JP6291066B2 - ナフチル尿素誘導体およびその医療適用 - Google Patents
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Description
Rは、ハロゲン;ヒドロキシル;スルフヒドリル;シアノ;アミノまたはアルキル置換アミノ;ニトリル(nitryl);非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、アルキル置換アミノおよびニトリル(nitryl)の1つまたは複数によって置換されるC1〜C6アルキル;非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、アルキル置換アミノおよびニトリル(nitryl)の1つまたは複数によって置換されるC1〜C6アルコキシ;COR5;CONHR6;COOR7;NHCOR8;OCOR9からなる群から選択される;
Mは、0〜5の間における整数である;
Nは、1〜5の間における整数である;
Yは、ハロゲン;ヒドロキシル;アミノまたはアルキル置換アミノ;非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノおよびアルキル置換アミノの1つまたは複数によって置換されるC1〜C3アルコキシ;Nおよび/またはOを含有する5員または6員の複素環;CHR10R11NH2からなる群から選択される。R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立して、非置換のC1〜C6アルキルまたはハロゲン置換のC1〜C6アルキルから選択される。
Rは、ハロゲン;ヒドロキシル;スルフヒドリル;シアノ;アミノまたはアルキル置換アミノ;ニトリル(nitryl);非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、アルキル置換アミノおよびニトリル(nitryl)の1つまたは複数によって置換されるC1〜C6アルキル;非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、アルキル置換アミノおよびニトリル(nitryl)の1つまたは複数によって置換されるC1〜C6アルコキシ;COR5;CONHR6;COOR7;NHCOR8;OCOR9からなる群から選択され、ただし、R5、R6、R7、R8およびR9は独立して、非置換のC1〜C6アルキルまたはハロゲン置換のC1〜C6アルキルから選択される;
mは、0〜5の間における整数である;
化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)および化合物(VIII)を例として、様々なナフタル尿素誘導体の調製を記載する。
窒素保護下において、150mLの無水THFおよび49.1gのジイソプロピルアミンを2Lの三つ口フラスコに加え、溶液を−5℃に冷却した。194mLの2.5M n−BuLi溶液を滴下して加え、その間、温度を0℃以下に保った。滴下終了後、系をその温度で保ち、1時間反応させ、その後、溶液を−70℃に冷却した。500mLのTHFに溶解される100gの3,5−ジブロモピリジンを、温度を−70℃以下で保ちながら滴下して加え、滴下終了後、系をその温度で保ち、2時間撹拌した。250mLのTHFに溶解される61.6gのDMFを、温度を−70℃以下で保ちながら、得られた系に滴下して加え、2時間撹拌した。反応が、TLCにより調べると完了していた。反応液を2.5Lの飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルによって抽出した(800mL、3回)。有機相を一緒にし、飽和塩水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮し、石油エーテルを用いて再結晶して、黄色の固体(すなわち、化合物A2)を得た(50g、45%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMDO−d6)(ppm)8.91(s,2H),10.09(s,1H).
62gの化合物A2、17.1gのヒドロキシルアミン塩酸塩、15.6gの炭酸ナトリウム、400mLのメタノールおよび200mLの水を1Lの三つ口フラスコにそれぞれ加え、室温で2時間反応させた。反応が、TLCにより調べると実質的に完了していた。反応液をろ過し、ろ過後のケークを一つ口フラスコに加え、添加後、1Lの酢酸エチルにおいて溶解して清澄化するために撹拌し、その後、層を形成させて、下側の水層を除いた。有機層を無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。200mLの石油エーテルを加え、得られた系を十分に撹拌し、ろ過し、乾燥して、白色の固体(すなわち、化合物A3)を得た(55g、84%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMDO−d6)(ppm)8.16(s,1H),8.81(s,2H),12.21(s,1H).
55gの化合物A3を1Lの三つ口フラスコに加え、550mLのDMFに溶解した。溶液を氷水浴に置き、35gのトリホスゲンを少量ずつ加え、その後、30分間反応させた。反応は、TLCにより調べると実質的に完了しており、1Lの水を加えて、反応を停止させた。系をジクロロメタンにより抽出した(500mL、3回)。有機相を一緒にし、飽和塩水によって2回洗浄し、無水Na2SO4によって乾燥し、濃縮し、石油エーテルとともにすりつぶし、ろ過して、肌色の固体(すなわち、化合物A4)を得た(46g、90%の収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)8.84(s,2H).
45gの化合物A4、51.1gの85%ヒドラジン水和物および125mLのn−ブタノールを500mLの一つ口フラスコに加え、加熱し、24時間還流した。反応が、TLCにより調べると実質的に完了していた。反応液をほぼ乾燥するまで濃縮し、ろ過した。フィルターケークを200mLの水とともにすりつぶし、ろ過した。フィルターケークを100mLのメタノールとともにすりつぶし、ろ過し、乾燥して、オフホワイトの固体(すなわち、セグメントA)を得た(26g、71%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMDO−d6)(ppm)5.35(s,2H),8.10(s,1H),8.72(s,1H),12.43(s,1H).
氷水浴の条件のもと、36.3gのアクリル酸メチルを300mLのジクロロメタンに溶解し、その後、500mLの三つ口フラスコに加えた。溶液を0〜5℃の温度で保ち、30gのピロリジンをこの溶液に加え、その後、得られた溶液を室温に加熱した。2時間後、反応は、TLCにより調べると完了していた。系を真空濃縮して、塩化メチレンを除いて、64gの無色の油状物質(すなわち、化合物B1)を得た(96%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)1.60−1.70(m,4H),2.41−2.48(m,6H),2.62−2.65(m,2H),3.59(s,3H).
氷塩浴の条件のもと、300mLのテトラヒドロフランを500mLの三つ口フラスコに加え、その後、8gのLiAlH4を、0℃を超えない温度を保ちながら少量ずつ加えた。30mLのTHFに溶解される30gの化合物B1の溶液を滴下して加えると、ガスが激しく放出された。系を自然に室温に温めた。2時間後、反応は、TLCにより調べると完了していた。12%の水を含有する100mLのTHF溶液を加えると、ガスが激しく放出された。その後、30mLの15%NaOH溶液を加えると、ガスが少し放出された。系を40mLの水とともに加え、その後、70mLのジクロロメタンにより3回抽出した。有機相を一緒にし、塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮乾固して、16gの黄色の固体(すなわち、化合物B2)を得た(65%の収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)1.70−1.79(m,6H),2.56−2.59(m,4H),2.72−2.75(m,2H),3.81(t,J=5.6,2H).
1Lの三つ口フラスコにおいて、39.4gのジイソプロピルアミンを100mLのTHFに溶解し、−5℃に冷却した。窒素保護下において、148.6mLの2.5M n−ブチルリチウム溶液を系に加え、溶液を0℃で1時間撹拌し、その後、−70℃に冷却した。450mLのTHFに溶解される69.2gの2−フルオロ−4−ブロモアニソールの溶液を加え、その後、2時間撹拌した。150mLのTHFに溶解される49.3gのDMFの溶液を滴下して加え、2時間撹拌した。反応が、TLCにより調べると完了していた。4Lの重炭酸ナトリウム溶液を加え、溶液を1Lの酢酸エチルによって2回抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮して、大部分の酢酸エチルを除いた。300mLの石油エーテルを、撹拌を行いながら加え、系を30分間撹拌し、ろ過して、白色の綿状物を得た。この綿状物を乾燥して、53gの化合物B4を得た(67.4%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)3.89(s,3H),7.40−7.44(m,1H),7.56−7.58(m,1H),10.18(s,1H).
機械的撹拌のもと、52.7gの化合物B4、15.8gのNa2CO3、1000mLのメタノールおよび500mLの水を2Lの一つ口フラスコにそれぞれ加えた。一様に撹拌した後、17.3gのヒドロキシルアミン塩酸塩をゆっくり加えた。2時間にわたる撹拌および反応を行った後、反応は、TLCにより調べると完了していた。1.2Lの水を加え、溶液を1.5Lの酢酸エチルにより2回抽出した。飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮して、大部分の溶媒を除き、石油エーテルとともにすりつぶして、白色の固体、すなわち、54gの化合物B5を得た(100%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)3.86(s,3H),7.18(t,J=8.8,1H),7.47−7.50(m,1H),8.13(s,1H),11.86(s,1H).
44.5gの化合物B5および250mLのDMFを500mLの三つ口フラスコに加えた。氷水浴の条件のもと、かつ、温度を35℃未満に保ちながら、31.9gのトリホスゲンをゆっくり加えた。反応は激しく、ガス放出性であった。30分間にわたる撹拌および反応を行った後、反応は、HPLCにより調べると完了していた。反応溶液を1Lの水に加え、ろ過し、固相を450mLの塩化メチレンに溶解し、濃縮して、大部分の溶媒を除き、石油エーテルとともにすりつぶして、39gの白色の固体粉末(すなわち、化合物B6)を得た(95%の収率)。1H−NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)3.94(s,3H),7.10(t,J=8.8,1H),7.40−7.43(m,1H).
温度を−10℃で保ちながら、かつ、窒素保護下において、33.6gの化合物B6および240mLのジクロロメタンを1Lの三つ口フラスコに加えた。240mLのジクロロメタンに溶解される54.8gのBBr3の溶液を滴下して加えた。添加終了後、溶液を自然に室温に温め、24時間反応させ、1NのBBr3を加えた。系を24時間にわたって撹拌し、反応させた。反応が、TLCにより調べると完了していた。氷水浴の条件のもと、3N塩酸を加えた。多量のガスが放出され、熱が激しく放出された。系を800mLのジクロロメタンにより2回抽出し、飽和食塩水により洗浄し、濃縮して、大部分の溶媒を除き、PE(石油エーテル)とともにすりつぶして、29gの明緑色の固体粉末(すなわち、化合物B7)を得た(92%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMDO−d6)(ppm)7.23−7.27(m,1H),7.49−7.51(m,1H),11.06(s,1H).
28.5gの化合物B7、16gの化合物B2、51.9gのトリフェニルホスフィンおよび500mLのTHFを窒素保護下において1Lの三つ口フラスコにそれぞれ加え、0℃に冷却した。温度を0℃未満に保ちながら、34.5gのDEADを30分以内に滴下して加えた。添加完了後、系を自然に室温に温め、2.5時間反応させた。反応が、TLCにより調べると実質的に完了していた。溶液を乾固するまで濃縮して、溶媒を除き、200mLのエーテルとともに加え、一晩凍結した。得られた系をろ過し、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、33gの黄色の油状物質(すなわち、化合物B8)を得た(77%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMDO−d6)(ppm)1.66−1.70(m,2H),1.89−1.95(m,2H),2.48−2.58(m,8H),4.17(t,J=6.0,2H),7.51−7.56(m,1H),7.63−7.65(m,1H).
90gの化合物B8、81.2gの85%ヒドラジン水和物および230mLのn−ブタノールを500mLの一つ口フラスコに加えた。溶液を100℃に加熱し、一晩還流した。反応が、TLCにより調べると実質的に完了していた。n−ブタノールを濃縮乾固し、1Lの水を加えた。得られた系をDCM(ジクロロメタン)により抽出した(500mL、6回)。有機相を一緒にし、飽和食塩水により洗浄し、濃縮乾固し、PEとともにすりつぶして、40gの黄色の固体を得た。120mLのメタノールを加えた。系を50℃に加熱し、1時間撹拌し、その後、室温に冷却し、ろ過し、乾燥して、38gの白色の固体(すなわち、セグメントB)を得た(41%の収率、99%を超える純度)。1H−NMR(400MHz,DMDO−d6)(ppm)1.74(m,4H),1.98(m,2H),2.61−2.75(m,6H),4.13(m,2H),5.08(s,2H),6.62(d,2H),6.94(d,2H),12.06(s,1H).
4.9gのトリホスゲンおよび25mLのメチルベンゼンを500mLの一つ口フラスコにそれぞれ加え、室温で溶解して清澄化するために撹拌した。5mLのメチルベンゼンに溶解される3.75gの2−フルオロ−5−メチルアニリンの溶液を滴下して加え、滴下期間中に、多量の固体が生じた。添加完了後、系を室温で30分間撹拌し、その後、加熱還流し、3時間反応させた(還流期間中、反応溶液は透明であった)。得られた溶液を冷却し、乾固するまで真空濃縮して、3.8gの無色の油状物質(すなわち、化合物C2)を得た。この油状物質を、さらに処理することなく、次工程においてそのまま使用した。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)7.06−7.12(m,2H),7.22−7.27(m,1H).
50gの1−ナフチルアミン、250mLのジオキサンおよび250mLのピリジンを1Lの三つ口フラスコにそれぞれ加え、一様に撹拌し、−5℃〜0℃に冷却した。132gのヨウ素を少量ずつ加え、充填期間中は、温度を、0℃未満であるように制御した。充填終了後、系を0℃〜5℃で4時間〜5時間にわたって撹拌し、反応させた。原料が、TLCにより調べると完全に反応していた。300mLの5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応を停止させた。系をジクロロメタンによって抽出した(250mL、3回)。混合有機相を一緒にし、水により洗浄し(250mL、1回)、飽和食塩水によって洗浄し(250mL、1回)、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、乾固するまで真空濃縮して、暗紫色の油状物質を得た。この油状物質を、ジクロロメタンおよび石油エーテルを用いて再結晶させて、明紫色の固体(すなわち、化合物C4)を得た(40g)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)6.01(s,2H),6.52(d,1H),7.53−7.57(m,2H),7.74(d,1H),7.83(d,1H),8.07(d,1H).
7.12gの化合物C4および50mLのジクロロメタンを100mLの一つ口フラスコに加え、溶解して清澄化した。4.0gの化合物C2を室温で滴下して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌して、多量の固体を生じさせた。系を、ポンプを使用してろ過し、ろ過後のケークを、石油エーテルを用いて浸漬洗浄し、ポンプを使用して乾固して、12.5gの灰白色の固体(すなわち、化合物C5)を得た。
12.5gの化合物C5、9.1gの化合物C6、0.075gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、12.3gの炭酸カリウムおよび100mLのDMSOを250mLの一つ口フラスコにそれぞれ加えた。窒素保護下において、得られた溶液を80℃〜85℃に加熱し、3時間〜4時間反応させた。反応が、TLCにより調べると完了していた。系を冷却し、150mLの水を加えて、反応を停止させた。溶液を酢酸エチルにより抽出した(150mL、3回)。有機層を飽和食塩水により洗浄し(150mL、2回)、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、活性炭により脱色し、濃縮して約200mLの酢酸エチルを残し、冷凍状態で結晶化させ、ろ過し、石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて再結晶して、6.8gの灰色の固体粉末(すなわち、セグメントC)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)1.38(s,12H),2.30(s,3H),6.83(t,J=5.6,1H),7.12−7.16(m,1H),7.61(m,1H),7.97(d,1H),8.10(d,1H),8.20−8.24(m,2H),8.74(d,1H),9.13(s,1H),9.32(s,1H).
32.6gのトリホスゲンおよび200mLのメチルベンゼンを500mLの一つ口フラスコにそれぞれ加え、室温で溶解して清澄化するために撹拌した。10mLのメチルベンゼンに溶解される21.43gのm−メチルアニリンの溶液を滴下して加えると、滴下期間中に、多量の固体が生じた。添加完了後、系を室温で30分間撹拌し、その後、加熱還流し、3時間反応させた(還流期間中、反応溶液は透明であった)。得られた溶液を冷却し、乾固するまで真空濃縮して、41gの褐色の油状物質を得た。この油状物質を、オイルポンプによる高真空のもとで減圧蒸留して、16gの無色かつ透明な油状物質(すなわち、化合物D2)を得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)7.02−7.07(m,2H),7.24−7.28(m,1H).
3gの化合物C4および15mLのジクロロメタンを50mLの一つ口フラスコに加え、溶解して清澄化するために撹拌した。1.5gの化合物D2を室温で滴下して加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、反応させて、多量の固体を生じさせた。系を、ポンプを使用してろ過し、ろ過後のケークを、石油エーテルを用いて浸漬洗浄し、ポンプを使用して乾固して、4gの灰白色の固体(すなわち、化合物D5)を得た。
10.4gの化合物D5、7.9gの化合物C6、0.06gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、10.7gの炭酸カリウムおよび70mLのDMSOを100mLの一つ口フラスコにそれぞれ加えた。窒素保護下において、得られた溶液を80℃〜85℃に加熱し、4時間〜5時間反応させた。反応が、TLCにより調べると完了していた。系を冷却し、200mLの水を加えて、反応を停止させた。溶液を酢酸エチルにより抽出した(200mL、3回)。有機層を飽和食塩水により洗浄し(200mL、1回)、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、活性炭により脱色し、濃縮して約200mLの酢酸エチルを残し、冷凍状態で結晶化させ、ろ過し、石油エーテルおよび酢酸エチルを用いて再結晶して、5.5gの紫色の固体粉末(すなわち、セグメントD)を得た(53%の収率)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)(ppm)1.37(s,12H),2.31(s,3H),6.82(m,1H),7.19−7.62(m,5H),7.96−7.99(m,1H),8.18−8.22(m,1H),8.76−8.77(m,1H),8.95(s,1H),9.11(s,1H).
1.実験方法
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
主要装置
可変波長型マイクロプレートリーダー(Molecular Devices SPECTRAMAX190)。
試験サンプル:実施形態1の一連の例示化合物(II〜VI)(これらは使用前に溶媒DMSOにより所望の濃度に希釈された);
コントロール群:ソラフェニブ(Sul1248);
チロシンキナーゼ VEGFR2(KDR)、c−Kit、これらは、昆虫バキュロウイルス発現系を利用することによって発現され、Ni−NTAカラムによってアフィニティー精製されたもので、実験要件を検出によって満たした;
チロシンキナーゼ PDGFR−β(MILLIPORE);
キナーゼ反応基質 ポリ(Glu,Tyr、4:1)(SIGMA);
抗ホスホチロシンモノクローナル抗体 PY99(SANTA CRUZ);
西洋ワサビペルオキシダーゼ標識されたヤギ抗ウサギIgG(CALABIOCHEM);
ATP、DTT、OPD(AMRESCO);
酵素標識プレート(CORNING);
ソラフェニブ(LC LABORATORIES);
中国で製造される他の試薬。
(1)キナーゼ反応基質のポリ(Glu,Tyr、4:1)をカリウムイオン非含有PBSにより20μg/mlに希釈し、酵素標識プレートをこの基質によって被覆し、37℃で12時間〜16時間反応させ、その後、ウエル穴内の液体を除いた。
(2)酵素標識プレートをT−PBSにより3回洗浄した(毎回、10分)。
(3)酵素標識プレートを乾燥機において37℃で乾燥させた。
(4)試験サンプルを、被覆された酵素標識プレートのウエル穴に加えた:
試験サンプルは最初、DMSOを用いた10−2Mストック溶液とするために調合され、その後、要求された濃度に反応緩衝液により使用前に希釈され、実験用ウエル穴に加えて、100μLの反応系における対応する最終濃度を達成した。同時に、陽性コントロール用ウエル穴を作製し、化合物(ソラフェニブ)を加えた。ストック溶液の残りは、小分けした後、−20℃で保存した。
(5)ATPおよび試験されたチロシンキナーゼの添加:
反応緩衝液により希釈されるATP溶液(ATP最終濃度が5μMである)を加え、その後、反応緩衝液により希釈される試験されたチロシンキナーゼを加えた。反応系の総体積が100μLであった。同時に、陰性コントロール用ウエル穴および酵素非含有コントロール用ウエル穴を作製した。
(6)反応系を湿潤ボックスに置き、光が禁止される条件のもとで1時間、振とう台において37℃で反応させた。反応後、プレートをT−PBSにより3回洗浄した。
(7)抗体PY99(100μL/ウエル穴)を加え、振とう台において37℃で30分間反応させた。プレートをT−PBSにより3回洗浄した。
(8)西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗マウスIgG(100μL/ウエル穴)を加え、振とう台において37℃で30分間反応させた。プレートをT−PBSにより3回洗浄した。
(9)OPD発色溶液(100μL/ウエル穴)を加え、光が禁止される条件のもと、1分間〜10分間、室温で反応させた。
(10)2MのH2SO4(50μL)を加えて、反応を停止させ、A490の値を可変波長型マイクロプレート(Molecular Devices SPECTRAMAX190)によって測定した。
(11)サンプルの阻害率を下記の式によって得た:
DKR受容体チロシンキナーゼおよびPDGFR−β受容体チロシンキナーゼの活性に対する典型的な例示化合物(III)〜例示化合物(VIII)の阻害結果が下記の表1および表2にそれぞれ示される。
1.本発明のナフタル尿素誘導体はVEGFR2受容体チロシンキナーゼおよびPDGFR−β受容体チロシンキナーゼのリン酸化を分子レベルで著しく阻害することができ、チロシンキナーゼの新しい阻害剤である可能性がある。
Claims (8)
- 下記の式Iの化合物であるナフタル尿素誘導体、医薬的に許容され得るその塩、又はその水和物:
Rは、ハロゲン;ヒドロキシル;スルフヒドリル;シアノ;アミノまたはアルキル置換アミノ;ニトリル(nitryl);非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、アルキル置換アミノおよびニトリル(nitryl)の1つまたは複数によって置換されるC1〜C6アルキル;非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、アルキル置換アミノおよびニトリル(nitryl)の1つまたは複数によって置換されるC1〜C6アルコキシ;COR5;CONHR6;COOR7;NHCOR8;OCOR9からなる群から選択され、ただし、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は独立して、非置換のC1〜C6アルキルまたはハロゲン置換のC1〜C6アルキルから選択される;
mは、0〜5の間における整数である;
nは、1〜5の間における整数である;
Yは、ハロゲン;ヒドロキシル;アミノまたはアルキル置換アミノ;非置換であるか、あるいは、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノおよびアルキル置換アミノの1つまたは複数によって置換されるC1〜C3アルコキシ;Nおよび/またはOを含有する5員または6員の複素環;およびCR 10 R11NH2からなる群から選択される。 - 式Iにおいて、Rが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、スルフヒドリル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ニトリル(nitryl)、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、C(=O)CH3、C(=O)CH2CH3、C(=O)NHCH3、C(=O)NHCH2CH3、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)OCH2CH3、NHCH3、N(CH3)2およびNHCH2CH3からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載のナフタル尿素誘導体。
- mが1または2であることを特徴とする、請求項1または2に記載のナフタル尿素誘導体。
- nが2または3であることを特徴とする、請求項1に記載のナフタル尿素誘導体。
- チロシンキナーゼ媒介の疾患または症状を処置する薬物を調製することにおける、請求項1〜6のいずれか一項に記載されるナフタル尿素誘導体の使用。
- チロシンキナーゼ媒介の疾患または症状を処置するための薬剤であって、その有効成分が、請求項1〜6のいずれか一項に記載されるナフタル尿素誘導体を少なくとも含有する薬剤。
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