CN115487183A - 萘脲类化合物在制备治疗翼状胬肉的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种萘脲类化合物在制备治疗翼状胬肉药物中的应用。具体公开了一种物质A在制备药物中的应用，所述的物质A为如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其互变异构体，所述的药物用于翼状胬肉。本发明的萘脲类化合物可以通过滴眼的给药方式治疗翼状胬肉，填补该领域的空白，具有重大的社会效益和经济效益。

Description

萘脲类化合物在制备治疗翼状胬肉的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种萘脲类化合物在制备治疗翼状胬肉药物中的应用。
背景技术
翼状胬肉，亦称“胬肉攀眼”，通常表现在结膜增厚的睑裂区，球结膜纤维血管组织增厚，并呈三角形生长。翼状胬肉的头部由外眦部向内眦部生长，逐渐增大，并侵入角膜组织，同时伴随有扩张的纤维血管也向角膜中央部位生长，过度增生肥厚的翼状胬肉组织甚至可以覆盖至整个瞳孔区，影响眼球的正常运动，是一种眼科疾病，患者在发病后表现为视力下降，眼部有异物感，遮挡光线而影响视力。目前，临床上治疗翼状胬肉的主要方法是外科手术切除法，但术后有较高的复发率。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的、用于治疗翼状胬肉这种眼科疾病用药结构的单一性，为此，本发明提供了一种萘脲类化合物的应用，该类化合物可以通过滴眼给药的方式治疗翼状胬肉，填补该领域的空白，具有重大的社会效益和经济效益。
本发明提供了物质A在制备药物中的应用，所述的物质A为如式I所示的萘脲类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其互变异构体，所述的药物用于治疗翼状胬肉；
Figure BDA0003122112310000021
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素或C1～C6烷基；
X为CH或N；
R6为H或-O-(CH2)n-Y；
Y为5～6元杂环烷基，所述的5～6元杂环烷基中杂原子为N，所述的杂原子的个数为1～2个；
n为2、3、4或5。
在某一方案中，如式I所示的萘脲类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其互变异构体中，某些基团的定义如下，未定义的基团如前任一方案所述(此段简称“在本发明某一方案中”)：
R1、R2、R3、R4或R5中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在本发明某一方案中，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的C1～C6烷基可为C1～C3烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在本发明某一方案中，Y中，所述的5～6元杂环烷基可为含1个N的5～6元杂环烷基，再例如为
Figure BDA0003122112310000022
在本发明某一方案中，R6中，较佳地，n为2或3(例如3)。
在本发明某一方案中，较佳地，R1、R2、R3、R4和R5中有1～2个独立地为C1～C3烷基(例如甲基)，其余独立地为卤素或H。
在本发明某一方案中，较佳地，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素(例如氟)或C1～C3烷基(例如甲基)。
在本发明某一方案中，X为CH，R6为-O-(CH2)n-Y。
在本发明某一方案中，X为N，R6为H。
在本发明某一方案中，
Figure BDA0003122112310000031
为
Figure BDA0003122112310000032
(例如
Figure BDA0003122112310000033
在本发明某一方案中，当X为N，R6为H时，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素(例如氟)或C1～C3烷基(例如甲基)；
当X为CH、R6为-O-(CH2)n-Y时，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为卤素(例如氟)，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为C1～C3烷基(例如甲基)，其余为H。
在本发明某一方案中，较佳地，所述的如式I所示的萘脲类化合物选自如下任一化合物：
Figure BDA0003122112310000034
在所述的应用中，所述的药物的剂型可以为滴眼剂。
所述的滴眼剂中，较佳地，所述的物质A的质量浓度为10～30mg/mL。
所述的滴眼剂是指由药物与适宜的眼用药物辅料制成的无菌液体制剂。所述的滴眼剂可分为水性溶液滴眼剂、油性溶液滴眼剂、混悬液滴眼剂或乳状液滴眼剂。
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括上述的物质A和眼用药用辅料。
本发明中，较佳地，所述的药物组合物为用于治疗翼状胬肉的药物组合物。
所述的药物组合物的剂型可以为滴眼剂。
所述的滴眼剂中，较佳地，所述的物质A的质量浓度为10～30mg/mL(例如20mg/mL或30mg/mL)。
本发明还提供了一种用于治疗翼状胬肉的物质A，所述的物质A如上所述。
本发明提供了一种在有需要的患者中治疗翼状胬肉的方法，其包括：向有需要的患者施用治疗有效量的上述的物质A或上述的药物组合物。
在所述的方法中，所述的“施用”的方式可为以滴眼剂的形式施用。
在所述的方法中，所述的患者可以为哺乳动物，例如兔或人类。
在所述的方法中，所述的物质A或所述的药物组合物可根据常规剂量来施用，以所述的物质A计，非限制性的实例范围可以为1mg/眼-3mg/眼(单次剂量)，例如1mg/眼。
在所述的方法中，所述的物质A或所述的药物组合物的施用频次可以为一天四次。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述，是指本发明化合物与1、与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的2、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团。
术语“眼用药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2020年版)、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“治疗有效量”是指在给予有需要的患者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
术语“翼状胬肉”是一种眼科疾病。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的萘脲类化合物可以通过滴眼的给药方式治疗翼状胬肉等相关眼科疾病，填补该领域的空白，具有重大的社会效益和经济效益。
具体实施方式
下面通过实施的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例所使用的化合物的结构如下：
Figure BDA0003122112310000071
效果实施例1
1、试验目的
本试验通过NIH3T3细胞诱导新西兰白兔翼状胬肉模型，局部滴眼给予本发明中的化合物，每天给药3次，在第13天，用裂隙灯对动物眼前节进行拍照，评估翼状胬肉大小。探索本发明中的化合物对兔翼状胬肉的抑制作用。
2、试验过程
18只雄性新西兰白兔，根据体重随机分组，共3组：每组6只，通过球结膜注射NIH3T3细胞和基质膜。
对各组动物以及替代动物进行造模。
NIH3T3细胞复苏：收到细胞后立即将细胞存放于液氮罐中直至复苏；
DMEM+10％新生胎牛血清自配制起，三个月后失效。
NIH3T3细胞培养：将复苏好的细胞放入5％CO2，37℃细胞培养箱中培养，每周更换2次培养液，当细胞密度达70％-75％时，进行细胞传代。
NIH3T3细胞传代：PBS清洗细胞，确保最后获得的细胞密度为8×106个/mL。将获得的细胞与基质膜在冰浴状态下混合。
Day 1，用噻拉嗪(2-5mg/kg)和氯胺酮(30-50mg/kg)联合肌肉注射，对动物进行麻醉。待动物角膜反射消失，动物双眼球结膜注射20μL NIH3T3细胞和基质膜混合液。
造模结束。
从Day2开始，进行每天3次滴眼给药，50μL/眼/次，给药到Day12。
给药方法：观察给药制剂，确认目视均匀后，用微量移液器吸取50μL溶媒或供试品，滴于动物结膜囊内，轻轻闭合动物眼睛数次，使溶媒或供试品均匀分布。为保证给药制剂均匀，可上下颠倒容器内制剂，如有必要，适当涡旋。
溶媒：0.1％(w/v)泊洛沙姆188和2.4％(w/v)甘油溶于灭菌注射用水配成溶媒。
RMP-A01滴眼剂供试品：20mg/mL RMP-A01溶于溶媒中；
RMP-A03滴眼剂供试品：30mg/mL RMP-A03溶于溶媒中。
检查项目：造模后Day 13用裂隙灯分别对动物眼前节进行拍照，评估翼状胬肉大小并进行面积测量，结果如表1所示。
表1 RMP-A01滴眼剂动物翼状胬肉面积个体数据(mm2)
Figure BDA0003122112310000081
Figure BDA0003122112310000091
Figure BDA0003122112310000101
Day 13，RMP-A01滴眼剂和RMP-A03滴眼剂供试品给药组相较于溶媒对照组，翼状胬肉面积均出现下降。
3、试验结论
本试验条件下，NIH3T3可以成功诱导兔翼状胬肉模型。
本实验条件下，本发明中的化合物在上述试验的给药条件下，有减少翼状胬肉面积趋势。
综上所述，本发明公开的式I所示的新化合物，为临床治疗翼状胬肉的疾病提供了一种新的用药可能。

Claims (10)

1.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质A为如式I所示的萘脲类化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、其晶型或其互变异构体，所述的药物用于治疗翼状胬肉；
Figure FDA0003122112300000011
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素或C1～C6烷基；
X为CH或N；
R6为H或-O-(CH2)n-Y；
Y为5～6元杂环烷基，所述的5～6元杂环烷基中杂原子为N，所述的杂原子的个数为1～2个；
n为2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的C1～C6烷基为C1～C3烷基；
和/或，Y中，所述的5～6元杂环烷基为含1个N的5～6元杂环烷基；
和/或，R6中，n为2或3。
3.如权利要求2所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的卤素为氟；
和/或，R1、R2、R3、R4或R5中，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，Y中，所述的5～6元杂环烷基为
Figure FDA0003122112300000021
和/或，R6中，n为3。
4.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，R1、R2、R3、R4和R5中有1～2个独立地为C1～C3烷基，其余独立地为卤素或H，其中，所述C1～C3烷基较佳地为甲基；
和/或，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素或C1～C3烷基；其中，所述卤素较佳地为氟，所述C1～C3烷基较佳地为甲基。
5.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，X为CH，R6为-O-(CH2)n-Y；或，X为N，R6为H；
和/或，
Figure FDA0003122112300000022
为
Figure FDA0003122112300000023
较佳地，
Figure FDA0003122112300000024
为
Figure FDA0003122112300000025
6.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，当X为N，R6为H时，R1、R2、R3、R4和R5中有3～4个独立地为H，其余独立地为卤素或C1～C3烷基；其中，所述卤素较佳地为氟，所述C1～C3烷基较佳地为甲基；
当X为CH、R6为-O-(CH2)n-Y时，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为卤素，R1、R2、R3、R4和R5中有1个为C1～C3烷基，其余为H；其中，所述卤素较佳地为氟，所述C1～C3烷基较佳地为甲基。
7.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的如式I所示的萘脲类化合物选自如下任一化合物：
Figure FDA0003122112300000031
8.如权利要求1所述的物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物的剂型为滴眼剂；所述的滴眼剂较佳地为水性溶液滴眼剂、油性溶液滴眼剂、混悬液滴眼剂或乳状液滴眼剂；
所述的滴眼剂中，所述的物质A的质量浓度较佳地为10～30mg/mL。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如权利要求1～8任一项所述的物质A和眼用药用辅料。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为滴眼剂；所述的滴眼剂中，所述的物质A的质量浓度较佳地为10～30mg/mL，进一步为20mg/mL或30mg/mL；
和/或，所述的药物组合物为用于治疗翼状胬肉的药物组合物。
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