CN103524421A - 新型萘脲类衍生物及其医疗应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型萘脲类衍生物。该类物质可在纳摩尔浓度水平显著地抑制VEGFR2和PDGFR-β受体酪氨酸激酶磷酸化，是新型酪氨酸激酶抑制剂，可应用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症如恶性肿瘤和伴有病理性新生血管的眼科疾病。

Description

新型萘脲类衍生物及其医疗应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种新型萘脲类衍生物及其医疗应用。
背景技术
老年性黄斑变性(AMD)是五十岁以上老年人首位致盲眼病。糖尿病视网膜病变(DR)则是中青年人群中最常见的致盲眼病。临床或动物模型证实在病变组织VEGF/KDR或PDGF/PDGFRβ呈异常高表达。脉络膜视网膜病理性新生血管的严重程度与病变处VEGF/KDR表达水平呈明显的正相关。抗VEGF抗体或酪氨酸激酶抑制剂可有效地抑制新生血管形成。以抑制KDR和PDGFRβ受体酪氨酸激酶磷酸化为靶点的药物研发已成为当今治疗眼球新生血管疾病的最新策略，VEGFR受体主要在血管内皮细胞和肿瘤细胞表达;血管内皮细胞生长因子受体-2(KDR)在新生血管形成中起关键作用。PDGFR受体主要在血管壁周细胞表达;PDGFRβ受体在维持血管壁的完整性起主要作用。VEGF或PDGF生长因子通过其受体激酶磷酸化而产生生物效应。Lucentis未能满足临床需求之处。仍有60%湿性AMD病人对它无治疗反应；需要每月进行一次眼内注射，产生潜在的严重眼部併发症;仅为单纯的抗VEGF治疗，疗效有限。价格非常昂贵，患者每年需12支注射液，年支付为2.8万美元（约合人民币18万）。因此，研发疗效可靠，给药容易和价格便宜的药物已经成为世界各大药企的目标之一，更是我国医疗应用亟待填补的空白之一。
临床上及科学研究巳充分证明异常的KDR表达及细胞内信号传导在病理性脉络膜或视网膜新生血管形成过程中起着重要的作用。KDR通过与它的特异性配体VEGF结合后，受体酪氨酸激酶发生自身磷酸化，诱导了一系列的细胞内信号传导，从而引起血管内皮细胞的增殖、迁移及血管形成。因此，抑制KDR酪氨酸激酶磷酸化能够有效地阻断KDR诱导的异常细胞内信号传导，降低了病理性脉络膜或视网膜新生血管形成，从而防止了因新生血管诱发的脉络膜或视网膜出血、结疤及纤维化而造成视力严重丧失。例如，美国FDA近期批准的Lucentis或Macugen药物(两个均为VEGF抗体)用于治疗老年性黄斑变性。并且，临床资料巳证明眼内注射Lucentis或Macugen可通过抑制VEGF/KDR表达所诱导的异常细胞内信号传导能有效防止老年性黄斑变性患者的视力进一步下降。此外，PDGFR也参与新生血管的形成，抑制PDGFR受体酪氨酸激酶磷酸化，可以使病理性脉络膜或视网膜新生血管壁的周细胞发生自身凋亡，致使巳形成病理性新生血管发生退行性变化、萎缩，从进而有效地改善视力。因此，以控制VEGF/KDR和或PDGF/PDGFR异常表达及信号传导为靶点的药物研究已成为当今治疗老年性黄斑变性和糖尿性视网膜病变的新策略。
另外，许多肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。特別是某些酪氨酸激酶受体在实体瘤的细胞有异常表达，其中血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelialcell growth factor,VEGFR）在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表达,血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor，PDGFR）在肿瘤基质内成纤维细胞中异常表达。其配体与受体形成的自身分泌环路直接参与肿瘤细胞的发生及发展，例如，血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）存在于黑色素瘤；血小板衍生生长因子受体（PDGFR）存在于胶质瘤；干细胞生长因子受体(KIT)存在于小细胞肺癌等。另外，相似的环路也在黑色素瘤，脑膜瘤，神经内分泌肿瘤，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和胰腺癌中存在。这一环路与肿瘤的发生发展有着极其密切的关系;干细胞生长因子(Kit)是干细胞生长因子受体(SCFR,c-Kit)的配体。KIT/SCFR与机体的造血功能，肥大细胞的发育以及Cajal间质细胞的发育密切相关。研究发现，KIT/SCFR存在着30多种功能获得性突变形式，它们是许多肿瘤发生，发展的直接诱因。此外，在70%的小细胞肺癌患者中存在着KIT/SCFR自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤于不依赖生长因子的生长。
此外，实体肿瘤的发生、发展和转移均依赖于肿瘤的新生血管生成，它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。其中血管内皮细胞生长因子受体家族（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体家族（PDGFR）与肿瘤的发生发展及肿瘤新生血管的生成有着直接的关系。血管内皮生长因子(VEGF)作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖，迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于内皮细胞上高亲和力的受体VEGFR-1和KDR使之酪氨酸激酶发生磷酸化而发挥其生物学作用，两者具有不同信号转导途径。其中，KDR在肿瘤的生长、转移以及肿瘤新生血管形成中起着关键的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)和其受体(PDGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)经由其受体(PDGFR)而表现其细胞生物效应。PDGFR通过调节血管壁的周细胞及血管平滑肌细胞增殖、迁移来维持血管壁的完整性，促进肿瘤新生血管的形成。并且，通过改变肿瘤内的微环境促进肿瘤生长。
由于酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成有着极其密切的联系，因此，以酪氨酸激酶为靶点的药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。尤其是以新生血管为靶点来抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤的营养供应和迁移途径，防止肿瘤生长及转移已成为目前治疗肿瘤的新策略。而KDR或PDGFR受体异常表达在肿瘤的新生血管形成过程中起着关键作用，它们巳成为最为理想的抗肿瘤药物治疗的靶点。而且，最近美国FDA批准的两个主要抑制KDR和PDGFR受体酪氨酸激酶的抗肿瘤药物,索拉非尼(Sorafenib)或舒尼替尼(SU11248)在临床上巳充分证实了疗效高且副作用少的抗肿瘤治疗效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供可作为酪氨酸激酶抑制剂的新型萘脲类衍生物，它们可在纳摩尔浓度水平显著地抑制VEGFR2和PDGFR-β受体酪氨酸激酶磷酸化。
本发明同时还提供新型萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
萘脲类衍生物，其为通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
通式I中，
R选自下列基团：卤素；羟基；巯基；氰基；氨基或烷基取代氨基；硝基；C1～C6烷基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；C1～C6烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；COR5；CONHR6；COOR7；NHCOR8；OCOR9；
m为0～5之间的整数；
n为1～5之间的整数；
Y选自下列基团：卤素；羟基；氨基或烷基取代氨基；C1～C3烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代氨基中的一种或多种所取代；含N和/或O的五元或六元杂环；CHR10R11NH2；
上述R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立为选自未被取代的或为卤素取代的C1～C6烷基中的一种。
根据本发明的进一步方案：通式I中，R优选自下列基团：氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C(=O)CH3、C(=O)CH2CH3、C(=O)NHCH3、C(=O)NHCH2CH3、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)O CH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NH CH2CH3。
根据本发明，通式I中，m具体可以为0，1，2，3，4或5。优选地，m为1或2。通式I中，n具体可以为1，2，3，4或5。优选地，n为2或3。
优选地，Y为选自下列基团中的一种：
Figure BDA0000390275770000042
其中，R10和R11独立地为甲基、卤代甲基、卤代乙基、丙基或卤代丙基。
根据一个具体且优选方面，Y表示CH(CH3)2NH2。
典型的通式I化合物可列举如下：
Figure BDA0000390275770000051
本发明采取的又一技术方案是：萘脲类衍生物，其为通式II的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure BDA0000390275770000052
通式II中，
R选自下列基团：卤素；羟基；巯基；氰基；氨基或烷基取代氨基；硝基；C1～C6烷基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；C1～C6烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；COR5；CONHR6；COOR7；NHCOR8；OCOR9；
m为0～5之间的整数；
所述的R5、R6、R7、R8、R9独立为选自未被取代的或为卤素取代的C1～C6烷基中的一种。
根据本发明，通式II中，m可以为0，1，2，3，4或5。
优选地，m为1或2，且R选自C1～C6烷基和卤素。更优选地，当m为1时，R为选自C1～C6烷基中的一种；当m为2时，R为选自C1～C6烷基的一种与选自卤素中的一种的组合。
典型的通式II化合物可列举如下
Figure BDA0000390275770000061
根据本发明，所述的化合物，其不仅包括单一的某种化合物形式，还包括多种结构满足通式要求的化合物的混合物形式，以及同一化合物的不同异构体形式例如外消旋体、对映异构体、非对映异构体等。所述的可药用盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、甲基苯磺酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、没食子酸盐、柠檬酸盐等。所述的“通式I或II的化合物的前药“指一种物质，当采用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成通式I或II的至少一种化合物或其盐。
本发明还涉及上述的萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
所述的由酪氨酸激酶介导的疾病或病症为恶性肿瘤及伴有病理性新生血管的眼科疾病。
本发明采取的又一技术方案是：用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病的药物，其有效成分至少含有本发明上述的萘脲类衍生物。
根据本发明，所述的酪氨酸激酶介导的疾病或病症包括恶性肿瘤以及伴有病理性新生血管的眼科疾病。恶性肿瘤包括但不限于肾癌、肝癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴癌，纤维肉瘤、卵巢癌，白血病和前列腺癌等。眼科疾病包括老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病。
根据本发明的化合物，可采用有机合成领域常规的合成方法来获得。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了一种具有酪氨酸激酶抑制活性的新型酪氨酸激酶抑制剂，其具有的萘结构，增加了分子中间部位的亲脂性，使分子和受体结合的作用增强。化合物所带有的能形成氢键作用的萘脲类结构更增强分子和受体结合的作用。该类化合物通过对酪氨酸激酶活性强抑制作用，可用于治疗恶性肿瘤以及老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变及新生血管性青光眼等眼科疾病。此外，本发明的新型萘脲类衍生物特别是通式I的萘脲类衍生物体现了在水中较高的溶解度。
具体实施方式
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。
通式I和II的新型萘脲类衍生物的制备
以下以化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)为例，介绍该类萘脲类衍生物的制备。
通过对目标化合物的逆合成分析，可将化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)拆分为4个片段来合成，分别为片段A，B，C，D。
Figure BDA0000390275770000071
Figure BDA0000390275770000081
例1.片段A的合成
1.1化合物A2的合成
在2L的三口烧瓶中加入150mL无水THF和49.1克二异丙基胺，N2保护下，降温至-5℃，滴加194mL2.5M的n-BuLi溶液并控制温度在0℃以下，滴加完毕并保温反应1小时，然后降温至-70℃，滴加100克3,5-二溴吡啶溶解在500mL THF中的溶液，控制温度≤-70℃，滴加完毕后保温搅拌2小时，滴加61.6克DMF溶解在250mL THF中的溶液，控制温度≤-70℃滴加，加完后再继续搅拌反应2小时，TLC检测反应完全。将反应液加入2.5L饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯萃取(800mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚重结晶得50g黄色固体，即为化合物A2，收率为45%。1H-NMR(400MHz,DMDO-d6)(ppm)8.91(s,2H),10.09(s,1H)。
1.2化合物A3的合成
1L的三口烧瓶中装入62克化合物A2，17.1克羟胺盐酸盐，15.6克碳酸钠，400mL甲醇以及200mL水，室温反应2小时，TLC显示反应基本完全，过滤，滤饼加入单口瓶中，加入1L乙酸乙酯搅拌溶清，分出下层水层后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干后加入200mL石油醚搅拌均匀后过滤，干燥，得到55g白色固体，即为化合物A3，收率84%。1H-NMR(400MHz,DMDO-d6)(ppm)8.16(s,1H),8.81(s,2H),12.21(s,1H)。
1.3化合物A4的合成
在1L三口瓶中将55克化合物A3溶于550mLDMF中，冰水浴中分批加入35克三光气，加完后继续反应30分钟，TLC检测反应完毕，加入1L水淬灭，二氯甲烷萃取(500mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤2次，无水Na2SO4干燥，浓缩，加入石油醚打浆，过滤得到肉色固体46g，即为化合物A4，收率90%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)8.84(s,2H)。
1.4片段A的合成
在500mL单口瓶中加入45克化合物A4，51.1克85%的水合肼以及125mL正丁醇，加热回流24小时，TLC显示反应基本结束，浓缩至接近干，过滤，滤饼用200mL水打浆，过滤，滤饼再用100mL甲醇打浆，过滤，烘干得类白色固体26g，即为片段A，收率71%。1H-NMR(400MHz,DMDO-d6)(ppm)5.35(s,2H),8.10(s,1H),8.72(s,1H),12.43(s,1H)。
例2.片段B的合成
Figure BDA0000390275770000101
2.1化合物B1的合成
在冰水浴下，将36.3克丙烯酸甲酯溶于300mL二氯甲烷中，加入到500mL三口瓶中，控制温度0-5℃加入30克吡咯烷，加完后升到室温，2小时后TLC显示反应完全，减压浓缩除去二氯甲烷得64克无色油状物，即为化合物B1，收率96%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.60-1.70(m,4H),2.41-2.48(m,6H),2.62-2.65(m,2H),3.59(s,3H)。
2.2化合物B2的合成
在冰盐浴下，在500mL三口瓶中加入300mL四氢呋喃，分批加入8克LiAlH4，控制温度不超过0℃，滴加30克化合物B1溶解在30mLTHF中的溶液，放气剧烈。自然升温至室温，反应2h后TLC显示反应完全，加入含水12%的THF溶液100mL，放气剧烈，再加入15%NaOH溶液30mL，少许放气，加入40mL水，用70mL二氯甲烷萃取3次，有机相合并，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得16g黄色固体，即为化合物B2，收率65%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)1.70-1.79(m,6H),2.56-2.59(m,4H),2.72-2.75(m,2H),3.81(t,J=5.6,2H)。
2.3化合物B4的合成
在1L三口瓶中，将39.4克二异丙胺溶于100mLTHF中并降温至-5℃，在氮气保护下，加入148.6mL2.5M的正丁基锂溶液，在0℃下搅拌1h后降温至-70℃。控温<70℃，加入69.2克2-氟4-溴苯甲醚溶解在450mLTHF中的溶液，搅拌2h后，滴加49.3克DMF溶解在150mLTHF中的溶液，搅拌2h后，点板显示反应完毕。加入4L碳酸氢钠溶液，用1L乙酸乙酯萃取2次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩掉绝大部分乙酸乙酯，搅拌下加入300mL石油醚，搅拌30min后过滤，得白色絮状物，烘干，得53g化合物B4，收率67.4%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)3.89(s,3H),7.40-7.44(m,1H),7.56-7.58(m,1H),10.18(s,1H)。
2.4化合物B5的合成
机械搅拌下，在2L单口瓶中加入52.7克化合物B4，15.8克Na2CO3，1000mL甲醇和500mL水，搅拌均匀后缓慢加入17.3克盐酸羟胺。搅拌反应2h后，点板显示反应完毕。加入1.2L水，用1.5L乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩掉绝大部分溶剂，石油醚打浆，得54g白色固体，即为化合物B5，收率100%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)3.86(s,3H),7.18(t,J=8.8,1H),7.47-7.50(m,1H),8.13(s,1H),11.86(s,1H)。
2.5化合物B6的合成
在500ml三口瓶中加入44.5克化合物B5和250mLDMF，在冰水浴下控温<35℃缓慢加入31.9克三光气，反应剧烈，放气。搅拌反应30min后HPLC检测反应完全，将反应液加入至1L水中，过滤，固体用450mL二氯甲烷溶解后浓缩掉绝大部分溶剂，石油醚打浆，得39g白色固体粉末，即为化合物B6，收率95%。1H-NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)3.94(s,3H),7.10(t,J=8.8,1H),7.40-7.43(m,1H)。
2.6化合物B7的合成
控温-10℃，氮气保护下，在1L三口瓶中加入33.6克化合物B6和240mL二氯甲烷，再滴加由54.8克BBr3溶解在240mL二氯甲烷中的溶液，加完后自然升温至室温反应，24小时后补加1当量BBr3，再搅拌反应24小时后，点板显示反应完毕。冰水浴下加入至3N盐酸中，大量气体放出，剧烈放热，用800mL二氯甲烷萃取2次，饱和食盐水洗涤后浓缩掉绝大部分溶剂，PE打浆，得29g淡绿色固体粉末，即为化合物B7，收率92%。1H-NMR(400MHz,DMDO-d6)(ppm)7.23-7.27(m,1H),7.49-7.51(m,1H),11.06(s,1H)。
2.7化合物B8的合成
在1L三口瓶中加入28.5克化合物B7，16克化合物B2，51.9克三苯基膦及500mLTHF，氮气保护下，降温至0℃。控温<0℃30分钟内滴加34.5克DEAD，加完后自然升温至室温反应2.5h。点板显示反应基本完毕，浓缩溶剂至干。加入200ml乙醚，冷冻过夜。过滤，母液浓缩后柱层析提纯得33g黄色油状物，即为化合物B8，收率77%。1H-NMR(400MHz,DMDO-d6)(ppm)1.66-1.70(m,2H),1.89-1.95(m,2H),2.48-2.58(m,8H),4.17(t,J=6.0,2H),7.51-7.56(m,1H),7.63-7.65(m,1H)。
2.8片段B的合成
在500mL单口瓶中加入90克化合物B8，81.2克85%的水合肼以及230mL正丁醇，加热至100℃回流反应过夜，TLC显示反应完毕。浓缩正丁醇至干，加入水1L，用DCM萃取（500mL×6），有机相合并，饱和食盐水洗涤。浓缩至干，PE打浆得40g黄色固体，加入120mL甲醇升温至50℃搅拌1小时，冷却至室温，过滤烘干得白色固体38g，即为片段B，收率41%，纯度大于99%。1H-NMR(400MHz,DMDO-d6)(ppm)1.74(m,4H),1.98(m,2H),2.61-2.75(m,6H),4.13(m,2H),5.08(s,2H),6.62(d,2H),6.94(d,2H),12.06(s,1H)。
例3.片段C的合成
Figure BDA0000390275770000121
Figure BDA0000390275770000131
3.1化合物C2的合成
在500L单口瓶中加入4.9克三光气和甲苯25mL，室温下搅拌溶清后滴加3.75克2-氟-5-甲基苯胺溶解在5mL甲苯中的溶液，滴加过程中有大量固体生成，滴完后室温搅拌30分钟，然后升温至回流反应3小时(回流时反应液溶清)。冷却，减压浓缩至干，得无色油状物3.8g，即为化合物C2，不经处理，直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)7.06-7.12(m,2H),7.22-7.27(m,1H).
3.2化合物C4的合成
在1L三口瓶中加入50克1-萘胺，250mL二氧六环和250mL吡啶，搅拌均匀后降温至-5～0℃，然后分批加入132克碘，加料时控制温度低于0℃，加料完毕后0～5℃搅拌反应4～5小时，TLC检测原料反应完全。加入5%的硫代硫酸钠水溶液300mL淬灭反应，二氯甲烷萃取(250mL×3)，有机相水洗(250mL×1)，饱和食盐水洗涤(250mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得黑紫色油状物，二氯甲烷和石油醚重结晶得淡紫色固体，即为化合物C4，共40g。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)6.01(s,2H),6.52(d,1H),7.53-7.57(m,2H),7.74(d,1H),7.83(d,1H),8.07(d,1H).
3.3化合物C5的合成
在100mL单口瓶中加入7.12克化合物C4和50mL二氯甲烷，溶清后室温滴加4.0克化合物C2，滴完后室温搅拌反应过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用石油醚淋洗，抽干，得12.5g灰白色固体，即为化合物C5。
3.4片段C的合成
在250mL单口瓶中加入12.5克化合物C5，9.1克化合物C6，0.075克四三苯基膦钯，12.3克碳酸钾及100mLDMSO，，N2气保护下升温至80～85℃反应3-4小时，TLC检测反应完全，冷却，加水150mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机层饱和食盐水洗(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至约剩余200mL乙酸乙酯后冷冻析晶，过滤，石油醚和乙酸乙酯重结晶，得灰色固体粉末6.8克，即为片段C。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.38(s,12H),2.30(s,3H),6.83(t,J=5.6,1H),7.12-7.16(m,1H),7.61(m,1H),7.97(d,1H),8.10(d,1H),8.20-8.24(m,2H),8.74(d,1H),9.13(s,1H),9.32(s,1H)。
例4.片段D的合成
Figure BDA0000390275770000141
4.1化合物D2的合成
在500L单口瓶中加入32.6克三光气和甲苯200mL，室温下搅拌溶清后滴加21.43克间甲基苯胺溶解在10mL甲苯中的溶液，滴加过程中有大量固体生成，滴完后室温搅拌30分钟，然后升温至回流反应3小时(回流时反应液溶清)。冷却，减压浓缩至干，得棕色油状物41g，油泵高真空减压蒸馏，得无色透明油状物16g，即为化合物D2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)7.02-7.07(m,2H),7.24-7.28(m,1H)。
4.2化合物D5的合成
在50mL单口瓶中加入3克化合物C4和15mL二氯甲烷，搅拌溶解清亮，室温滴加1.5克化合物D2，滴完后室温搅拌反应过夜，有大量固体析出，抽滤，滤饼用石油醚淋洗，抽干，得4g灰白色固体，即为化合物D5。
4.3片段D的合成
在100mL单口瓶中加入10.4克化合物D5，7.9克化合物C6，0.06克四三苯基膦钯，10.7克碳酸钾及70mLDMSO，N2气保护下升温至80～85℃反应4～5小时，TLC检测反应完全，冷却，加水200mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机层用饱和食盐水洗(200mL×1)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩至约剩余200mL乙酸乙酯后冷冻析晶，过滤，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得5.5g紫色固体粉末，即为片段D，收率53%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.37(s,12H),2.31(s,3H),6.82(m,1H),7.19-7.62(m,5H),7.96-7.99(m,1H),8.18-8.22(m,1H),8.76-8.77(m,1H),8.95(s,1H),9.11(s,1H)。
例5.化合物(III)的合成
Figure BDA0000390275770000151
在500mL单口瓶中加入化合物C(8.4g,20mmo)，化合物A(5.1g,24mmol)，碳酸钾(8.28g,60mmol)，四三苯基膦钯(0.4g)，乙二醇二甲醚(240mL)及水(60mL)，氮气置换3次，升温至85～90℃搅拌反应16小时，TLC检测反应完全，冷却，加水500mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有机层用饱和食盐水洗(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩得褐色油状产物6.5g，柱层析提纯得淡黄色固体产物3g，即为化合物(III)，收率35%，HPLC纯度大于98%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)2.30(s,3H),4.09(s,2H),6.84(t,J=9.6,1H),7.15(t,J=8.0,1H),7.51(t,J=8.4,1H),7.66-7.70(m,1H),7.97(s,1H),8.11(t,J=6.4,1H),8.25(d,1H),8.31(d,1H),8.87(s,1H),9.11(s,1H),9.34(s,1H),12.32(w,1H)。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)(ppm)21.3,114.9,115.1,116.5,116.8,121.4,122.3,123.1,126.1,126.4,127.2,127.6,128.0,128.3,128.5,132.7,134.0,135.3,137.5,138.3,148.7,149.6,152.0,153.1。
检测化合物(III)中，C含量67.38%，H含量4.62%，分子式C24H19FN6O(计算C含量67.60%，H含量4.49.%)。
LCMS:409.2(M+H)。
例6.化合物(IV)的合成
Figure BDA0000390275770000161
在500mL单口瓶中加入化合物D(8.05g,20mmol)，化合物A(5.1g,24mmol)，碳酸钾(8.28g,60mmol)，四三苯基膦钯(0.4g)，乙二醇二甲醚(240mL)及水(60mL)，氮气置换3次，升温至85～90℃搅拌反应16小时，TLC检测反应完全，冷却，加水500mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有机层用饱和食盐水洗(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩得褐色油状产物7.4g，柱层析提纯得淡黄色固体产物3.43克，即为化合物(IV)，收率42%，HPLC纯度大于98%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)2.31(s,3H),4.09(s,2H),6.82(d,1H),7.20(t,J=8.0,1H),7.33-7.66(m,6H),7.97(s,1H),8.22(d,1H),8.37(d,1H),8.86(s,1H),9.17(s,1H),9.43(s,1H),12.33(w,1H).。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)(ppm)21.7,115.6,116.2,116.5,118.9,122.9,123.1,126.0,126.2,126.3,127.1,127.8,128.2,128.3,129.1,132.7,133.9,136.0,137.4,138.3,140.6,148.7153.7。
检测化合物(IV)中，C含量70.32%，H含量5.02%，分子式C24H20N6O(计算C含量70.57%，H含量4.94.%)。
LCMS:409.2(M+H)。
例7.化合物(V)的合成
Figure BDA0000390275770000171
在500mL单口瓶中加入化合物C(8.4g,20mmol)，化合物B(8.14g,24mmol)，碳酸钾(8.28g,60mmol)，四三苯基膦钯(0.4g)，乙二醇二甲醚(240mL)及水(60mL)，氮气置换3次，升温至85～90℃搅拌反应16小时，TLC检测反应完全，冷却，加水500mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有机层用饱和食盐水洗(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩得褐色油状产物6.2g，柱层析提纯得类白色固体产物3.53克，即为化合物(V)，收率32%，HPLC纯度大于98%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.85-1.88(m,4H),2.12-2.30(m,4H),3.08-4.27(m,10H),6.73-6.85(m,3H),7.15(m,1H),7.39-7.64(m,4H),8.09-8.30(m,4H),9.11(s,1H),9.31(s,1H),11.97(w,1H)。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)(ppm)21.3,23.4,26.9,28.4,30.9,52.1,53.8,60.4,114.9,115.1,116.0,117.1,118.5,121.4,122.2,123.1,125.8,126.2,126.7,126.9,127.6,132.1,133.0,133.8,134.0,134.5,143.9,149.1,149.6,152.0,153.2。
检测化合物(V)中，C含量69.38%，H含量6.20%，分子式C32H33FN6O2(计算C含量69.55%，H含量6.02%)。
LCMS:553.2(M+H)。
例8.化合物(VI)的合成
在500mL单口瓶中加入化合物D(8.05g,20mmol)，化合物B(8.14g,24mmol)，碳酸钾(8.28g,60mmol)，四三苯基膦钯(0.4g)，乙二醇二甲醚(240mL)及水(60mL)，氮气置换3次，升温至85～90℃搅拌反应16小时，TLC检测反应完全，冷却，加水500mL淬灭反应，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有机层用饱和食盐水洗(300mL×2)，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，浓缩得褐色油状产物7.4g，柱层析提纯得类白色固体产物4.06克，即为化合物(VI)，收率38%，HPLC纯度大于98%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.98-2.24(m,4H),2.24-2.31(m,4H),3.44(w,2H),3.55-3.57(m,4H),4.26(m,2H),4.28(m,2H),6.74(d,1H),6.81(d,1H),6.87(d,1H),7.19(t,J=8.0,1H),7.34-7.62(m,6H),8.15(d,1H),8.40(d,1H),9.23(s,1H),9.60(s,1H),10.47(w,1H),11.93(s,1H)。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)(ppm)21.7,23.2,26.0,51.9,53.9,65.4,114.3,115.8,117.1,119.1,121.0,122.5,123.1,126.0,126.2,126.3,126.7,126.8,127.7,129.2,131.8,133.0,133.8,134.8,138.5,140.3,143.7,149.2,153.5。
检测化合物(VI)中，C含量71.75%，H含量6.55%，分子式C32H34N6O2(计算C含量71.89%，H含量6.41%)。
LCMS:535.3(M+H)。
例9.化合物(VII)的合成
步骤1中间体E2的合成
Figure BDA0000390275770000191
氮气保护室温下(10-15℃)在200mL三口瓶中加入化合物B7、三苯基磷和THF(55mL)，开启搅拌，氮气保护下加入DBAD(偶氮二甲酸二叔丁酯)，有放热现象，室温搅拌15分钟，开始滴加E1(购得)溶解在20mLTHF中的溶液，7小时加完，加完后在室温(10-15℃)搅拌15小时.40℃减压浓缩到干，柱层析提纯（PE/EA=6/1）得油状物12.8克，核磁显示产物为中间体E2。
步骤2中间体E3的合成
Figure BDA0000390275770000192
取步骤1所得化合物E2(12克)，加入50mL正丁醇及6.25克80%的水合肼，加热到100℃，搅拌15小时，减压浓缩除去正丁醇，加入二氯甲烷50mL，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌20分钟，有气体放出，减压浓缩到干，残余物加入碳酸钠水溶液调节pH到9，TBME萃取3次，合并有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得黄色油状物14克，柱层析(先PE/EA=6/1洗脱出三苯基膦等小极性杂质，逐步增大洗脱剂极性最后用DCM/MeOH=5/1冲出产品点)，浓缩到干后加入10mLPE/EA=10/1的混合溶剂打浆，得类白色固体4.5克，HPLC显示纯度大于95%，核磁显示为目标产物中间体E3。
步骤3中间体E5的合成
将步骤2所得化合物E3/化合物C/Pd催化剂装入到50mL三口瓶中，氮气置换3次，用注射器加入THF及碳酸钾水溶液，升温到80℃，油浴搅拌15小时，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩到干后柱层析(DCM/MeOH=20/1～10/1)，视颜色和纯度情况再二次柱层析，得到(DCM/MeOH=20/1，Rf=0.2)的点浓缩干，称重0.65克，即为中间体E5，直接用于下一步反应。
Pd催化剂结构：
Figure BDA0000390275770000202
步骤4化合物(VII)的合成
Figure BDA0000390275770000211
取步骤3得到的产物中间体E50.67g，加入20mL二氯甲烷，室温下加入8mL三氟乙酸，室温搅拌15小时，TLC显示反应完全。减压浓缩到干，加入碳酸钾水溶液条pH到大于10，用二氯甲烷/甲醇=2/1萃取，硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后，浓缩到干，柱层析提纯(DCM/MeOH=20/1～2/1)，收集(DCM/MeOH=5/1，Rf=0.2)的点，浓缩干得淡黄色固体0.4克，TLC显示为一个点，但是HPLC纯度仅87%，另有一个极性较大的杂质(含量大于12%)。取200毫克样品制备色谱提纯，得105毫克产品，HPLC纯度99.0%，核磁确认为目标产物化合物(VII)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.15(s,6H),1.92(t,J=7.2,2H),2.30(s,3H),3.78(s,2H),4.32(t,J=7.2,2H),6.66(d,1H),6.73(d,1H),6.82(d,1H),6.89(d,1H),6.95(d,1H),7.13-7.18(m,1H),7.41-7.66(m,4H),8.10(d,1H),8.16(d,1H),8.27(d,1H),9.08(s,1H),9.28(s,1H),11.87(w,1H).
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)(ppm)21.3,31.0,42.9,49.1,65.9,103.8,106.5,107.7,113.1,114.9,117.2,121.1,121.9,123.1,125.4,126.3,126.7,127.7,132.3,133.0,133.9,134.0,134.4,134.9,144.3,149.0,149.6,152.0,153.2.
检测化合物(VII)中，C含量68.53%，H含量5.98%，N含量15.85%，分子式C30H31FN6O2(计算C含量68.42%，H含量5.93%，N含量15.96%)。
LCMS:527.3(M+H)
例10.化合物(VIII)的合成
步骤1中间体E4的合成
Figure BDA0000390275770000221
将中间体E3/化合物D/Pd催化剂（同例9）装入到50mL三口瓶中，氮气置换3次，用注射器加入THF及碳酸钾水溶液，升温到80℃，油浴搅拌15小时，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩到干后柱层析(DCM/MeOH=20/1～10/1)，视颜色和纯度情况再二次柱层析，得到(DCM/MeOH=20/1，Rf=0.2)的点浓缩干，用PE/EA=2/1打浆得淡黄色到类白色固体0.87克，即为中间体E4。
步骤2化合物(VIII)的合成
Figure BDA0000390275770000222
取步骤1得到的中间体E4(0.77)克，加入10mL二氯甲烷，大量固体不溶，室温下加入5mL三氟乙酸，体系立刻澄清，室温搅拌15小时，TLC显示反应完全。减压浓缩到干，加入碳酸钾水溶液调节pH到大于10，用二氯甲烷/甲醇=2/1萃取，硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠后，浓缩到干，柱层析提纯(DCM/MeOH=20/1～2/1)，收集(DCM/MeOH=5/1，Rf=0.2)的点，浓缩干得灰色固体0.6克。核磁确认为目标产物化合物(VIII)，二次柱层析得到450毫克类白色的目标产物，HPLC纯度97.2%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)(ppm)1.40(s,6H),2.17(t,J=6.4,2H),2.31(s,3H),3.81(s,2H),4.35(t,J=6.4,2H),6.75(d,1H),6.81(d,1H),6.90(d,1H),7.18(d,1H),7.21(d,1H),7.33-7.63(m,5H),7.94(w,2H),8.12(d,1H),8.30(d,1H),9.12(s,1H),9.38(s,1H),11.84(w,1H)。
13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)(ppm)21.7,26.1,39.1,53.2,64.1,106.4,114.3,115.9,117.5,119.1,121.1,122.5,123.0,125.9,126.2,126.7,126.8,127.7,129.2,131.9,133.0,133.7,134.8,138.4,140.4,149.1,153.7,159.1。
检测化合物(VIII)中，C含量70.95%，H含量6.55%，N含量16.35%，分子式C30H32N6O2(计算C含量70.84%，H含量6.34%，N含量16.53%)。
MS:509.3(M+H)。
本发明新型萘脲类衍生物对VEGFR2和PDGFR-β
受体酪氨酸激酶活性抑制体外试验
1.实验方法
酶联免疫吸附法(Enzyme-LinkedImmunosorbentAssay,ELISA)
主要仪器
可调波长式微孔板酶标仪Molecular DevicesSPECTRAMAX190。
主要试剂
受试样品：上述实施例1的一系列实例化合物Ⅱ-VI，临用时用溶剂DMSO稀释至所需浓度；对照组：Sorafenib(Su11248)；
酪氨酸激酶VEGFR2(KDR),c-Kit为利用昆虫杆状病毒表达系统表达，用Ni-NTA柱亲和纯化得到，并经检测符合实验要求；
酪氨酸激酶PDGFRβ购自Millipore公司；
激酶反应底物Poly(Glu,Tyr，4:1）购自Sigma公司；
抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99购自SantaCruz公司；
辣根过氧化物酶标记羊抗鼠的IgG购自Calbiochem公司；
ATP、DTT、OPD购自Amresco公司；
酶标板购自Corning公司；
Sorafenib购自LC LabORATORIES公司；
其它试剂国产。
实验步骤
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr，4:1）用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。
(2)T-PBS洗板三次，每次10min。
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板。
(4)在包被好酶标板孔内加入受试样品：
临用前受试样品先用DMSO配制成10-2M的储存液，再用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入化合物Sorafenib。剩余储存液分装后存放于－20℃。
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶：
加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液（ATP终浓度5μM），及用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。
(7)加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(8)加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。
(9)加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1－10min。
(10)加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪MolecularDevices SPECTRA MAX190测A490值。
(11)样品的抑制率通过下列公式求得：
Figure BDA0000390275770000241
2.实验结果
典型实例化合物(III)～化合物(VIII)对KDR酪氨酸激酶和PDGFR-β酪氨酸激酶的活性抑制结果分别见下页的表1和表2。
表1化合物对VEGFR2酪氨酸激酶活性抑制
化合物 IC50平均值(nM) SD值
化合物(III) 5.1 2.5
化合物（IV） 4.3 1.7
化合物（V） 30.4 14.3
化合物（VI） 47.8 3.7
化合物（VII） 48.3 0.3
化合物（VIII） 21.0 10.2
Sorafenib（阳性对照组） 11.1 4.6
表2化合物对PDGFR-β酪氨酸激酶活性抑制
实例化合物浓度（nM） IC50平均值(nM) SD值
化合物(III) 25.4 13.1
化合物（IV） 6.7 1.6
化合物（V） 16.3 7.0
化合物（VI） 45.4 3.2
化合物（VII） 105.9 21.1
化合物（VIII） 154.8 57.1
Sorafenib（阳性对照组） 18.4 8.6
上述药理学实验皆由中国科学院上海药物研究所实施完成。IC50+SD值和抑制率是分別来自3-4次不同时间所进行试验的平均值，其中，每次试验中每一个测试的样品至少重复两次。
从上面实验结果证实得出：
1、本发明萘脲类衍生物均可在纳摩尔浓度水平显著地抑制VEGFR2和PDGFR-β受体酪氨酸激酶磷酸化，是新型的酪氨酸激酶抑制剂。
2、所列化合物中，活性最强的化合物(IV)对VEGFR2酪氨酸激酶活性抑制的IC50是4.3nM，是阳性对照组的Sorafenib的活性(IC50=11.1nM)的2.6倍。对PDGFR-β酪氨酸激酶的活性抑制IC50是6.7nM，是阳性对照组的Sorafenib的活性(IC50=18.4nM)的2.7倍.对照药物Sorafenib是目前市场上作用最强的同类药物。显示了在该类新颖化合物中可以找到更强生物活性化合物的优势。
3、化合物(V)对PDGFR-β酪氨酸激酶活性抑制IC50是16.3nM，稍强于阳性对照组Sorafenib（IC50=18.4nM）。该化合物在侧链上有较强碱性的氮原子。在三个化合物的水溶解度测试（22℃，超声混合24小时,pH5.5，两次实验的平均值）中，化合物V的溶解度明显好于没有碱性侧链的化合物(III)和化合物(IV)。化合物V的水溶解度大大好于化合物(III)，是化合物(IV)的6.9倍，参见表3.，表明具有较强碱性侧链的该类衍生物具有较好水溶解度的优势。
表3
化合物 化合物(III) 化合物(IV) 化合物(V)
水溶解度 未检出 9.25×10-5mg/mL 6.4×10-4mg/mL
以上实验表明：本发明的新型萘脲类化合物可选择性靶向特定的蛋白质—受体酪氨酸激酶，系属新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可用在治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症中的药物中。其可通过作用于肿瘤细胞的VEGFR2和PDGFR受体，通过选择性有效地抑制受体酪氨酸激酶的磷酸化，阻断其异常的细胞内信号传导，达到抑制肿瘤细胞生长增殖及转移的效果，同时可通过阻止肿瘤新生血管形成，阻断了肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，导致癌细胞死亡，间接地抑制了肿瘤的发生与发展及转移。除此，因VEGFR2及PDGFR受体的表达主要局限于增殖的血管内皮细胞及血管壁细胞，因此靶向血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体治疗肿瘤相对于细胞毒性药物而言具有选择性高、特异性强及毒性低等优点。另外，本发明的类萘脲类化合物（通式II化合物）在用在治疗伴有病理性新生血管的老年性黄斑变性或糖尿性视网膜病变的药物中，它可以通过抑制病变处病理性新生血管的内皮细胞膜上VEGFR2受体激酶磷酸化和血管壁的周细胞膜上的PDGFR-β受体激酶磷酸化，从而防止了因病理性新生血管生长导致的脉络膜或视网膜水肿、出血及结疤所致的患者视力下降。
根据本发明，所述的酪氨酸激酶介导的疾病包括恶性肿瘤以及伴有病理性新生血管的眼科疾病。恶性肿瘤包括但不限于肾癌、肝癌、结肠癌、胃肠道间质瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经胶质瘤、淋巴癌，纤维肉瘤、卵巢癌，白血病和前列腺癌等。眼科疾病包括老年性黄斑变性病变和糖尿性视网膜病变等眼科疾病。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.萘脲类衍生物，其为通式I的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure FDA0000390275760000011
通式I中，
R选自下列基团：卤素；羟基；巯基；氰基；氨基或烷基取代氨基；硝基；C1～C6烷基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；C1～C6烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；COR5；CONHR6；COOR7；NHCOR8；OCOR9；
m为0～5之间的整数；
n为1～5之间的整数；
Y选自下列基团：卤素；羟基；氨基或烷基取代氨基；C1～C3烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代氨基中的一种或多种所取代；含N和/或O的五元或六元杂环；CHR10R11NH2；
所述的R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11独立为选自未被取代的或为卤素取代的C1～C6烷基中的一种。
2.根据权利要求1所述的萘脲类衍生物，其特征在于：
通式I中，R选自下列基团：氟、氯、溴、碘、羟基、巯基、氰基、氨基、甲氨基、乙氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、三氟代甲氧基、乙氧基、羟基甲基、巯基甲基、C(=O)CH3、C(=O)CH2CH3、C(=O)NHCH3、C(=O)NHCH2CH3、NHC(=O)OCH3、NHC(=O)O CH2CH3、NHCH3、N(CH3)2、NH CH2CH3。
3.根据权利要求1或2所述的萘脲类衍生物，其特征在于：m为1或2。
4.根据权利要求1所述的萘脲类衍生物，其特征在于：n为2或3。
5.根据权利要求1或4所述的萘脲类衍生物，其特征在于：Y为选自下列基团中的一种：
Figure FDA0000390275760000021
其中，R10和R11独立地为甲基、卤代甲基、乙基、卤代乙基、丙基或卤代丙基。
6.萘脲类衍生物，其为通式II的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
通式II中，
Figure FDA0000390275760000022
R选自下列基团：卤素；羟基；巯基；氰基；氨基或烷基取代氨基；硝基；C1～C6烷基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；C1～C6烷氧基，其未被取代或为选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、烷基取代烷基、硝基中的一种或多种所取代；COR5；CONHR6；COOR7；NHCOR8；OCOR9；
m为0～5之间的整数；
所述的R5、R6、R7、R8、R9独立为选自未被取代的或为卤素取代的C1～C6烷基中的一种。
7.根据权利要求6所述的萘脲类衍生物，其特征在于：通式II中，m为1或2，且R选自C1～C6烷基和卤素。
8.萘脲类衍生物，其特征在于：为选自下列化合物的一种或下列化合物的可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，
Figure FDA0000390275760000023
Figure FDA0000390275760000031
9.权利要求1至8中任一项权利要求所述的萘脲类衍生物在制备用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物中的应用。
10.用于治疗由酪氨酸激酶介导的疾病或病症的药物，其特征在于：所述药物的活性成分至少含有如权利要求1至8中任一项权利要求所述的萘脲类衍生物。
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