KR100638171B1

KR100638171B1 - 2,ｎ-디메틸-ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법

Info

Publication number: KR100638171B1
Application number: KR1020050025095A
Authority: KR
Inventors: 서정진; 박창권; 임선희
Original assignee: 건일제약 주식회사
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2005-03-25
Publication date: 2006-10-26
Also published as: KR20060102985A

Abstract

본 발명은 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올(3)의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 상기 레르카니디핀의 핵심중간체(3)를 염기 촉매를 사용하여 제조함으로써 반응공정이 간단하면서도 매우 우수한 수득율로 이를 합성할 수 있을 뿐만 아니라, 별도의 정제과정이 필요없어 저비용으로 대량 생산할 수 있다.

2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올, 제조방법

Description

2,Ｎ-디메틸-Ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의 제조방법{Preparation method of 2,N-dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propanol}

본 발명은 염산레르카니디핀(Lercanidipine hydrochloride)의 핵심중간체인 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올(3)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 미국특허 제4705797호에 출원된 방법을 획기적으로 개선한 것이다. 종래의 합성법은 하기 반응식 1과 같이 3,3-디페닐-N-메틸프로필아민(1)과 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(2)을 촉매없이 자일렌을 환류시켜 제조하였다. 그러나 이 방법은 아민(1)의 약 50%만이 반응에 참여하고 나머지 아민은 아민의 염산염(4) 형태로 석출되어, 이를 여과 회수하여 다시 아민(1)으로 중화시켜 다음 반응에 다시 사용하여야 하기 때문에 추가의 공정이 필요하다. 또한 자일렌은 비점(135∼140℃)이 높아 증류하여 목적물(3)을 획득하는데 많은 시간 및 비용이 들며 고온증류로 인하여 목적물의 함량이 저하되어 컬럼 크로마토그래프와 같은 추가의 공정이 필요하다는 단점이 있다.

<반응식 1>

본 발명자들은 상기와 같은 종래의 합성방법의 문제점을 해결하기 위해 예의 연구를 반복적으로 수행한 결과, 상기 핵심 중간체를 고수율로 합성할 수 있는 방법을 놀랍게도 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 레르카니디핀의 핵심중간체(3)를 비교적 온화한 조건하에서 부반응없이 고수율로 합성하고, 간단한 공정을 적용하여 목적물을 저비용으로 생산하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 반응식 2의 3,3-디페닐-N-메틸프로필아민(1)과 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(2)을 염기(Base) 촉매를 사용하여 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올(3)을 제조하는 방법을 제공한다.

<반응식 2>

상기 목적물(3)은 레르카니디핀의 합성에 매우 중요한 핵심 중간체이며 제조단가에 대부분을 차지한다. 또한 본 화합물은 비점이 높은 액체이기 때문에 정제하기가 어렵고또한 정제를 실시하지 않은 함량이 낮은 원료를 사용하여 레르카니디핀을 제조하면 부반응이 생기고 결정화가 어려워 수율이 매우 낮다. 본 방법은 이러한 단점을 해소하고자 상기 반응식(2)과 같이 염기 촉매를 사용하여 목적물(3)을 제조함으로써, 부반응없이 고수율로 상기 목적물(3)을 합성할 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 염기 촉매로는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 및 R-ONa(여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등)이 바람직하고, 그 사용량은 1 내지 2당량이 바람직하다.

본 발명의 방법은 합성용매중에서 사용하는 것이 바람직하며, 합성용매로서는 극성용매, 바람직하겐는 R-OH(여기서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸)등과 같은 알콜 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다.

본 발명의 방법에 있어서, 반응온도는 25∼140℃가 바람직하고, 50∼120℃가 특히 바람직하다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 구체적으로 설명하지만, 이들에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

<실시예 1> 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올(3)의 제조

메틸알콜 500ml에 3,3-디페닐-N-메틸프로필아민(1) 100g, 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(2) 50.6g(1.05당량), 수산화나트륨 21.3g(1.2당량)을 투입하고 8시간 환류시켰다. 메탄올을 감압증류하고 정제수 300ml를 투입하고 10분간 교반시킨후 에틸아세테이트 500ml로 추출하였다. 이를 황산나트륨 10g을 투입하여 건조시키고 이를 여과하여 감압농축 액체상의 목적물(3) 125g(95%)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): 7.2-7.4(phenyl), 3.9(t, 1H), 2.4(t, 2H), 2.37(s, 3H), 2.25(s, 2H), 2.2(t, 2H), 1.15(s, 3H), 1.18(s,3H).

<실시예 2>

실시예 1에서 메틸알콜 대신 에틸알콜을 사용하고 같은 조건하에서 반응시켜 목적물(3)을 95%의 수율로 수득하였다.

<실시예 3>

실시예 2에서 에틸알콜 대신 이소프로필알콜을 사용하고 같은 조건하에서 반응시켜 목적물(3)을 93%의 수율로 수득하였다.

<실시예 4>

실시예 3에서 이소프로필알콜 대신 디메틸포름아미드를 사용하고 100∼130℃에서 5시간 반응시켜 목적물(3)을 95%의 수율로 수득하였다.

<실시예 5>

실시예 1에서 수산화나트륨 대신 수산화칼륨을 사용하고 같은 조건하에서 반응시켜 목적물(3)을 95%의 수율로 수득하였다.

<실시예 6>

실시예 2에서 수산화나트륨 대신 수산화칼륨을 사용하고 같은 조건하에서 반응시켜 목적물(3)을 95%의 수율로 수득하였다.

<실시예 7>

실시예 3 에서 수산화나트륨 대신 수산화칼륨을 사용하고 같은 조건하에서 반응시켜 목적물(3)을 93%의 수율로 수득하였다.

<실시예 8>

실시예 1 내지 4에서 각각의 용매에 CH₃ONa 또는 CH₃CH₂ONa를 사용하고 당해 의 조건으로 반응시켜 목적물(3)을 90-95%의 수율로 수득하였다.

이상에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법을 사용하여 레르카니디핀 핵심중간체(3)를 염기 촉매를 사용하여 반응공정이 간단하면서도 수득율이 좋으며 비교적 온화한 조건에서 합성하기 때문에 별도의 정제과정이 필요없이 저비용으로 대량 생산할 수 있다.

Claims

하기 반응식 2의 3,3-디페닐-N-메틸프로필아민(1)과 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(2)을 염기 촉매를 사용하여 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올(3)을 제조하는 방법:

<반응식 2>
제1항에 있어서, 염기 촉매가 수산화나트륨, 수산화칼륨, R-ONa(여기서, R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸임)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서, 반응을 반응용매중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조하는 방법.
제3항에 있어서, 상기 반응용매가 극성 용매인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제4항에 있어서, 상기 반응용매가 R-OH(여기서 R은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸임)과 같은 알콜 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 반응온도가 25∼140℃인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항에 있어서, 반응온도가 50∼120℃인 것을 특징으로 하는 제조 방법.