KR101769204B1 - 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법 - Google Patents

크로마놀 유도체의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 광학 활성을 갖는 크로마놀 유도체의 제조 방법은 종래 알려진 광학 활성 환원반응 기술과 달리, 제조되는 크로마놀이 높은 광학순도를 나타내어 별도의 정제 공정을 필요로 하지 않으며, 혹독한 반응 조건을 포함하지 않고 위험한 시약을 사용하지 않기 때문에 대량생산에 유리하고 제조수율 또한 우수한 장점을 가진다.

Description

크로마놀 유도체의 신규한 제조방법{New method for preparation of chiral chromanol derivatives}
본 발명은 광학 활성을 가지는 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
키랄 크로마놀(chromanol) 유도체 화합물은 의약 및 화학 분야에서 다양한 활성을 가지는 물질로써, 현재 개발 중인 의약품 등에서도 키랄 크로마놀 구조 화합물이 많이 존재한다. 그런데, 동일한 분자식을 가진 크로마놀 유도체 화합물이라도 3차원 입체구조에 따라 약효가 매우 다르게 나타나는 경우가 많다. 그러므로 키랄 크로마놀 유도체 화합물을 입체선택적으로 합성하는 것은 의약합성 및 유기합성에서 대단히 중요하다. 그러나, 키랄 크로마놀 유도체 화합물의 중요성에도 불구하고, 키랄 크로마놀 유도체 화합물을 손쉽게 합성하는 방법은 많이 보고되고 있지 않다.
국제공보 WO 2007/072146에는 5,7-디플루오로크로만-4-온을 출발물질로 사용하여 5,7-디플루오로크로만-4-올을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 상기 특허에 기재된 제조방법은 1차 결정화 공정에서 86%ee 값의 낮은 광학 입체 선택성을 가지며 광학 입체 선택성을 증가 시키기 위해 정제공정이 반드시 필요하다고 명기되어 있다. 이러한 이유로 상기 특허에 기재되어 있는 방법은 제조 단가가 높으며 추가된 정제 공정에도 불구하고 58%의 매우 낮은 수득률을 가진다. 또한 1차 고체화 분리에 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 사용함으로 인하여 대량생산의 공정에는 적합하지 않은 문제점이 있다.
이에 따라, 의약 및 화학분야에서 매우 중요한 약물 특이 분자단으로 알려진 광학활성을 갖는 크로마놀 유도체를 고순도의 광학품질 및 고수율로 산업적으로 대량생산할 수 있는 신규한 제조방법이 필요한 실정이다.
국제공개특허 제2007/072146호
본 발명은 높은 광학순도를 나타내어 별도의 정제 공정이 필요하지 않으며, 생산공정에 위험한 시약을 사용하지 않고, 생산 수율이 우수한 크로마놀 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은,
하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112015075757595-pat00001
[화학식 Ⅱ]
Figure 112015075757595-pat00002
[화학식 Ⅲ]
Figure 112015075757595-pat00003
[화학식 Ⅳ]
Figure 112015075757595-pat00004
상기 화학식 Ⅰ에서 *는 Chiral center를 나타낸다.
본 발명의 상기 제조 방법은 종래 알려진 광학 활성 환원반응 기술과 달리, 제조되는 크로마놀이 높은 광학순도를 나타내어 별도의 정제 공정을 필요로 하지 않으며, 혹독한 반응 조건을 포함하지 않고 위험한 시약을 사용하지 않기 때문에 대량생산에 유리하고 제조수율 또한 우수한 장점을 가진다.
상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 상기 화학식 Ⅲ 또는 Ⅳ의 촉매를 이용한 키랄 환원 반응(Chiral reduction)으로서, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물과 수소 공여체를 상기 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매하에 반응시켜 선택적으로 광학 활성을 가지는 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조한다.
이 때 상기 화학식 Ⅱ으로 표시되는 화합물과 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매의 반응 몰비는 1:0.0001 내지 1:0.1일 수 있으며, 바람직하게, 0.005 내지 0.001 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계의 반응용매는 업계에서 널리 사용되는 무극성 유기용매가 사용될 수 있다. 예컨대, 이에 제한되지 않으나, 디클로로메탄, 클로로폼, 1,2-디클로로에탄 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠 같은 방향족 탄화수소; 디메틸 설폭시드 같은 설폭시드; 디메틸포름아미드 같은 포름산아미드; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 부탄올 같은 알코올; 또는 이들의 혼합 용매일 수 있다. 바람직하게, 테트라하이드로푸란일 수 있다.
본 발명의 수소공여체는 포름산, 포름산의 금속염, 포름산의 암모늄염, 및 포름산과 아민의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게 상기 수소 공여체는 포름산과 아민의 혼합물일 수 있으며, 보다 바람직하게 트리에틸아민(TEA) 및 포름산, 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 포름산 일 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계에서 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응 은 25℃ 내지 80℃에서, 바람직하게 30 내지 50℃에서 이루어질 수 있다. 이보다 온도가 낮으면 반응시간이 지나치게 길어지고, 온도가 높으면 광학순도(chiral purity)가 지나치게 낮아지므로 상업적 생산에 부적합하다.
상기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계는 결정화 용매로 결정화를 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 결정화 용매는 화합물의 결정화를 위한 것으로, 헥산, 헵탄과 같은 C6~ 7 의 지방족 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 같은 에테르; 또는 이들의 혼합 용매등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 헥산, 헵탄과 같은 C6~7 의 지방족 탄화수소를 사용할 수 있다.
본 발명은,
하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물과 수소 공여체를 하기 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112015075757595-pat00005
[화학식 Ⅱ]
Figure 112015075757595-pat00006
[화학식 Ⅲ]
Figure 112015075757595-pat00007
[화학식 Ⅳ]
Figure 112015075757595-pat00008
상기 화학식 Ⅰ에서 *는 Chiral center를 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 본 발명은 Ⅱ로 표시되는 화합물을 화학식 Ⅲ으로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ-1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ-1] (R)-5,7-디플루오로크로만-4-올
Figure 112015075757595-pat00009
본 발명의 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 Ⅱ로 표시되는 화합물을 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ-2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 Ⅰ-2] (S)-5,7-디플루오로크로만-4-올
Figure 112015075757595-pat00010
상기와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에 따라 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ의 촉매 존재 하에 수소 공여체와 키랄 환원반응을 시키면 화학식 Ⅰ-1 또는 화학식 Ⅰ-2의 높은 광학활성을 가지는 크로마놀 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 I로 표시될 수 있다.
[반응식 Ⅰ]
Figure 112015075757595-pat00011
상기 반응식 Ⅰ과 같이, 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 루테늄 촉매 하에 무극성 유기 용매 하의 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소 공여체와 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일실시양태에 따르면, 하기 반응식 Ⅰ-1과 같이 화학식 Ⅲ 으로 표시되는 루테늄 촉매 하에 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소공여체와 반응시켜 화학식 Ⅰ-1의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 Ⅰ-1]
Figure 112015075757595-pat00012
본 발명의 또다른 실시양태에 따르면, 하기 반응식 Ⅰ-2과 같이, 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소공여체와 반응시켜 화학식 Ⅰ-2의 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 Ⅰ-2]
Figure 112015075757595-pat00013
본 발명에 따른 광학 활성을 갖는 크로마놀 유도체의 제조 방법은 종래 알려진 광학 활성 환원반응 기술과 달리, 제조되는 크로마놀이 높은 광학순도를 나타내어 별도의 정제 공정을 필요로 하지 않으며, 혹독한 반응 조건을 포함하지 않고 위험한 시약을 사용하지 않기 때문에 대량생산에 유리하고 제조수율 또한 우수한 장점을 가진다.
또한, 상기 제조방법에 의하여 제조되는 최종 생성물은 광학 활성을 갖는 크로마놀 구조를 가지는 다른 화합물을 제조하는데 사용할 수 있으며, 특히 항균제, 항궤양제, 항염증 치료제로 사용 가능한 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이들 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma Aldrich로부터 구입한 것이며, 1H-NMR는 Bruker NMR 270MHz 로 측정하였으며, 광학 활성은 Rudolph research analytical autoV 로 측정하였다.
실시예 1: (R)-5,7- 디플루오로크로만 -4-올의 제조
반응기에 트리에틸아민 30 g을 투입하고 -10 ℃로 냉각하였다. 여기에 포름산 27 g을 10 ℃ 이하에서 천천히 투입하였다. 루테늄 촉매 RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN] 56 mg을 투입하였다. 5,7-디플루오로크로만-4-온 33 g을 테트라히드로푸란 87 g에 용해하여 반응기에 10 ℃ 이하에서 투입하였다. 40 ℃로 승온하고, 반응하였다. 반응이 종결된 후 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 293 g와 정제수 163 g을 투입하여 교반 후 유기층 분리하였다. 40 ℃ 이하에서 감압 농축하고, 헵탄 222 g을 투입하여 25 ℃로 교반 후 생성된 고체를 여과하였다. 40 ℃에서 진공 건조하여 (R)-5,7-디플루오로크로만-4-올(30 g, 91%, 100%ee)을 수득하였다.
1 H-NMR (270MHz, CDCl 3 ): δ: 6.47-6.36 (m, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.36-4.20 (m, 2H), 2.16-1.92 (m, 3H) ppm
광학 회전: [α] D 24 = +143.6° (c=1.00, 메탄올)
실시예 2: (S)-5,7- 디플루오로크로만 -4-올의 제조
반응기에 트리에틸아민 30 g을 투입하고 -10℃로 냉각하였다. 여기에 포름산 27 g을 10 ℃ 이하에서 천천히 투입하였다. 루테늄 촉매 RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN] 56 mg을 투입하였다. 5,7-디플루오로크로만-4-온 33 g을 테트라히드로푸란 87 g에 용해하여 반응기에 10 ℃ 이하에서 투입하였다. 40 ℃로 승온하고, 반응하였다. 반응이 종결된 후 25 ℃로 냉각하고, 에틸아세테이트 293 g와 정제수163 g을 투입하여 교반 후 유기층 분리하였다. 40 ℃ 이하에서 감압 농축하고, 헵탄222 g을 투입하여 25 ℃로 교반 후 생성된 고체를 여과하였다. 40 ℃에서 진공 건조하여 (S)-5,7-디플루오로크로만-4-올(28 g, 85%, 100%ee)을 수득하였다.
1 H-NMR: 스펙트럼 데이터는 (R)-크로마놀(실시예 1)의 데이터와 동일하였다.
광학 회전: [α] D 24 = -143.6° (c=1.00, 메탄올)

Claims (9)

  1. 하기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112015075757595-pat00014

    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112015075757595-pat00015

    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112015075757595-pat00016

    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112015075757595-pat00017

    상기에서 *는 카이랄 중심임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 화학식 Ⅲ으로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 Ⅰ-1]
    Figure 112015075757595-pat00018
    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물을 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응시켜 하기 화학식 Ⅰ-2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 Ⅰ-2]
    Figure 112015075757595-pat00019
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물과 촉매의 반응 몰비는 1:0.0001 내지 1:0.1인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C6~ 7 의 지방족 탄화수소; 에테르; 또는 이들의 혼합 용매로 결정화 시키는 단계를 더 포함하는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 환원 반응에 사용되는 수소 공여체는 포름산, 포름산의 금속염, 포름산의 암모늄염, 및 포름산과 아민의 혼합물 중에서 선택되는 어느 하나인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수소 공여체는 포름산 및 트리에틸아민인 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응은 25 내지 80 ℃에서 수행되는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ로 표시되는 화합물의 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅳ로 표시되는 촉매 하에 키랄 환원 반응은 무극성 유기 용매 하에 수행되는 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법.
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