CN110590673A - 一种4-氯-7-甲基-1h-吲唑及其化学合成方法 - Google Patents

一种4-氯-7-甲基-1h-吲唑及其化学合成方法 Download PDF

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汤艳峰
王纯
丁欣宇
葛明
胡玉林
倪人捷
刘维群
张梦珂
沈璐婕
徐润生
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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Abstract

本发明涉及一种4‑氯‑7‑甲基‑1H‑吲唑的化学合成方法。本发明以4‑氯‑2‑氟甲苯为原料，经甲酰化反应、关环反应等两步反应制备了4‑氯‑7‑甲基‑1H‑吲唑。为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。

Description

一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑及其化学合成方法
技术领域
本发明涉及一种4-氯-7-甲基-1H-吲唑及其化学合成方法。
背景技术
吲唑是重要的医药中间体,具有广泛生物活性,如抗菌、抗精神分裂和抗肿瘤。有报道指出,吲唑衍生物通过靶向于各种酪氨酸激酶如EGFR、FGFR及VEGF等发挥抗癌作用。此外，吲唑作为精细化工产品中间体，在催化剂、医药、农药、等领域用途广泛。因此，吲唑衍生物的合成具有非常重要的意义。
4-氯-7-甲基-1H-吲唑是一种重要的医药中间体，因此对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可作为医药中间体的化合物，即4-氯-7-甲基-1H-吲唑，同时提供其高效的化学合成方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种化合物Ⅰ，即：4-氯-7-甲基-1H-吲唑，其特征在于，其分子结构式如式1所示。
所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，以4-氯-2-氟甲苯为原料，经两步反应合成了化合物Ⅰ，合成路线如式2所示。
所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，包含如下合成步骤：
(A)将4-氯-2-氟甲苯，加入四氢呋喃，控制反应温度，滴加二异丙基氨基锂，反应1h，滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应0.5h，制备6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛；
(B)将步骤(A)得到的6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛加入二甲亚砜中，然后加入水合肼，控制反应温度，随后分离出低沸点溶剂和水，合成4-氯-7-甲基-1H-吲唑；
进一步的，所述步骤(A)中反应温度为-80～-60℃。
进一步的，所述步骤(B)反应温度为120～140℃，所采用水合肼为体积比80％。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以4-氯-2-氟甲苯为原料出发，经两步反应合成了4-氯-7-甲基-1H-吲唑，本发明方法简单，易操控，为该类化合物材料的大量生产和后续研究提供坚实的基础。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物Ⅰ的1H-NMR谱图。
具体实施方法
下面具体实施方式，对本发明的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。
实施例1
(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成：
在5L的四口烧瓶中300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃，氮气保护下降温至-70℃以下后，缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂，滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，用乙酸水溶液萃取(3L)，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L)，合并甲基叔丁基醚，用稀盐酸洗涤至酸性，干燥并浓缩至干，得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛302.6g，收率为84.5％。
(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成：
在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中，机械搅拌下，加入488.4g水合肼，升温至130℃反应0.5h，分离出低沸点溶剂和水，然后继续升温至130℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入10L水，搅拌，过滤，水洗，滤饼溶解在10L乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用500ml石油醚打浆，过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体184g，其1H-NMR谱图如图1所示。收率为28.4％。
实施例2
(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成：
在5L的四口烧瓶中300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃，氮气保护下降温至-80℃以下后，缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂，滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，用乙酸水溶液萃取(3L)，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L)，合并甲基叔丁基醚，用稀盐酸洗涤至酸性，干燥并浓缩至干，得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛310.7g，收率为86.8％。
(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成：
在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中，机械搅拌下，加入488.4g水合肼，升温至120℃反应0.5h，分离出低沸点溶剂和水，然后继续升温至120℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入10L水，搅拌，过滤，水洗，滤饼溶解在10L乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出多余溶剂，用500ml石油醚打浆，过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体176.4g，收率为27.2％。
实施例3
(A)6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛的合成：
在5L的四口烧瓶中，300g 4-氯-2-氟甲苯溶于2.4L的四氢呋喃，氮气保护下降温至-60℃以下后，缓慢滴加1245ml二异丙基氨基锂，滴加完反应1h。然后滴加193.7g N,N-二甲基甲酰胺，滴加完毕后反应0.5h。薄层色谱分析原料反应完全，用乙酸水溶液萃取(3L)，倒入水中，甲基叔丁基醚萃取2次(3×2L)，合并甲基叔丁基醚，用稀盐酸洗涤至酸性，干燥并浓缩至干，得6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛289.3g，收率为80.7％。
(B)4-氯-7-甲基-1H-吲唑的合成：
在3L的四口烧瓶中674g 6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛溶于2L的二甲亚砜中，机械搅拌下，加入488.4g水合肼，升温至140℃反应0.5h，分离出低沸点溶剂和水，然后继续升温至140℃反应4-5天。薄层色谱分析原料反应完全，将反应液倒入10L水，搅拌，过滤，水洗，滤饼溶解在10L乙酸乙酯，水洗，无水硫酸钠干燥，蒸出多余溶剂，用500ml石油醚打浆，过滤烘干得4-氯-7-甲基-1H-吲唑固体204.8g，收率为31.6％。

Claims (5)

1.一种化合物Ⅰ，即：4-氯-7-甲基-1H-吲唑，其特征在于，其分子结构式如式1所示。
2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，以4-氯-2-氟甲苯为原料，经两步反应合成了化合物Ⅰ，合成路线如式2所示。
3.如权利要求2所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于，包含如下合成步骤：
(A)将4-氯-2-氟甲苯，加入四氢呋喃，控制反应温度，滴加二异丙基氨基锂，反应1h，滴加N,N-二甲基甲酰胺，反应0.5h，制备6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛；
(B)将步骤(A)得到的6-氯-2-氟-3-甲基苯甲醛加入二甲亚砜中，然后加入水合肼，控制反应温度，随后分离出低沸点溶剂和水，合成4-氯-7-甲基-1H-吲唑。
4.根据权利要求3所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于：所述步骤(A)中反应温度为-80～-60℃。
5.根据权利要求3所述的化合物Ⅰ的化学合成方法，其特征在于：所述步骤(B)反应温度为120～140℃，所采用水合肼为体积比80％。
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