CN111574524B - 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法 - Google Patents

2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法 Download PDF

Info

Publication number
CN111574524B
CN111574524B CN202010428558.5A CN202010428558A CN111574524B CN 111574524 B CN111574524 B CN 111574524B CN 202010428558 A CN202010428558 A CN 202010428558A CN 111574524 B CN111574524 B CN 111574524B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
tert
diazaspiro
butoxycarbonyl
octane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010428558.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111574524A (zh
Inventor
张大为
周强
高明飞
姚宝元
兰倩倩
赵廷
王曦
卫维
魏昕睿
谭汝鹏
贾涛
白有银
孙春
付新雨
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Wuxi STA Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010428558.5A priority Critical patent/CN111574524B/zh
Publication of CN111574524A publication Critical patent/CN111574524A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111574524B publication Critical patent/CN111574524B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种2‑(叔丁氧基羰基)‑7‑氧亚基‑2,6‑二氮杂螺[3.4]辛烷‑5‑羧酸制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1在溶剂乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8‑二氮杂二环[5.4.0]十一烷‑7‑烯反应得到化合物2，第二步，化合物2与雷尼镍，通氢在甲醇中反应得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶剂乙醇中加入乙醇钠反应得到化合物5，第四步，化合物5与氢氧化钠在乙醇和水中反应得到最终化合物6，反应式如下：

Description

2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧 酸制法
技术领域
本发明涉及化合物2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法。
背景技术
化合物2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸（CAS:1357351-94-0）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1在溶剂乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯反应得到化合物2，第二步，化合物2与雷尼镍，通氢在甲醇中反应得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶剂乙醇中加入乙醇钠反应得到化合物5，第四步，化合物5与氢氧化钠在乙醇和水中反应得到最终化合物6。反应式如下：
Figure 365795DEST_PATH_IMAGE002
第一步反应温度为室温-80℃，反应12小时；第二步反应温度为80℃，反应时间为6小时；第三步反应温度为80℃，反应3小时；第四步反应温度为80℃，反应6小时。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料叔丁基-3-(2-乙氧基-2-氧亚基亚乙基)吖丁并啶-1-甲酸基酯，通过四步合成2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure 220619DEST_PATH_IMAGE004
实施例：
第一步：在室温25℃条件下，将化合物1(50 g,0.2 mol)溶于乙腈(1 L)中，然后加入硝基乙酸乙基酯(33 g、0.248 mol)和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7烯 (31 g，0.207mol)。反应体系在80℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比= 5:1,Rf= 0.3)显示原料消耗完全。反应液浓缩，通过柱层析法进行纯化得到无色油状化合物2 (42 g，收率55%)。
1(400 M; CDCl3)
δ 4.355-4.320 (m, 2 H), 4.173-4.121 (m, 4 H), 3.868-3.834 (m, 2 H),2.997-2.834 (m, 2 H), 1.632 (s, 1 H), 1.422 (s, 9 H), 1.342-1.308 (t, 3 H),1.278-1.243 (t, 3 H)。
第二步：将化合物2 (35 g, 93.6 mmol)和雷尼镍(35 g)悬浮于甲醇(800 mL)中，然后在80℃，氢气（1.2MPa）下搅拌6小时。反应液冷却到室温，过滤，减压浓缩得到混合的化合物3和化合物4 ，该中间体直接用于下一步。
第三步：将化合物3和化合物4溶于乙醇(500 mL)中，室温加入乙醇钠(6.35 g,93.5 mmol)。反应液在80℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩，粗品用水/二氯甲烷(200 mL/500 mL)稀释。水相用二氯甲烷(500 mL x 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品，柱层析法纯化得到白色固体化合物5 (11.2 g, 收率43%).
1H NMR:(400 M; CDCl3)
δ 6.787-6.736 (d, J = 20.4 Hz, 1 H), 4.301-4.228 (m, 3 H), 4.109-4.088 (d, J = 8.4 Hz, 1 H),3.897-3.875 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.784-3.761 (d,J = 9.2 Hz, 1 H), 2.735-2.568 (m, 2 H), 1.414 (s, 9 H), 1.311-1.278 (t, 3H)。
第四步：在乙醇 (150 mL)和水(50 mL)中加入化合物5 (15 g, 50.33 mmol)，在室温下加入氢氧化钠 (4.0 g, 100.6 mmol)溶液(20 mL)，在80℃下搅拌6小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1, Rf = 0.6)显示反应完全。混合物冷却至室温，减压浓缩，加入水(100 mL)，然后用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，水相用酸调pH=5，二氯甲烷(100 mL x 3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体化合物6 (9.5 g，收率:70%)。
1(400 M; CDCl3)
δ4.32 (s, 1H), 4.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H),3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30 (br. s., 1H), 2.77 -2.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。

Claims (5)

1.一种2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在溶剂乙腈中加入硝基乙酸乙基酯和1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯反应得到化合物2，第二步，化合物2与雷尼镍，通氢在甲醇中反应得到化合物3和化合物4，第三步，化合物3和化合物4在溶剂乙醇中加入乙醇钠反应得到化合物5，第四步，化合物5与氢氧化钠在乙醇和水中反应得到最终化合物6，反应式如下：
Figure 393856DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第一步反应温度从室温到80℃反应12小时。
3.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第二步反应温度为80℃，反应时间为6小时。
4.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第三步反应温度为80℃，反应时间为3小时。
5.根据权利要求1所述的2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法，其特征是：第四步反应温度为80℃，反应时间为6小时。
CN202010428558.5A 2020-05-20 2020-05-20 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法 Active CN111574524B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428558.5A CN111574524B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428558.5A CN111574524B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111574524A CN111574524A (zh) 2020-08-25
CN111574524B true CN111574524B (zh) 2022-05-13

Family

ID=72115633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010428558.5A Active CN111574524B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111574524B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312011A (zh) * 2017-06-29 2017-11-03 上海药明康德新药开发有限公司 外消旋‑7‑叔丁氧基羰基‑1‑氧亚基‑2,7‑二氮杂螺壬烷‑4‑羧酸的合成方法
CN109485656A (zh) * 2018-12-17 2019-03-19 上海药明康德新药开发有限公司 3-氧亚基-7-氧杂-2,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-10-甲酸叔丁酯的制法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111574524A (zh) 2020-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111620869B (zh) 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
CN107501112A (zh) 一种手性β‑氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法
RU2752477C1 (ru) Интермедиаты для оптически активных производных пиперидина и способы их получения
CN110551133A (zh) 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
CN107312007A (zh) 2(2‑乙氧基‑2‑氧代乙基)‑8‑甲基‑5,6‑二氢咪唑并吡嗪羧酸叔丁酯的制法
CN111662245A (zh) 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法
CN111574524B (zh) 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
CN111548356B (zh) 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法
KR101769204B1 (ko) 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법
CN114315609A (zh) 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法
CN111620877B (zh) 1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法
CN111662287B (zh) 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法
KR101115576B1 (ko) 술포니움 염의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 술포니움 염
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
CN110563687B (zh) 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
CN111606905B (zh) 二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3h-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法
CN114315494B (zh) 一种(s)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐的制备方法
CN109912410B (zh) 制备三环癸烯醇的方法、反应中间体及其制备方法
CN113354522B (zh) 一种改进的佛尔酮合成方法
CN110483534B (zh) 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN111662233B (zh) 一种一步法合成4-氯-1h-咪唑-2-羧酸乙酯的方法
CN112062739B (zh) 一种将内酯还原为半缩醛的制备方法
CN111620829A (zh) 2-甲基-1,2,4-三唑-3-胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant