).质谱(m/z)：318.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度为：95.1％。
实施例15
用于制备中间体化合物9n的示例性程序。
化合物8n的合成：
向化合物6(500mg，2.02mmol)、化合物7n(460mg，2.02mmol)和三乙胺(1.7mL，12.12mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(140mg，0.202mmol))和CuI(80mg，0.404mmol)。将混合物用N2流脱气30分钟，然后在140℃下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化(EtOAC/己烷4/6)残余物，得到化合物8n，产率为10％。质谱(m/z)：391.3(M+H)。
化合物9n的合成：
向化合物8n(80mg，0.204mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到85mg化合物9n HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物9n(12mg，20％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：11.98(brs,1H),8.50-8.20(m,2H),7.55-7.32(m,2H),7.23-7.00(m,2H),3.67(s,2H),2.95-2.50(m,8H)。质谱(m/z)：291.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度为：98.5％。
实施例16
用于制备中间体化合物9o的示例性程序。
化合物8o的合成：
在室温下，向化合物8n(100mg，0.256mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Lindlar催化剂(10％Pd/BaSO4，20mg)。将所得物在氢气氛(气球压力)下搅拌4小时。在消耗起始原料后，将反应用MeOH(20mL)稀释，通过硅藻土过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷4/6)上纯化残余物，得到化合物8o，分离产率为40％。质谱(m/z)：393.3(M+H)。
化合物9n的合成：
向化合物8o(30mg，0.076mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到45mg化合物9o HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到化合物9o。通过制备型HPLC最终纯化，得到作为灰白色固体的纯化合物9o(10mg，45％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：11.97(brs,1H),8.40(m,1H),8.10(m,1H),7.60-7.40(m,2H),7.30-7.10(m,2H),7.0(m,1H),6.2(m,1H),3.20(m,2H),2.62(m,4H),2.40-2.10(m,4H)。质谱(m/z)：293.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度：96.1％。
实施例17
用于制备中间体化合物9p的示例性程序。
化合物8p的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.404mmol)、硼酸酯7p(143mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷4/6)上纯化残余物，得到化合物8p，分离产率为35％。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm：12.16(b,1H),8.79-8.75(m,2H),8.57(d,1H),7.89(d,1H),7.56(d,1H),7.44(m,2H),7.20(d,1H),7.08-6.95(m,2H)。质谱(m/z)：280.1(M+H)。通过HPLC得到的纯度：97.7％。
化合物8p-1的合成：
向化合物8p(0.05mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入Boc-哌嗪(0.5mmol)。然后在室温下通过注射器加入新制备的LDA的THF溶液(2.1M，55mL，0.11mmol)。将混合物加热至回流，直到所有起始材料被消耗。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。用二氯甲烷从水中萃取残余物，用无水硫酸镁干燥有机层，真空除去溶剂。在硅胶上纯化粗混合物，得到化合物8p-1。
化合物9p的合成：
向化合物8p-1在MeOH(3mL)中的溶液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9p HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为其游离碱的化合物9p。
实施例18
用于制备中间体化合物9q的示例性程序。
化合物7q-1的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.404mmol)、硼酸酯7q(175mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷1/1)上纯化残余物，得到化合物7q-1，分离产率为45％。
化合物8q的合成：
向化合物7q-1(60mg，0.18mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)，并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到70mg化合物8q HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为灰白色固体的化合物8q，分离产率为33％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.78(b,1H),11.29(b,1H),8.30(d,1H),8.25(d,1H),7.48(d,1H),7.40(t,1H),7.31(s,1H),7.10-7.06(m,2H).7.01(d,1H),6.56(d,1H)。质谱(m/z)：234.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度：97.6％。
化合物8q-1的合成：
将叔丁醇钾(6.7g，60mmol)加入搅拌的0℃的化合物8q(46mmol)在DMF(150mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入N-Boc-4-溴哌啶(60mmol)，将混合物在约25℃下搅拌直至反应完全。用醚和水稀释混合物。分离各层，水溶液部分用醚萃取两次以上。合并有机部分并用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤混合物，真空除去溶剂。在硅胶上纯化粗产物，得到化合物8q-1。
化合物9q的合成：
向化合物8q-1(0.076mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9q HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为其游离碱的化合物9q。
实施例19
用于制备中间体化合物9r的示例性程序。
化合物8r的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.404mmol)、硼酸酯7r(143mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上(EtOAC/己烷4/6)纯化残余物，得到化合物8r，分离产率为30％。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm：12.15(b,1H),8.8(s,1H),8.58(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.52(m,1H),7.12(d,1H),6.81-7.91(m,2H)。质谱(m/z)：280.2。通过HPLC得到的纯度为90.84％。
化合物8r-1的合成：
向化合物8r(0.05mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入Boc-哌嗪(0.5mmol)。然后在室温下通过注射器加入新制备的LDA的THF溶液(2.1M，55mL，0.11mmol)。将混合物加热至回流，直到所有起始材料被消耗。将反应混合物冷却至室温，真空除去溶剂。用二氯甲烷从水中萃取残余物，经无水硫酸镁干燥有机层，真空除去溶剂。在硅胶上纯化粗混合物，得到化合物8r-1。
化合物9r的合成：
向化合物8r-1在MeOH(3mL)中的溶液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9r HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为其游离碱的化合物9r。
实施例20
用于制备中间体化合物9s的示例性程序。
化合物8s的合成：
用氮吹扫化合物6(0.405mmol)、硼酸酯7s(0.608mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液，添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化，得到化合物8s。
化合物9s的合成：
向化合物8s(0.202mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9s HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合)处理2小时，过滤并浓缩，得到化合物9s。
实施例21
用于制备中间体化合物9t的示例性程序。
化合物8t的合成：
用氮吹扫化合物6-I(175mg，0.595mmol)、硼酸酯7t(171mg，0.714mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，0.6mL，1.2mmol)和DME(5mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(80mg，0.064mmol)。将所得混合物加热至100℃，保持4小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷45/55)上纯化，得到化合物8t，产率为15％。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm:12.18(s,1H),8.7(d,1H),8.52(d,1H),7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.58(m,1H),7.45(m,2H),7.2(d,1H),7.1(m,1H)。质谱(m/z)：280.2。通过LC-MS得到的纯度：96.36％。
化合物8t-1的合成：
向装有磁力搅拌棒的火焰干燥的Schlenk管中装入N-Boc-4-溴哌啶(0.15mmol，100mol％)，然后加入4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(0.015mmol，10mol％)、化合物8t(0.15mmol，100mol％)和锌粉(0.3mmol，200mol％)。将该管移至干燥的手套箱中，在该点加入NiI2(0.015mmol，10mol％)和MgCl2(0.15mmol，100mol％)。用橡胶隔膜盖住该管，并从手套箱中移出。然后通过注射器加入吡啶(0.15mmol，100mol％)和DMA(1.0mL)。在氮气氛下于25℃搅拌反应混合物12小时后，将其直接上样到二氧化硅柱上，无需后处理。用少量DCM冲洗反应容器中的残余物。在硅胶上进行快速柱色谱得到化合物8t-1。
化合物9t的合成：
向化合物8t-1(0.202mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9t HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合)处理2小时，过滤并浓缩，得到化合物9t。
实施例22
用于制备中间体化合物9u的示例性程序。
化合物8u的合成：
用氮吹扫化合物6-I(125mg，0.425mmol)、硼酸酯7u(200mg，0.831mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，0.7mL，1.4mmol)和DME(5mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(96mg，0.076mmol)。将所得混合物加热至100℃，保持4小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(25ml)中，用EtOAc(2×55mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷4/6)上纯化，得到化合物8u，产率16.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm:12.19(s,1H),9.21(s,1H),9.0(s,1H),8.58(d,1H),7.9(d,1H),7.58(m,1H),7.45(m,2H),7.15(m,1H)。质谱(m/z)：281.2。通过LC-MS得到的纯度：95％。
化合物8u-1的合成：
向装有磁力搅拌棒的火焰干燥的Schlenk管中装入N-Boc-4-溴哌啶(0.15mmol，100mol％)，随后加入4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(0.015mmol，10mol％)、化合物8u(0.15mmol，100mol％)和锌粉(0.3mmol，200mol％)。将管移至干燥的手套箱中，在该点添加NiI2(0.015mmol，10mol％)和MgCl2(0.15mmol，100mol％)。该管用橡胶隔膜盖住，并且从手套箱中移出。然后通过注射器加入吡啶(0.15mmol，100mol％)和DMA(1.0mL)。在氮气氛下于25℃搅拌反应混合物12小时后，将其直接上样到二氧化硅柱上，无需后处理。用少量DCM冲洗反应容器中的残余物。在硅胶上进行快速柱色谱得到化合物8u-1。
化合物9u的合成：
向化合物8u(0.202mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9u HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合)处理2小时，过滤并浓缩，得到化合物9u。
实施例23
用于制备中间体化合物9v的示例性程序。
化合物8v的合成：
用氮吹扫化合物6(0.405mmol)、硼酸酯7v(0.60mmol)，碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和DME(4mL)的溶液，并添加Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(20ml)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上纯化，得到化合物8v。
化合物9v的合成：
向化合物8v(0.185mmol)在MeOH(3mL)中的混悬液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物真空浓缩，得到90mg化合物9v HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合)处理2小时，过滤并浓缩，得到化合物9v。
实施例24
用于制备中间体化合物9w的示例性程序。
化合物9w的合成：
在微波反应器中于200℃搅拌6-I(100mg，0.34mmol)、化合物7o(170mg，0.68mmol)、碳酸钾(100mg，0.68mmol)和咪唑(80mg，1.02mmol)的混合物，保持1小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷6/4)上纯化，得到化合物9w(13.9％产率)，其中Boc保护基团在偶联反应期间被切割，从而绕过了中间体化合物8w的分离。质谱(m/z)：318.3(M+H)。通过LC-MS得到的纯度：73.42％。
实施例25
用于制备中间体化合物9x的示例性程序。
化合物8x的合成：
向化合物8q(85mg，0.36mmol)和N-Boc-3-溴丙胺(86mg，0.36mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(61mg，0.54mmol)。将所得混合物在微波反应器中在150℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶(EtOAC/己烷4/6)上纯化残余物，得到化合物8x，分离产率为21％。质谱(m/z)：391.3(M+H)。
化合物9x的合成：
向化合物8x(30mg，0.076mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，2mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9x HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，40mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为浅棕色固体的化合物9x(10mg，45.4％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-D6)δppm:11.32(s,1H),8.40-8.22(m,2H),7.71(d,1H),7.5(t,1H),7.31(d,1H),7.20-7.05(m,2H),7.02(d,1H),6.58(s,1H),4.6-4.52(t,2H),2.51(t,2H),1.90(m,2H)。质谱(m/z)：291.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度：92.87％。
实施例26
用于制备中间体化合物9y的示例性程序。
化合物8y的合成：
将叔丁醇钾(6.7g，60mmol)加入到搅拌的0℃的化合物8q(实施例18，46mmol)在DMF(150mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入N-Boc-2-溴乙胺(60mmol)，混合物在约25℃下搅拌直至反应完全。用乙醚和水稀释混合物。分离各层，水溶液部分用醚萃取两次以上。合并有机部分，用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤混合物，真空除去溶剂。在硅胶上纯化粗产物，得到化合物8y。
化合物9y的合成：
向化合物8y(0.076mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中滴加甲醇HCl(通过向MeOH中鼓入HCl气体制备，3mL)并搅拌。加入后，在室温下继续搅拌2小时，然后将混合物在真空中浓缩，得到化合物9y HCl盐。将该物质用MP-碳酸盐(四烷基碳酸铵-聚合物结合，90mg)处理2小时，过滤并浓缩，得到作为其游离碱的化合物9y。
实施例27
用于制备化合物I-7的示例性程序。
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(18a)的合成：
用氮吹扫化合物6(250mg，1.01mmol)、硼酸酯17a(550mg，1.52mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，1mL，2.0mmol)和二噁烷(4mL)的溶液并添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)。将所得混合物在微波反应器中在140℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(30mL)中，并用EtOAc(2×50mL)洗涤。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶(40％EtOAc在己烷中)上纯化粗产物，得到40％产率的化合物18a。质谱(m/z)：403.4(M+H)。
N1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(I-7)的合成：
将三氟乙酸(114mg，1.0mmol)滴加到化合物18a(100mg，0.2mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中。在室温下搅拌2小时后，真空浓缩混合物，得到110mg化合物I-7。将该物质与脱盐树脂(MP-碳酸盐，150mg)在MeOH(4mL)中搅拌2小时。通过过滤除去树脂，将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到22mg(30％产率)的纯化合物I-7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.9(br,1H),8.41(d,1H),7.8(br,2H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.39(t,1H),7.33(m,1H),7.04(m,2H),6.78-6.85(m,3H),6.0(br,1H),3.25(t,2H),2.97(t,2H)。质谱(m/z)：303.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度：98.4％。
实施例28
用于制备化合物I-8的示例性程序：
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(18b)的合成：
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物17b(228mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)和成比例摩尔当量的碳酸钠水溶液及二噁烷制备化合物18b。分离出80mg(47％产率)化合物18b。质谱(m/z)：417.4(M+H)。通过HPLC得到的纯度：98.2％。
N1-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)丙烷-1,2-二胺(I-8)的合成：
根据化合物I-7(实施例27)的程序，使用化合物18b(80mg，0.19mmol)和三氟乙酸(109mg，0.95mmol)制备化合物I-8。分离出12mg(20％产率)的化合物I-8。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.91(br,1H),8.41(d,1H),7.7(br,2H),7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.41(t,1H),7.31(t,1H),7.04-7.06(m,2H),6.83(d,1H),6.78(d,1H),5.94(br,1H),3.31(t,2H),2.90(t,2H),1.83-1.85(m,2H)。质谱(m/z)：317.3(M+H)。
实施例29
用于制备化合物I-6的示例性程序：
化合物6转化成化合物18c
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物17c(194mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)和成比例摩尔当量的碳酸钠水溶液及二噁烷制备化合物18c。分离出67mg(46％产率)化合物18c。质谱(m/z)：360.4(M+H)。通过HPLC得到的纯度：97.12％。
化合物18c至化合物I-6的转化：
根据化合物I-7(实施例27)的程序，使用化合物18c(67mg，0.18mmol)和三氟乙酸(106mg，0.90mmol)制备化合物I-6。分离出22mg(45％产率)化合物I-6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(br,1H),8.41(d,1H),7.66(d,2H),7.50(d,1H),7.48(d,1H),7.39(t,1H),7.22(t,1H),7.03(m,2H),6.83(s,1H),6.75(m,2H),5.30(br,2H)。质谱(m/z)：260.3(M+H)。
实施例30
用于制备化合物I-3的示例性程序：
化合物6向化合物18d的转化：
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物17d(199mg，0.60mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)和成比例摩尔当量的碳酸钠水溶液及二噁烷制备化合物18d。分离出75mg(50％产率)的化合物18d。质谱(m/z)：374.4(M+H)。通过HPLC得到的纯度：95.5％。
化合物8c至化合物I-3的转化：
根据化合物I-7(实施例27)的程序，使用化合物18d(75mg，0.2mmol)和三氟乙酸(118mg，0.90mmol)制备化合物I-3。分离出12mg(20％产率)的化合物I-3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.89(br,1H),8.48(d,1H),7.77(s,1H),7.65-7.68(m,3H),7.53(dd,2H),7.42(t,1H),7.10(d,1H),7.09(t,1H),4.12(s,2H)。质谱(m/z)：274.3(M+H)。
实施例31
用于制备化合物I-4的示例性程序：
向I-6(30mg，0.115mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入NH2CN(29mg，6当量)。将混合物回流2天，之后在减压下除去挥发物。将所得粗残余物溶于水中，并使用2N NaOH水溶液将pH调节至～10。用EtOAc(5mL)萃取含水混合物。有机相经Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到作为黄色固体的化合物I-4(4mg，12％产率)。质谱(m/z)：302.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度：90.05％。
实施例32
用于制备化合物I-5的示例性程序：
根据化合物I-4(实施例31)的制备使用化合物I-3(40mg，0.146mmol)和NH2CN(35mg，6当量)制备化合物I-5。分离出4mg(8.6％产率)化合物I-5。质谱(m/z)：316.4(M+H)。通过HPLC得到的纯度：98.1％。
实施例33
用于制备化合物I-2的示例性程序：
化合物18e的制备：
用氮吹扫化合物6(250mg，1.01mmol)、3-羟苯基硼酸17e(167mg，1.2mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1mL，2.0mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液。添加Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物倒入水(30mL)中，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。在硅胶(40％EtOAC/己烷)上纯化残余物，得到化合物18e(50％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.89(br,1H),9.68(br,1H),8.42(d,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.39(m,2H),7.04(m,4H),6.92(d,1H)。质谱(m/z)：261.3(M+H)。
3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基三氟甲磺酸酯(19e)的合成：
在0℃向化合物18e(200mg，0.7mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.26mL，1.9mmol)。搅拌5-10分钟后，滴加三氟甲磺酸酐(0.2mL，1.5mmol)。在室温下继续搅拌2小时，之后将反应浓缩至干，并在硅胶(20％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物19e(150mg，33％产率)。质谱(m/z)：393.3(M+H)。
4-(3-(1H-咪唑-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(I-2)的合成：
将化合物19e(150mg，0.38mmol)、咪唑(77mg，1.14mmol)、乙酸钯(II)(9mg，10mol％)、BINAP(24mg，10mol％)和碳酸铯(250mg，0.76mmol)在THF(4mL)中的混合物在微波反应器中在150℃下搅拌45分钟。将混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤硅藻土垫。将合并的滤液浓缩至干，并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到作为灰白色固体的化合物I-2(7mg，5.8％产率)。质谱(m/z)：311.2(M+H)。通过HPLC得到的纯度：99.2％。
实施例34
用于制备化合物I-1的示例性程序：
4-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18f)的合成：
根据化合物18e(实施例33)的程序，使用化合物6(100mg，0.405mmol)、化合物17f(148mg，0.48mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.025mmol)制备化合物18f。分离出90mg(52％产率)的化合物18f。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.94(br,1H),8.45(d,1H),7.50-7.58(m,3H),7.42(t,1H),7.25(s,1H),7.19-7.21(m,3H),7.03(t,1H),3.20(t,4H),3.47(t,4H),1.41(s,9H)。质谱(m/z)：429.3(M+H)。
4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(I-1)的合成：
根据化合物I-7(实施例27)的程序，使用化合物18f(75mg，0.2mmol)和三氟乙酸(118mg，0.90mmol)制备化合物I-1。分离出12mg(20％产率)的化合物I-1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.97(br,1H),8.87(b,1H),8.45(d,1H),7.54-7.58(m,3H),7.42(d,1H),7.25(s,1H),7.19-7.21(m,3H),7.03(t,1H),3.26(t,4H),3.37(t,4H)。
实施例35
用于制备化合物I-9的示例性程序：
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(18g)的合成：
用氮吹扫化合物6(100mg，0.40mmol)、化合物17g(220mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL，2.0mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物。添加Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，将所得混合物在微波反应器中在140℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。在硅胶(40％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物18g(50％产率)。质谱(m/z)：404.4(M+H)。
2-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)乙胺(I-9)的合成：
向化合物18g(100mg，0.24mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸(141mg，1.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应物浓缩至干。将残余物与MP-碳酸盐树脂(150mg)在MeOH(5mL)中搅拌2小时。通过过滤除去树脂。将滤液浓缩至干，通过制备型HPLC纯化残余物，得到作为灰白色固体的化合物I-9(14mg，18％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.98(br,1H),8.43(d,1H),7.98(br,2H),7.55(m,3H),7.40(t,1H),7.29(d,1H),7.24(s,1H),7.18(d,2H),7.08(d,3H),7.02(t,1H)。质谱(m/z)：304.3(M+H)。
实施例36
用于制备化合物I-10的示例性程序：
3-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)丙基氨基甲酸叔丁酯(18h)的合成：
根据化合物11g(实施例35)的程序，使用化合物6(100mg，0.40mmol)、化合物17h(229mg，0.60mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL，2.0mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)在二噁烷(4mL)中制备化合物18h。以54％的产率分离化合物18h。质谱(m/z)：418.4(M+H)。
3-(3-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯氧基)丙-1-胺(I-10)的合成：
根据化合物I-9(实施例9)的程序，使用化合物18h(100mg，0.23mmol)和三氟乙酸(136mg，1.2mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中制备化合物I-10。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到作为灰白色固体的化合物I-10(13mg，17％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.97(br,1H),8.44(d,1H),7.80(br,2H),7.51-7.54(m,2H),7.39(t,1H),7.25(d,1H),7.19(s,1H),7.08(d,2H),7.07(dd,2H),7.02(t,1H)；4.12(t,2H),2.99(m,2H),2.01(t,2H)。质谱(m/z)：318.3(M+H)。通过HPLC得到的纯度：97.02％。
实施例37
用于制备化合物6a、6b、6c和6d的方案：
用于合成化合物4a-d的一般程序：
将2,3-二氯吡啶20(1g，6.76mmol)、苯胺21(7.43mmol)、Pd(OAc)2(98mg，0.065mmol)、PPh3(198mg，0.13mmol)和NaOtBu(780mg，1.2mmol)在邻二甲苯(16mL)中的混合物用氮喷射5分钟，置于氮气氛下，并在密封的样品小瓶中加热至130℃，保持3小时。将反应混合物冷却至室温，得到化合物22。将Pd(OAc)2(98mg，0.065mmol)、PCy3(200mg，0.1mmol)、DBU(2g，2mmol)和二甲基乙酰胺(16mL)加入反应容器中。将反应混合物喷射5分钟，置于氮气氛下并加热至160℃，保持16小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯(2×200mL)中。将混合物用水(3×50mL)，然后用盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在硅胶(70％EtOAc/己烷)上纯化残余物，得到化合物4。
实施例38
用于制备化合物6a的示例性程序：
7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(4a)的合成：
根据实施例37，使用3-甲基苯胺21a(877mg，7.43mmol)和成比例摩尔当量的化合物20、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物4a。继续根据实施例11，使用成比例摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离的化合物22a转化为化合物4a。分离480mg(40％产率)的化合物4a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.61(br,1H),8.41(dd,2H),8.02(d,1H),7.38(s,1H),7.21(d,1H),7.15(d,1H),2.45(s,3H)。质谱(m/z)：183.2(M+H)。
7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(5a)的合成：
根据化合物5(实施例1)的程序，使用化合物4a(370mg，2.02mmol)和成比例摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物5a。分离出160mg(40％产率)的化合物5a。质谱(m/z)：199.2(M+H)。
4-溴-7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6a)的合成：
根据化合物6(实施例1)的程序，使用化合物5a(155mg，0.782mmol)和成比例摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物6a。分离出61mg(30％产率)的化合物6a。质谱(m/z)：261.1,263.1。
实施例39
用于制备化合物6b的示例性程序：
6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(4b)的合成：
根据实施例37，使用4-甲基苯胺21b(877mg，7.43mmol)和成比例摩尔当量的化合物20、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物4b。继续根据实施例11，使用成比例摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离的化合物22b转化为化合物4b。分离出495mg(41％产率)化合物4b。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:11.59(br,1H),8.41(d,1H),8.38(d,1H),7.9(s,1H),7.38(d,1H),7.25(d,1H),7.18(t,1H),2.42(s,3H)。质谱(m/z)：183.2(M+H)。
6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(5b)的合成：
根据化合物5(实施例1)的程序，使用化合物4b(420mg，2.29mmol)和成比例摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物5b。分离出173mg(38％产率)的化合物5b。质谱(m/z)：199.2(M+H)。
4-溴-6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6b)的合成：
根据化合物6(实施例1)的程序，使用化合物5b(170mg，0.857mmol)和成比例摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物6b。分离出69mg(31％产率)的化合物6b。质谱(m/z)：261.1,263.1。
实施例40
用于制备化合物6c的示例性程序：
6氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(4c)的合成：
根据实施例37，使用4-氯苯胺21c(1.03g，7.43mmol)和成比例摩尔当量的化合物20、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物4c。继续根据实施例11，使用成比例摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离的化合物22c转化为化合物4c。分离出400mg(30％产率)化合物4c。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.95(br,1H),8.59(d,1H),8.42(d,1H),8.26(s,1H),7.58(d,1H),7.49(d,1H),7.21(t,1H)。质谱(m/z)：203.2,205.2。
6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(5c)的合成：
根据化合物5(实施例1)的程序，使用化合物4c(380mg，1.88mmol)和成比例摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物5c。分离出205mg(50％产率)的化合物5c。质谱(m/z)：219.2,221.2。
4-溴-6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6c)的合成：
根据化合物6(实施例1)的程序，使用化合物5c(200mg，0.917mmol)和成比例摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物6c。分离出90mg(35％产率)的化合物6c。质谱(m/z)：283.0,285.0。
实施例41
用于制备化合物6d的示例性程序：
7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(4d)的合成：
根据实施例11，使用3-甲氧基苯胺21d(890mg，7.43mmol)和成比例摩尔当量的化合物20、Pd(OAc)2、PPh3、NaOtBu和邻二甲苯制备化合物4d。继续根据实施例11，使用成比例摩尔当量的Pd(OAc)2、PCy3、DBU和二甲基乙酰胺将粗分离的化合物22d转化为化合物4d。分离出355mg(30％产率)的化合物4d。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.61(br,1H),8.38(d,1H),8.34(d,1H),7.18(d,1H),6.90(s,1H),6.81(t,1H),3.82(s,3H)，质谱(m/z)：199.2(M+H)。
7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚1-氧化物(5d)的合成：
根据化合物5(实施例1)的程序，使用化合物4d(330mg，1.67mmol)和成比例摩尔当量的H2O2水溶液(35％)和CH3COOH制备化合物5d。分离出89mg(25％产率)的化合物5d。质谱(m/z)：215.2(M+H)。
4-溴-7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(6d)的合成：
根据化合物6(实施例1)的程序，使用化合物5d(88mg，0.411mmol)和成比例摩尔当量的无水DMF和POBr3制备化合物6d。分离出45mg(40％产率)的化合物6d。质谱(m/z)：277.1,279.1。
实施例42
用于制备化合物I-11的示例性程序:
3-(7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(I-11)的合成：
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6a(61mg，0.23mmol)和成比例摩尔当量的硼酸酯17a、碳酸钠水溶液(2.0M)、二噁烷和Pd(PPh3)4制备化合物18i。分离出49mg(50％产率)的化合物18i。质谱(m/z)：417.3(M+H)。
2-(3-(7-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙胺(I-11)的合成：
根据化合物I-7(实施例27)的程序，由化合物18i(49mg，0.117mmol)并用成比例摩尔当量的三氟乙酸在无水二氯甲烷中处理制备化合物I-11。通过制备型HPLC纯化，得到14mg(37％产率)的化合物I-11。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.89(br,1H),8.39(d,1H),7.58(d,1H),7.35(m,2H),7.05(d,1H),6.86(m,3H),6.80(d,1H),6.02(br,1H),2.98(t,2H),2.40(s,3H).1H NMR D2O交换(500MHz,DMSO-d6)δPPM:8.32(d,1H),7.50(d,1H),7.35(m,2H),7.05(d,1H),6.86(m,3H),6.80(d,1H),3.35(t,2H),2.98(t,2H),2.38(s,3H)。质谱(m/z)：317.3(M+H)。
实施例43
用于制备化合物I-13的示例性程序：
3-(6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(18j)的合成：
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6b(68mg，0.256mmol)和成比例摩尔当量的硼酸酯17a、碳酸钠水溶液(2.0M)、二噁烷和Pd(PPh3)4制备化合物18j。分离出54mg(49％产率)的化合物18j。质谱(m/z)：417.3(M+H)。
N1-(3-(6-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(I-13)的合成：
根据化合物I-7(实施例27)的程序，使用化合物18j(53mg，0.126mmol)和成比例摩尔当量的三氟乙酸和无水二氯甲烷制备化合物I-13。通过制备型HPLC纯化，得到16mg(40％产率)的化合物I-13。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:11.95(br,1H),8.62(d,1H),7.70(s,1H),7.65(d,2H),7.58(t,1H),7.45(d,1H),7.24(d,1H),7.10(dd,2H),7.0(d,1H),6.20(br,1H),3.20(t,2H),2.70(s,3H).1H NMR D2O交换(500MHz,DMSO-d6)δPPM:8.38(d,1H),7.45(m,2H),7.38(t,1H),7.22(d,1H),7.05(d,1H),6.85(m,2H),6.80(d 1H),3.35(t,2H),2.98(t,2H),2.22(s,3H)。质谱(m/z)：317.3(M+H)。
实施例44
用于制备化合物I-14的示例性程序：
3-(6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(18k)的合成：
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6c(85mg，0.302mmol)和成比例摩尔当量的硼酸酯17a、碳酸钠水溶液(2.0M)、二噁烷和Pd(PPh3)4制备化合物18k。分离出59mg(45％产率)的化合物18k。质谱(m/z)：437.3,439.3。
N1-(3-(6-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(I-14)的合成：
根据化合物I-7(实施例1)的程序，使用化合物18k(58mg，0.133mmol)和成比例摩尔当量的三氟乙酸和无水二氯甲烷制备化合物I-14。通过制备型HPLC纯化，得到15mg(36％产率)的化合物I-14。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δPPM:12.10(br,1H),8.40(d,1H),7.80(br,2H),7.55(s,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.38(t,1H),7.08(d,1H),6.8(m,3H),6.00(br,1H),3.00(t,2H).1H NMR D2O交换(500MHz,DMSO-d6)δPPM:8.38(d,1H),7.59(m,2H),7.39(d,1H),7.35(t,1H),7.15(d,1H),6.89(m,3H),3.38(t,2H),2.98(t,2H)。质谱(m/z)：337.2,339.2。
实施例45
用于制备化合物I-12的示例性程序：
3-(6-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(18l)的合成：
根据化合物18a(实施例27)的程序，使用化合物6d(44mg，0.158mmol)和成比例摩尔当量的硼酸酯17a、碳酸钠水溶液(2.0M)、二噁烷和Pd(PPh3)4制备化合物18l。分离出27mg(40％产率)的化合物18l。质谱(m/z)：433.3(M+H)。
合成N1-(3-(7-甲氧基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-4-基)苯基)乙烷-1,2-二胺(I-12)：
根据化合物9(实施例1)的程序，使用化合物18l(27mg，0.062mmol)和成比例摩尔当量的三氟乙酸和无水二氯甲烷制备化合物I-12。通过制备型HPLC纯化，得到6.3mg(30％产率)的化合物I-12。质谱(m/z)：333.2(M+H)。
实施例46
体外CaMKIIδ活性测定
可用于确定本发明化合物对CaMKII的抑制作用的体外CaMKIIδ抑制测定的示例性程序如下。该程序取自Chao LH等人，(2010)Nat Struct Mol Biol.17(3)：264-272，该文献通过引用整体并入本文。
利用测量ATP水解后释放的ADP和磷光体转移至肽底物AC3(KKALHRQETVDAL；SEQID NO：1)(1)的偶联测定评价CaMKII活性的抑制。使用了全长度C末端His/Gln标记的CaMKIIδ构建体(序列列于下表3中)。
表3：CaMKIIδ构建体的氨基酸序列。
将5uL体积的化合物添加至UV透明96-孔板(1/2面积孔尺寸)的孔中。测试的最终化合物浓度介于0.5nM至10uM范围内)。测定平行实施两次。将CaMKIIδ以16nM的最终浓度添加至含有100mM Tris(pH 7.5)、150mM KCl、0.27mM EGTA、1.3mM PEP、0.2mg/ml AC3、6.9％(v/v)PK/LDH混合物(Sigma P0294)、0.38mM NADH的混合物中并置于冰上。将72uL酶混合物添加至含有化合物的孔中并轻柔振荡孔板并置于冰上。通过添加含有100mM Tris(pH7.5)、150mM KCl、1.7mM CaCl2、48mM MgCl2、0.35mM ATP和6.7ug/mL钙调蛋白的23uL混合物启动测定。在25℃以340nM吸光度下降的速率测量ADP释放的速率并相对于化合物浓度的log绘图(图1)。利用GraphPad Prism软件拟合IC50数据。
体外CaMKIIδ活性测定的结果列于表4中。化合物编号对应于表1、表2中的化合物编号和实施例中所述中间体。具有被指定为“A”的活性的化合物提供≤50nM的IC50；具有被指定为“B”的活性的化合物提供50-250nM的IC50；具有被指定为“C”的活性的化合物提供250-1000nM的IC50；且具有被指定为“D”的活性的化合物提供≥1μM的IC50。“NA”代表“未测定”。化合物I-7对CaMKIIδ的酶抑制曲线示于图1中。
表4.体外CaMKII活性抑制测定的结果。
化合物ID CaMKIIδIC50 化合物ID CaMKIIδIC50
I-1 B 9a C
I-2 D 9e D
化合物ID CaMKIIδIC50 化合物ID CaMKIIδIC50
I-3 D 9h D
I-4 B 9j A
I-5 C 9k D
I-6 B 9l D
I-7 A 9m D
I-8 A 9n C
I-9 A 9o D
I-10 A 8p D
I-11 A 8q C
I-12 A 8r D
I-13 A
I-14 A
虽然我们描述了本发明的许多实施方案，但明显的是，可对我们的基础实施例进行改变以提供采用本发明化合物和方法的其它实施方案。因此，应理解，本发明的范围将由所附权利要求书而非由通过实施例方式表示的具体实施方案限定。

Claims (19)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是无环基团或者5元或6元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：
R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式I-a化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是无环基团或者5元或6元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
3.根据权利要求2所述的化合物，其为式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
4.根据权利要求2所述的化合物，其为式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
5.根据权利要求2所述的化合物，其为式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
6.根据权利要求2所述的化合物，其为式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
7.根据权利要求2所述的化合物，其为式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
8.根据权利要求2所述的化合物，其为式VII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
9.根据权利要求2所述的化合物，其为式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R5和R6中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1选自由以下组成的结构列表：
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
12.一种合成式I-a化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中：
R1是无环基团或者5元或6元杂芳基，其选自由以下组成的结构列表：
R2、R3、R4、R5、R6和R7中的每个独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
每个A独立地选自由以下组成的组：共价键、任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)和S(O)2；其中，如果一个A是任选取代的亚甲基、任选取代的顺式亚乙基、任选取代的反式亚乙基、乙炔、C(O)、S(O)或S(O)2，则另一个必须是共价键或任选取代的亚甲基；
R8选自由以下组成的组：氢、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个W独立地为N或CR9；
每个X独立地为N或CR10；
Y是O、S或NR11；
Z是O、S或NR12；
R9选自由以下组成的组：氢、L-R13、NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；其中，当存在一个R9基团时，R9不可以是氢，并且当存在两个R9基团时，一个必须是氢，而另一个必须不是氢；
每个R10独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、-CN、-CF3、-OR、-NR2、-NO2、-COOR、-CONR2和-R；
R11是氢、NH2、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
R12是氢或任选取代的C1-6脂族；
L是共价键或者直链或支链C1-6脂族基团，其中一个或多个亚甲基独立地并且任选地被–NR14-或-O-取代；
R13选自由以下组成的组：NH2、胍基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元任选取代的饱和杂环和具有1-2个独立地选自硫、氮和氧的杂原子的5-6元杂芳族环；
每个R14独立地为氢或C1-3脂族；并且
每个R独立地为氢或任选取代的C1-6脂族。；
所述方法包括：
1)使下式的化合物：
其中R5和R6如上文所定义；
与选自由以下组成的结构列表的化合物反应：
其中
R13选自由以下组成的列表：氢、硼酸、硼酸酯、铜酸盐、MgBr、MgCl、MgI、Li、Na、ZnBr、ZnCl和ZnI；其中R8、R9和R11中的任一个可以用保护基团修饰；和
2)移除保护基团。
13.一种治疗心血管疾病、病症或病状、炎性疾病、病症或病状、神经性或精神性疾病、病症或病状、眼睛疾病、病症或病状、代谢疾病、病症或病状、癌症或其它增生性疾病、病症或病状、骨疾病、病症或病状或成瘾性疾病、病症或病状的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求11所述的组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述心血管疾病、病症或病状选自心房纤维颤动、心室性心律失常、心力衰竭、心脏肥大、动脉粥样硬化、再狭窄；或源自药物疗法、心脏病发作、缺血再灌注损伤或儿茶酚胺多形性心室性心动过速的心脏中毒。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述炎性疾病、病症或病状是哮喘或类风湿性关节炎。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述神经性或精神性疾病、病症或病状是疼痛或中风或抑郁。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述代谢疾病、病症或病状是糖尿病。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症或其它增生性疾病、病症或病状是骨肉瘤、黑素瘤或前列腺癌。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述成瘾性疾病、病症或病状是阿片耐受或依赖。
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