JP7394995B2 - １－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の新規結晶形の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法及び前記化合物の安定した新規結晶形Ａの製造方法に関する。
ＲＯＲα（またはＮＲ１Ｆ１、ＲＯＲＡ ｏｒ ＲＺＲとして知られている）は、ステロイドホルモン受容体スーパーファミリーの一つで、遺伝子発現を調節する転写因子である。このようなＲＯＲα遺伝子を活性化させると、代謝性疾患または炎症性疾患の予防または治療に役立つことが知られている。
ＲＯＲα遺伝子を活性化させる物質である一般式（１）の化合物は、特許文献１及び２に開示されている。
１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素（以下、「一般式（１）の化合物」ともいう）の製造方法もまた、特許文献１及び２に開示されており、本明細書に参考文献として取り込まれる。また、このような内容については、非特許文献１にも開示されている。
前記特許文献１、２と非特許文献１においては、下記の反応式Ａで表されるように、ｉ）ベンズアルデヒド構造の化合物にチオニル尿素をチタニウム（ＩＶ）触媒を用いて反応させて反応中間体を製造するステップと、ｉｉ）前記反応中間体を還元的アミン化反応させて一般式（１）の化合物を製造するステップと、ｉｉｉ）一般式（１）の化合物の濾過またはカラムクロマトグラフィ精製ステップとを含む、一般式（１）の化合物の製造方法が開示されている。
［反応式Ａ］
具体的に、特許文献１、２においては、４－ベンジルオキシベンズアルデヒド及び過量のＮ－メチルチオニル尿素を反応容器に入れて、テトラヒドロフラン溶媒に溶かした。その後、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシオキシド１．７当量を加えて還流条件で反応中間体であるイミン化合物を合成し、続いて常温でナトリウムボロハイドライド試薬を用いて還元反応させて所望の一般式（１）の化合物を合成収率３０％で合成した。
また、非特許文献１には、前述した方法と同一の反応式Ａを用いて一般式（１）の化合物を合成し、その後得られた化合物の精製のために、シリカゲルを利用したカラムクロマトグラフィを実施して合成収率３０％で一般式（１）の化合物を合成したことが開示されている。
このように、前記一般式（１）の化合物を製造する既存の公知方法において用いるチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシオキシドは可燃性物質であって、水分に露出されると、試薬が容易に分解されて合成収率に影響を及ぼす虞があり、引火点（ｆｌａｓｈ ｐｏｉｎｔ）が４５℃と非常に低いため、使用及び保管に注意が必要である。また、これを用いて製造された化合物が医薬品に用いられる場合、チタニウム金属に対する徹底的な管理が必要である。一般的に、このような試薬は産業的に活用可能ではあるが、安全性と環境問題などの点で非常に厳格な管理が行われなければならず、用いられる試薬の品質維持がやや難解になる可能性がある。このような困難を解消するために様々な試薬を用いた反応が試みられたものの、目的とする化合物が合成されないか、あるいは所望の程度の合成収率で目的化合物を得ることができなかった。
さらに、少量のスケール（数百ｍｇのスケール）で１ステップの合成収率が３０％と非常に低く、精製のためにカラムクロマトグラフィを行う過程は、商業的な生産に活用するのに経済的な側面で有利ではない。
一方、前記一般式（１）の化合物に関する結晶形は以前に全く報告されていない。前記反応条件を利用して一般式（１）の化合物を製造すると、化合物の結晶形が一定でないことを確認し、その安定性が低下することを確認した。発表されたガイドラインまたは各国における規定によると、薬剤学的活性成分は有していなければならない基本的な必要条件がある。例えば、薬剤学的成分の安定性、薬剤学的剤形の製造中の安定性及び最終薬剤組成物中の薬剤学的物質の安定性である。このような薬剤学的活性物質の安定性に影響を及ぼす様々な要素があるが、同一の活性物質の結晶形形態が安定性とともに、溶出特性及び生物学的利用能のような、実質的に異なる薬学的に重要な性質を有する可能性があることは良く知られている。このような観点からみると、前記製造方法は商業的な活用が難しいと判断される。
そこで、本発明者らは、安定で商業的に有用な試薬を用いながら、合成収率も向上されて、商業的な大量生産に適合した製造方法を探すことを目的とした。特に、安定した結晶形の一般式（１）の化合物を製造する方法を研究した結果、商業的に活用可能であると共に、経済的且つ高い収率で安定した形態の結晶形を有する一般式（１）の化合物を製造できる改善された製造方法を見出し、大量生産に適用できることを確認することで、本発明の完成に至った。
Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ Ｖｏｌ ３５、Ｎｏ ８、１３９３－１４０１、２０１２
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９９、Ｎｏ．１８ ｐ．１９０７－１９０８
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００４、ｖｏｌ．１２６、Ｎｏ．２３ ｐ．７３５９－７３６７
Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００３、Ｎｏ．３ ｐ．３７７－３８１
本発明は、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の商業的に活用可能な製造方法を提供することを目的とする。
本発明はまた、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の安定した形態である結晶形Ａの製造方法を提供することを目的とする。
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明は、一般式（１）で表される１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物及びこの結晶形Ａの製造方法に関するものである。
一実施形態において、本発明は、ｉ）ベンズアルデヒド構造の化合物、チオニル尿素、１～３個のアルキル基で置換されたシラン試薬、及びトリフルオロ酢酸を用いて一般式（１）の化合物を製造するステップと、ｉｉ）前記一般式（１）の化合物をスラリー化または結晶化して新規結晶形Ａを製造するステップとを含む、結晶形Ａの一般式（１）の化合物の製造方法を提供する。
具体的に、前記製造方法は、下記反応式Ｂのように図式化されてもよい。
［反応式Ｂ］
以下、本発明による製造方法の各ステップを詳しく説明する。
前記ステップｉ）は、１～３個のアルキル基で置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させて一般式（１）の化合物を合成するステップである。具体的に、前記ステップｉ）は、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、Ｎ－メチルチオ尿素、及び前記置換されたシランを反応溶媒に溶かした後、トリフルオロ酢酸を添加して一般式（１）の化合物を合成するステップである。
そのとき、置換されたシランは、シラン（ＳｉＨ4）基の１～３個の水素原子がアルキル基で置換されたものであって、例えば、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、またはエチルジメチルシランであってもよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、置換されたシランは、トリエチルシランである。前記用いられる反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルアセテート、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエンまたはこれらの混合溶媒が用いられてもよいが、これらに制限されるものではない。好ましくは、前記反応溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンである。
前記ステップｉｉ）は、ステップｉ）において得られた一般式（１）の化合物を従来の技術のように、カラム精製過程なしに溶媒中におけるスラリー化または結晶化によって高純度の単一結晶形を得ることができる。用いられる溶媒は、エチルアセテート、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、メチルｔ－ブチルエーテル、水、ｎ－ヘプタン及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれてもよい。一実施形態において、精製及び結晶形Ａの製造に用いられた溶媒は、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒、またはエチルアセテート、またはエチルアセテートとｎ－ヘプタンの混合溶媒である。そのとき、用いられる温度は－２０℃ないし還流温度であり、好ましくは、０～１００℃であるが、これらに制限されるものではない。
前記反応式Ｂにおいて用いる４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの場合、これを商業的に購入して使用可能であり、それに対する合成法は、特許文献３及び４、非特許文献２～４などの様々な方法が非常に良く知られている。一実施形態において、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドは、下記反応式Ｃのような方法を用いてベンジルクロリドと４－ヒドロキシベンズアルデヒドをアセトン溶媒下で炭酸カリウムを用いて合成してもよい。
［反応式Ｃ］
前記結晶形Ａは、１９．６、２３．０、２４．４及び２７．４の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークを有する粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示してもよい。前記結晶形Ａの粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルは、以上で例示したピークの他にも、１３．４、１５．３、１５．９及び２１．６の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークをさらに有してもよい。また、前記結晶形Ａの粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルは、１０．９、１６．３、２７．０及び２９．４の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークをさらに有してもよい。別の方法で、前記結晶形Ａは、１０．９、１３．４、１５．３、１５．９、１６．３、１９．６、２１．６、２３．０、２４．４、２７．０、２７．４及び２９．４からなる群より選ばれた４個以上の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークを有する粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示してもよい。
前記結晶多型は強度（％（Ｉ／Ｉ0））値と共に、記載された回折角２θ±０．２°位置における特徴的なピークを有するＰＸＲＤパターンを示すものと理解されるべきである。前記強度値は、単に情報のために含まれたものであり、各ピークの定義は、特定強度値に制限されるものと解釈されてはならないことに留意されたい。
本発明は、製造過程が非常に単純で効率性が増大されており、収率が大きく向上した１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の製造方法を提供することができる。特に、本発明者らは様々な実験によって様々な試薬を用いた反応を試みたものの、比較例１～４の結果から確認できるように、目的とする化合物が合成されないか、あるいは所望の程度の合成収率で目的化合物を得ることができなかった。それに対し、本発明の製造方法を用いた場合には高い収率で目的とする化合物を得ることができた。
また、本発明は、安定的で大量生産に容易な１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の新規な結晶形Ａの製造方法を提供することができる。
以下、本発明の理解を助けるために、実施例を挙げて詳しく説明する。ただし、以下の実施例は、本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が以下の実施例によって制限されるものではない。本発明の範疇及び技術範囲内において様々な変更且つ修正が可能であることは、当業者にとって明らかなものであり、このような変更及び修正が添付された特許請求の範囲に属するのも当然のことである。
実施例１．４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの製造
フラスコに４－ヒドロキシベンズアルデヒド２０ｇを入れてエチルアセテート１００ｍＬに溶かし、その後、常温で炭酸カリウム４７．５ｇとベンジルブロマイド２９．４ｇを加えた。反応液を６０±５℃に昇温させた後、２３時間にかけて撹拌した。反応液を３０±５℃に冷却させ、その後、反応液を濾過して減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトン７０ｍＬに溶かして反応液を４０～４５℃に昇温させた。反応液に水２１０ｍＬをゆっくり滴加してから、反応液を２５～３０℃に冷却させ、その後、さらに１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、次いで乾燥させ、目的物３１．９ｇ（収率９２％）を得た。
フラスコに４－ヒドロキシベンズアルデヒド２０ｇを入れてエチルアセテート１００ｍＬに溶かし、その後、常温で炭酸カリウム４７．５ｇとベンジルブロマイド２９．４ｇを加えた。反応液を６０±５℃に昇温させた後、２３時間にかけて撹拌した。反応液を３０±５℃に冷却させ、その後、反応液を濾過して減圧濃縮した。濃縮残渣をアセトン７０ｍＬに溶かして反応液を４０～４５℃に昇温させた。反応液に水２１０ｍＬをゆっくり滴加してから、反応液を２５～３０℃に冷却させ、その後、さらに１時間撹拌した。生成された固体を濾過し、次いで乾燥させ、目的物３１．９ｇ（収率９２％）を得た。
前記収得した目的物の1Ｈ ＮＭＲの化学的移動は図１及び下記のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５～７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０９～７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５～７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４６～７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．０９～７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）
実施例２．１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素及びこの結晶形Ａの製造
１）ステップ１：１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１０ｇとＮ－メチルチオ尿素６．３ｇを入れ、その後、アセトニトリル１５０ｍＬに溶かした。常温で反応液を撹拌しながらトリエチルシラン１６ｇを加えた。反応液を１０～２０℃に維持しながらトリフルオロ酢酸１３ｇを１０分にかけてゆっくり滴加してから、反応液を２５～３０℃で１６時間撹拌した。反応液を１０～２０℃に冷却させてジクロロメタン２００ｍＬと水２００ｍＬを加え、その後、水酸化アンモニウムを用いてｐＨを８～９に調整した。有機層を分離してから、水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧蒸留させて目的化合物を製造した。
１）ステップ１：１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１０ｇとＮ－メチルチオ尿素６．３ｇを入れ、その後、アセトニトリル１５０ｍＬに溶かした。常温で反応液を撹拌しながらトリエチルシラン１６ｇを加えた。反応液を１０～２０℃に維持しながらトリフルオロ酢酸１３ｇを１０分にかけてゆっくり滴加してから、反応液を２５～３０℃で１６時間撹拌した。反応液を１０～２０℃に冷却させてジクロロメタン２００ｍＬと水２００ｍＬを加え、その後、水酸化アンモニウムを用いてｐＨを８～９に調整した。有機層を分離してから、水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、その後減圧蒸留させて目的化合物を製造した。
２）ステップ２：エチルアセテート／ｎ－ヘプタンを用いた結晶形Ａの製造
ステップ１で製造した目的化合物にエチルアセテート５ｍＬを加え、その後、撹拌しながらｎ－ヘプタン１５ｍＬを加えた。反応液を４０～５０℃に昇温させて１時間撹拌し、その後、１５～２０℃に冷却してさらに３０分間撹拌した。固体を濾過してから６０℃で８時間乾燥して、目的物１１．６ｇ（収率８６％）を得た。
ステップ１で製造した目的化合物にエチルアセテート５ｍＬを加え、その後、撹拌しながらｎ－ヘプタン１５ｍＬを加えた。反応液を４０～５０℃に昇温させて１時間撹拌し、その後、１５～２０℃に冷却してさらに３０分間撹拌した。固体を濾過してから６０℃で８時間乾燥して、目的物１１．６ｇ（収率８６％）を得た。
前記収得した目的物の1Ｈ ＮＭＲの化学的移動は図２及び下記のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２５～７．２０（ｄ、２Ｈ）、６７．０～６．９０（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２５～７．２０（ｄ、２Ｈ）、６７．０～６．９０（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）
実施例３．１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素及びこの結晶形Ａの製造
１）ステップ１：１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１０ｇとＮ－メチルチオ尿素６．０ｇを入れ、その後、ジクロロメタン８０ｍＬに溶かした。常温で反応液を撹拌しながらトリエチルシラン１６ｇを加えた。反応液を３０℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸１３ｇを１０分にかけてゆっくり滴加してから、反応液を２５～３０℃で１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン１２０ｍＬと水１００ｍＬを加え、その後、水酸化アンモニウムを用いてｐＨを８～９に調整した。有機層を分離してから、水１００ｍＬと塩水１００ｍＬで順に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧蒸留させて目的化合物を製造した。
１）ステップ１：１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１０ｇとＮ－メチルチオ尿素６．０ｇを入れ、その後、ジクロロメタン８０ｍＬに溶かした。常温で反応液を撹拌しながらトリエチルシラン１６ｇを加えた。反応液を３０℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸１３ｇを１０分にかけてゆっくり滴加してから、反応液を２５～３０℃で１時間撹拌した。反応液にジクロロメタン１２０ｍＬと水１００ｍＬを加え、その後、水酸化アンモニウムを用いてｐＨを８～９に調整した。有機層を分離してから、水１００ｍＬと塩水１００ｍＬで順に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧蒸留させて目的化合物を製造した。
２）ステップ２：エチルアセテート／ｎ－ヘプタンを用いた結晶形Ａの製造
ステップ１で製造した目的化合物にエチルアセテート９０ｍＬを加え、その後、反応液を６５～７５℃に昇温させた。次いで、ｎ－ヘプタン１８０ｍＬをゆっくり滴加した。反応液を２０～３０℃に冷却させ、その後、さらに１時間撹拌した。固体を濾過してから４５～５５℃で８時間乾燥して、目的物１１．８ｇ（収率８８％）を得た。
ステップ１で製造した目的化合物にエチルアセテート９０ｍＬを加え、その後、反応液を６５～７５℃に昇温させた。次いで、ｎ－ヘプタン１８０ｍＬをゆっくり滴加した。反応液を２０～３０℃に冷却させ、その後、さらに１時間撹拌した。固体を濾過してから４５～５５℃で８時間乾燥して、目的物１１．８ｇ（収率８８％）を得た。
実施例４．１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素及びこの結晶形Ａの製造
１）ステップ１：１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造
反応器にアセトニトリル１５Ｌを入れて４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．０ｋｇ、Ｎ－メチルチオ尿素４６７．２ｇとトリエチルシラン１．１０ｋｇを入れ、その後、１０分間撹拌した。反応液を１５～２５℃に維持しながらトリフルオロ酢酸８０６．１ｇを１時間にかけてゆっくり滴加した。反応液を２０～３０℃で３時間撹拌した。反応液を１５～２５℃に維持しながら水２０Ｌを３０分間ゆっくり滴加した。生成された固体を濾過してから水で洗浄し、目的化合物を製造した。
１）ステップ１：１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造
反応器にアセトニトリル１５Ｌを入れて４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．０ｋｇ、Ｎ－メチルチオ尿素４６７．２ｇとトリエチルシラン１．１０ｋｇを入れ、その後、１０分間撹拌した。反応液を１５～２５℃に維持しながらトリフルオロ酢酸８０６．１ｇを１時間にかけてゆっくり滴加した。反応液を２０～３０℃で３時間撹拌した。反応液を１５～２５℃に維持しながら水２０Ｌを３０分間ゆっくり滴加した。生成された固体を濾過してから水で洗浄し、目的化合物を製造した。
２）ステップ２：アセトニトリル／水を利用した結晶形Ａの製造
濾過されたケーキにアセトニトリル１０Ｌ及び水２０Ｌを加え、その後、２０～２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過してから、水４Ｌとメチルｔ－ブチルエーテル４Ｌで順に洗浄した。その後、６０℃で２４時間乾燥して、目的物１．１２ｋｇ（収率８３％、ＨＰＬＣ純度９９．５％）を得た。
濾過されたケーキにアセトニトリル１０Ｌ及び水２０Ｌを加え、その後、２０～２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過してから、水４Ｌとメチルｔ－ブチルエーテル４Ｌで順に洗浄した。その後、６０℃で２４時間乾燥して、目的物１．１２ｋｇ（収率８３％、ＨＰＬＣ純度９９．５％）を得た。
前記収得した目的物の1Ｈ ＮＭＲの化学的移動は図２及び下記のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２５～７．２０（ｄ、２Ｈ）、６７．０～６．９０（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２５～７．２０（ｄ、２Ｈ）、６７．０～６．９０（ｄ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）
実験例１．粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトル
前記実施例において製造された１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の結晶形Ａを粉末Ｘ－線回折装置で測定した。代表的なＰＸＲＤスペクトルを図３に示す。
前記実施例において製造された１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の結晶形Ａを粉末Ｘ－線回折装置で測定した。代表的なＰＸＲＤスペクトルを図３に示す。
図３から確認されたように、結晶形Ａに対して特徴的なピークを示す回折角２θ値は、下記のとおりである。
１０．９、１３．４、１５．３、１５．９、１６．３、１９．６、２１．６、２３．０、２４．４、２７．０、２７．４及び２９．４
１０．９、１３．４、１５．３、１５．９、１６．３、１９．６、２１．６、２３．０、２４．４、２７．０、２７．４及び２９．４
比較例１．クロロトリメチルシラン（（ＣＨ 3 ） 3 ＳｉＣｌ）を用いた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．４ｇ及びＮ－メチルチオ尿素０．５ｇを入れて酢酸１０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながらクロロトリメチルシラン（（ＣＨ3）3ＳｉＣｌ）１．８ｇを加えた。前記溶液を１５～３０℃に維持しながら２０時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム４２０ｍｇを加えてさらに３時間撹拌した。次いで、水５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、その後、１５分間撹拌した。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗化合物を製造した。前記粗化合物にエチルアセテート：ｎ－ヘプタン＝１：３を加えて２時間撹拌し、その後、固体を濾過乾燥して、目的化合物２８０ｍｇ（収率１８％、ＨＰＬＣ純度９５．１％）を得た。
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．４ｇ及びＮ－メチルチオ尿素０．５ｇを入れて酢酸１０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながらクロロトリメチルシラン（（ＣＨ3）3ＳｉＣｌ）１．８ｇを加えた。前記溶液を１５～３０℃に維持しながら２０時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム４２０ｍｇを加えてさらに３時間撹拌した。次いで、水５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、その後、１５分間撹拌した。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗化合物を製造した。前記粗化合物にエチルアセテート：ｎ－ヘプタン＝１：３を加えて２時間撹拌し、その後、固体を濾過乾燥して、目的化合物２８０ｍｇ（収率１８％、ＨＰＬＣ純度９５．１％）を得た。
クロロトリメチルシランを用いた場合は収率が１８％程度と低く、目的化合物を高い合成収率で得ることができなかった。
比較例２．トリフルオロ酢酸を用いた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５００ｍｇ及びＮ－メチルチオ尿素３１８ｍｇを入れてメタノール１０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸２６０ｍｇを加えた。前記溶液を２５～３０℃に維持しながら５時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加えてさらに３時間撹拌した。それによって得られた化合物を確認したところ、副反応物である４－（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールのみが生成された。
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５００ｍｇ及びＮ－メチルチオ尿素３１８ｍｇを入れてメタノール１０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながらトリフルオロ酢酸２６０ｍｇを加えた。前記溶液を２５～３０℃に維持しながら５時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加えてさらに３時間撹拌した。それによって得られた化合物を確認したところ、副反応物である４－（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールのみが生成された。
比較例３．塩化アセチルを用いた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５００ｍｇ及びＮ－メチルチオ尿素３１８ｍｇを入れてテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながら塩化アセチル２５６ｍｇを加えた。前記溶液を２５～３０℃で維持しながら５時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加えてさらに３時間撹拌した。次いで、水５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、その後、１５分間撹拌した。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗化合物を製造した。前記粗化合物にエチルアセテート：ｎ－ヘプタン＝１：３を加えて２時間撹拌し、その後、固体を濾過乾燥して、目的物３０５ｍｇ（収率４５％、ＨＰＬＣ純度９８．９％）を得た。
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド５００ｍｇ及びＮ－メチルチオ尿素３１８ｍｇを入れてテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながら塩化アセチル２５６ｍｇを加えた。前記溶液を２５～３０℃で維持しながら５時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加えてさらに３時間撹拌した。次いで、水５０ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、その後、１５分間撹拌した。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗化合物を製造した。前記粗化合物にエチルアセテート：ｎ－ヘプタン＝１：３を加えて２時間撹拌し、その後、固体を濾過乾燥して、目的物３０５ｍｇ（収率４５％、ＨＰＬＣ純度９８．９％）を得た。
本実施例においては、製造収率が４５％程度と低く、目的化合物を所望の高い合成収率で得ることができなかった。
比較例４．トシル酸を用いた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の製造
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．０ｇ及びＮ－メチルチオ尿素６３８ｍｇを入れてテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながらトシル酸８００ｍｇ及び４Åのモレキュラーシーブ１００ｍｇを加えた。前記溶液を２５～３０℃に維持しながら１６時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加えてさらに５時間撹拌した。それによって得られた化合物を確認したところ、副反応物である４－（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールのみが生成された。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕（ａ）１～３個のアルキル基で置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させて１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物を得るステップと、
（ｂ）前記得られた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物を溶媒中で結晶化して結晶形Ａを得るステップと、
を含む、
１０．９、１３．４、１５．３、１５．９、１６．３、１９．６、２１．６、２３．０、２４．４、２７．０、２７．４及び２９．４からなる群より選ばれた４個以上の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークを有する粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示すことを特徴とする、結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔２〕前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔３〕前記置換されたシランは、トリエチルシランであることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔４〕ステップ（ｂ）の前記溶媒は、エチルアセテート、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、メチルｔ－ブチルエーテル、水、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔５〕ステップ（ｂ）の前記溶媒は、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒またはエチルアセテートまたはエチルアセテートとｎ－ヘプタンの混合溶媒であることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔６〕置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させることを特徴とする、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔７〕前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔６〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔８〕前記置換されたシランは、トリエチルシランであることを特徴とする、前記〔６〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔９〕（ａ）４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、Ｎ－メチルチオ尿素、及び置換されたシランを反応溶媒に溶解させて混合物を製造するステップと、
（ｂ）前記混合物にトリフルオロ酢酸を添加するステップと、を含む、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔１０〕前記反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔９〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔１１〕前記反応溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンであることを特徴とする、前記〔９〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
フラスコに４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド１．０ｇ及びＮ－メチルチオ尿素６３８ｍｇを入れてテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶かし、その後、常温で撹拌しながらトシル酸８００ｍｇ及び４Åのモレキュラーシーブ１００ｍｇを加えた。前記溶液を２５～３０℃に維持しながら１６時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム１７８ｍｇを加えてさらに５時間撹拌した。それによって得られた化合物を確認したところ、副反応物である４－（ベンジルオキシ）ベンジルアルコールのみが生成された。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕（ａ）１～３個のアルキル基で置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させて１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物を得るステップと、
（ｂ）前記得られた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物を溶媒中で結晶化して結晶形Ａを得るステップと、
を含む、
１０．９、１３．４、１５．３、１５．９、１６．３、１９．６、２１．６、２３．０、２４．４、２７．０、２７．４及び２９．４からなる群より選ばれた４個以上の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークを有する粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示すことを特徴とする、結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔２〕前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔３〕前記置換されたシランは、トリエチルシランであることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔４〕ステップ（ｂ）の前記溶媒は、エチルアセテート、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、メチルｔ－ブチルエーテル、水、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔５〕ステップ（ｂ）の前記溶媒は、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒またはエチルアセテートまたはエチルアセテートとｎ－ヘプタンの混合溶媒であることを特徴とする、前記〔１〕に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔６〕置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させることを特徴とする、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔７〕前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔６〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔８〕前記置換されたシランは、トリエチルシランであることを特徴とする、前記〔６〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔９〕（ａ）４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、Ｎ－メチルチオ尿素、及び置換されたシランを反応溶媒に溶解させて混合物を製造するステップと、
（ｂ）前記混合物にトリフルオロ酢酸を添加するステップと、を含む、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔１０〕前記反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることを特徴とする、前記〔９〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
〔１１〕前記反応溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンであることを特徴とする、前記〔９〕に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
Claims (9)
- （ａ）１～３個のアルキル基で置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させて１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物を得るステップと、
（ｂ）前記得られた１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物を溶媒中で結晶化して結晶形Ａを得るステップと、
を含む、
１０．９、１３．４、１５．３、１５．９、１６．３、１９．６、２１．６、２３．０、２４．４、２７．０、２７．４及び２９．４からなる群より選ばれた４個以上の回折角２θ±０．２°で特徴的なピークを有する粉末Ｘ－線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示すことを特徴とし、前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。 - 前記置換されたシランは、トリエチルシランであることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
- ステップ（ｂ）の前記溶媒は、エチルアセテート、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、メチルｔ－ブチルエーテル、水、ｎ－ヘプタン、及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
- ステップ（ｂ）の前記溶媒は、アセトンと水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒またはエチルアセテートまたはエチルアセテートとｎ－ヘプタンの混合溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶形Ａの１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
- １～３個のアルキル基で置換されたシラン及びトリフルオロ酢酸の存在下で、４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドとＮ－メチルチオ尿素を反応させることを特徴とし、前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
- 前記置換されたシランは、トリエチルシランであることを特徴とする、請求項５に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
- （ａ）４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド、Ｎ－メチルチオ尿素、及び１～３個のアルキル基で置換されたシランを反応溶媒に溶解させて混合物を製造するステップと、
（ｂ）前記混合物にトリフルオロ酢酸を添加するステップと、を含み、前記置換されたシランは、トリエチルシラン、トリ－ｎ－プロピルシラン、トリ－ｎ－ヘキシルシラン、ジエチルメチルシラン、及びエチルジメチルシランからなる群より選ばれることを特徴とする、１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。 - 前記反応溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、トルエン、及びこれらの混合溶媒からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
- 前記反応溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンであることを特徴とする、請求項７に記載の１－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素化合物の製造方法。
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