CN107043350B - 一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种2‑（2‑烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法，采用2‑苯氧基吡啶衍生物与一级溴代烷类化合物反应，反应过程为：将2‑苯氧基吡啶衍生物、一级溴代烷类化合物、催化剂、添加剂、碱以及溶剂直接加入反应装置中，所述的催化剂为二氯双(4‑甲基异丙基苯基)钌；碱为碳酸钾或碳酸锂，添加剂为1‑金刚烷甲酸或环己烷甲酸；所述溶剂为苯或DMF或乙二醇二甲醚，搅拌加热温度至90℃‑130℃，反应18‑36小时，分离产物得到2‑（2‑烷基苯氧基）吡啶衍生物，采用本方法合成原料易得，过程简单，反应的专一性非常好。

Description

一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及吡啶衍生物的制备方法，特别涉及一种合成2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的方式，属于化学领域。
背景技术
2-（2-烷基苯氧基）吡啶及其衍生物是一种重要的分子骨架，广泛存在于天然产物、以及具有生物活性的化合物中。该类化合物通常的合成方法是：苯氧基吡啶与溴代烷进行亲电取代反应而得，反应式如下：
虽然该方法成熟可靠，但是反应过程中存在大量的对位烷基苯氧基吡啶和少量的间位烷基苯氧基吡啶，导致目标产物收率下降；而且这些副产物与目标产物结构相似，分子量相同，特别难以分离，得到高纯度的目标产物很难，而且成本很高。
发明内容
本发明的目的在于克服目前的2-（2-烷基苯氧基）吡啶制备中存在的上述问题，提供一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法。
为实现本发明的目的，采用了下述的技术方案：一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法，所述的2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物为式Ⅲ的结构，采用式Ⅰ结构的2-苯氧基吡啶衍生物与式Ⅱ结构的一级溴代烷类化合物反应，反应式如下：
其中： R为烷基或酯基或醚基，R1为氢或甲基，R2为氢或甲基或甲氧基，反应过程为：将2-苯氧基吡啶衍生物、一级溴代烷类化合物、催化剂、添加剂、碱以及溶剂直接加入反应装置中，所述的催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌；碱为碳酸钾或碳酸锂，添加剂为1-金刚烷甲酸或环己烷甲酸；所述溶剂为苯或DMF或乙二醇二甲醚，搅拌加热温度至90℃-130℃，反应18-36小时，分离产物得到2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物；进一步的，溴代烷的摩尔用量为苯氧基吡啶摩尔数的2-4倍，进一步的；所述的一级溴代烷类化合物包括1-溴正己烷和4-溴丁酸乙酯。
本发明的积极有益技术效果在于：采用本方法合成原料易得，过程简单，特别是产物中没有R基团位于间位和对位副产物，反应的专一性非常好，产物采用柱色谱即可实现分离，能够低成本的得到纯度较高的目标产物。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例，这些实施实例仅仅是对本发明的阐述，不限制本发明的范围。
实施例1：
在20mL耐压反应管中加入40mg(0.2mmol)2-（4-甲氧基苯氧基）吡啶，98mg（0.6mmol） 1-溴正己烷，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，柱色谱分离，得目标产物2-（2-正己基-4-甲氧基苯氧基）吡啶38mg，产率为67%。
实施例2：
在20mL耐压反应管中加入37mg(0.2mmol)2-（4-甲基苯氧基）吡啶，92mg（0.6mmol） 1-溴-3-甲氧基丙烷，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，柱色谱分离，得目标产物2-（4-甲基-2-（3-甲氧丙基）苯氧基）吡啶31mg，产率为60%。
实施例3：
在20mL耐压反应管中加入34mg(0.2mmol)2-苯氧基吡啶，117mg（0.6 mmol） 4-溴丁酸乙酯，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，柱色谱分离，得目标产物4-（2-（2-吡啶氧基）苯基丁酸乙酯35mg，产率为62%。
实施例4：
在20mL耐压反应管中加入40mg(0.2mmol)5-甲基-2-苯氧基吡啶，117mg（0.6mmol） 4-溴丁酸乙酯，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，柱色谱分离，得目标产物2-（2-正己基-4-甲氧基苯氧基）吡啶36.5mg，产率为64%。
表一为实施例1至实施例4得到的产物及其对应的收率：
本申请中的反应为何能够实现较为专一的将R集团全部上到2位其机理尚不明确，为了验证该反应是否适用于其它的吡啶，还进行了以下三个对比例：
对比例1：
在20mL耐压反应管中加入37mg(0.2mmol)2-苯硫基吡啶，98mg（0.6 mmol） 1-溴正己烷，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，经质谱检测，未发现2-苯硫基吡啶邻位烷基化的目标产物。
对比例2：
在20mL耐压反应管中加入34mg(0.2mmol)2-苯甲基吡啶，98mg（0.6 mmol） 1-溴正己烷，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，经质谱检测，未发现2-苯甲基吡啶邻位烷基化的目标产物。
对比例3：
在20mL耐压反应管中加入34mg(0.2mmol)2-苯胺基吡啶，98mg（0.6 mmol） 1-溴正己烷，6mg(0.01mmol)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌，55mg（0.4mmol）碳酸钾，11mg（0.06mmol）1-金刚烷甲酸，1.5mL 苯，氮气条件下密封，加热到120℃反应，搅拌24小时，反应后，经质谱检测，未发现2-苯胺基吡啶邻位烷基化的目标产物。
同样用二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌作催化剂，甲苯或乙腈或二氧六环作溶剂的条件下，2-苯硫基吡啶、2-苯甲基吡啶等与一级溴代烷的邻位烷基化反应不能发生，这说明将本申请中连接苯环与吡啶的O采用C或S或N替代后，并不能发生邻位烷基化反应，说明本反应的有其自身的特殊性，不能从其它反应中类推出本申请中的反应方法，本申请中的反应方法也不具有类推效果。

Claims (3)

1.一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法，所述的2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物为式Ⅲ的结构，其特征在于：采用式Ⅰ结构的2-苯氧基吡啶衍生物与式Ⅱ结构的一级溴代烷类化合物反应，反应式如下：
其中： R为烷基或酯基或醚基，R1为氢或甲基，R2为氢或甲基或甲氧基，反应过程为：将2-苯氧基吡啶衍生物、一级溴代烷类化合物、催化剂、添加剂、碱以及溶剂直接加入反应装置中，所述的催化剂为二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌；碱为碳酸钾或碳酸锂，添加剂为1-金刚烷甲酸或环己烷甲酸；所述溶剂为苯或DMF或乙二醇二甲醚，搅拌加热温度至90℃-130℃，反应18-36小时，分离产物得到2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：一级溴代烷类化合物的摩尔用量为苯氧基吡啶摩尔数的2-4倍。
3.根据权利要求1所述的一种2-（2-烷基苯氧基）吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：所述的一级溴代烷类化合物为1-溴正己烷或4-溴丁酸乙酯。
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