CN112409236B - 一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高选择性合成3‑硫醚吲哚的方法，包括首先将吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源配制成混合溶液，再向混合溶液中加入氧化剂，并在60‑100℃下加热反应8‑10h，得到粗产物；之后将粗产物依次经过干燥、浓缩、柱层析分离过程后，即得到3‑硫醚吲哚。与现有技术相比，本发明具有反应迅速、区域选择性高、底物可拓展性好、适应性强、制备工艺简单、操作方便等优点，并且本发明还避免有机金属催化剂的使用，降低制备成本，符合绿色化学的环保发展理念，具有较为广阔的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法。
背景技术
吲哚类化合物具有显著的药理和生物活性，广泛存在于天然产物中，其在药物、食品添加剂及染料等领域有着广泛的应用。吲哚是一种重要的药物优势骨架，通常作为药物先导物进行新药设计与合成。许多天然吲哚类化合物可以作为药物分子，如目前已知的3000多种天然吲哚生物碱中，有40多种是治疗性药物。3-取代吲哚类化合物作为吲哚化合物的重要组成部分，在药物、食品添加剂等领域应用广泛，如已被应用于治疗心脏病、光敏症、癌症、艾滋病等。相较于传统硫化试剂，磺酰肼价廉易得，通常以固体的形式存在，无恶臭气味，对空气和水稳定，易于实验操作。由于肼基的存在，磺酰肼中硫原子价态的降低并不需要外加的还原剂。因此在这样的背景下，鉴于此类化合物所具有的特殊生物活性和理化性质以及3-硫化吲哚类化合物有良好的药用价值而被广泛关注，以绿色化学原理为导向，通过避免不必要的官能团化操作，合成吲哚类化合物成为研究热点。
中国专利CN201110411943.X公开了一种3-芳巯基吲哚类化合物的合成方法，反应过程如下式所示，具有制备方法毒性低、成本低等优点，但该方法需要在-30℃下进行，且需大量的有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺(6-9倍量)，条件较为苛刻，
中国专利CN201310204244.7提出将碱、氧化剂、吲哚化合物以及芳基二苯二硫醚加入到有机溶剂中，加热至80-100℃反应9-15h，此反应时间较长温度较高，同样需用到大量不同的有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或二甲亚砜等。
因此，获得一种反应条件温和、试剂用量小、选择性较高的3-硫醚吲哚合成反应路径具有重要意义。
发明内容
本发明的目的就是提供一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，用于解决现有3-硫醚吲哚合成反应中反应条件苛刻、试剂用量大、选择性较差的问题。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，包括首先将吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源配制成混合溶液，再向混合溶液中加入氧化剂，并在60-100℃下加热反应8-10h，得到粗产物；之后将粗产物依次经过干燥、浓缩、柱层析分离过程后，即得到所述的3-硫醚吲哚。其中加热反应的反应方程式如下：
式中，R1包括H、CH3或芳基，R2可选用多种不同取代基。
进一步地，所述的吲哚类化合物包括吲哚、1-甲基吲哚、2-苯基吲哚中的一种；所述的磺酰肼类化合物包括苯磺酰肼，以及苯磺酰肼类化合物；所述的氧化剂包括过硫酸铵；所述的溴源包括溴化锂。
进一步地，所述的苯磺酰肼类化合物包括对位取代的苯磺酰肼类化合物，具体包括对甲苯磺酰肼、对甲氧基苯磺酰肼、对溴苯磺酰肼、对氯苯磺酰肼中的一种。
进一步地，所述的吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源及氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(0.2-0.5):(0.1-0.3)。
进一步地，所述的柱层析分离过程中，所用展开剂为乙酸乙酯与石油醚以体积比1:(10-30)组成的混合溶剂。
所得目标产物3-硫醚吲哚可应用于有机合成、药物、农用化学品等领域。
在上述反应过程中，发现只有在过硫酸铵及溴化锂同时存在的情况下反应才可以顺利进行，并在进一步的分步控制实验中发现，氧化剂过硫酸铵在磺酰肼类化合物发生自身偶联时起到了促进作用，而溴化锂则是对上述偶联产物对吲哚3位进攻起到了决定性作用。并且在上述反应过程中还发现当温度降低至60℃时，反应不发生，无目标产物生成，当温度升至100℃及以上时，过硫酸铵未表现出促进作用，反而产率降低，副产物增多，影响反应进行，因此本发明将反应温度限定为60-100℃。
与现有技术，本发明无需碱的加入并且以无水乙醇作为反应溶剂更绿色环保，具有反应迅速、区域选择性高、底物可拓展性好、适应性强、制备工艺简单、操作方便等优点，并且本发明还避免有机金属催化剂的使用，降低制备成本，符合绿色化学的环保发展理念，具有较为广阔的工业应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，包括首先将吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源配制成混合溶液，再向混合溶液中加入氧化剂，并在60-100℃下加热反应8-10h，得到粗产物；之后将粗产物依次经过干燥、浓缩、柱层析分离过程后，即得到3-硫醚吲哚。其中吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源及氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(0.2-0.5):(0.1-0.3)；加热反应的反应方程式如下：
式中，R1包括H、CH3或芳基，R2可选用多种不同取代基。
具体的，吲哚类化合物包括吲哚、1-甲基吲哚、2-苯基吲哚中的一种；磺酰肼类化合物包括苯磺酰肼，以及苯磺酰肼类化合物，尤其包括对位取代的苯磺酰肼类化合物，例如对甲苯磺酰肼、对甲氧基苯磺酰肼、对溴苯磺酰肼、对氯苯磺酰肼等；氧化剂包括过硫酸铵，溴源包括溴化锂。
此外，柱层析分离过程中，所用展开剂可选用乙酸乙酯与石油醚以体积比1:(10-30)组成的混合溶剂。
以下是更加详细的实施案例，通过以下实施案例进一步说明本发明的技术方案以及所能够获得的技术效果。
实施例1：
一种3-(4-甲基苯硫基)吲哚/3-(对甲苯硫基)-1H-吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol吲哚、0.6mmol对甲苯磺酰肼、0.25mmol溴化锂、0.1,,mmol过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:10)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到95.7mg目标产物(收率为80％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.37(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.46(d,J＝11.5,5.3Hz,2H),7.30(t,J＝13.0,5.1Hz,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),2.30(s,3H)；
13C-NMR(126MHz,CDCl3):δ＝136.5,135.5,134.6,130.4,129.5,129.1,126.3,122.9,120.8,119.7,111.5,103.5,20.8.
实施例2：
一种3-(对甲氧基苯硫基)-1H-吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol吲哚、0.6mmol对甲氧基苯磺酰肼、溴化锂、过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10，v/v)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到107.2mg目标产物(收率为84％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.42(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(dd,J＝12.6,8.5Hz,2H),7.30(t,J＝11.1Hz,1H),7.23(m,3H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H)；
13C-NMR(126MHz,CDCl3):δ＝157.8,136.5,130.1,129.5,129.0,128.6,123.0,120.8,119.6,114.5,111.6,104.5,55.4.
实施例3：
一种3-(4-溴苯硫基)吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol吲哚、0.6mmol对溴苯磺酰肼、溴化锂、过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10，v/v)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到115.5mg目标产物(收率为76％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.47(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝16.6,4.8Hz,2H),7.30(dd,J＝15.2,7.6Hz,3H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H)；
13C-NMR(126MHz,CDCl3):δ＝138.6,136.5,131.7,130.8,128.8,127.5,123.3,121.1,119.5,118.4,111.7,102.3.
实施例4：
一种1-甲基-3(对甲苯硫基)吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol 1-甲基吲哚、0.6mmol对甲苯磺酰肼、溴化锂、过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10，v/v)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到102mg目标产物(收率为80％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.70(d,J＝5.5Hz,1H),7.46–7.35(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.26–7.19(m,1H),7.13–6.95(m,4H),3.81(s,3H),2.25(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝137.5,136.0,134.9,134.5,129.9,129.5,126.2,122.5,120.4,119.8,109.7,101.2,33.1,20.9ppm.
实施例5：
一种3-(4-氯苯硫基)吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol吲哚、0.6mmol对氯苯磺酰肼、溴化锂、过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10，v/v)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到119.5mg目标产物(收率为92％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.44(s,1H),7.66(t,J＝11.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H),7.37–7.31(m,1H),7.27–7.21(m,1H),7.20–7.12(m,2H),7.10–7.04(m,2H)；
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝137.9,136.6,130.8,130.6,128.85,128.82,127.2,123.3,121.1,119.5,111.8,102.5.
实施例6：
一种3-(苯硫基)吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol吲哚、0.6mmol对氯苯磺酰肼、溴化锂、过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10，v/v)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到91.2mg目标产物(收率为81％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.47(m,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(dd,J＝16.6,4.8Hz,2H),7.30(dd,J＝15.2,7.6Hz,3H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H)；
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝139.7,137.2,132.9,129.3,129.1,125.7,125.2,122.2,120.5,118.7,112.5,99.7.
实施例7：
一种2-苯基-3(对甲苯硫基)吲哚的制备方法，包括以下步骤：
1)称取0.5mmol 2-苯基吲哚、0.6mmol对甲苯磺酰肼、溴化锂、过硫酸铵并加入至2mL乙醇溶液中混合均匀，之后在80℃下搅拌反应8-10h后，得反应混合液；
2)反应混合液依次经过干燥、浓缩后，再以乙酸乙酯/石油醚(1/30-1/10，v/v)为展开剂，对浓缩物进行柱层析分离，得到129mg目标产物(收率为82％)。
对上述目标产品进行核磁表征，结果如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.56(s,1H),7.83(dd,J＝15.5,7.4Hz,2H),7.53–7.45(m,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),2.37(s,3H)；
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝141.9,136.8,135.6,134.4,131.5,131.2,129.5,128.6,128.1,125.7,123.3,121.1,120.0,111.2,20.9.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，其特征在于，该方法包括：首先将吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源配制成混合溶液，再向混合溶液中加入氧化剂并加热反应，得到粗产物；之后将粗产物依次经过干燥、浓缩、柱层析分离过程后，即得到所述的3-硫醚吲哚；
其中，所述的吲哚类化合物为吲哚、1-甲基吲哚、2-苯基吲哚中的一种；
所述的磺酰肼类化合物为苯磺酰肼、对甲苯磺酰肼、对甲氧基苯磺酰肼、对溴苯磺酰肼、对氯苯磺酰肼中的一种；
所述的氧化剂为过硫酸铵；
所述的溴源为溴化锂。
2.根据权利要求1所述的一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，其特征在于，所述的吲哚类化合物、磺酰肼类化合物、溴源及氧化剂的摩尔比为1:(1-2):(0.2-0.5):(0.1-0.3)。
3.根据权利要求1所述的一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，其特征在于，所述的加热反应中，反应温度为60-100℃，反应时间为8-10h。
4.根据权利要求1所述的一种高选择性合成3-硫醚吲哚的方法，其特征在于，所述的柱层析分离过程中，所用展开剂为乙酸乙酯与石油醚以体积比1:(10-30)组成的混合溶剂。
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