CN104829465B - 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4‑异丙氨基‑1‑丁醇的制备方法，采用价廉易得的四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液为起始原料，制备了新的中间体化合物4‑异丙氨基‑1‑乙酰氧基丁烷，进而制备了目标产物。本发明制备方法的优点在于工艺操作方便，反应条件温和，经济环保，获得高纯度、高收率的目标产物，适于产业化生产。

Description

一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域，具体涉及一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法及新的中间体化合物。
背景技术
4-异丙氨基-1-丁醇是一种重要的医药中间体，其结构式如下(I)所示：
4-异丙氨基-1-丁醇在药物合成中应用广泛，例如专利文献WO2002088084A1公开了由4-异丙氨基-1-丁醇经四步反应制备肺动脉高压药物selexipag的方法。该文献通过引用的方式并入到本申请中。
Journal of Organic Chemistry(1961)第26卷第1744-1747页公开了4-异丙氨基-1-丁醇的一种制备方法，包括以下步骤：(1)使琥珀酸酐与异丙胺反应，得到3-异丙氨基甲酰基丙酸；(2)3-异丙氨基甲酰基丙酸用氢化锂铝还原，得到4-异丙氨基-1-丁醇。反应式如下所示：
该制备方法的缺点是：氢化锂铝价格昂贵且用量大，成本高；氢化锂铝是强还原剂，存在较大安全隐患，与水会发生爆炸性反应，对溶剂的水分要求高；收率低；产生大量含铝废水，后处理复杂，不适合产业化生产。
Organic and Biomolecular Chemistry(2012)第10卷第6504-6511页公开了4-异丙氨基-1-丁醇的一种制备方法，是将二异丁基氢化铝异丙胺络合物与γ-丁内酯在二异丁基氢化铝(英文缩写DIBAL-H)的正己烷溶剂中进行还原反应，得到4-异丙氨基-1-丁醇。反应式如下所示：
该制备方法的缺点是：二异丁基氢化铝异丙胺络合物需要新鲜制备，二异丁基氢化铝价格昂贵、不稳定因而需要使用其正己烷溶液，反应后处理需要柱层析，产生大量含铝废水，不适合工业化生产。
欧洲专利文献EP1400518A1公开了4-异丙氨基-1-丁醇的一种合成方法，包括：4-氨基丁醇与丙酮在乙醇中反应，然后在氧化铂催化下、在2-3大气压下加氢48小时，得到4-异丙氨基-1-丁醇。反应式如下所示：
该工艺使用的4-氨基丁醇、氧化铂价格昂贵，反应需要特殊的高压加氢设备，限制了其工业应用。
由此可见，现有技术中公开的4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法存在诸多缺陷，仍需要开发4-异丙氨基-1-丁醇的新的制备方法。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种4-异丙氨基-1-丁醇(I)的新的合成路线，使其工艺更合理、更安全环保，获得低成本、高质量的产品，适合工业化生产。
根据本发明目的，本发明提供一种4-异丙氨基-1-丁醇(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)使四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液反应，得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)；(2)使4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)与异丙胺反应，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)；(3)使4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)水解，得到4-异丙氨基-1-丁醇(I)。
步骤(1)中，所述溴化氢的乙酸溶液中溴化氢的质量含量为10％～40％，优选易于商购获得的含量为33％或40％的溴化氢的乙酸溶液。
步骤(1)中，四氢呋喃与溴化氢的摩尔此为1∶1～50∶1，优选为2∶1～15∶1，更优选为2∶1～5∶1。
步骤(1)的反应温度为0～50℃，优选为10～25℃。
步骤(1)反应完成后，通过真空蒸馏得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)，回收过量的四氢呋喃和乙酸。
步骤(1)的工艺合理，成本低，操作简便，产物4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的收率较高，气相色谱纯度(GC)可达到99.5％。
步骤(2)中，异丙胺与4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的摩尔此为1∶1～10∶1，优选为2∶1～5∶1。
步骤(2)的反应可以在碱存在下进行，这样可加快反应速度、反应条件温和、后处理简便、收率高。所述碱，选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺，优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或异丙胺。
步骤(2)的反应溶剂选自氯代烷烃、醇、强极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂，优选选自二氯甲烷、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺。
步骤(2)的反应温度为0～50℃，优选为0～30℃。
步骤(2)反应完成后，通过过滤、浓缩、萃取等操作得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)，还可以通过重结晶进一步纯化。
步骤(3)水解反应可以在酸存在下进行。所述酸，例如选自硫酸或对甲苯磺酸。
步骤(3)水解反应优选在碱存在下进行，这样反应速度快、反应选择性好、后处理简便、产物具有高纯度和高收率。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷与碱的摩尔此为1∶1～1∶5，优选为1∶1～1∶2。
步骤(3)水解反应的溶剂选自水、C1-4醇或其混合物，优选选自甲醇、乙醇或水。
步骤(3)水解反应的温度为-20～80℃，优选为0～30℃。
步骤(3)水解反应完成后，产物通过本领域的常规技术进行分离纯化，例如过滤、浓缩、萃取、蒸馏等。
产物4-异丙氨基-1-丁醇具有高收率，气相色谱纯度≥99.5％，能够满足制药领域对高质量中间体的要求，从而有利于后续的合成反应，获得高质量高收率药物。特别是对于肺动脉高压药物selexipag的多步合成，需要经本发明制备方法得到的高质量高收率的4-异丙氨基-1-丁醇。
本发明还提供了一种新的中间体化合物4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)，它是制备4-异丙氨基-1-丁醇(I)的一个关键中间体，其结构式如下所示：
与现有技术相比，本发明开发了一种4-异丙氨基-1-丁醇的新的制备方法，选择价廉易得的四氢呋喃和溴化氢的乙酸溶液为起始原料，制备了新的中间体4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，进而制备了4-异丙氨基-1-丁醇。该合成路线的设计合理，工艺操作简便，反应条件温和，成本低，环境友好，无需特殊设备，产物具有高纯度和高收率，适合在药物合成中应用，适合产业化生产。
具体实施方式
以下实施例详细描述了本发明的制备方法，通过这些实施例将有助于进一步了解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中使用的原材料和试剂都由商购获得。
本发明的相关检测有：
气相色谱(GC)检测，采用安捷伦7890A气相色谱仪。
核磁共振氢谱(1H-NMR)检测，采用400MHz FT-NMR核磁共振波谱仪， 型号BrukerAvance 400，Bruker公司。
实施例1 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入185mL四氢呋喃，冰水浴冷却到10℃，滴加质量含量33％的溴化氢的乙酸溶液280g，然后升温到25℃，保温反应2小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到200g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体。摩尔收率90％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例2 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在1000mL四口烧瓶中加入460mL四氢呋喃，冰水浴冷却到10℃，滴加质量含量33％的溴化氢的乙酸溶液280g，然后10℃保温反应4小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到206g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体，摩尔收率93％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例3 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在1000mL四口烧瓶中加入93mL四氢呋喃，冰水浴冷却到10℃，滴加质量含量40％的溴化氢的乙酸溶液230g，然后10℃保温反应3小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到184g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体，摩尔收率83％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例4 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在2000mL四口烧瓶中加入185mL四氢呋喃，冰水浴冷却到20℃，滴加质量含量10％的溴化氢的乙酸溶液920g，然后升温到50℃反应3小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到194g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体，摩尔收率87％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例5 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙腈，100g碳酸氢钠，冰水浴冷却到5℃，滴加异丙胺35.4g，然后升温到20℃，反应5小时，反应完成。
过滤，去除无机盐，滤液浓缩回收乙腈，残余物加入300mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷31.8g，摩尔收率92％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例6 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙腈，100g碳酸氢钠，滴加异丙胺11.5g，然后升温到50℃，反应2小时，反应完成。
过滤，去除无机盐，滤液浓缩回收乙腈，残余物加入300mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷28.7g，摩尔收率83％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例7 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，200mL二氯甲烷，25g三乙胺，冷却到10℃，滴加异丙胺23g，然后保温反应2小时，反应完成。
加入50mL水洗涤，有机相浓缩回收二氯甲烷，残余物加入200mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷30.5g，摩尔收率88％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例8 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙酸乙酯，滴加异丙胺115g，然后升温到20℃，反应5小时，反应完成。
加入50mL水，搅拌10分钟，过滤，干燥得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷30g，摩尔收率87％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例9 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙腈，100g碳酸氢钠，滴加异丙胺57.5g，然后升温到30℃，反应5小时，反应完成。
过滤，去除无机盐，滤液浓缩回收乙腈，残余物加入300mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷29.4g，摩尔收率88％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例10 4-异丙氨基-1-丁醇的制备
在250mL三口烧瓶中加入34g 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，200mL乙醇，滴加8g氢氧化钠溶于20mL水的溶液，保持温度10℃，然后在20℃搅拌反应2小时，反应完成。
浓缩回收乙醇，残余物加入200mL二氯甲烷和100mL水，萃取，有机相加硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后在1毫米汞柱真空下蒸馏，收集83-85℃馏分，得到24.7g 4-异丙氨基-1-丁醇(在10℃以下环境中该产物固化)。摩尔收率95％。气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例11 4-异丙氨基-1-丁醇的制备
在250mL三口烧瓶中加入34g4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，200mL乙醇，滴加16g氢氧化钠溶于20mL水的溶液，保持温度0℃，然后在30℃搅拌反应1小时，反应完成。
浓缩回收乙醇，残余物加入200mL二氯甲烷和100mL水，萃取，有机相加硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后在1毫米汞柱真空下蒸馏，收集83-85℃馏分，得到22.6g 4-异丙氨基-1-丁醇。摩尔收率87％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例12 4-异丙氨基-1-丁醇的制备
在250mL三口烧瓶中加入3494-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，200mL乙醇，滴加40g氢氧化钠溶于50mL水的溶液，保持温度-20℃，然后在10℃搅拌反应1小时，反应完成。
浓缩回收乙醇，残余物加入200mL二氯甲烷和100mL水，萃取，有机相加硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后在1毫米汞柱真空下蒸馏，收集83-85℃馏分，得到22.1g 4-异丙氨基-1-丁醇。摩尔收率85％，气相色谱纯度(GC)：99.7％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H)。

Claims (23)

1.一种4-异丙氨基-1-丁醇(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)使四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液反应，得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)；
(2)使4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)与异丙胺进行反应，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)；(3)使4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)水解，得到4-异丙氨基-1-丁醇(I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溴化氢的乙酸溶液中溴化氢的质量含量为10％～40％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃与溴化氢的摩尔比为1:1～50:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃与溴化氢的摩尔比为2:1～15:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃与溴化氢的摩尔比为2:1～5:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为0～50℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为10～25℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中异丙胺与4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的摩尔比为1:1～10:1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中异丙胺与4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的摩尔比为2:1～5:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在碱存在下进行，所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或异丙胺。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂选自氯代烷烃、醇或非极性非质子溶剂。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为0～50℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为0～30℃。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的水解在碱存在下进行。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)与碱的摩尔比为1:1～1:5。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)与碱的摩尔比为1:1～1:2。
19.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水解反应的温度为-20～80℃。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，水解反应的温度为0～30℃。
21.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水解反应的溶剂选自水、C1‐4醇或其混合物。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，水解反应的溶剂选自甲醇、乙醇或水。
23.4‐异丙氨基‐1‐乙酰氧基丁烷(II)，其结构式如下所示：
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