CN111995520A - 一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4‑甲酰基‑2‑（三氟甲基）苯甲酸的合成方法。本发明以化合物A作为起始原料，通过与三乙醇胺、PdCl2(dppf)CH2Cl2等作用，合成化合物B，通过化合物B形成化合物C，利用化合物C制备得到4‑甲酰基‑2‑（三氟甲基）苯甲酸，本发明利用三步合成目标产物，合成路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制，且首次提供了一种4‑甲酰基‑2‑（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，为4‑甲酰基‑2‑（三氟甲基）苯甲酸的合成方法提供了合成路线。

Description

一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法。
背景技术
化合物4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、甲醇、三乙醇胺及PdCl2(dppf)CH2Cl2放入反应器中，使用CO进行升压，升温，搅拌反应，即得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
（2）将化合物B、甲苯、乙二醇及一水合对甲苯磺酸放入反应器，升温，反应，得化合物C
Figure 60345DEST_PATH_IMAGE002
；
（3）将化合物C、四氢呋喃在低温下混合均匀，再滴加氢氧化锂水溶液，搅拌均匀，升温，反应，即得化合物D，即为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、三乙醇胺及PdCl2(dppf)CH2Cl2的质量比为8:10～12:1～2。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、甲醇的固液g/mL比为1:25。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、乙二醇、一水合对甲苯磺酸的质量比为3～4:5～6:0.2～0.6，化合物B、甲苯的固液g/mL比为1:17。
优选地，所述步骤（3）中四氢呋喃、氢氧化锂水溶液的体积比为1:1，化合物C与四氢呋喃的固液g/mL比为1:10。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明首次提供了一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
化合物B的合成:
Figure 662971DEST_PATH_IMAGE004
按照化合物A、三乙醇胺及PdCl2(dppf)CH2Cl2的质量比为8:10～12:1～2，化合物A、甲醇的固液g/mL比为1:25，进行取料，将化合物A、甲醇、三乙醇胺及PdCl2(dppf)CH2Cl2放入反应器中，使用CO进行升压至1～1.3MPa，升温至80～85℃，搅拌反应3～5h，即得化合物B。
化合物C的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE005
按照化合物B、乙二醇、一水合对甲苯磺酸的质量比为3～4:5～6:0.2～0.6，化合物B、甲苯的固液g/mL比为1:17，进行取料，将化合物B、甲苯、乙二醇及一水合对甲苯磺酸放入带有回流装置的反应器，升温至120～125℃，回流，反应2～3h，得化合物C。
化合物D即4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的制备：
Figure 459020DEST_PATH_IMAGE006
按照四氢呋喃、质量分数为3.5％的氢氧化锂水溶液的体积比为1:1，化合物C与四氢呋喃的固液g/mL比为1:10，进行取料，将化合物C、四氢呋喃在-2～0℃下混合均匀，再滴加质量分数为3.5％的氢氧化锂水溶液，搅拌均匀，升温至30～35℃，反应15～20h，即得化合物D，即为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸。
实施例1
化合物B的合成:
将8g化合物A、200mL甲醇、10g三乙醇胺及1gPdCl2(dppf)CH2Cl2放入反应器中，使用CO进行升压至1MPa，升温至80℃，搅拌反应3h，TLC检测，原料反应完毕，取出釜液，浓缩甲醇，加200mL乙酸乙酯，加硅藻土过滤，加乙酸乙酯洗涤（100mL*2），浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，浓缩得7.2g无色油状物，即得化合物B，产率为80.9％，纯度为97.3％。
化合物C的合成：
将4g化合物B、68mL甲苯、5g乙二醇及0.4g一水合对甲苯磺酸放入带有回流装置的反应器，升温至120℃，回流，反应2h，HPLC检测，原料反应完毕，减压蒸馏除去甲苯，加入饱和碳酸氢钠50mL，加入乙酸乙酯50mL萃取，加硅胶拌样，过柱，浓缩得到4.2g无色油状物，得化合物C，产率为88.3％，纯度为98.3％。
化合物D即4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的制备：
将3g化合物C、30mL四氢呋喃在-2℃下混合均匀，再滴加30mL质量分数为3.5％的氢氧化锂水溶液，搅拌均匀，升温至30℃，反应15h，HPLC检测，原料反应完，生成产品纯度97%以上，滴加HCl 35mL，室温反应3小时，HPLC检测，原料反应完，加入乙酸乙酯70mL萃取，浓缩有机相，得到2.2g白色固体，即得化合物D，即为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸，产率为92.9％，纯度为99.5％。
4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸表征：1H NMR（d6-DMSO）: 10.14(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.26(d, J=8.0Hz, 1H), 8.01(d, J=8.0Hz, 1H)。
对比例2
化合物B的合成:
将8g化合物A、200mL甲醇、11g三乙醇胺及1.5gPdCl2(dppf)CH2Cl2放入反应器中，使用CO进行升压至1.2MPa，升温至83℃，搅拌反应4h，TLC检测，原料反应完毕，取出釜液，浓缩甲醇，加200mL乙酸乙酯，加硅藻土过滤，加乙酸乙酯洗涤（100mL*2），浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，浓缩得8.2g无色油状物，即得化合物B，产率为92.1％，纯度为98.6％。
化合物C的合成：
将4g化合物B、68mL甲苯、5.5g乙二醇及0.5g一水合对甲苯磺酸放入带有回流装置的反应器，升温至123℃，回流，反应2.5h，HPLC检测，原料反应完毕，减压蒸馏除去甲苯，加入饱和碳酸氢钠50mL，加入乙酸乙酯50mL萃取，加硅胶拌样，过柱，浓缩得到4.4g无色油状物，得化合物C，产率为92.5％，纯度为99.1％。
化合物D即4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的制备：
将3g化合物C、30mL四氢呋喃在-1℃下混合均匀，再滴加30mL质量分数为3.5％的氢氧化锂水溶液，搅拌均匀，升温至33℃，反应18h，HPLC检测，原料反应完，生成产品纯度97%以上，滴加HCl 35mL，室温反应3小时，HPLC检测，原料反应完，加入乙酸乙酯70mL萃取，浓缩有机相，得到2.3g白色固体,即得化合物D，即为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸，产率为97.1％，纯度为98.9％。
4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸表征：1H NMR（d6-DMSO）: 10.14(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.26(d, J=8.0Hz, 1H), 8.01(d, J=8.0Hz, 1H)。
对比例3
化合物B的合成:
将8g化合物A、200mL甲醇、12g三乙醇胺及2gPdCl2(dppf)CH2Cl2放入反应器中，使用CO进行升压至1.3MPa，升温至85℃，搅拌反应5h，TLC检测，原料反应完毕，取出釜液，浓缩甲醇，加200mL乙酸乙酯，加硅藻土过滤，加乙酸乙酯洗涤（100mL*2），浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，浓缩得7.1g无色油状物，即得化合物B，产率为79.7％，纯度为98.1％。
化合物C的合成：
将4g化合物B、68mL甲苯、6g乙二醇及0.6g一水合对甲苯磺酸放入带有回流装置的反应器，升温至125℃，回流，反应3h，HPLC检测，原料反应完毕，减压蒸馏除去甲苯，加入饱和碳酸氢钠50mL，加入乙酸乙酯50mL萃取，加硅胶拌样，过柱，浓缩得到4.3g无色油状物，得化合物C，产率为90.4％，纯度为98.5％。
化合物D即4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的制备：
按照四氢呋喃、质量分数为3.5％的氢氧化锂水溶液的体积比为1:1，化合物C与四氢呋喃的固液g/mL比为1:10，进行取料，将3g化合物C、30mL四氢呋喃在0℃下混合均匀，再滴加质量分数为3.5％的氢氧化锂水溶液，搅拌均匀，升温至35℃，反应20h，HPLC检测，原料反应完，滴加HCl 35mL，室温反应3小时，HPLC检测，原料反应完，加入乙酸乙酯70mL萃取，浓缩有机相，得到2.1g白色固体，即得化合物D，即为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸，产率为88.6％，纯度为99.2％。
4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸表征：1H NMR（d6-DMSO）: 10.14(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.26(d, J=8.0Hz, 1H), 8.01(d, J=8.0Hz, 1H)。

Claims (5)

1.一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、甲醇、三乙醇胺及PdCl2(dppf)CH2Cl2放入反应器中，使用CO进行升压，升温，搅拌反应，即得化合物B
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
（2）将化合物B、甲苯、乙二醇及一水合对甲苯磺酸放入反应器，升温，反应，得化合物C
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
（3）将化合物C、四氢呋喃在低温下混合均匀，再滴加氢氧化锂水溶液，搅拌均匀，升温，反应，即得化合物D，即为4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.根据权利要求1所述的4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、三乙醇胺及PdCl2(dppf)CH2Cl2的质量比为8:10～12:1～2。
3.根据权利要求1所述的4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、甲醇的固液g/mL比为1:25。
4.根据权利要求1所述的4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、乙二醇、一水合对甲苯磺酸的质量比为3～4:5～6:0.2～0.6，化合物B、甲苯的固液g/mL比为1:17。
5.根据权利要求1所述的4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中四氢呋喃、氢氧化锂水溶液的体积比为1:1，化合物C与四氢呋喃的固液g/mL比为1:10。
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